Sarcomerul cardiac

Miocardul este alcatuit din celule musculare striate (fibre), fiecare contine multiple benzi (miofibrile) dispuse in lungul fibrei si care, la randul lor, sunt compuse din structuri repetiti, numite sarcomere. Citoplasma dintre miofibrile contine ceilalti constituenti celulari cum ar fi un nucleu unic, plasat central, numeroase mitocondrii si un sistem de membrane intracelular, reticulul sarcoplasmic.

Sarcomerul, unitatea anatomica si functionala a contractiei, este delimitat de doua linii intunecate adiacente, liniile Z . Distanta dintre doua linii Z variaza in functie de gradul contractiei sau de intinderea muschiului si este cuprinsa intre. La examenul microscopic, fibrele miocardice au un aspect striat, datorita alternantei benzilor clare cu benzile intunecate ale sarcomerelor. in centrul sarco-merului exista o banda intunecata de latime constanta , banda A, care este flancata de doua benzi clare, benzile I, de latime variabila.

Sarcomerul muschiului cardiac, ca si cel al muschiului scheletic, este alcatuit din doua seturi de miofilamente ce se intrepatrund .

Filamentele groase, compuse in principal din proteina miozina, trarseaza si sunt limitate de benzile A. Ele au un diametru de aproximativ 10 nm (100 A), cu capetele fusiforme si o lungime de 1,5-l,6 nm.

Filamentele subtiri, alcatuite in principal din actina, se intind de la linia Z, prin banda I, pana la banda A. Ele au un diametru de aproximativ 5 nm (50 A) si o lungime de 1 nm. Exista astfel o suprapunere de filamente groase si subtiri numai in interiorul benzii A, in vreme ce banda I contine numai filamente subtiri (ura 232-lC). Cu ajutorul microscopului electronic, pot fi evidentiate punti intre filamentele groase si cele subtiri la nilul benzilor A.

PROCESUL DE CONTRACTIE

Modelul contractiei "prin alunecare\" a muschiului se bazeaza pe observatia ca lungimea filamentelor subtiri si a celor groase ramane constanta, atat in timpul contractiei, cat si al relaxarii. Odata cu procesul de activare, au loc repetate interactiuni la nilul puntilor dintre filamentele de actina si miozina, filamentele de actina fiind impinse in banda A. In acest proces, banda A ramane de latime

constanta, in timp ce banda I devine mai ingusta, iar liniile Z mai apropiate intre ele.

Molecula de miozina este alcatuita dintr-o proteina complexa, asimetrica, cu o greutate moleculara de aproximativ 500.000; ea prezinta o portiune lineara in lungime de aproximativ 150 nm (1500 A), cu o zona globuloasa la capat. Aceasta portiune globuloasa a miozinei contine locul de actiune al adenozin-trifosfatazei (ATP-aza) si de formare a puntilor dintre actina si miozina. Segmentele liniare ale moleculei de miozina sunt dispuse ordonat in alcatuirea miofilamentelor groase care sunt formate din 300 molecule de miozina dispuse longitudinal, lasand in exterior portiunile globuloase, astfel incat acestea pot interactiona cu actina, ducand la scurtarea muschiului .

Actina are o greutate moleculara de 47.000. Filamentele subtiri sunt compuse din doua lanturi de molecule de actina formand un dublu helix, infasurate unul in jurul celuilalt pe o molecula mai mare, tropomiozina, care reprezinta un fel de "coloana rtebrala\" pentru filamentele subtiri. Un grup al acestor proteine reglatoare, troponinele C, I si T sunt asezate la intervale regulate pe aceste

filamente . Spre deosebire de miozina, actina nu prezinta activitate enzimatica intrinseca, dar are capacitatea de a se combina in mod rersibil cu miozina in prezenta ATP si Mg2+, care actiaza ATP-aza miozinei. In muschiul relaxat aceasta interactie este inhibata de tropomiozina.

Titina este o proteina miofibrilara mare si flexibila care leaga miozina de linia Z. Se considera ca intinderea ei contribuie la elasticitatea inimii.

In timpul activarii miocitelor Ca2+ se ataseaza de troponina C, ducand la o modificare conformationala a tropomiozinei, care, la randul ei, permite expunerea locurilor de legare ale actinei. Interactiunea reperata intre capetele miozinei si filamentele de actina este denumita ciclul puntilor de legatura, care determina alunecarea actinei de-a lungul filamentelor de miozina, ducand in cele din urma la scurtarea muschiului si/sau la dezvoltarea tensiunii. Scindarea ATP-ului duce apoi la disocierea puntilor de legatura dintre actina si miozina.

In prezenta ATP-ului, legaturile dintre actina si miozina se formeaza si se desfac ciclic in functie de nivelul Ca2+; legaturile se desfac cand concentratia Ca2+ scade sub un anumit nivel critic, iar complexul troponina-tropomiozina previne inca o

data formarea puntilor de legatura dintre filamentele de actina si cele de miozina. Ionul de calciu este principalul mediator al inotropismului cardiac; majoritatea medicamentelor inotrop pozitiv, incluzand glicozidele digitalice, agonistii beta-adrenergici si inhibitorii fosfodiesterazei, actioneaza prin cresterea concentratiei de Ca2+ din vecinatatea miofilamentelor. AMP-ul ciclic creste fosforilarea troponinei I, o proteina care accelereaza relaxarea cardiaca.

Reticulul sarcoplasmic este un sistem complex de canale anastomotice intracelulare care imbraca miofibrilele. Acesta este mai putin abundent in miocard decat in muschiul scheletic. Tuburile longitudinale sunt dispuse in contact cu suprafata sarcomerelor, dar nu in continuitate directa cu exteriorul celulei. Totusi, in stransa legatura cu reticulul sarcoplasmic, atat structural cat si functional, sunt tuburile transversale sau sistemul T, alcatuite din invaginatii ale sarcolemei cu aspect de tuburi, care se extind in fibrele miocardice de-a lungul liniilor Z, adica la capetele sarcomerelor.

ACTIVAREA CORDULUI

In conditii de repaus, celula cardiaca este polarizata; in interior prezinta o sarcina negativa fata de exterior, cu un potential transmembranar de -80 la -l00 mV . Sarcolema, care este impermeabila pentru Na+ in repaus, contine o pompa Na+/K+ care consuma ATP si are rolul de a scoate Na+ din celula. Aceasta pompa joaca un rol critic in mentinearea potentialului de repaus. Astfel, in interiorul celulei, K+ este in concentratie mare iar Na+ in concentratie mica, iar la exteriorul celulei nivelul concentratiilor este inversat. In acelasi timp, nivelul Ca2+ extracelular depaseste cu mult pe cel intracelular in conditii de repaus.In timpul fazei de platou a potentialului de actiune (faza 2), se produce un curent lent spre interiorul celulei in principal de ioni de Ca2+ , desi cantitatea absoluta de Ca2+care trarseaza suprafata membranei este relativ mica si pare improbabil ca prin ea insasi sa puna in activitate intregul aparat contractii.

Curentul de depolarizare se extinde nu numai pe suprafata celulei, ci si adanc in interiorul acesteia, prin intermediul sistemului ramificat T; acest curent declanseaza eliberarea unor mari cantitati de Ca2+ din reticulul sarcoplasmic, proces denumit eliberarea regenerativa a Ca2+. Aceasta crestere a Ca2+intracelular este un pas cheie in initierea contractiei.

Ca2+ eliberat din reticulul sarcoplasmic difuzeaza spre sarcomere si, asa cum a fost descris, se combina cu troponina C. Reprimand acest inhibitor al contractiei, Ca2+ actioneaza mio filamentele care produc contractia. In timpul repolarizarii, reticulul sarcoplasmic capteaza Ca2+ impotriva gradientului de concentratie. Acest proces este deci un proces activ, consumator de energie, care duce la scaderea concentratiei de Ca2+ in cinatatea miofibrilelor, la un nivel care inhiba interactiunea actina-miozina responsabila de contractie si determina in acest fel relaxarea. Deci, membrana celulara, tuburile T transrsale si reticulul sarcoplasmic, avand capacitatea de a transmite potentialul de actiune, de a elibera si recapta

Ca2+, par sa joace un rol fundamental in secnta ritmica relaxare-contractie a muschiului inimii.

ATP-ui format prin oxidarea substratului este sursa principala de energie pentru aproape toata activitatea mecanica de contractie realizata de celula miocardica.

Fosfatii de inalta energie stocati sub forma de ATP sunt in echilibru cu cei depozitati sub forma de creatin-fosfat. Activitatea ATP-azei miozinei impune ritmul de formare si desfacere a puntilor de actina-miozina si, in consecinta, viteza de contractie a muschiului.

ROLUL LUNGIMII MUSCHIULUI

In cazul tuturor muschilor striati, incluzand muschiul cardic, forta de contractie depinde de lungimea initiala a muschiului: lungimea sarcomerelor care se asociaza cu contractia cea mai puternica este de aproximativ 2,2 mm. La aceasta lungime, cele doua seturi de miofilamente ale sarcomerului sunt astfel situate

incat au cea mai mare suprafata de interactiune. Lungimea sarcomerului pare sa regleze si extensia procesului de activare in sistemul contractii, adica sensibilitatea la Ca2+. In concordanta cu acest concept denumit activare dependenta de lungime, sensibilitatea la Ca2+ a miofilamentului este cea mai mare la o lungime a sarcomerului de aproximativ 2,2 mm . Cand lungimea sarcomerului creste la 3,65 mm , filamentele subtiri sunt complet retrase din banda A si astfel nu se poate produce nici o tensionare.

In mod similar, cand sarcomerele sunt mai scurte de 2,0 mm, filamentele subtiri se suprapun trecand unele peste altele, reducandu-si astfel sensibilitatea situsurilor contractile pentru Ca2+, cat si capacitatea de dezvoltare a fortei de contractie.Relatia dintre lungimea initiala a fibrelor musculare si producerea fortei este de prima importanta in functionarea muschiului cardiac. Aceasta formeaza baza legii lui Frank-Starling (legea inimii a lui Starling), care stipuleaza ca, intre anumite limite, forta contractiei ntriculare depinde de lungimea telediastolica a muschiului cardiac, care este, la randul ei, dependenta de volumul ntricular telediastolic.

Activitatea mecanica a miocardului

Activitatea mecanica a intregii musculaturi poate fi exprimata in doua moduri: scurtarea muschiului si dezvoltarea tensiunii intra-musculare. Hill a demonstrat, in cazul muschiului scheletic, ca viteza de scurtare este invers proportionala cu marimea tensiunii dezvoltate, expresie a asa-numitei relatii forta-viteza de scurtare, recunoscuta in prezent ca o proprietate fundamentala a muschiului. In cuvinte mai simple, cu cat este mai mare greutatea pe care muschiul trebuie s-o ridice, cu atat viteza de scurtare este mai mica si invers.

Relatia forta-viteza de scurtare se aplica si muschiului cardiac. Totusi, exista unele diferente intre muschiul scheletic si cel cardiac. Fibrele muschiului scheletic prezinta o singura curba forta-viteza de scurtare, cu aspect fix, adica la orice lungime data a muschiului, forta si viteza pastreaza intotdeauna intre ele aceeasi relatie. Activitatea contractila a muschiului scheletic este controlata atat prin variatii ale frecntei impulsurilor nervoase, care stimuleaza muschiul si, prin urmare, numarul de contractii ale fiecarei fibre pe unitatea de timp, cat si prin recrutarea de fibre musculare aditionale, adica unitati motorii, in vreme ce proprietatile contractile ale fibrei individuale, exprimate prin curba forta-viteza de scurtare, raman constante. Desi lungimea in repaus a muschiului influenteaza si ea caracteristicile contractiei, aceasta variabila ramane totusi fixa in vivo datorita insertiilor scheletice ale muschilor scheletici. Spre deosebire de aceasta situatie, numarul de celule cardiace, si deci numarul de miofibrile si sarcomere care se actiaza in timpul contractiei, este constant. Totusi, activitatea contractila a miocardului poate fi prompt modificata in conditii fiziologice, prin schimbari ale lungimii de repaus a fibrelor si ale inotropismului, adica ale contractilitatii, ambele elemente ducand la modificarea aspectului curbei forta-viteza de contractie.

Contractilitatea este afectata de multe influente neurohormonale, cea mai importanta fiind cea a sistemului nervos adrenergic, care opereaza prin intermediul norepinefrinei.Muschiul cardiac prezinta o relatie de proportionalitate inversa intre forta impotriva careia se contracta, adica post-sarcina, si marimea si viteza de scurtare.

Curba forta-viteza de scurtare, obtinuta in muschiul cardiac izolat, exprima aceasta relatie inversa si poate fi folosita in descrierea performantei miocardului.

Tulburari biochimice in cordul insuficient

Nu exista in prezent o teorie unica asupra substratului biochimic al insuficientei cardiace. Formele obisnuite de insuficienta cardiaca cu debit cardiac scazut secundare aterosclerozei coronariene, hipertensiunii, cardiomiopatiilor si unor valvulopatii si leziuni congenitale se caracterizeaza printr-o reducere absoluta sau relativa a lucrului mecanic produs de cord, desi consumul de oxigen al miocardului ramane normal sau este usor scazut. In consecinta, raportul dintre lucrul mecanic efectuat si energia consumata, exprimand randamentul miocardului, este adesea scazut.

TULBURARI ALE METABOLISMULUI ENERGETIC

Atunci cand insuficienta cardiaca survine in conditiile unei ischemii acute sau cronice, ea poate fi atribuita scaderii rezervelor energetice ale miocardului. Totusi, in unele forme de insuficienta cardiaca experimentala sau clinica fara ischemie, rezervele energetice ale miocardului, sub forma creatinfosfatului, sunt scazute, la fel ca si activitatea creatinkinazei necesara fosfatului macroenergetic intre creatinfosfat si adenozindifosfat sugerand faptul ca in aceste situatii poate fi incriminata reducerea rezerlor energetice ale miocardului.

TULBURARI ALE PROTEINELOR REGLATOARE

Exista deoarece clar ca in insuficienta cardiaca cronica se produc modificari ale proteinelor reglatoare. Aceste modificari includ o reducere a activitatii ATP-azei miozinei, care ar putea fi cauzata de o alterare in exprimarea troponinei T si/sau a kinazei 2 din banda luminoasa a miozinei, doua proteine care ar putea fi responsabile pentru scaderea ratei de interactiune dintre miofilamentele de miozina si actina.

ANOMALII ALE PROCESULUI DE CUPLARE EXCITATIE-CONTRACTIE

Exista dovezi substantiale in favoarea teoriei care sustine ca in majoritatea formelor de insuficienta cardiaca, eliberarea Ca2+ pentru situsurile contractile este scazuta, reducand astfel performanta cardiaca. Totusi, bazele moleculare ale acestui proces, precum si structurile subcelulare implicate, respectiv sarcolema, tubulii T si/sau reticulul sarcoplasmic, urmeaza a fi elucidate in viitor. Exista totusi dovezi ale reducerii ARN-ului mesager al proteinelor reglatoare ale deplasarilor de Ca2+, incluzand canalele de Ca2+ sarcolemale, ca si canalele de eliberare a Ca2+ si pompele de captare a Ca2+, care joaca roluri critice in miscarea Ca2+ intre reticulul sarcoplasmic si citoplasma si respectiv inrs. O exprimare alterata a genelor care codifica aceste proteine poate sa perturbe atat contractia cat si relaxarea miocardului, contribuind astfel la aparitia insuficientei cardiace diastolice. In plus, o scadere a Ca2+ eliberat din reticulul sarcoplasmic spre miofilamente poate produce insuficienta cardiaca de tip sistolic.

ADAPTAREA NEUROUMORALA

Scaderea performantei cardiace antreneaza o serie de mecanisme adaptati neuroumorale, care pot fi ate cu o sabie cu dublu tais. Desi aceste mecanisme sunt utile pentru mentinerea presiunii arteriale de perfuzie, in conditiile scaderii debitului cardiac, ele produc cresterea sarcinii hemodinamice si a necesarului de oxigen al ntriculului insuficient.Sistemul renina-angiotensina-aldosteron Acest sistem se activeaza in conditiile scaderii debitului cardiac . Concentratiile angiotensinei ll circulante si a aldosteronului sunt crescute, angiotensina II contribuind la producerea unei vasoconstrictii puternice, iar aldosteronul la retentia de sare si apa. Pacientii aflati in insuficienta cardiaca cronica prezinta de obicei o ameliorare prin blocarea acestui sistem, prin inhibitori ai enzimei de conrsie, blocanti ai receptorilor angiotensinei II si antagonisti ai aldosteronului.

Sistemul nervos simpatic in circulatia pacientilor cu insuficienta cardiaca s-au pus in evidenta concentratii crescute de norepinefrina, ceea ce sugereaza ca activitatea sistemului nervos adrenergic este intensa; prognosticul pacientilor este invers proportional cu concentratia sanguina de norepinefrina. Aceasta crestere a activitatii nervoase simpatice reprezinta un ajutor dat contractilitatii ventriculilor

in insuficienta cardiaca congestiva. Insuficienta cardiaca se accentueaza cand se administreaza doze mari de beta-blocante. Totusi, stimularea simpatica cronica in insuficienta cardiaca poate sa creasca postsarcina printr-o crestere a rezistentei vasculare si sa cauzeze aritmii si implicit deteriorarea in continuare a starii miocardului. Aceasta deteriorare poate fi prenita prin administrarea treptata, in doze progresiv crescute, a beta-blocantelor .

Densitatea receptorilor adrenergici si concentratia norepinefrinei cardiace (NE) sunt scazute in insuficienta cardiaca cronica severa. Aceste modificari se insotesc de o reducere a activitatii adenilatciclazei, care scade concentratia intracelulara de AMPc. Acesta, la randul sau, scade activarea proteinkinazei, fosforilarea canalelor de Ca2+, transportul transsarcolemal al Ca2+, ca si procesul de fosforilare a fosfolambanului, o proteina din reticulul sarcoplasmic, fapt care duce la reducerea captarii Ca2+. Modificari ale proteinelor G (guanine reglatorii) care realizeaza cuplarea beta-receptorilor cu adenilatciclaza (responsabila de producerea de AMPc) pot aparea, de asemenea, in insuficienta cardiaca, cu o activitate crescuta a subunitatii inhibitoare.

In finalul acestei analize, putem mentiona ca tulburarea fundamentala in insuficienta cardiaca reprezinta in diminuarea raportului forta-viteza de scurtare si a curbei lungime-tensiune activa, care reflecta reducerea contractilitatii miocardului .In multe cazuri, debitul cardiac si lucrul mecanic ventricular se situeaza in limite normale in repaus, fiind mentinute astfel numai prin cresterea volumului telediasto-lic ntricular si deci, prin alungirea telediastolica a fibrelor miocardice, intr-un cuvant prin interntia mecanismului Frank-Starling. Cresterea presiunii ventriculului stang este asociata cu o crestere a presiunii in capilarul pulmonar, cu aparitia dispneei la pacientii cu insuficienta cardiaca. Ameliorarea contractilitatii, care apare in mod normal la efort prin cresterea activitatii adrenergice, este un proces atenuat sau chiar absent la pacientii cu insuficienta cardiaca sera, ca urmare a depletiei de NE si a mecanismului de "downregulation\" a receptorilor beta cardiaci.

Factorii care tind sa mareasca umplerea ventriculara in timpul efortului la subiecti normali imping functionalitatea miocardului insuficient in portiunea aplatizata a curbei lungime-tensiune activa; desi ventriculul stang poate avea o performanta mai buna, acest fapt survine cu pretul unei cresteri anormale a volumului si presiunii telediastolice ventriculare si deci, si a presiunii din capilarul pulmonar.

Aceasta crestere presionala intensifica dispneea, jucand un rol important in limitarea intensitatii efortului pe care pacientul il poate realiza. Insuficienta ventriculului stang devine fatala daca aplatizarea curbei lungime-tensiune activa atinge un punct la care performanta cardiaca nu mai poate satisface necesitatile tisulare nici in conditii de repaus, si/sau presiunea telediastolica a ventriculului stang si cea din capilarul pulmonar sunt mult crescute, ducand la aparitia edemului pulmonar.

POPESCU TUDOR- MIHAI SERIA A GRUPA 13