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Santiago Grau Cerrato Servicio de Farmacia Hospital del Mar. IMAS. Criterios de evaluación en la selección de antimicrobianos. 1 - Ensayos clínicos con antibióticos. Eficacia. Respuesta clínica en la población microbiológicamente evaluable Respuesta microbiológica a nivel del paciente - PowerPoint PPT Presentation
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Santiago Grau CerratoServicio de Farmacia
Hospital del Mar. IMAS
Criterios de evaluación en
la selección de
antimicrobianos
1 - Ensayos clínicos con antibióticos
Eficacia
• Respuesta clínica en la población microbiológicamente evaluable
• Respuesta microbiológica a nivel del paciente
• Respuesta microbiológica a nivel de patógeno
• Tasas de respuesta clínica por patógeno basal
Eficacia
• Tasas de respuesta para pacientes con infecciones monomicrobianas e infecciones polimicrobianas
• Respuesta global definida como combinación de la respuesta clínica y la respuesta microbiológica a nivel de paciente
Eficacia
• Tasas de respuesta por patógeno basal y valores de concentración mínima inhibitoria (CMI)
• Datos de sensibilidad del patógeno
Respuesta clínica
• Curación
• Mejoría
• Fracaso
• Indeterminada
Respuesta clínicaCuración
• Remisión completa de todos los signos y síntomas clínicos de la infección sin la aparación de nuevos signos o síntomas asociados a la infección original
Respuesta clínicaMejoría
• El paciente no está curado pero existe una remisión o reducción de la mayor parte de los signos y síntomas clínicos de la infección.
• No se ha desarrollado ningún signo nuevo o ningún signo ha empeorado, asociado a la infección original
Respuesta clínicaFracaso
• Sin remisión o reducción de la mayor parte de signos y síntomas clínicos de la infección
• Empeoramiento de uno o varios de los signos y síntomas clínicos de la infección
• Nuevos signos o síntomas clínicos de la infección
Respuesta clínicaFracaso
• El paciente requiere otro tratamiento antimicrobiano como consecuencia de la falta de mejoría o el empeoramiento de la infección
• Muerte debida a la progresión de la infección
• El paciente requiere más de un número determinado de días para el tratamiento de la infección con el antimicrobiano en investigación
Respuesta clínicaFracaso
• El paciente no ha sido capaz de completar un ciclo suficiente de tratamiento debido a un efecto adverso relacionado con el antibimicrobiano objeto de investigación
Respuesta clínicaFracaso
• Ejemplo: infección quirúrgica
– El paciente precisó de otro procedimiento quirúrgico posterior al basal utilizado para curar la infección
– El paciente precisó de un tratamiento antimicrobiano adicional para el tratamiento de la herida quirúrgica
Respuesta clínicaFracaso
• Habitualmente se establece un número mínimo de dosis de antimicrobiano para la consideración de fracaso (2 días de tratamiento)
Respuesta clínicaIndeterminado
• Incapacidad de valorar la respuesta del paciente debido a una serie de situaciones
Respuesta clínicaIndeterminado
• Pérdida de seguimiento del paciente o no se obtiene información
• Muerte por cualquier causa aparte de la infección en estudio
• Afección/infección concomitante significativa que impide la valoración de la respuesta
Respuesta microbiológica
• Erradicación
• Presunción de erradicación
• Persistencia
• Presunción de persistencia
• Indeterminada?
Respuesta microbiológica
• Erradicación
– No se vuelve a obtener el aislado basal en el lugar de la infección primaria o en sangre
Respuesta microbiológica
• Presunción de erradicación
– No se dispone de material de cultivo y la respuesta clínica del paciente es de curación o mejoría
Respuesta microbiológica
• Persistencia
– Se vuelve a obtener el aislado basal en el lugar de la infección primaria o en sangre
Respuesta microbiológica
• Presunción de persistencia
– No se dispone de material de cultivo y la respuesta clínica del paciente es de fracaso
Respuesta microbiológica
• Indeterminada
– No se dispone de material de cultivo y la respuesta clínica es indeterminada
Respuesta microbiológicaValoración de la superinfección
• Las nuevas bacterias grampositivas o gramnegativas aisladas en la evaluación de visita de final de tratamiento o en la visita de confirmación de la remisión
Valoración de la respuesta global
• Combinación de la respuesta clínica y respuesta microbiológica
– Éxito
– Indeterminado
– Fracaso
Valoración de la respuesta globalÉxito
• Éxito clínico (curación o mejoría) y éxito microbiológico (erradicación o presunción de erradicación) a nivel de paciente
Valoración de la respuesta global
Indeterminado
• Pacientes cuya respuesta clínica y microbiológica a nivel de paciente sean indeterminadas
o
• Pacientes cuya respuesta clínica sea indeterminada y la respuesta microbiológica a nivel de paciente sea erradicación o presunción de erradicación
Valoración de la respuesta global
Fracaso
• Todas las demás combinaciones de respuesta clínica y respuesta microbiológica a nivel de paciente
2 – Evaluación de las resistencias y patrones de
sensibilidad
• Impacto sobre el proceso de selección
2 – Evaluación de las resistencias y patrones de
sensibilidad
• Mapa epidemiológico global• Mapa epidemiológico del propio
hospital• Mapa epidemiológico de un servicio
médico en concreto
Evaluación de las resistencias y patrones de sensibilidad
• Esencial para el proceso de selección de nuevos antimicrobianos
Actividad microbiológica “in vitro”
• Muy importante• Sin embargo, la utilización de un
antimicrobiano en la práctica clínica depende de múltiples factores adicionales
AUIC
Farmacocinética/farmacodinamia
• Actividad tiempo dependiente– Betalactámicos– Glucopéptidos– Oxazolidinonas
Farmacocinética/farmacodinamia
• T > CMI debe oscilar entre 50 y 60%
• Alcanzar el 100% en pacientes inmunodeprimidos
• Ligero aumento de la eficacia cuando las concentraciones superan 4-5 veces la CMI
Mouton JW, et al. J Antimicrob Chemother 1996; 38:5-15Craig WA. Clin Infect Dis 1998; 26:1-10
Farmacocinética/farmacodinamia
• Evitar Cmin por debajo de la CMI durante periodos prolongados– Riesgo de recrecimiento bacteriano– Riesgo de selección de cepas
resistentes
MacKenzie FM, et al. J Antimicrob Chemother 1993; 32:519-37
Farmacocinética/farmacodinamia
• Actividad concentración dependiente– Aminoglucósidos– Fluroquinolonas
• Índices predictores de eficacia– Cmax/CMI– AUC0-24/CMI
Farmacocinética/farmacodinamia
• AUC0-24/CMI (fluoroquinolonas)– 100-125 para microorganismos
gramnegativos– 30-40 para microorganismos
grampositivos
Schentag JJ. Clin Infect Dis 2000; 31(suppl 2):S40-4.Ambrose PG, et al. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2793-7
Farmacocinética/farmacodinamia
• Cmax/CMI– 10-12
• Efecto postantibiótico prolongado (Cmin bajas al final del intervalo de administración)
Preston Sl, et al. JAMA 1998;279:125-9Burgess DS. Chest 1999;115 (Suppl 3):19S-23
Características a considerar según el tipo de paciente
• Administración de betalactámicos en perfusión continua
• En general, falta evidencia que demuestre la superioridad de la perfusión continua
Características a considerar
según el tipo de paciente
• Estudio de cohortes retrospectivo en pacientes con infección por P. aeruginosa– P/T en infusión intermitente frente a
P/T en perfusión de 4h
Lodise TP, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:357-63
Características a considerar
según el tipo de paciente• 194 pacientes
– 102 en perfusión continua frente a 92 en perfusión intermitente
– Sin diferencias en características clínicas basales
• Pacientes con APACHE > 17 menor mortalidad a los 14 días (12,2% vs 31,6%, 0=0.04
• Menor estancia hospitalaria (21 días vs 38, p=0.02)
Lodise TP, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:357-63
Características a considerar
según el tipo de paciente• La correcta aplicación de los
índices PK/PD puede mejorar el uso apropiado de los antimicrobianos
• Sin embargo, esta condición puede no ser suficiente si únicamente se garantizan niveles óptimos en plasma y no en el lugar de la infecciónLodise TP, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:357-63
Pea F, et al. Clin Infect Dis 2006; 42:1764-71
Características a considerar según el tipo de paciente
La misma vancomicina pero frente a un S. aureus diferente
• 6003 aislamientos de S. aureus en USA (2000-2004)– Ninguna cepa resistente– 1 cepa con resistencia intermedia
(CMI 8mcg/mL)
Wang G, et al. J Clin Microbiol 2006; 44:3883-6
La misma vancomicina pero frente a un S. aureus diferente
Wang G, et al. J Clin Microbiol 2006; 44:3883-6
CMI
< 0.5 mcg/mL
1 mcg/mL
> 2mcg/mL
2000 79,9% 19,9% 0,2%
2004 28,8% 70,4% 0,4%
Cmax/CIM y vancomicina
• Estudio prospectivo de cohortes
• Adultos con infección por SARM
• Respuesta clínica, nefrotoxicidad y mortalidad
Hidayat LK, et al. Arch Intern Med 2006; 166:2138-44
Cmax/CIM y vancomicina
• 2 grupos de pacientes
• Aislamientos con CIM > 2 mcg/mL frente a CIM < 2 mcg/mL
• Para el análisis de nefrotoxicidad: grupo Cmin >15 mcg/mL frente a Cmin > 15 mcg/mL
Hidayat LK, et al. Arch Intern Med 2006; 166:2138-44
Cmax/CIM y vancomicina• 95 pacientes, 51 (54%) con SARM con CIM
elevadas (neumonías y bacteriemias)
• Menor respuesta al final del tratamiento: 24/39 (62%) frente a 34/40 (85%); P = 0.02
• Mortalidad relacionada con la infección: 11/51 (24%) vs 4/44 (10%); P=0.16
Hidayat LK, et al. Arch Intern Med 2006; 166:2138-44
CIM vancomicina
• Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)
• Estableció los puntos de corte para vancomicina hace más de 20 años (difusión en disco)
Tenover FC, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:1208-15
CIM vancomicina• En 2006
– S. aureus sensibles
• Desde < 4 µg/mL a < 2 µg/mL
– S. aureus sensibilidad intermedia
• Desde < 8-16 µg/mL a < 4-8 µg/mL
– S. aureus resistente
• Desde De > 32 µg/mL a > 16 µg/mL
Tenover FC, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:1208-15
CIM vancomicina
• Esta decisión es consecuencia de datos clínicos y microbiológicos que indican que la presencia de S. aureus en las infecciones tiene menos posibilidad de responder al tratamiento con vancomicina cuando las CIM tienen valores > 4 µg/mL
Tenover FC, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:1208-15
vancomicina
• Es necesario optimizar el uso de este antibiótico (infecciones por SARM)
– Valorar resistencias
– Mejorar la identificación de cepas que no responden a las dosis convencionales
– Uso de dosis de carga ¿?
– Mejor conocimiento índices PK/PD
• Posiblemente, mediante estas estrategias podría recuperarse este antibiótico
Mohr JF, et al. Clin Infec Dis 2007;(15 junio)
Bactericidas vs bacteriostáticos
• No existen antibióticos que puedan categorizarse totalmente en uno de estos grupos
Bactericidas vs bacteriostáticos
• Inóculo bacteriano
Bactericidas vs bacteriostáticos
• La definición se ajusta más a criterios de laboratorio
• En clínica frecuentemente el tipo de actividad no puede diferenciarse
Bactericidas vs bacteriostáticos
• La superioridad de unos sobre otros tiene poca relevancia clínica en el tratamiento de la mayoría de infecciones
Bactericidas vs bacteriostáticos
• Endocarditis• Meningitis• Osteomielitis• Neutropenia
Pankey GA, et al. Clin Infect Dis 2004; 38:864-70
Bactericidas vs bacteriostáticos
• Inconvenientes derivados de la liberación de endotoxinas en infecciones del SNC en niños– Gramnegativos– S. pneumoniae
Quagliarello V, et al. N Engl J Med 1992; 327:864-72
Cloranfenicol es muy lítico frente a S. pneumoniae y puedeocasionar una marcada reacción inflamatoriaFriedland IR, et al. Lancet 1992; 339:405-8
Bactericidas vs bacteriostáticos
• Clindamicina se considera de elección en el tratamiento del shock tóxico por estreptococos y estafilococos
Rusell NE, et al. Ann Pharmacother 2000; 34:936-9
Resistencia bacteriana• Staphylococcus aureus resistente a meticilina
(SARM)
• Staphylococcus epidermidis o Staphylococcus coagulasa negativo (SCN) resistente a meticilina
• S. pneumoniae resistente a penicilina
• Pseudomonas aeruginosa
• Enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEEs)
• Enterococos
• Acinetobacter baumannii
• Stenotrophomonas maltophilia
Resistencia antimicrobiana
• En España no existen organismos públicos responsables de elaborar un registro de patógenos multirresistentes
• Información provinente de estudios epidemiológicos realizados por grupos de trabajo de sociedades científicas (SEIMC)
• Estudio de Prevalencia de Infecciones Nosocomiales en España (EPINE)
• Estudio Nacional de Vigilancia de Infección Nosocomial adquirida en la UCI (ENVIN-UCI)
Resistencia bacteriana
• La investigación actual no va dirigida hacia el desarrollo de nuevas moléculas activas frente a la mayoría de microorganismos multirresistentes
• Se ha tenido que recurrir a la recuperación de moléculas ya desechadas para poder paliar este déficit
• Colistina, fosfomicina
Recomendaciones de los paneles de expertos
• Panel seleccionado por sociedades científicas relacionadas con enfermedades infecciosas
• SEIMC
• SEQ
Recomendaciones de los paneles de expertos
• Amplia revisión de la literatura sobre
• Epidemiología
• Patogénesis
• Bacteriología
• Tratamiento antimicrobianio
Recomendaciones de los paneles de expertos
• Las recomendaciones se basan en la evidencia que las sustenta
• Clasificación del grado de recomendación
Recomendaciones de los paneles de expertos
• Gran esfuerzo y dedicación
• Publicación en revistas de prestigio
• Difícilmente se acompañan de campañas organizadas para su implantación en la práctica clínica
Recomendaciones de los paneles de expertos
• Su impacto se ha valorado a través de encuestas de opinión limitadas a grupos más o menos representativos o en experiencias en hospitales o servicios
Recomendaciones de los paneles de expertos
• Existen publicaciones que critican aspectos concretos de las primeras guías de práctica clínica, lo que ha permitido mejorar las recomendaciones actuales
Niederman MS, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1730-54Fiel S. Chest 2001;119 (suppl 2):412-8
Guías de práctica clínica
• Existe la falsa creencia que todos los protocolos garantizan una buena adhesión
• Se han descrito experiencias sobre el por qué del no cumplimiento de los protocolos y de las guías terapéuticas
Cabana MD, et al. JAMA 1999;282:1458-65
Guías de práctica clínica
• Estudio de grupos, randomizado en 6 hospitales alemanes
• Adherencia a un protocolo que incluía recomendaciones diagnóstico-terapéuticas
• 1906 pacientes con NAC o exacerbación EPOC
• Adherencia a los protocolos ATB: desde 50,3% hasta 64,3% (OR:2,63; IC95% 1,57-4,42; p=0.0008)
Schouten JA, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:931-41
Guías de práctica clínica
• ITU publicadas por IDSA en 1999
• Estudio de hábitos de prescripción ambulatorios en el tratamiento de ITU en mujeres > 18 años
• 2339 casos de ITU no complicada
• A pesar de las recomendaciones de la IDSA no cambió el tipo de prescripción antibióticaTaur Y, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:769-74
La seguridad de los antimicrobianos
• Importancia en el proceso de selección
• ¿juega siempre un papel secundario?
La seguridad de los antimicrobianos
• Los ensayos clínicos suelen incluir pacientes seleccionados que no se asemejan a los que se tratan en la práctica clínica rutinaria
La seguridad de los antimicrobianos
• Grepafloxacino, trovafloxacino
• Telitromicina
• Linezolid
La seguridad de los antimicrobianos
• Vigilancia 2 años (2004 y 2005)
• National Electronic Injury Surveillance System-Cooperative Adverse Drug Event Surveillance
• 21.298 efectos adversos a fármacos
• 2,4 casos/1.000 personas visitadas en S. UrgenciasBudnitz Ds, et al. JAMA 2006; 296:1858-66
La seguridad de los antimicrobianos
• Anitmicrobianos: segundo grupo farmacológico más implicado
• 18,2% del total (+2,3% vacunas)
Budnitz Ds, et al. JAMA 2006; 296:1858-66
1º 2º 3º 4º 5º 6º 7º 8º 9º 10º 11º 12º 13º 14º
amoxicilina
cotrimoxazol
cefalexina
penicilina
amoxicilina/clavulánico
azitromicina
levofloxacino
FARMACOECONOMÍA
Coste relacionado con nuevos fármacos
cost
e
años
La formulación oral lleva a una mejora significativa de la posibilidad de alta
hospitalaria
Li et al Pharmacotherapy 2001;21:263-74
Estimated using Kaplan-Meier survival function and tested using Wilcoxon’s test
Clinically Evaluable Sample
62
71
87
31
49
88
7060
12
39
0
20
40
60
80
100
Week 1 Week 2 Week 3 Week 4 Week 8
% o
f pa
tien
ts D
isch
arge
d
Linezolid Vancomycin
P < 0.001 P = 0.11
La formulación oral lleva a una mejora significativa de la posibilidad de alta
hospitalaria
48
30
86
72
60
45
19
60
71
89
0
20
40
60
80
100
Week 1 Week 2 Week 3 Week 4 Week 8
% o
f pa
tien
ts D
isch
arge
d
Linezolid Vancomycin
P = 0.005 P = 0.47
Li et al Pharmacotherapy 2001;21:263-74
Estimated using Kaplan-Meier survival function and tested using Wilcoxon’s test
Intent-to-Treat Sample
• los antimicrobianos con formulaciones
galénicas intravenosas y orales se han
relacionado con una mayor posibilidad
de finalizar el tratamiento de forma
ambulatoria y con una disminución de
los costes
Arranz Perea JR, et al. Clin Microbiol Infect 2004;10(suppl 1):96-106
Limitación estudios farmacoeconómicos
• Basados en ensayos clínicos
• Los modelos que se basan en resistencias son difícilmente extrapolables entre distintos escenarios
• En ocasiones no consideran aspectos tan importantes como los efectos adversos
ATB amplio espectro o cobertura MR
ATB espectro reducido o no cobertura MR
Mortalidad
Estancia hospitalaria
Costes
Resistencias
Cambios a ATB de > espectro
microorganismo huésped infección
resultado
Adecuación del tratamiento antibiótico