Sanne Schagen Afdeling Psychosociaal Onderzoek en Epidemiologie
Cognitieve problemen bij kankerpatinten - de invloed van
chemotherapie -
Dia 2
Onderzoekslijn AVL Cognitieve problemen bij kanker en
kankerbehandeling Onderzoek naar de incidentie, de ernst en de
determinanten van cognitieve problemen bij kanker en
kankerbehandeling Onderzoek naar methoden om deze cognitieve
symptomen te voorkomen of te verminderen
Dia 3
Literatuur Cognitieve problemen bij: Hersentumor of
hersenmetastasen Bestraling op de hersenen
intrathecale/intraventriculaire chemotherapie bij centrale
zenuwstelsel (CZS) aandoeningen Systemische therapie (e.g.
chemotherapie en hormonale therapie) bij kanker buiten het CZS
Vandaag: focus op effecten van chemotherapie bij niet-CZS
aandoeningen
Dia 4
Agenda Wat patinten vertellen Hoe vaak komen cognitieve
problemen voor Wat weten we over de oorzaken van cognitieve
problemen Wat is er aan te doen Hoe kunt je patinten het beste
informeren
Dia 5
Een patint aan het woord
Dia 6
Chemotherapie & cognitie - niet-CZS kankerpatinten -
Klachten van patinten betreffen met name: geheugenproblemen het
gevoel dat alles meer moeite/inspanning kost Mijn huis hangt vol
post-its om me te helpen herinneren waar dingen liggen, wanneer ik
afspraken heb, wanneer verjaardagen zijn Automatische processen
vereisen nu volle aandacht
Dia 7
zelf-rapportage cognitief functioneren ZR CF
Dia 8
Waar moet een neuropsychologische testbatterij aan voldoen ?
Herhaald afneembaar (parallel versies, minimale oefeneffecten)
Goede psychometrische eigenschappen (betrouwbaar, valide,
genormeerd) Gevoelig voor verandering in cognitief functioneren
Gestandariseerd Niet TE moeilijk Relevante cognitieve functies in
kaart brengen Evalueren van angst, depressie en vermoeiheid is ook
onderdeel van het neuropsychologisch onderzoek
Dia 9
Relatie testprestatie en functioneren in dagelijks leven
Functioneren op tests hangt samen met functioneren in dagelijks
leven: Functioneren op werk Autorijden Financile administratie
Medicijn inname etc. Marcotte & Grant. Neuropsychology of
everyday functioning. 2010
Dia 10
Vraag: Cognitieve klachten komen voor in alle fasen, maar zijn
het meest frequent na de diagnose en tijdens de behandeling
WaarNiet waar
Dia 11
Literatuur zelf gerapporteerde cognitieve problemen bij
borstkanker patinten Cognitieve klachten komen vaak voor na
diagnose, tijdens en na chemotherapie Systematische review Pullens
et al. 2009: 23-90% rapporteert cognitieve klachten (NKI studies:
20-60%) Toename (in ernst) cognitieve klachten na chemotherapie
Klachten kunnen tot tientallen jaren na CT aanhouden
Dia 12
Casus pte X 55 jarige vrouw 2011 mammacarcinoom, CT (6xAC),
tamoxifen Verwijzing neuroloog Werkzaam als manager in een zhs
Getrouwd, twee kinderen
Dia 13
Casus pte X Niet meer op oude cognitieve niveau na behandeling
Geeft aan nog wel te kunnen compenseren, maar loopt op haar tenen
Pte moet gestructureerder te werk gaan, wat tijd kost Moet alles
opschrijven wat zij met iemand besproken heeft, anders is zij deze
informatie kwijt Moet werkbesprekingen heel goed voorbereiden,
anders wordt het chaotisch en vergeet zij dingen Tevens rapporteert
pte concentratieproblemen en problemen met de orintatie Ze vindt
zich zelf terug op wegen waarvan ze zich afvraagt hoe zij daar is
gekomen
Dia 14
intelligentie (m.n. logisch redeneren, abstractievermogen)
geheugen aandacht en concentratie snelheid van handelen, informatie
verwerken en reageren talige vermogens visuoconstructieve en
perceptuele vaardigheden uitvoerende functies (zoals planning &
organisatie, initiatie, inhibitie en flexibiliteit van gedrag)
Angst, depressie, vermoeidheid Neuropsychologisch onderzoek
Dia 15
Visual reaction timeGrooved pegboard Corsi block-tapping TMTTOL
Digit span Word fluency 15 words
Dia 16
Resultaten NPO Geheugen problemen (inprenten)
Aandachtsproblemen Geen problemen met: planning, overzicht
verkrijgen, flexibel switchen Geen verhoogde scores op
angst/depressie vragenlijst Verhoogde scores op
vermoeidheidvragenlijst Passend bij? Advies?
Dia 17
Neuropsychologische studies 1995-2012: 53 neuropsychologische
studies die gekeken hebben naar de relatie tussen chemotherapie
niet gericht op het CZS en het cognitief functioneren van
borstkanker patinten Wefel & Schagen, Curr Neurol Neurosci Rep,
2012
Dia 18
Cross-sectioneel onderzoek: chemotherapie en cognitie 23
studies Sample grootte n= 17 295, 1466 CT pts Meeste studies gedaan
binnen 2 jaar na einde CT Gemiddelde leeftijd rond 50 (maar 2
studies pts >65) 78% v/d studies liet een relatie zien tussen CT
en cognitieve problemen 17-75% v/d patinten laat afwijkingen bij
het NPO zien Problemen met leren en geheugen, snelheid van info
verwerking en executieve functies
Dia 19
mammacarcinoom pts CMF chemotherapie n=196 Referentie groep
n=1509. Gemiddeld 21 jaar na CT Z-score of the difference (95% CI)
Koppelmans V, Breteler M, Boogerd W, Seynaeve C, Gundy C, Schagen
SB. JCO 2012
Dia 20
De grootte van de effecten is vergelijkbaar met ongeveer 6 jaar
leeftijds-gerelateerde cognitieve achteruitgang
Dia 21
Prospectieve neuropsychologische studies: chemotherapie en
cognitie I 26 studies Sample size n= 16 136, 1462 CT pts De meeste
studies hadden een follow-up binnen 1 jaar na behandeling Patinten
waren gemiddeld in de 40 (4 studies pts >60) Ongeveer de helft
van de studies vond een lager dan verwacht cognitief functioneren
voor aanvang van de behandeling
Dia 22
Prospectieve neuropsychologische studies: chemotherapie en
cognitie II Geen verklaring voor de gevonden pre-CT cognitieve
problemen: Lijkt niet te maken te hebben met angst, depressie,
operatie etc. Mogelijke mechanismes: biologische mechanismes die
bijdragen aan zowel kanker als cognitieve achteruitgang inflammatie
processen gerelateerd aan kanker
Dia 23
Prospective neuropsychological studies: chemotherapy and
cognition III 69% v/d studies laat cognitieve verslechtering na
chemotherapie zien Incidentie achteruitgang tussen 19%-78%
Problemen met leren en geheugen, snelheid van info verwerking en
executieve functies - frontaal-subcorticaal profiel Follow-up
assessments laten deels herstel zien, maar ook voortgaande of zelfs
nieuw ontstane cognitieve problemen
Dia 24
24 Trail Making B Achteruitgang: bijna dubbele hoeveelheid tijd
nodig om taak af te maken
Dia 25
Risicofactoren? Soort behandeling? Gecombineerd met endocriene
behandeling? Leeftijd, cognitieve reserve, opleiding, angst,
depressie vermoeidheid, menopause? Maar kleine aantallen, moeilijk
om betrouwbaar uitspraak te doen
Dia 26
Samenvattend: patinten met een niet-CNS aandoening na CT
Subgroep laat cognitieve problemen zien na chemotherapie (17%-70%).
Nog nauwelijks risicofactoren bekend Kernproblemen: leren en
geheugen, executief functioneren, snelheid van info verwerking
Wordt lang na CT nog waargenomen, maar precieze traject nog
onduidelijk
Dia 27
Vraag: Cognitieve problemen, zoals vastgesteld met npo, kunnen
door een direct neurotoxisch effect van conventionele chemotherapie
toegepast bij niet-CZS tumoren veroorzaakt worden WaarNiet
waar
Dia 28
Mechanismes stem cell progenitor lineage restricted progenitor
cells Oligodendrocyte Astrocyte Neuron Myeline schade Vasculaire
schade Verminderde neurogenesis Ene mechanisme sluit andere niet
uit. Invloed van: regime, dosis, timing Individuele
verschillen
Dia 29
De hersenen Witte stof: gemyeleniseerde axonen Grijze stof:
Cellichamen van de zenuwcellen, de dendrieten en de korte
axonen
Dia 30
superior frontal caudal anterior cingulate posterior cingulate
precentral postcentral precuneus superior parietal lateral
orbitofrontal medial orbitofrontal cerebellum white matter
cerebellum gray matter inferior parietal precentral rostral middle
frontal post central pallidum caudaute nucleus putamen
Dia 31
Grijze stof volume Yoshikawa et al., Breast Cancer Res Treat,
2005 Inagaki et al., Cancer, 2007 McDonald et al., Breast Cancer
Res Treat, 2010 Koppelmans et al., Breast Cancer Res Treat, 2012 1
maand na anthracycline bevattende chemotherapie (n=17)
Dia 32
Grijze stof volume Koppelmans et al., BCRT 2012 Volume neemt af
met verstrijken van tijd sinds einde chemotherapie On average 21
years after CMF CT CT n=184 Ref n=368 Mean ml sdMean ml sd ml p
Gray matter 6171662021-3.003 Vergelijkbaar met afname in grijze
stof volume van ~4 jaar
Dia 33
Integriteit van de witte stof (diffusion tensor imaging [DTI])
Abraham et al., Clinical Breast Cancer, 2008 Deprez et al., Human
Brain Mapping, epub 2011 Deprez et al., JCO, 2012 De Ruiter et al.,
Human Brain Mapping, 2011 Koppelmans et al., HBM, in press 3
maanden na FEC of FEC + paclitaxel (n=34)
Dia 34
Studie Deprez et al. JCO, 2012
Dia 35
Integriteit van de witte stof (diffusion tensor imaging [DTI])
De Ruiter et al., Human Brain Mapping, 2011: Differences in white
matter integrity, HD>SD>RT=Healthy controls Koppelmans et
al., HBM, in press: Vermindering van de integriteit van de witte
stof met verstrijken van de tijd sinds CMF chemotherapie Gemiddeld
10 jaar na CT
Dia 36
Preklinische studies Preklinische studies ondersteunen
neuropsychologische en imaging bevindingen De studies laten zien
dat vele mechanismes ten grondslag kunnen liggen aan de cognitieve
en hersenveranderingen na chemotherapie Deze studies leren ons over
mogelijke interventies
Dia 37
Dia 38
Voorbeeld geheugen test
Dia 39
Dierstudies Zeer snel ontwikkelend veld: Veel gebruikelijke
chemotherapeutica hebben nadelige effecten op neurobiologie en het
gedrag Normale neurale voorlopercellen en oligodendrocyten blijken
gevoeliger te zijn voor chemotherapeutica dan kankercellen
Toxiciteit wordt waargenomen in allerlei gebieden in het CZS
Toxiciteit omvat celdood en onderdrukking van celdeling
(hippocampus, SVZ), en progressieve schade aan de witte stof banen
Op een functioneel niveau zien we bij knaagdieren na CT problemen
met tests die een beroep doen op de hippocampus en de frontale
systemen Effecten afhankelijk van soort cytostaticum e.g. Dietrich
J Biol 2006; Han J Biol 2008; Winocur Brain Beh Res 2006; Seigers
Brain Beh Res 2009&2011; Gong 2011
Dia 40
Common agents impair neurogenesis and/or gliogenesis in
preclinical in vivo studies Chemotherapy regimenReferenceYear
Carmustine Cisplatin Cytosine arabinoside Dietrich Hyrien 2006 2010
ThiotepaMignone Mondie 2006 2010 5-FUHan Mustafa 2008
MethotrexateSeigers Yang 2008 2009 2010 2012 CyclophosphamideYang
Briones Christie 2010 2011 2012 DoxorubicinChristie2012
TemozolomideNokia2012
Dia 41
Dier studies II Pharmacologische interventies getest in
dierstudies: Konat 2009 : N-acetyl cysteine, een anti-oxidant,
blijkt de cognitieive stoornissen na cyclophosphamide en
doxorubicine te verminderen Lyons 2012: fluoxetine voorkomt
cognitieve stoornissen die kunnen optreden na behandeling met
5-FU
Dia 42
Therapeutische mogelijkheden bij cognitieve problemen 2 niveaus
van herstel: Herstel op neurologisch niveau (plasticiteit brein)
Herstel op psychologisch niveau Hieruit volgend 2 stromingen binnen
de revalidatie, die herstel beogen op beide niveaus Herstel op
niveau van hersenen restauratieve stroming Herstel op psychologisch
niveau compensatoire stroming kan ook leiden tot veranderingen op
niveau hersenen
Dia 43
Vraag: Brain training helpt cognitieve problemen te verminderen
WaarNiet waar
Dia 44
Can You Train Your Brain? Bang goes the theory The BBC One
programme that puts science to the test More than 13,000 completed
the initial six-week brain training period. We found no evidence
that the benefits of playing brain training games transfer to other
brain skills.
Dia 45
Interventies Pharmacotherapie EPO, methylphenidaat, Modafinil,
Donepezil, Fluoxetine, Antioxidanten Cognitieve en
gedragsinterventies Cognitieve revalidatie (psycho-educatie,
compensatie strategien, cognitieve prostheses) Aanpassingen in werk
Slaap, beweging Psychosociale Interventies Identificeren en omgaan
met distress (psychotherapie, support groepen)
Dia 46
Cognitieve Revalidatie Doelen: verkrijgen van kennis over
werking van het brein en cognitieve functies verkrijgen van kennis
over gevolgen van chemotherapie vergroten van inzicht in
(cognitieve) veranderingen in eigen situatie verwerven van
compensatiestrategien gericht op omgaan met cognitieve beperkingen
Maar ook aandacht voor emotionele en sociale veranderingen Workshop
Anja Duijn en Piek Meijnen van Reade over de behandeling van
cognitieve problemen als onderdeel van oncologische
revalidatie
Dia 47
Daadwerkelijke incidentie (currently studied n=3000)
Verschillende toxiciteit profielen Verloop van de cognitieve
achteruitgang Risicofactoren Preventie Met het doel: Maximaliseren
van het functioneringsniveau van ptn Groeiend aantal overlevers
worden mogelijk geconfronteerd met cognitieve problemen. Cognitieve
problemen zijn voorspellend voor problemen in het dagelijks leven.
Interventies zijn mogelijk. Cognitief functioneren als een
belangrijk aandachtsgebied in survivorship onderzoek
Dia 48
Vraag: Patinten moeten voor aanvang van chemotherapie
voorgelicht worden over mogelijke cognitieve problemen WaarNiet
waar
Dia 49
Advies pte X Passend bij CT en het zoeken naar een nieuwe
balans na diagnose kanker Individueel begeleidingstraject obv
cognitieve module
Dia 50
Acknowledgements Michiel de Ruiter Vincent Koppelmans Riejanne
Seigers Sanne Menning Myrle Kemperman Heleen Feenstra Wendy Jacobs
Marianne Kuenen Willem Boogerd Liesbeth Reneman Monique Breteler
Olaf van Tellingen Guus Smit Gabe Sonke Sabine Linn Dieta
Brandsma