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SARS-CoV2 und das Immunsystem Ralf Georg Meyer Klinik für Innere Medizin II

SARS-CoV2 Immunsystem

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Page 1: SARS-CoV2 Immunsystem

SARS-CoV2und das

Immunsystem

Ralf Georg Meyer

Klinik für Innere Medizin II

Page 2: SARS-CoV2 Immunsystem

2 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Agenda

• Einführung

• Was macht das Immunsystem mit SARS-CoV2?

…….. und umgekehrt

• (Wie) hilft das Immunsystem in der Pandemie?

Page 3: SARS-CoV2 Immunsystem

3 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Was sind Viren?

Quelle: © AMBOSS GmbH, Berlin und Köln, Germany

Page 4: SARS-CoV2 Immunsystem

4 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

SARS-CoV2

Satarker & Nampoothiri, Arch Med Res 2020; Novotny et al. PLoS Med 2006

Page 5: SARS-CoV2 Immunsystem

5 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Der Viruszyklus von

SARS-CoV2

Dietmar Schäffer, covid19-pandemie.org

Page 6: SARS-CoV2 Immunsystem

6 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Wie misst man Viren?

• Nachweis Viruspartikel („Antigen-Test“)

• Virus-Genom („PCR“)

• Nachweis der Infektiosität („Plaque-Test“)

Page 7: SARS-CoV2 Immunsystem

7 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

PCR

ct-Wert

Page 8: SARS-CoV2 Immunsystem

8 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Plaque-Test

Page 9: SARS-CoV2 Immunsystem

9 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Plaque-Test

Y tambe, CC BY-SA 3.0 via Wikimedia Commons

Infektiöses Virus in PFU/ml-> Plaque-forming unit

Page 10: SARS-CoV2 Immunsystem

10 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Plaque-Test

Y tambe, CC BY-SA 3.0 via Wikimedia Commons

Infektiöses Virus in PFU/ml-> Plaque-forming unit

Page 11: SARS-CoV2 Immunsystem

11 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Take home 1

• Viren und viraler Infektionszyklus

• PCR und ct-Wert

• Plaque-Test und pfu

Page 12: SARS-CoV2 Immunsystem

12 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Das Immunsystem

Angeboren(schnell)

Erworben = lernend/adaptiv(langsam, spezifisch)

Gelöste Faktoren

Zellen

Ge

löst

e Fa

kto

ren

Zelle

n

Page 13: SARS-CoV2 Immunsystem

13 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Das Immunsystem

Angeboren(schnell)

Erworben = lernend/adaptiv(langsam, spezifisch)

Ge

löst

e Fa

kto

ren

Zelle

n

Macrophage DC

Mastzelle

γδ T Zelle

NKT Zelle

NK Zelle

Komplementprotein

Granulocytes

B Zelle

Antikörper

T Zelle

CD4+ cell CD8+ cell

Fresszellen

Lymphozyten

Antikörper

Zytokine

überwiegendFresszellen Lymphozyten

AntikörperAngriff- undBotenstoffe

Page 14: SARS-CoV2 Immunsystem

14 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Lymphozyten:

Immunrezeptoren

Das adaptive Immunsystems

Page 15: SARS-CoV2 Immunsystem

15 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Das adaptive Immunsystem

• Lymphozyten

T-Lymphozyten- Zellzerstörung- Regulation

B-Lymphozyten- Antikörper- Regulation

Page 16: SARS-CoV2 Immunsystem

17 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Was sind Antikörper?

-S-S--S-S-

Fab

Fc

Page 17: SARS-CoV2 Immunsystem

18 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Wie misst man Antikörper?

Der „ELISA“

Anti-IgG Anti-IgA

Page 18: SARS-CoV2 Immunsystem

19 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Neutralisierende Antikörper

Page 19: SARS-CoV2 Immunsystem

21 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

T-Lymphozyten

CD8-positive T-Zellen

- Killerzellen

CD4-positive T-Zellen

- Helferzellen

- Regulatoren

Page 20: SARS-CoV2 Immunsystem

ER

Virus-Eiweiß

Körperzelle

Cα Cβ

VβVα

T-Lymphozyt

Eiweiß-Abbau

T-Lymphozyt

Körperzelle

„Antigen-präsentierende Zelle“

Immun-regulation

Wie erkennen T-Lymphozyten?

Page 21: SARS-CoV2 Immunsystem

Messung einer T-Zellantwort

Page 22: SARS-CoV2 Immunsystem

24 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Messung einer T-Zellantwort

Page 23: SARS-CoV2 Immunsystem

25 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Take home 2

• Angeborenes und erworbenes Immunsystem

• ELISA und Neutralisationstest

• T-Zell-Funktionstests und Multimer-Färbung

Page 24: SARS-CoV2 Immunsystem

26 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Die Ambivalenz

Page 25: SARS-CoV2 Immunsystem

27 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Ebrahimi Int Immunopharmacol 2020, Mathews-Vaehese Immunobiology 2020, Song Nature Comm. 2020, Bloch J Clin Invest 2020

Die Ambivalenz

Immun-Effektoren führen zu…

• Gewebezerstörung

• „weißer Lunge“

• Gerinnungs-Überaktivierung

Page 26: SARS-CoV2 Immunsystem

28 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

„The Virus strikes back“

SARS-CoV2

• Induziert „Lymphopenie“

• Infiziert Immunzellen

• Stört immunologische Organe

• Nutzt immunologische Effekte

Baringa Science 1992 - Mathews-Vaehese Immunobiology 2020

Page 27: SARS-CoV2 Immunsystem

29 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Take home 3

• Immunologische Effekte gegen SARS-CoV2

• COVID-19 ist u.A. ein „colateral damage“

• SARS-CoV2 versucht, dem Immunsystem

auszuweichen

Page 28: SARS-CoV2 Immunsystem

30 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Infektion führt zu zellulärer Immunität

Grifoni Cell 2020

Detektion von Aktivierungmarkern

• CD137

• OX40

Stimulation mit

• Spike-Protein

• allem anderen(Non-Spike)

Page 29: SARS-CoV2 Immunsystem

31 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Erstinfektion schützt vor 2. Infektion

• Menschenaffen: wurden nach 35 Tagen erneut mit

SARS-CoV2 infiziert

• 3 Virusdosen

Immunität schützt wahrscheinl. vor Infektiosität

Chandrashekar Science 2020

Virus-PCR In der „BAL“(Lungen-Spülflüssigkeit)

Page 30: SARS-CoV2 Immunsystem

33 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Mögliche Ansätze für Impfungen

Abgeschwächte Viren

Abgetötete Viren

Virus-Protein

Page 31: SARS-CoV2 Immunsystem

34 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Exkurs: Protein (Eiweiß)-Biosynthese

DNA

Transkription

RNA

RNA

Protein

Translation

Page 32: SARS-CoV2 Immunsystem

35 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Mögliche Ansätze für Impfungen

, 0

Abgeschwächte Viren

Abgetötete Viren

Virus-Protein

Virus-DNA-kodierendealternative Viren

Virus-DNA

Virus-RNA

Liposom

Page 33: SARS-CoV2 Immunsystem

36 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Aktuelle

Impfstudien

Poland Lancet 2020

Institut / Firma Teilnehmer Impfstoff Land

Phase 1 Studie

Inovio DNA USA

Genexine DNA South Korea

Academy of Military Sciences; Suzhou Abogen Biosciences; Walvax Biotechnology mRNA China

ReiThera; Lazzaro Spallanzani National Institute for Infectious Diseases Gorilla-Adenovirus Italy

Clover Pharmaceuticals; Dynavax Technologies Protein ..

Vaxine Protein Australia

Medicago; GSK; Dynavax Technologies Virus-like particle USA

University of Queensland; CSL Proteine Australia

Kentucky Bioprocessing Pflanzenvektor (?) USA

Medigen; Dynavax Technologies Protein Taiwan

Adimmune Protein Taiwan

West China Hospital of Sichuan University Protein China

Sanofi; GSK Protein ..

Merck; Pasteur Institute Masern-Virus France

Research Institute for Biological Safety Problems Inaktiviertes Virus Kazakhstan

Themis; Merck; University of Pittsburgh Center for Vaccine ResearchVesicular-

Stomatitis -Virus Belgium; France

Symvivo Oral USA; Canada

Phase 1 und 2 Studien

Imperial College London; Morningside Ventures Selbst-amplifi.RNA UK

AnGes; Osaka University; Takara Bio DNA Japan

Arcturus; Duke-NUS Medical School mRNA Singapore

Johnson & Johnson; Beth Israel Deaconess Medical Center Adenovirus USA

Novavax Nanoparticle USA; South Africa

Finlay Vaccine Institute Protein Cuba

Vector Institute Peptide Russia

Bharat Biotech; Indian Council of Medical Research; National Institute of Virology Inaktiviertes Virus India

Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical; Institute of Microbiology of the

Chinese Academy of SciencesProtein China

Zydus Cadila DNA India

Curevac mRNA Germany, Belgium

Phase 3 Studien

AstraZeneca; University of Oxford 30000Chimpansen-

AdenovirusUK; India; Brazil, South Africa; USA

Moderna; National Institutes of Health 30000 RNA USA

Pfizer; BioNTech 44000 RNA USA

Janssen Pharmaceutical 60000Adenovirus

serotype 26

Nord- und Südamerika, Philippinen,

Südafrika, Ukraine

Gamaleya National Research Centre for Epidemiology and Microbiology;

Academy of Military Medical Sciences 40000

Adenovirus

Serotype 5 und 26Russia

CanSino Biologics; Academy of Military Medical Sciences 40000Adenovirus

Serotype 5 China; Pakistan

Sinovac Biotech 9000 Inaktiviertes Virus Brazil; Indonesia

Sinopharm; Wuhan Institute of Biological Products 21000 Inaktiviertes VirusUnited Arab Emirates; Bahrain;

Peru; Morocco; Argentina; Jordan

Sinopharm; Beijing Institute of Biological Products 5000 Inaktiviertes Virus United Arab Emirates

Curevac (Tübingen, D)

BioNTech (Mainz, D)Moderna (NIH, MA, USA)

AstraZeneca (Oxford, UK)

BioNTech (Mainz, D)

„Sputnik V“, Gamaleya (RUS)

Page 34: SARS-CoV2 Immunsystem

37 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

mRNA-Vakzine am Beispiel der BIONTECH

Vakzine-Strategien aus der Forschung zu Krebs-Impfung

- 2 Impfungen notwendig

- Starke Immunstimulation(Adjuvans-Effekt)

- Deutliche AK-Antwort

- CD8 > CD4 T-Zellen

- 2 Impfungen notwendig

- Weniger starke Stimulation(Adjuvans-Effekt)

- Sehr starke AK-Antwort

- CD4 > CD8 T-Zellen

- Nur 1 Impfung notwendig

- Anhaltender Effek

- Sehr starke AK-Antwort

- Starke CD4 und CD8 T-Zellantwort

- Niedrige Dosis notwendig (ca. 1/60)

Page 35: SARS-CoV2 Immunsystem

38 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Spezifische Antikörper: ELISASpezifische T-Zellen: ELISPOT

Immunität nach BNT162b1

• Impfung gegen das Spike Protein (RBD)

Sahin Nature 2020, Walsh NEJM 2020

Page 36: SARS-CoV2 Immunsystem

39 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Impferfolg von BNT162b1und b2

Sahin Nature 2020, Walsh NEJM 2020

• 195 Patienten wurden 2 x geimpft

• 2 Kohorten (18-55 und 56 bis 85 Jahre)

Page 37: SARS-CoV2 Immunsystem

40 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Nebenwirkungen BNT162b1und b2

Sahin Nature 2020, Walsh NEJM 2020

Sofort einsetzende Nebenwirkungen

Verzögert einsetzende Nebenwirkungen

Page 38: SARS-CoV2 Immunsystem

41 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Der Moderna-RNA-Impfstoff „mRNA1273“

• Impfstoff ist auch eine mRNA des Spike-Proteins

• Immunologische Ergebnisse bei älteren

Patienten 56-70 und > 70 Jahre

• Effektivät bei Menschenaffen

Corbett NEJM 2020, Anderson NEJM 2020

Page 39: SARS-CoV2 Immunsystem

42 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Der Moderna-RNA-Impfstoff „mRNA-1273“

Corbett NEJM 2020, Anderson NEJM 2020

ELISA + Neutralisation

T-Zell-StimulationMessung von intrazellulären Botenstoffen / Zytokinen

„klinische“ EffektivitätVirus-Clearance bei geimpftenMenschenaffen

Antikörper gegen das Spike-Protein

Auftreten neutralisierender Antikörper

Page 40: SARS-CoV2 Immunsystem

43 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Der „AstraZeneca“ Impfstoff AZD1222

• Ein Affen-Adenovirus trägt die Erbinformation für

das Spike-Protein

• Die Impfung ist eine echte Infektion

• Das Virus (AZD1222)

clinicaltrials.gov: NCT04516746

, 0

ChAdOx1-nCOV19

Page 41: SARS-CoV2 Immunsystem

45 „Severe-Acute-Respiratory-Disstress“ verursachende Corona-Virus-2 Erreger der Corona-Virus Disease-2019

Take home 3

SARS-CoV2…

• induziert eine starke Reaktion des Immunsystems

• hinterlässt eine humorale und zelluläre Immunität

Die Immunität gegen SARS-CoV2…

• ist protektiv

• wird durch RNA- und adenovirale Impfstoffe induziert

Page 42: SARS-CoV2 Immunsystem

Bleiben Sie gesund!

Bleiben Sie wachsam!

Bleiben Sie vernünftig!

…. und lassen Sie sich impfen!!

Page 43: SARS-CoV2 Immunsystem

Klinik für Innere Medizin IITel: (0231) 18 43-35211E-Mail: [email protected]