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“Il fegato come centrale metabolica e i fattori di danno oltre i virus epatitici”
Corso residenziale di formazione per specializzandi in GastroenterologiaLa steatosi: curarla? Come?
G. Svegliati BaroniAmbulatorio Epatiti Croniche e Trapianto di Fegato
Clinica di GastroenterologiaUniversità Politecnica delle Marche
San Vincenzo (LI), Riva degli Etruschi, 4-6 maggio 2008
NonAlcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)
Ampio spettro di lesioni anatomopatologiche simili a quelle osservate in corso di epatopatia alcolica ma che compaiono in pazienti che non abusano di etanolo (Ludwig J. et al., Mayo
Clin Proc 1980; 55:434-438)
Lesione anatomopatologica comune: accumulo di lipidi alivello intraepatocitario
QUADRI ISTOLOGICI
NAFLD NASH
NASHCirrosi
CONDIZIONI ASSOCIATE
OBESITA’
58%-74% degli obesi hanno la NAFLD(Ann Intern Med 2000;132:112-117)
DIABETE
21%-78% dei diabetici hanno la NAFLD(Prog Liver Dis 1970;3:371-407)
Criteri ATP III: La sindrome Metabolica
Expert Panel. JAMA 2001;285:2486-2497.
Fattori di rischio (≥3) Criteri
Obesità addominale Circonferenza della vita*
Trigliceridi ≥150 mg/dl
HDL-C <40 mg/dl in maschi; <50 mg/dl in donne
Pressione arteriosa ≥130/≥85 mm Hg
Glicemia a digiuno ≥110 mg/dl
* Maschi: >102 cm; femmine >88 cm
The Metabolic Syndrome
Dyslipidemia InsulinResistance
Central Obesity
Diabetes
Hypertension
FATFFATNFα
Insulin-resistence
steatosis
METABOLIC SYNDROME
INSULIN RESISTANCE
Condition in which a normal amount of insulin produces a subnormal biological response
Condition in which greater than normal amounts of insulin are required to produce a normal biological response
FAILURE OF INSULIN TO REGULATE HEPATIC GLUCOSE PRODUCTION!
NAFLD as part of the Metabolic Syndrome
Dyslipidemia InsulinResistance
Central Obesity
Diabetes
Hypertension
NAFLD
Marra G, Gastaldelli A, Svegliati-Baroni G. Trends Mol Med 2008
CormonsCampogalliano
Province: Modena GoriziaIncome pro-capite: 5° 3°Economy (% agric.): 30% 35%Residents: 5023 5127M/F Ratio: 0,9 1,0
The Dionysos Project
Cormons
Campogalliano
Screening of the general population (age range 12-65 years)
6917 subject examined(69% of the enrolled subjects)
Comparable towns in terms of income and population
Follow-up of 10 years in CLD patients
Time frame 1991-2002
The Dionysos Project
Studio Nutrizione e Fegato (2005)
La prevalenza di FL in soggetti apparentemente sani con alterazione degli enzimi epatici nel Nord Italia è molto elevata (43-58%)
La prevalenza della NAFLD è simile nei soggetti con (25%) o senza (20%) sospetta epatopatia (transaminasi alterate)
Il 50% dei casi di NAFLD viene perso se si usa come criterio di screening l’alterazione delle transaminasi
Bedogni et al., Hepatology 2005
Nella popolazione generale di Campogalliano:
L’alterazione delle ALT, la circonferenza fianchi e l’alterazione delle HDL non sono fattori predittivi di NAFLD
Obesità, iperglicemia, iperinsulinemia, ipertrigliceridemia e la ipertensione arteriosa sistolica (cioè: “La sindrome metabolica”) sono fattori di rischio independenti per la NAFLD vs fegato normale
Il sesso maschile e il rialzo delle GGT sono fattori di rischio independenti per AFLD vs NAFLD ma non per NAFLD vs fegato normale
Studio Nutrizione e Fegato (2005)
Bedogni et al., Hepatology 2005
E.. LA NAFLD PROGREDISCE SEMPRE
VERSO MALATTIE (EPATICHE) GRAVI ?
Storia naturale della Steatosi Epatica non alcolica (NAFLD/NASH)
12-40% 5-10%Steatosi
NAFLD NASH Cirrosi (criptogenetica) HCC/Morte x
causa epatica OLT
25-50%
La epidemia NAFLD/NASH in Italia (stima)
• Prevalenza obesità : 18-20% (9-11 milioni)• Prevalenza del FL: 43-51% (24-29 milioni)• Prevalenza della NAFLD: 20-25% (11-14 milioni)
– Obesità nella NAFLD: 65-75%– Diabete nella NAFLD: 25-30%
• Incidenza NAFLD: 400.000 nuovi casi/anno• Prevalenza NASH: 10-20% della NAFLD (1.1-1.4
milioni)• Incidenza NASH: 40.000-80.000 nuovi casi/anno• Progressione della NASH a cirrosi: 10% (110.000-
140.000; 4.000-8.000 all’anno)
Adams LA, Gastroenterology 2005
Storia naturale dei pazienti con NAFLD
Storia naturale dei pazienti con NAFLD
Adams LA, Gastroenterology 2005
NAFLD-OLMSTED COUNTY MINNESOTA COHORT (Adams 2005)
• Solo 2 pazienti hanno sviluppato e sono morti di cirrosi “de novo” (escludendo le 5 cirrosi già presenti “ab initio”)
Cio’ rappresenta il 4.1% di tutte le morti nella coorte e non il 13%Equivalente alla 13a e non 3a causa di morte La storia naturale della NAFLD quindi è “impressively
unimpressive” (Thomas 2006)
• Sono stati reclutati solo 420 soggetti con NAFLD, dei potenziali stimati 5000-10000 (Bias di selezione !) (Ioannou 2005)
Donne Uomini
F-up 215 casi 9.2 anni, 16.7 anni
Conclusioni: pz.con NAFLD hanno un decorso clinico benigno senza aumento della mortalità vs controlli
Hepatology, 2007
METODI
144 soggetti senza steatosi (FL-) e 336 con steatosi (FL+) appartenenti alla coorte Dionysos, seguiti per un tempo mediano di 8.5 anni (2817/persone per anno FUP).
Tutti i soggetti avevano una sospetta epatopatia (SLD) definita come un’alterazione degli enzimi epatici (ALT, AST, GGT), o un aumentato MCV, o piastrinopenia e HBV e HCV negativi.
Introito alcolico misurato attraverso un questionario alimentare strutturato e un diario alimentare dei 7 giorni;
FL diagnosticata con i criteri ecografici standard.
RISULTATI E CONCLUSIONI
46% regressione FL a 8.5 anni3/336 (0.9% del FL) hanno sviluppato cirrosi (alcol-
correlata) – 1/336 NAFLD → HCCIncidenza cirrosi: 1.1/1000 persone annoIncidenza HCC: 0.4/1000 persone annoIntroito alcolico è risultato predittore significativo di
mortalità: - ogni aumento di 20gr/die: 10% in piu’ di mortalità
Hepatology, 2007
Storia Naturale della NAFLD/NASH: conclusioni Dionysos
La NAFLD nell’80-90% dei casi ha evoluzione benigna ed è reversibile
La mortalità fegato-correlata per NAFLD rispetto alle altre cause di malattie epatiche (virus, alcol) è bassa.
Alta la mortalità per malattie cardiovascolari (3 volte > rispetto cirrosi/HCC)
Bedogni et al.Hepatology, 2007
Criteri ATP III: La sindrome Metabolica
Expert Panel. JAMA 2001;285:2486-2497.
Fattori di rischio (≥3) Criteri
Obesità addominale Circonferenza della vita*
Trigliceridi ≥150 mg/dl
HDL-C <40 mg/dl in maschi; <50 mg/dl in donne
Pressione arteriosa ≥130/≥85 mm Hg
Glicemia a digiuno ≥110 mg/dl
* Maschi: >102 cm; femmine >88 cm
Obesity Trends* Among U.S. Adults
BRFSS, 1985
(*BMI ≥ 30)
Source: Mokdad AH.
No Data <10% 10%-14% 15-19% >20%
(*BMI ≥ 30)
No Data <10% 10%-14% 15-19% >20%
Source: Mokdad AH.
Obesity Trends* Among U.S. Adults
BRFSS, 1990
(*BMI ≥ 30)
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 2000;284:13
No Data <10% 10%-14% 15-19% >20%
Obesity Trends* Among U.S. Adults
BRFSS, 1995
(*BMI ≥ 30)
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 2000;284:13
No Data <10% 10%-14% 15-19% >20%
Obesity Trends* Among U.S. Adults
BRFSS, 1997
(*BMI ≥ 30)
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 2000;284:13
No Data <10% 10%-14% 15-19% >20%
Obesity Trends* Among U.S. Adults
BRFSS, 1998
(*BMI ≥ 30)
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 2000;284:13
No Data <10% 10%-14% 15-19% >20%
Obesity Trends* Among U.S. Adults
BRFSS, 1999
(*BMI ≥ 30)
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 2001;286:10
No Data <10% 10%-14% 15-19% >20%
Obesity Trends* Among U.S. Adults
BRFSS, 2000
05
1015202530354045
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 >70
MenWomen
Prevalenza della S. Met. per età8814 US adults ≥20 years
National Health and Nutrition Examination Survey III, 1988-1994
Lo studio ITALIAN LONGITUDINAL STUDY AGING
(ILSA) CAMPIONE• 5,632 anziani di età 65-84
• selezionati dalle liste anagrafiche di 8 centri
PADUAMILAN
GENOA
FLORENCEFERMO
NAPLES
CATANIA
BARI
Maggi S. et al. Atherosclerosis, 2007
PREVALENZA (%) DELLA SINDROME METABOLICA
MALESFEMALES
S1
31,3
59,4
0
20
40
60
80
100 (p<0.0001)
%
%
Maggi S. et al. Atherosclerosis, 2007
PREVALENZA (%) DELLA S. MET PER DIABETE
25,9
55,264,9
87,1
0102030405060708090
100
MALES FEMALES
NO DIABETESDIABETES
* *
* p<0.0001
%
ASSOCIAZIONE TRA S.MET E PATOLOGIE SPECIFICHE
MASCHI FEMMINE
Outcome
OR for Metabolic Syndrome
95% CI
OR for MetabolicSyndrome 95% CI
ICTUS 1.74 1.14-2.66 1.78 1.12-2.83
CHD 1.43 1.06-1.93 1.10 0.80-1. 51
DIABETE 5.24 3.78-7.26 5.52 3.70-8.23
(models adjusted for age and smoking status)
La sindrome metabolica cosa comporta ?
La sindrome metabolica comporta un rischio 2-3 volte
maggiore per malattie cardiovascolari
SINDROME METABOLICA E NAFLD
Dislipidemiaaterogenetica
TA
Statoprotrombotico
Statoproinfiammattorio
GlicemiaIR
Età LDLFumo
Rischio Framingham10 anni
Rischio (lifetime)cardiovasculare e
aterogenetico
Malattia Cardiovasculare AterogeneticaGrundy S. et al. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2007
NAFLD/NASH
NAFLD is more tightly associated with IR and with markers of oxidative stressand endothelial dysfunction than ATP III criteria in nonobese nondiabeticsubjects and may help identify individuals at increased cardiometabolic risk inthis population. Musso G. et al. Diabetes Care, 2007
E la NAFLD ?
La steatosi deve essere considerata come “barometro” dello stato metabolico generale
Oggi il fegato grasso …… domani ………l’infarto ???? !!!
Who should be treated?• Subsets of patients who require aggressive
therapy:DiabeticMorbid obesityAdvanced fibrosisPost-OLTx recurrent NASH
• To be treatedPatients with NASH Activity Score (NAS) >4 stratified according to:
Age >60 <BMI < 30 or > 30 or > 35Diabetes
• End-pointsHistology: normal or NAFLDNAS < 3NAS reduced by ≤2 points
Sanyal AJ, Clinical Research Single Topic Conference, AASLD 2006
Hepatology 2005
Treatment of NAFLD/NASHTreat the patient• Lifestyle changes
– Nutritional counseling
• CHO• Fat
– Physical activity• Weight loss
– Anti-obesity drugs• Orlistat• Sibutramine• (Rimonabant)
– Bariatric surgery
Treat the liver• Insulin sensitizers
– Metformin– Glitazones
• Cytoprotective agents– UDCA– Betaine
• Antioxidants– Vitamin A and E
• Anti-TNFalpha– Pentoxyfilline
• Anti-apoptosis– IDN-6556
Piccola numerosità del campioneMancanza di adeguati gruppi di controlloMancanza di score istologici definitiDisomogeneità negli end-pointsMancata stratificazione dei pazientiMancanza di dati sul trattamento a lungo termine
Lindor KD, Hepatology 2004Clark JM & Brancati FL, Hepatology 2004
International Guidelines on Treatment of Different Features of Metabolic Syndrome
(WHO, NIH, ADA, ISH, NAASO)
Non Pharmacologic Treatment:Correct CV Risk Profile by a Behavioral Approach
Diabetes Hypertension Obesity Dyslipidemia
Pharmacologic TreatmentAn ounce of prevention is worth a pound of treatment (B. Franklin, 1735)
HEPATOLOGY 2008; 47: 746-754
Tuomilehto et al., NEJM 2001Diabetes Prevention Program Research Group, NEJM 2002Bellentani et al., Hepatology 2008
SINDROME METABOLICA E NAFLD
Dislipidemiaaterogenetica
TAStato
protromboticoStato
proinfiammattorio Glicemia
Età LDLFumo
Rischio Framingham10 anni
Rischio (lifetime)cardiovasculare e
aterogenetico
Malattia Cardiovasculare AterogeneticaGrundy S. et al. J.Clin.Endocrinol.Metab. 20
NAFLD ?
PREVALENZA DI NAFLD CON O SENZA ALTERAZIONE ENZIMI
EPATICI NELLA SINDROME METABOLICA ?
• Scarsi dati di popolazione in letteratura• Proposta: studio multicentrico italiano ?
– Criteri inclusione: tutti pazienti con sindrome metabolica (criteri ATP III)
• Introito alcolico (AUDIT test), FLI index• BMI, WC, TA, TG, HDL e LDL Colesterolo, HOMA • Enzimi epatici (ALT,AST,GGT)• Ecografia epatobiliosplenica con graduazione steatosi
secondo criteri standard• Altro ? (Fibroscan se disponibile ? Adiponectina ?
Leptina ? Resistina ?)
Prevalenza della Steatosi e NAFLD - Sommario
Prevalenza- Autopsia post-mortem (USA; Canada):7-38% (studi
retrospettivi senza valutazione introito alcolico)- 18% < 45 anni; 39% > 60 anni- 7% magri; 29% obesi- 10-11% bambini; 38% bambini obesi
- Biopsia epatica (USA, EU): 15-86% (studi su casistiche limitate ospedaliere, senza valutazione introito alcolico)
- Ecografia: 3-76% (studi su popolazione generale, per lo piu’ con US)
- 10-16% soggetti sani magri- 20-25% soggetti con alterazione ALT- 40-76% soggetti obesi con alterazione ALT
45% Ispanici vs 25% Neri
PREVALENZA NAFLD/NASH IN POPOLAZIONI
SELEZIONATELa prevalenza della NAFLD/NASH è più alto nei:
Pz. con o iperglicemia o DMT2:(43% e 62% vs 27% Jimba S et al., Diabet.Med. 2005)
Pz. con iperlipemia (Assy N et al., Dig.Dis.Sci. 2000)Pz. con ipertensione (Donati G et al., Gut 2004)Pz. con sindrome metabolica: il rischio di una progressione vs stadi piu’ severi di epatopatia cronica èsignificativamente aumentato (Marchesini G, Hepatology 2003)
NAFLD associata a insulino-resistenza è ora considerata un predittore precoce della presenza di un disordine metabolico (Kim HJ et al., Archiv.Int.Med. 2004)
Altri studi di popolazioneSu 16,000 adulti Taiwan University Hospital i soggetti con steatosi grave avevano alterazione delle ALT e maggior rischio di ipertensione, obesità, iperglicemia e DMT2 (sindrome metabolica)
Hsaio PJ et al., J.Gastroenterol.Hepatol., 2007
Nei 358 dipendenti di una fabbrica con NAFLD vs 788 controlli appaiati per sesso ed età l’incidenza di ipertensione, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperglicemia e DMT2 era significativamente piu’ alta (sindrome metabolica)
Fan JG et al J Gastroenterol Hepatol 2007
E.. LA NASH PROGREDISCE SEMPRE
VERSO MALATTIE (EPATICHE) PIU’ GRAVI ?
Cause di morte
Eziologia Alcol(n=35)
Non-alcol(n=8)
Arteriosclerosi/m.cardiovasculari
9 (26%) 3 (38%)
Cancro 11 (31%) 3 (38%)
Cirrosi/HCC 6 (17%) 1 (12.5%)
Trauma 1 (3%) 1 (12.5%)
METABOLIC SYNDROME
Glucoseintolerance
HypertensionInflammation
ImpairedfibrinolysisObesity Dyslipidemia
INSULIN RESISTANCEHYPERINSULINEMIA
WHO (1998) EGIR (1999) NCEP (2001) IDF (2005)
Definizione IGT, IFG, Diabete tipo 2, o bassa sensibilità
insulinica e >2 dei seguenti fattori di rischio
Insulinemia a digiuno
>75° percentile e >2 dei seguenti fattori di rischio
≥3 dei seguenti fattori di rischio
Circonferenza addome:
>94 cm uomini; >80 cm donne
e >2 dei seguenti fattori di rischio
Obesità BMI >30 e/o rapporto vita/fianchi
>0.9 (uomini)>0.85 (donne)
Circonferenza addome
>94 cm (uomini);>80 cm (donne)
Circonferenza addome
>102 cm (uomini); >88 cm (donne)
Lipidi Trigliceridi >150 mg/dl
e/o HDL <35 mg/dl (uomini); <39 mg/dl (donne)
Trigliceridi >180 mg/dl
e/o HDL<39 mg/dl
Trigliceridi >150 mg/dlHDL
<40 mg/dl (uomini);
< 50 mg/dl (donne)
Trigliceridi >150 mg/dl o Rx
HDL<40 mg/dl (uomini);
< 50 mg/dl (donne) o
trattamento anti-dislipidemico
Glucosio IGT, IFG, o Diabete di tipo 2
IGT o IFG ma non Diabete di tipo 2
>110 mg/dl >100 mg/dl
Pressione arteriosa >140/90 mmHg
>140/90 mmHg o trattamento
antipertensivo>130/85 mmHg
>130 SBP o >85 DBP mmHg o
trattamento antipertensivo
Altro Microalbuminuria
Sindrome Metabolica: Definizioni Internazionali
E la NASH ?
Sindrome MetabolicaMalattia sotto-diagnosticata
Elevata Prevalenza (22-25% nella popolazione generale, più del 40-50% nell’anziano)
Aumenta di 3 volte il rischio di mortalità CVnel maschio e raddoppia il rischio di mortalità generale in entrambi i sessi
La Prevenzione primaria per ridurre il rischio CV anche nell’anziano deve includere il miglioramento della dieta
Epatopatia dismetabolica (steatosi, NAFLD, NASH)
• Steatosi epatica
• Aumento di secrezione VLDL ricche in TG
• Aumentata produzione epatica di glucosio
Effetto dell’ overflow di FFA
a livello Epatico
Prevalenza della NASHSommario
Prevalenza- Tutti con diagnosi istologica 1-32%
(per lo piu’ studi retrospettivi con scarsa valutazione introito alcolico)
14-32% soggetti obesi5-16% soggetti magri
55%
90%
7 morti per cirrosi, ma 5 di queste avevano la cirrosi già all’inizio (SMR= 1.34). NAFLD 34% di mortalità in più vs controlli a 7,6 anni (13% di tutte le morti).Conclusioni: cirrosi 3a causa di morte nella coorte NAFLD vs 13a nei controlli.
7 morti per cirrosi, ma 5 di queste avevano la cirrosi già all’inizio(SMR= 1.34). NAFLD 34% di mortalità in più vs controlli a 7,6 anni(13% di tutte le morti).Conclusioni: cirrosi 3a causa di morte nella coorte NAFLD vs 13a neiconrolli.
Aumento dellaproduzione epatica
di glucosio
PRINCIPALI CONSEGUENZE METABOLICHE DELL’INSULINO-RESISTENZA
Ridotta utilizzazionedi glucosio
Ridotta inibizionedella lipolisi
Insulina
FFA
Prevalenza di NAFLD e AFLD nello studio Nutrizione e Fegato (2004)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% of subjects
0 10 20 30 40 50 60
Ethanol intake(g*day) -1
NAFLD
AFLD
Prevalence FL = 43%
P = (52.4*43/100) =
22.5%
P = (41*43/100) =
17%
P = (79.1*43/100) =
34.0%
P = (21*43/100) =
9%
PREVALENZA NASH IN DONATORI VIVENTI VS ENZIMI EPATICI (N=
589)
Normale
Steatosi lieve
Steatosi severaNASH
Lee JY, J. Hepatol. 2007
AST, ALT Normali
AST, ALT Aumentate
NASH: 2.1%
NASH: 3.4%
Steatosi, NAFLD/NASH come futura epidemia e maggior causa di cirrosi e HCC ?
Non ci sono ancora risposte sicure. Occorrono studi prospettici su
NAFLD/NASH con un follow up piu’ lungo (15-20 anni)
PREVALENZA (%) DELLE COMPONENTI DELLA SINDROME METABOLICA
3075
3637
2356
2524
86 88
0 20 40 60 80 100
ABDOMINAL OBESITY
ELEVATED TRIGLYCERIDE
LOW HDL
ELEVATED FASTING GLUCOSE
HYPERTENSION
MALES FEMALES
*
*
* p<0.0001
417
6
36
0
20
40
60
80
100
No diabetes Diabetes No diabetes Diabetes
MALES FEMALES
MALES No diabetes
MALES Diabetes
FEMALES No diabetes
FEMALES Diabetes
PREVALENZA (%) DEI SOGGETTI CON TUTTE LE COMPONENTI (5) DELLA S.MET
Bugianesi E, Am J Gastro 2005
Effetto della metformina e della vitamina E sulla NAFLD/NASH
Effetto della metformina e della vitamina sulla NAFLD/NASH
Bugianesi E, Am J Gastro 2005
Bugianesi E, Am J Gastro 2005
Effetto della metformina e della vitamina sulla NAFLD/NASH
55 patients with histologically-proven NASHHepatic fat content: magnetic resonance spectroscopyWhole body fat: dual-energy x-ray absorptiometryHypocaloric diet ± pioglitazone (45 mg/day) for 6 months
Belfort et al., NEJM in press
0
10
20
30
40
50
60
70
Placebo TZD0
5
10
15
20
25
Placebo TZD
0
4
8
12
16
Placebo TZD
ALT (U/liter) Hepatic fat content (%)
Adiponectin (μg/ml)
0
2
4
6
8
10
Placebo TZD
Insulin sensitivity
102030405060708090
100
MS No
Fat Fibrosis Necro-inflammation
Rel
ativ
e Pr
opor
tion
(%) P = 0.0306 P = 0.0005 P = 0.031
Histopatological grading in NAFLD according to the presence of the
Metabolic Syndrome
MS No MS No
Marchesini G et al . Hepatology 2003
Storia naturale dei pazienti con NAFLD
Adams LA, Gastroenterology 2005