Savremene Metode Dijalize - Knjiga

SADRŽAJ

IZ ISTORIJE DIJALIZE..............................................................................................................4FIZIČKI PRINCIPI HEMODIJALIZE.........................................................................................9MEHANIZMI TRANSPORTA ČESTICA........................................................................................10KLINIČKA PRIMENA DIFUZIJE I ULTRAFILTRACIJE.....................................................................15ACIDO-BAZNI ASPEKT DIJALIZE...............................................................................................17ADEKVATNOST DIJALIZE.....................................................................................................25BIOKOMPATIBILNOST DIJALIZE.........................................................................................32MEHANIZAM NASTANKA REAKCIJA BIOINKOMPATIBILNOSTI....................................................33KLINIČKI ASPEKTI BIOINKOMPATIBILNOSTI..............................................................................36DIJALIZNA I SUPSTITUCIONA TEČNOST............................................................................54PROPUSTLJIVOST MEMBRANA ZA DIJALIZU ZA PRODUKTE BAKTERIJA....................................55KLINIČKI ASPEKTI BAKTERIJSKE KONTAMINACIJE TEČNOSTI ZA DIJALIZU................................58ULTRAČISTA TEČNOST ZA DIJALIZU........................................................................................60SUPSTITUCIONA TEČNOST......................................................................................................72HIGIJENSKO RUKOVANJE.........................................................................................................77MIKROBIOLOŠKI NADZOR.......................................................................................................78BEZBEDNOST PRIMENE..........................................................................................................81EKONOMSKO-TEHNIČKI ASPEKT..............................................................................................82REGULATORNI ASPEKT...........................................................................................................82"HIGH-FLUX" HEMODIJALIZA..............................................................................................87TEHNIČKI ASPEKTI HIGH-FLUX DIJALIZE..................................................................................88KLINIČKI ASPEKTI HIGH-FLUX DIJALIZE....................................................................................90NEDOSTACI HIGH-FLUX DIJALIZE............................................................................................93HEMODIJAFILTRACIJA..........................................................................................................96FIZIČKI PRINCIPI HEMODIJAFILTRACIJE....................................................................................97TEHNIČKI ASPEKTI HEMODIJAFILTRACIJE.................................................................................97VRSTE HEMODIJAFILTRACIJE.................................................................................................102KLINIČKI ASPEKTI HEMODIJAFILTRACIJE................................................................................114NEDOSTACI HEMODIJAFILTRACIJE.........................................................................................138BIOFILTRACIJA...................................................................................................................147ISTORIJAT..............................................................................................................................147RACIONALNOST....................................................................................................................148TEHNIČKI ASPEKTI BIOFILTRACIJE.........................................................................................148KLINIČKI ASPEKTI BIOFILTRACIJE...........................................................................................150NEDOSTACI BIOFILTRACIJE...................................................................................................160FARMAKOEKONOMSKI ASPEKT BIOFILTRACIJE......................................................................163NOVE TEHNIKE BIOFILTRACIJE..............................................................................................163HEMOFILTRACIJA...............................................................................................................168FIZIČKI PRINCIPI HEMOFILTRACIJE.........................................................................................169TEHNIČKI ASPEKTI HEMOFILTRACIJE.....................................................................................171VRSTE HEMOFILTRACIJE........................................................................................................175KLINIČKI ASPEKTI HEMOFILTRACIJE.......................................................................................177NEDOSTACI HEMOFILTRACIJE...............................................................................................208

PREDGOVOR

Prva uspešna hemodijaliza je urađena 1945. godine, a primena hemodijalize u

lečenju terminalne renalne insuficijencije započinje 1960. godine. Sve do tada

terminalna renalna insuficijencija je bila bolest sa neminovnim letalnim

ishodom. Uvođenje dijalize u kliničku praksu spasilo je na stotine hiljada života

bolesnika sa ovom bolešću i omogućilo da im se život danas može produžiti za

više decenija. Uprkos tome, morbiditet i mortalitet bolesnika lečenih dijalizom

još uvek je dosta visok – godišnji mortalitet u našoj zemlji je oko 20%.

Očekivana dužina života ovih bolesnika je i dalje značajno kraća u odnosu na

nedijaliznu populaciju istog životnog doba. Isto tako, kvalitet života ovih

bolesnika, iako značajno poboljšan, još uvek nije zadovoljavajući.

U osnovi i jednog i drugog problema su akutne i hronične komplikacije dijalize u

čijem nastanku delom učestvuje i sam dijalizni tretman.

Značaj akutnih komplikacija dijalize, prevashodno kardiovaskularnih,

potenciran je činjenicom da tokom poslednjih nekoliko godina raste broj

dijalizovanih bolesnika sa visokim rizikom za nastanak ovih komplikacija

(bolesnici sa kardiovaskularnim oboljenjima, bolesnici sa šećernom bolešću i

stariji bolesnici).

Hronične dijalizne komplikacija značajno utiču na dužinu i kvalitet života

bolesnika lečenih dijalizom. Jedna od najvažnijih hroničnih komplikacija dijalize

je stanje mikroinflamacije koje se na kliničkom planu ispoljava u vidu dijalizne

amiloidoze, akcelerisane ateroskleroze, malnutricije i imunodeficijencije. Prema

rezultatima najnovijih istraživanja u patogenezu mikroinflamacije i nekih drugih

hroničnih komplikacija dijalize uključeni su bioinkompatibilnost dijaliznog

sistema i uremijski toksini veće molekulske težine.

Zbog napred navedenog, aktuelni trend u razvoju metoda i tehnika dijalize

baziran je na potrebi poboljšanja kardiovaskularne stabilnosti bolesnika tokom i

posle dijalize, adekvatnije eliminacija uremijskih toksina veće molekulske

težine i povećanja stepena biokompatibilnosti sistema za dijalizu.

Metode dijalize bazirane na konvektivnom transportu i upotrebi ultračiste

tečnosti za dijalizu (hemodijafiltracija i hemofiltracija) objedinjuju sve napred

navedene zahteve. Dosadašnje studije su pokazale da primena ovih metoda

2

Hrvčević R. Savremene metode dijalize

poboljšava kardiovaskularnu stabilnost bolesnika i smanjuje učestalost nekih

hroničnih komplikacija dijalize. Iako su iskustva sa njihovom primenom vrlo

afirmativna, mora se reći da mnoge od njihovih prednosti u odnosu na

standardnu dijalizu još uvek nisu proverene u prospektivnim i kontrolisanim

kliničkim studijama, posebno kada je u pitanju uticaj na morbiditet i mortalitet

bolesnika. Međutim, imajući u vidu veći stepen efikasnosti (posebno u pogledu

eliminacije uremijskih toksina veće molekulske težine) i biokompatibilnosti ovih

metoda, može se očekivati da će njihova primena značajno poboljšati

morbiditet i mortalitet bolesnika koji se leče dijalizom.

Ova knjiga predstavlja pokušaj sakupljanja i sistematizacije dosadašnjeg znanja

i iskustva u primeni ovih metoda lečenja terminalne renalne insuficijencije,

uključujući i skromno iskustvo autora.

U Jugoslaviji, iza nas je teška decenija, tokom koje smo ulagali ogromne napore

da bolesnicima obezbedimo minimum potrebne dijalize i lekova. Nadam se da

ćemo moći u bliskoj budućnosti našim bolesnicima obezbediti mnogo više. S

tom željom nastala je i ova knjiga, koja je namenjena lekarima nefrolozima i

drugim zdravstvenim radnicima uključenim u proces zbrinjavanja bolesnika sa

terminalnom renalnom insuficijencijom.

Autor

U Beogradu, januara 2002. godine

3

1IZ ISTORIJE DIJALIZEIZ ISTORIJE DIJALIZE

ogućnost primene dijalize kod životinja su dokazali Abel, Rowantree i

Turner 1912. godine. Isti autori su uveli pojam "veštački bubreg".MPrvi veštački bubreg (rotacioni dijalizator) napravljen je u Kampenu (Holandija)

1941. godine (Slika 1.1.).

Slika1.1. Kampen (Holandija) 1941. godine

4


Prva hemodijaliza je urađena u bolnici Peter Bent Brigham u Bostonu 1948.

godine sa Kolfovom mašinom koju je modifikovao Karl Walter. Prva

hemodijaliza u Jugoslaviji je urađena u Beogradu 1962. godine (Prof. V.

Jovanović) (Slika 1.2.).

Slika 1.2. Dr Willem J. Kolf, konstruktor prvog veštačkog bubrega

Tek sa uvođenjem kanila za stvaranje arteriovenskog šanta od strane Scribnera

u kliničku praksu, dijaliza postaje primenjiva kod bolesnika sa terminalnom

renalnom insuficijencijom. Ovaj period u istoriji dijalize bio je obeležen velikom

diskrepancom između broja mašina za dijalizu i broja bolesnika sa terminalnom

renalnom insuficijencijom. Tih godina je samo u SAD od terminalne bubrežne

insuficijencije umiralo 50.000-90.000 bolesnika godišnje. Pri tome se najviše

500 bolesnika moglo održavati u životu pomoću veštačkih bubrega ili

transplantacije bubrega, a "ostali su ostavljani da umru" (reči J.E. Fogarty,

člana Kongresa, Predstavničkog doma Sjedinjenih država). U to vreme postojali

su odbori koji su odlučivali kod kojeg bolesnika će dijaliza biti primenjena.

Rešenje je bilo u tehničkom pojednostavljavanju veštačkog bubrega. Godine

l968. W. Kolff je pisao: "Pomisao na to da će jednoga dana odbačeni jednom

upotrebljeni veštački bubrezi krasiti okolinu kao prazne kutije od cigareta je

dosta neprijatna. Ali voleli mi to ili ne, bubreg za jednokratnu upotrebu je

veštački bubreg budućnosti".

God. 1968. Kolff je takođe pisao: "Pri izboru membrane važno je odrediti

klirens ne samo za ureju, nego i za kreatinin, mokraćnu kiselinu i druge

supstancije. Mi još ne znamo sasvim tačno kojih se supstancija treba najviše

5

osloboditi da se suzbiju simptomi hronične uremije". Ova vizionarska misao je

bila ideja vodilja u usavršavanju postojećih i iznalaženju novih metoda dijalize.

Prvo sredstvo za izvođenje ultrafiltracije opisali su Brull u Francuskoj i Geiger u

Jerusalemu 1928. i 1931. godine, a prvu ultrafiltraciju na eksperimentalnim

životinjama su izveli Malinow i Korzon 1947. godine. Tokom 1950. godine više

autora (Leonards, Kahn, Kolff) demonstrira mogućnost uklanjanja tečnosti kod

pasa i ljudi uz primenu ultrafiltracije. Tek 1963. godine je Alwal napravio prvi

dijalizator koji je omogućavao rapidnu ultrafiltraciju.

Moderna era hemofiltracije je započela izveštajem Bluemle i Hendersona 1967.

godine o iskustvu sa upotrebom visoko permeabilnih membrana u uklanjanju

tečnosti i čestica, uz istovremenu predilucionu nadoknadu tečnosti. Kliničku

primenu ove metode opisao je 1972. godine Quellhorst, upotrebljavajući pri

tome dijalizator Rhone-Pulenc RP-6 sa membranom od poliakrilonitrila. Godine

1977. na konferenciji u Švajcarskoj naziv dijafiltracija uveden od strane

Hendersona zamenjen je nazivom hemofiltracija. Uprkos visokoj ceni,

infektivnim komplikacijama i tehničkoj kompleksnosti same metode,

interesovanje za metodu je opstalo pre svega zahvaljujući impresivnoj

hemodinamskoj stabilnosti bolesnika tretiranih hemofiltracijom, u odnosu na

bolesnike tretirane acetatnom hemodijalizom. Poboljšanjem standardne

hemodijalize (kontrolisana ultrafiltracija, bikarbonatna dijaliza) interesovanje za

kliničku primenu hemofiltracije jenjava.

Godine 1979. Henderson je prvi opisao proizvodnju sterilne supstitucione

tečnosti.

Prva hemodijafiltracija, nazvana simultana hemofiltracija/hemodijaliza,

izvedena je 1976. godine u Giessenu (Nemačka) i o njoj je 1978. godine

referisao Leber sa saradnicima. On-line hemodijafiltracija je prvi put opisana

1985. godine, a šira primena ove metode počinje sredinom devedesetih

godina.

Prošlo je više od 50 godina od pionirskih radova na polju ekstrakorporalne

depuracije krvi kod bolesnika sa terminalnom renalnom insuficijencijom. Danas

se nekom od ovih metoda leči više od milion bolesnika širom sveta, a najčešće

primenjivana metoda je hemodijaliza. Incidencija terminalne renalne

insuficijencije se kreće od 100 do 250 novih slučajeva na milion stanovnika.

6


Profil bolesnika i zahtevi vezani za dijalizu su se vremenom menjali. Danas cilj

dijalize nije samo održavanje bolesnika u životu već i ostvarivanje što većeg

stepena rehabilitacije i kvaliteta života. Cilj dijalize u budućnosti će i kao i uvek

biti približavanje funkciji prirodnih bubrega, u kvantitativnom i kvalitativnom

smislu, a u realizaciji tog cilja i dalje će biti neophodna udruženost medicinskih

i tehničko-tehnoloških istraživanja.

Preporučena literatura

1. Kolff JW. Veštački bubreg. Das Medizinische Prisma. 1 jugoslovensko izdanje. 1968.

2. Ledebo I. On-line hemodiafiltration: technique and therapy. Adv Ren Replac Ther 1999;

6(2):195-208.

3. Murray EJ. Surgeon Scientist. World J Surg 2000; 24:757-8.

4. Quellhorst EA. Ultrafiltration-hemofiltration practice. In: Drukker, Parsons and Maher

(eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer Academic

Publishers, Dordecht, 1996; 380-9.

7

2

FIZIČKI PRINCIPI HEMODIJALIZEFIZIČKI PRINCIPI HEMODIJALIZE

emodijaliza je metoda ekstrakorporalne purifikacije krvi koja je bazirana

na tri fizička principa:H difuzija,

ultrafiltracija ili konvekcija i

adsorpcija od strane membrane za dijalizu.

Dijaliza predstavlja proces razmene čestica između dva rastvora preko

semipermeabilne membrane. Vrstu čestica koje se mogu razmenjivati određuje

veličina pora na semipermeabilnoj membrani i molekulska težina čestica.

Transport čestica preko semipermeabilne membrane se odvija putem dva

mehanizma: difuzije i ultrafiltracije (konvekcije).

8


MEHANIZMI TRANSPORTA ČESTICA

Difuzija

Difuzijski transport čestica se odvija na osnovi postojanja razlike u

koncentracijama čestice sa jedne i druge strane membrane, a pravac kretanja

čestice je sa mesta veće na mesto manje koncentracije. (slika 2.1.)

Slika 2.1. Shematski prikaz procesa difuzije

(t 0 - početno stanje, t 1 - izjednačene koncentracije čestica sa obe strane semipermeabilne

membrane)

Transport čestica difuzijom je rezultat slučajnog kretanja čestica. Tokom

kretanja u rastvoru čestice se povremeno sudaraju sa semipermeabilnom

membranom i prolaze kroz istu u drugi rastvor, pod uslovom da je njihova

veličina manja od veličine pora na membrani. Difuzijski transport se odvija u

oba pravca. Pravac prolaska čestica kroz semipermeabilnu membranu je

određen učestalošću sudara čestica sa svakom stranom membrane, a ta

učestalost je u direktnoj vezi sa relativnom koncentracijom čestica u rastvoru.

Na transport čestica preko semipermeabilne membrane utiču površina

membrane, koncentracijski gradijent i difuzioni put.

koncentracijski gradijent

Koncentracijski gradijent predstavlja razliku u koncentraciji iste čestice na

različitim stranama membrane. Ako je koncentracija neke čestice na strani A

100 mM, a na strani B 10 mM onda postoji verovatnoća da će se čestica na

strani A mnogo češće sudarati sa membranom od čestice na strani B. Samim

tim će i transport čestica sa strane A preko membrane za dijalizu u rastvor B

9

biti veći od transporta čestica iz rastvora B u rastvor A. Dakle, ukupan transfer

date čestice kroz semipermeabilnu membranu zavisi od koncentracijskog

gradijenta.

molekulska težina čestica

Difuzijski transport je brz za male molekule i smanjuje se povećanjem

molekule. Čestice sa većom molekulskom težinom se kreću sporije u rastvoru

pa je samim tim manja učestalost njihovog sudaranja sa membranom. Pored

toga molekulska težina čestica korelira sa njihovom veličinom.

Semipermeabilna membrana je parcijalno ili kompletno nepropusna za čestice

čija se veličina približava promeru pora na membrani ili ga prevazilazi.

rezistencija semipermeabilne membrane

Transportu molekula preko membrane suprotstavlja se i rezistencija same

membrane čiji stepen zavisi od njenih karakteristika odnosno od njene debljine

i poroznosti. Visoko permeabilne membrane su tanke i imaju veliki promer

pora pa pružaju mali otpor transportu čestica. Kretanju molekula preko

membrane suprotstavljaju se i slojevi protočnih tečnosti (krv, tečnost ya

dijalizu) koji se nalaze uz samu membranu. Naime, sa obe strane membrane

postoji sloj tečnosti uz membranu koji se ne kreće i koji smanjuje efektivni

koncentracijski gradijent na površini membrane. Na debljinu ovog sloja utiču

brzina protoka krvi i tečnosti za dijalizu kao i dizajn dijalizatora.

Ultrafiltracija

Pored difuzije na dijaliznoj membrani se istovremeno odvija i proces

ultrafiltracije. Ultrafiltracija predstavlja mehanizam uklanjanja čestica iz krvi u

glomerulima.

Ultrafiltracija ili konvektivni protok označava primarni prolazak tečnosti koja sa

sobom nosi rastvorene čestice kroz semipermeabilnu membranu (slika 2.2.).

Ona se odvija pod uticajem gradijenta pritisaka (hidrostatskog i osmotskog)

između krvi i tečnosti za dijalizu. Dakle, zahvaljujući procesu ultrafiltracije,

10


tokom hemodijalize tečnost se iz odeljka krvi preko semipermeabilne

membrane pomera u odeljak tečnosti za dijalizu.

Slika 2.2. Shematski prikaz procesa ultrafiltracije

(transport čestica je jednosmeran - preko semipermeabilne membrane prolazi tečnost i čestice

čija je veličina manja od promera pora na membrani)

Dijalizna membrana liči na sito kroz koje zavisno od veličine pora, u

izoosmotskim koncentracijama prolaze supstancije manje molekulske mase

(ultrafiltrat sadrži istu koncentraciju supstancija kao i serum), a veći molekuli

bivaju zadržani. Dakle, čestice sa veličinom koja prelazi veličinu pora

membrana ne mogu se transportovati ultrafiltracijom. Stopa ultrafiltracije zavisi

od ukupne razlike u pritisku preko membrane (pritisak u odeljku krvi pritisak u

odeljku tečnosti za dijalizu) i permeabilnosti dijalizne membrane za vodu.

faktori koji utiču na stopu ultrafiltracije

Transmembranski pritisak

Tokom rutinske dijalize pritisak u odeljku krvi je obično pozitivan i kreće se od

50 do 100 mmHg. Ukoliko postoji parcijalna opstrukcija prolasku krvi kroz

dijalizator ili visok protok krvi, ovaj pritisak može biti i veći i kretati se oko 250

mmHg. Takođe, u većini dijaliznih mašina postoji mogućnost stvaranja

pozitivnog pritiska u krvnom odeljku.

Pritisak u odeljku za tečnost je obično negativan i podešavanjem rezistencije

ulasku tečnosti u dijalizator može biti smanjen do maksimalnih 450 mmHg.

Dakle, transmembranski pritisak se može kretati od 0 do 500 mmHg.

11

Transmembranski pritisak veći od ovih vrednosti može dovesti do rupture

membrane za dijalizu i ne primenjuje se u kliničkoj praksi.

Transmembranski pritisak tokom hemodijalize se određuje individualno u

skladu sa željenom stopom ultrafiltracije (količine tečnosti koja se želi odstraniti

iz organizma) i u skladu sa koeficijentom ultrafiltracije membrane dijalizatora

koji se primenjuje. Pritisci u krvnom i dijalizatnom odeljku se obično određuju iz

pritisaka merenih na izlaznim linijama za dijalizat i krv. Na primer, ako je željeni

transmembranski pritisak 200 mmHg i ako je pritisak u izlaznoj liniji krvnog

odeljka 100 mmHg, onda pritisak u dijalizatnom odeljku treba podesiti na 100

mmHg (200=100-(-100). Međutim, kod modernih mašina za dijalizu ne postoji

potreba za računanjem i podešavanjem transmembranskog pritiska. Ove

mašine kontrolišu količinu ultrafiltracije na osnovu precizne volumetrijske

kontrole. Primena mašina sa volumetrijskom kontrolom ultrafiltracije je

poželjna kod primene membrana sa standardnim koeficijentom ultrafiltracije

(510), ali je obavezna kod primene membrana sa većim koeficijentom

ultrafiltracije (10). Naime, zbog velike poroznosti ovih membrana, male greške

u izračunavanju transmembranskog pritiska mogu dovesti do velikih promena u

količini ultrafiltracije sa posledičnom dehidratacijom bolesnika.

Permeabilnost membrane

Permeabilnost membrane za dijalizu je determinisana njenom debljinom i

veličinom pora, a izražava se koeficijentom ultrafiltracije. Koeficijent

ultrafiltracije (KUf) se definiše kao broj mililitara tečnosti na sat koji se

transportuju preko membrane za svaki mmHg gradijenta pritiska membrane.

KUf zavisi od vrste membrane u dijalizatoru i kreće se od 2 do 60.

Vrednosti KUf označene na dijalizatoru su vrednosti koje su dobijene u in vitro

ispitivanju. Treba znati da su in vivo vrednosti KUf za 1025% manje od in vitro

vrednosti koje označava proizvođač (objašnjava se razlikom između testirane

tečnosti i krvi bolesnika). Standardi američke asocijacije za medicinske

instrumente (AAMI) dozvoljavaju varijacije KUf za 20% od nominalnih

vrednosti označenih od strane proizvođača. Takođe postoje individualne

varijacije KUf koje su vezane za samog bolesnika. Naime, realne vrednosti KUf

mogu biti veće (abnormalno niske vrednosti hematokrita ili koncentracije

12


proteina) ili za 5-30% manje (abnormalno visoke vrednosti hematokrita ili

proteina ili parcijalna okluzija kapilara vlakana u dijalizatoru sa posledičnim

smanjenjem filtracione površine).

Na permeabilnost membrane za dijalizu pored njene debljine i broja pora može

uticati i sloj proteina koji se tokom dijalize formira na unutrašnjoj strani

membrane. To se posebno odnosi na metode dijalize u kojima se primenjuje

veća stopa ultrafiltracije (hemodijafiltracija, biofiltracija, hemofiltracija). Naime,

tokom ovih procedura, čestice proteina se pomeraju na membranu, dok voda i

mikročestice nesmetano prolaze kroz nju. Proteini na unutrašnjoj strani

membrane formiraju polarizovani sloj čija debljina zavisi od količine proteina

prispelih na membranu i od količine proteina koji difunduju natrag u krv. Neke

sintetske membrane (npr. polisulfonska) adsorbuju proteine na svoju površinu

što ireverzibilno smanjuje njihovu permeabilnost za vodu i čestice. Ovaj sloj

adsorbovanih proteina se ne može ukloniti manevrima ispiranja membrane već

samo hemijskim sredstvima. Poliakrilonitrilna membrana takođe adsorbuje

proteine, ali pri tome pokazuje manji stepen smanjenja propustljivosti za vodu i

čestice.

faktori koji utiču na konvektivni transport čestica

Pored stope ultrafiltracije na konvektivni transport čestica utiče i stepen

otvorenosti membrane koji se meri koeficijentom propustljivosti ("sieving"

koeficijent anglosaksonskih autora) i koeficijentom refleksije čestica. Koeficijent

propustljivosti označava konstantu proporcionalnosti između stope kretanja

čestica i stope kretanja tečnosti preko membrane za dijalizu. Čestice čija je

veličina manja od promera pora na membrani i koje se ne vraćaju, lako prolaze

kroz membranu pa je njihova koncentracija u ultrafiltratu jednaka koncentraciji

u krvi tj. koeficijent propustljivosti je 1. Koeficijent propustljivosti (S) se

izračunava iz sledeće formule:

Cf

S= ------ = 1,

Cw

13

pri čemu je Cf koncentracija čestica u ultrafiltratu, a Cw koncentracija čestica u

plazmi. Konvektivni transport preko visoko-permeabilnih ("high flux")

membrana je nezavisan od molekulske veličine čestica kada su u pitanju male i

većina srednjih čestica. Međutim, sa daljim povećanjem molekulske težine

čestica (npr. neke srednje čestice i proteini male molekulske težine)

konvektivni transport se smanjuje.

Na prolazak čestica kroz membranu za dijalizu pored molekulske težine čestica

utiče i njihov električni naboj.

Isto tako, sloj adsorbovanih proteina na unutrašnjoj strani membrane

(ireverzibilan na ispiranje fiziološkim rastvorom) smanjuje koeficijent

propustljivosti za čestice svih veličina. Ovaj sloj čini membranu dvoslojnom i

može uticati ne samo na konvektivni već i na difuzijski transport preko

membrane.

Adsorpcija

Eksperimentalne studije su pokazale da sintetske membrane, posebno

poliakrilonitrila, adsorbuju neke čestice iz krvi bolesnika (npr. TNF-, IL-6 i IL-8,

2 mikroglobulin, PTH, dr. proteini). Značaj ovog fenomena može biti trojak:

sloj proteina formiran na unutrašnjoj strani membrane za dijalizu (što se

uglavnom dešava kod visoko-permeabilnih membrana) čini membranu

praktično dvoslojnom i može negativno uticati na transport čestica kroz nju,

kako putem konvektivnog tako i putem difuzijskog transporta. Uticaj

unutrašnjeg sloja proteina na transportne karakteristike membrane za

dijalizu navodno je zanemarljiv kada je u pitanju poliakrilonitrilna

membrana.

membrana za dijalizu adsorbuje čestice, što može doprineti njihovom

ukupnom klirensu. Oko 17% ukupne količine beta-2 mikroglobulina koji se

ukloni tokom procedure hemodijafiltracije sa polisulfonskom visoko-

permeabilnom membranom, eliminiše se putem adsorpcije na membranu.

unutrašnji proteinski sloj smanjuje kontakt krvi sa membranom za dijalizu i

na taj način može poboljšati njenu biokompatibilnost.

14


Iako postoje izveštaji o značaju uklanjanja nekih čestica iz krvi putem

adsorpcije (PTH, proinflamatorni citokini kod septičnih bolesnika), klinički

aspekt ovog fenomena još nije dovoljno izučen.

KLINIČKA PRIMENA DIFUZIJE I ULTRAFILTRACIJE

Difuzija

Difuzija je glavni mehanizam uklanjanjanja uremijskih toksina iz krvi bolesnika

u procesu dijalize. Ona je efikasna samo za čestice koje imaju molekulsku

težinu ograničenog raspona.

Tokom dijalize sa jedne strane membrane za dijalizu prolazi krv, a sa druge

strane tečnost za dijalizu u kojoj se nalaze serumski elektroliti (natrijum,

kalijum, kalcijum, hloridi, magnezijum), dekstroza i pufer (bikarbonat ili acetat).

Osnovni pokretač difuzije je koncentracijski gradijent između krvi i tečnosti za

dijalizu. Što je koncentracijski gradijent veći i veličina čestice manja, to je

proces difuzije intenzivniji. U tečnosti za dijalizu nema raspadnih produkata

metabolizma, kao što su npr. ureja i kreatinin. Zbog toga ove čestice preko

polupropusne membrane prolaze iz krvi u tečnost za dijalizu mnogo više nego

što se iz nje vraćaju u krv. Ovaj poželjni koncentracijski gradijent se održava

kontinuiranim protokom krvi i tečnosti za dijalizu kroz dijalizator. Protok

tečnosti kroz dijalizator je suprotan toku krvi, što povećava (maksimizira)

koncentracijski gradijent u svim delovima dijalizatora.

Na klirens čestica iz krvi tokom dijalize takođe utiču brzina protoka krvi i

tečnosti za dijalizu i efikasnost dijalizatora koji se koristi.

brzina protoka krvi

Sa povećanjem brzine protoka krvi povećava se i klirens čestica. Međutim,

povećanje klirensa čestica nije direktno proporcionalno povećanju brzine

protoka krvi. Naime, zbog povećanja brzine protoka krvi u dijalizatoru, krv na

izlasku iz dijalizatora ima veću koncentraciju čestica, a kao posledica toga

smanjuje se koncentracijski gradijent između krvi i tečnosti za dijalizu koji je

15

glavni pokretač procesa difuzije. Na primer, ako je protok krvi 200 ml/min,

koncentracija ureje u krvi na ulasku u dijalizator 100 mg/dl, a koncentracija na

izlasku iz dijalizatora 30 mg/dl, onda je klirens ureje 140 ml/min 200 ml x

(100-30)/100) . Dvostrukim povećanjem protoka krvi (400 ml/min) povećava se

i koncentracija ureje u krvi na izlasku iz dijalizatora do 30-50 mg/dl (zavisno od

efikasnosti dijalizatora ), tako da će klirens ureje sada biti 200 ml/min. Dakle,

100% povećanjem brzine protoka krvi klirens ureje se povećava za samo 43%.

brzina protoka tečnosti za dijalizu

Klirens ureje takođe zavisi od brzine protoka tečnosti za dijalizu. Veća brzina

protoka tečnosti povećava efikasnost difuzije ureje iz krvi u nju, ali to

povećanje nije direktno proporcionalno. Naime, ako se brzina protoka tečnosti

za dijalizu poveća sa 500 ml/h na 800 ml/h, klirens ureje će se, u situaciji kada

se koriste visoko efikasni dijalizatori i protok krvi od 350 ml/min., povećati za

svega 5-10%.

efikasnost dijalizatora

Na efikasnost dijalizatora u eliminaciji uremijskih toksina utiču:

površina membrane,

broj i veličina pora na membrani,

debljina membrane za dijalizu,

vrsta materijala od koga je membrana napravljena i

dizajn dijalizatora.

Što je membrana za dijalizu tanja, a njena površina i broj pora veći to će

eliminacija uremijskih toksina biti efikasnija.

Klirens čestica poboljšava i dizajn dijalizatora koji maksimizira kontakt krvi sa

tečnošću za dijalizu.

Efikasnost dijalizatora u eliminaciji ureje iz krvi se izražava konstantom

koeficijent mase transfera ureje - KoA ("mass transfer urea coefficient"

anglosaksonskih autora). Ova konstanta je determinisana oblikom i visinom

krive koja povezuje protok krvi i klirens. Kada znamo vrednost ovog koeficijenta

16


za neki dijalizator, na osnovu odgovarajućih nomograma je moguće predvideti

vrednost klirensa ureje pri različitim brzinama protoka krvi i tečnosti za dijalizu.

Standardni dijalizatori imaju vrednost KoA od 300 do 500, a visoko efikasni

preko 700.

Sintetske membrane i membrane sa većim promerom pora efikasnije su u

uklanjanju uremijskih toksina sa većom molekulskom težinom.

efekat molekulske težine čestica

Čestice veće molekulske težine se sporije kreću u rastvoru pa zbog toga lošije

difunduju kroz membranu za dijalizu. Kao rezultat toga stopa eliminacije

vitamina B12 (MT 1355) iz krvi je svega 25% što je značajno manje od stope

eliminacije ureje (MT 60 daltona) koja se kreće oko 70% (npr. koncentracija

ureje na ulasku krvi u dijalizator je 100 mg/dl, a na izlasku 30 mg/dl). Povećanje

brzine protoka krvi preko 200 ml/min ima veoma mali uticaj na povećanje

klirensa uremijskih toksina veće molekulske težine. Međutim, kod novih, visoko

efikasnih dijalizatora krive klirensa za kreatinin i vitamin B12 dostižu plato tek

pri većim brzinama protoka krvi.

efekat recirkulacije

Tokom hemodijalize odigravaju se dva tipa recirkulacije krvi - kardiopulmonalna

i recirkulacija u vaskularnom pristupu za dijalizu. I jedna i druga smanjuju

efektivni klirens ureje putem smanjenja njene koncentracije na ulasku krvi u

dijalizator.

Ultrafiltracija

Primarni cilj ultrafiltracije tokom dijalize je uklanjanje viška tečnosti koje se

akumulira tokom interdijaliznog perioda zbog ingestije tečnosti ili metabolizma

hrane u organizmu bolesnika. S obzirom na količinu ultrafiltracije koji se ostvari

tokom konvencionalne dijalize, doprinos konvektivnog transporta detoksikaciji

organizma je zanemarljiv. Kod drugih procedura, kao što su hemofiltracija,

hemodijafiltracija i biofiltracija, doprinos konvektivnog transporta ukupnoj

depuraciji organizma je naravno mnogo veći.

17

ACIDO-BAZNI ASPEKT DIJALIZE

Održavanje acido-bazne homeostaze organizma je jedna od glavnih funkcija

bubrega, pa ista kod bolesnika sa terminalnom renalnom insuficijencijom mora

biti zamenjena primenom dijalize.

Acidoza interferira sa čitavim nizom hemijskih i enzimskih reakcija u organizmu

i dovodi do disfunkcije brojnih organskih sistema uključujući kardiorespiratorni i

kostni sistem. Smatra se da acidoza može uticati i na nastanak hipertrofije leve

komore putem povećanja plazmatskog nivoa aldosterona i kateholamina.

Katabolički efekat acidoze sa posledičnom malnutricijom je utvrđen u brojnim

eksperimentalnim i kliničkim studijama. Acidoza stimuliše ćelijama

posredovanu reapsorpciju kosti i aktivnost cirkulišućeg iPTH. Prema rezultatima

više prospektivnih dugoročnih studija, korekcija metaboličke acidoze kod

bolesnika lečenih dijalizom dovodi do značajnog poboljšanja nutricionog statusa

i stope morbiditeta. Isto tako je dokazano da korekcija acidoze usporava

progresiju renalne osteodistrofije, odnosno sekundarnog hiperparatireoidizma.

Zbog toga je tokom devedesetih godina prošlog veka normalizacija acido-

baznog statusa postala dodatni cilj adekvatne dijalize.

Korekcija acidoze dijalizom

U organizmu čoveka se metabolizmom dnevno stvara 50-100 mEq neisparljivih

kiseline. U odsustvu bubrežne funkcije ovaj višak kiselina se ne može izlučiti pa

se neutrališe puferskim sistemima organizma. I pored toga bolesnici lečeni

dijalizom imaju sniženu koncentraciju bikarbonata u plazmi koja odražava

stanje telesnih pufera, odnosno njihovu insuficijentnost tokom interdijaliznog

perioda.

Višak kiselina u telu se tokom dijalize neutrališe transferom pufera iz dijalizne

tečnosti u krv bolesnika preko semipermeabilne membrane.

Na korekciju acido-baznog statusa u različitim tehnikama dijalize utiču vrsta

pufera, koncentracija pufera u dijaliznoj i/ili supstitucionoj tečnosti i efikasnost

tretmana u pogledu klirensa malih čestica.

Kao puferi se najčešće koriste rastvori acetata i bikarbonata. Dobri

eksperimentalni rezultati su dobijeni i sa rastvorom L-laktata koji se nažalost ne

18


proizvodi komercijalno. Transfer pufera iz tečnosti za dijalizu u krv bolesnika

treba biti dovoljan da neutrališe višak kiselina stvorenih tokom interdijaliznog

perioda i gubitak pufera iz krvi preko membrane za dijalizu putem difuzije i

ultrafiltracije. Stanje puferskog sistema organizma odražava koncentracija

bikarbonata u plazmi i njena normalna vrednost je 24 mEq/L. Generalno, cilj je

da se koncentracija bikarbonata u plazmi održava unutar ili blizu fiziološkog

raspona i da se obnovi kapacitet drugih puferskih sistema organizma. Kod

bolesnika na hroničnoj dijalizi predijalizna koncentracija bikarbonata u plazmi

se kreće obično između 2022 mEq/L, ali ona naravno može biti značajno manja

ili veća.

Acetatni dijalizni rastvor obično sadrži 35-38 mEq/l acetata, a ne sadrži

bikarbonat. Po prelasku u cirkulaciju acetat se metaboliše u bikarbonat.

Metabolizam acetata je brz, ali ne i konstantan. Tako tokom početnog dela

acetatne dijalize može doći do nastavka prolaznog smanjenja koncentracije

bikarbonata u plazmi bolesnika. Ovo smanjenje je posledica difuzijskog

transporta bikarbonata iz krvi u tečnost za dijalizu i odloženog početka

metabolisanja acetata u bikarbonat. Međutim, na kraju hemodijalize

koncentracija bikarbonata u krvi se povećava za 24 mEq/litru, što je posledica

metabolisanja acetata. Metabolizam acetata u organizmu se nastavlja i posle

dijalize, pa se koncentracija bikarbonata može povećavati tokom neposrednog

postdijaliznog perioda. Količina acetata koja ulazi u krv bolesnika tokom dijalize

zavisi od brzine protoka krvi i permeabilnosti membrane za dijalizu. Kod

primene brzog protoka krvi ili visoko-permeabilnih membrana količina acetata

koja ulazi u krv bolesnika može prevazilaziti metaboličke mogućnosti

organizma. Kao posledica se javlja povećanje koncentracije acetata u krvi sa

ispoljavanjem njegovih neželjenih efekata u koje spadaju vazodilatacija,

glavobolja i hipotenzija. To je razlog da kod visoko efikasnih dijaliznih

procedura, posebno kod dijaliza sa visoko-permabilnim membranama, ne treba

koristiti acetatne rastvore za dijalizu.

Bikarbonatni rastvori obično sadrže oko 35 mEq/litar bikarbonata. Tokom

standardne dijalize koncentracija bikarbonata u krvi se povećava sa 2022

mEq/litar na 2628 mEq/litar. Količinu bikarbonata koja ulazi u krv bolesnika

tokom bikarbonatne dijalize determiniše samo stopa transfera čestica preko

19

polupropusne membrane dijalizatora. Dakle, što je dijalizator efikasniji u

pogledu klirensa malih čestica to je i transfer bikarbonata iz tečnosti za dijalizu

u krv veći. Moderne mašine za dijalizu omogućavaju individualizaciju

koncentracije bikarbonata u tečnosti za dijalizu.

Korekcija acidoze u konvektivnim metodama dijalize

Putevi administracije pufera tokom ekstrakorporalnih tretmana su različiti.

Kod hemodijalize pufer se nalazi u tečnosti za dijalizu odakle putem povratnog

transporta (uglavnom difuzijom) prelazi u krv bolesnika. Stopa ulaska pufera u

krv bolesnika je određena koncentracijskim gradijentom.

hemodijafiltracija

Kod hemodijafiltracije pufer se nalazi u tečnosti za dijalizu i u supstitucionoj

tečnosti koja se direktno infunduje u krv bolesnika. Prosečna koncentracija

pufera u supstitucionoj tečnosti (acetat, laktat, bikarbonat) varira od 35 do 60

mmol/l. Kod komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti pufer je bio laktat,

a kod on-line proizvedene supstitucione tečnosti kao pufer se koristi isključivo

bikarbonat. Količina pufera koju bolesnik primi putem infuzije supstitucione

tečnosti je dovoljna da se obnovi telesni sadržaj pufera i da se nadoknade

gubici pufera putem konvektivnog transporta. Pošto se kod hemodijafiltracije

purifikacija krvi ostvaruje mešanim difuzijsko-konvektivnim transportom,

izračunavanje bilansa baza je ekstremno kompleksno. Finalni bilans baza zavisi

od tipa interreakcije između difuzijskog i konvektivnog transporta, tipa i

koncentracije pufera u supstitucionoj tečnosti, stope ultrafiltracije i dužine

procedure. Tečnost za dijalizu i supstituciona tečnost u konvencionalnoj (“off-

line”) hemodijafiltraciji mogu sadržavati različite vrste pufera U modernoj on-

line hemodijafiltraciji postoji mogućnost promene koncentracije bikarbonata u

tečnosti za dijalizu u skladu sa individualnim potrebama bolesnika.

hemofiltracija

Kod hemofiltracije pufer se nalazi samo u supstitucionoj tečnosti koja je danas

uglavnom bikarbonatnog tipa. Kod konvencionalne hemofiltracije sa

20


korišćenjem komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti kao pufer je

korišćen laktat. Finalni balans pufera kod hemofiltracije zavisi od gubitaka

pufera putem konvektivnog transporta i nadoknade istog putem infuzije

supstitucione tečnosti. Koncentracija bikarbonata u krvi na kraju hemofiltracije

direktno korelira sa koncentracijom bikarbonata u supstitucionoj tečnosti.

Moderne mašine za hemofiltraciju omogućavaju menjanje koncentracije

bikarbonata u supstitucionoj tečnosti u skladu sa individualnim potrebama

bolesnika.

biofiltracija

Bezacetatna biofiltracija je vrsta hemodijafiltracije u kojoj se koristi tečnost za

dijalizu bez pufera, uz simultanu infuziju sterilnog rastvora bikarbonata na

postdilucioni način. Infuzija bikarbonatnog rastvora služi, ne samo za

nadoknadu ultrafiltracionog volumena, već i za korekciju acidoze. Koriste se

komercijalni rastvori sa koncentracijama bikarbonata od 120, 145 i 167 mEq/L.

Bilans bikarbonata u bezacetatnoj biofiltraciji je rezultanta između gubitka

bikarbonata preko membrane za dijalizu (difuzijom i konvekcijom) i unosa

bikarbonata u obliku infuzije supstitucione tečnosti koja se daje u izlaznu krvnu

liniju. Koncentracija bikarbonata u krvi u toku i na kraju bezacetatne

biofiltracije može se predvideti na osnovu matematičkih formula i programirati

promenom satne količine infuzije bikarbonata. Ovo omogućava individualizaciju

korekcije acidoze. Zahvaljujući ovoj mogućnosti bezacetatna biofiltracija

obezbeđuje bolju korekciju acidoze krvi u odnosu na hemodijafiltraciju i

bikarbonatnu dijalizu. Bolja korekcija acidoze primenom bezacetatne

biofiltracije može uticati na poboljšanje renalne osteodistrofije, smanjenje

stepena katabolizma i poboljšanje utilizacije azota.


1. Biasioli F, Feriani M, Chiaramonte S, et al. Different buffers for hemodiafiltration: a

controlled study. Int J Artif Org 1989;12:25-30.

2. Botella J, Ghezzi PM, Sanz-Moreno C. Adsorption in hemodialysis. Kidney Int 2000;

58(Suppl 76):60-5.

21

3. Bouman CSC, van Olden RW, Stoutenbeek CP. Cytokine filtration and adsorbtion

during pre- and postdilution hemofiltration in four different membranes. Blood Purif

1998;16:261-8.

4. Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. On-line hemodiafiltration: state of the art. Nephrol

Dial Transplant 1998;13 (Suppl 5):3-11.

5. Chan JCM. Hemofiltration in children. Int J Artif Organs 1998; 21(7):371-7.

6. De Vincenzi A, Bellazzi G, Santagostino M, et al. High- and low-flux acetate-free

biofiltration: experimental assessment of calcium mass balance and intact parathyreoid

behaviour. Nephrol Dial Transplant 1994;9:1305-9.

7. Dhondt A, Vanholder R, Biesen WV, et al. The removal of uremic toxins. Kidney Int

2000;58(Suppl 76):47-59.

8. Feriani M, Ronco C, Fabris A, et al. Organ and metabolic complications: acid-base. In:

Drukker, Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed,

Kluwer Academic Publishers, Dordecht 1996;1014-33.

9. Henderson WL. Biophysiscs of ultrafiltration and hemofiltration In: Drukker, Parsons and

Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis. 4th ed, Kluwer Academic

Publishers, Dordecht 1996; 114-45.

10. Ledebo I. Acid-base correction and convenctive dialysis therapies. Nephrol Dial

Transplant 2000;15(Suppl 2):45-8.

11. Ledebo I. On-line hemodiafiltration: technique and therapy. Advan Ren Replac Ther

1999; 6(2):195-208.

12. Lefebvre A, de Vernejoul MC, Gueris J, et al. Optimal correction of acidosis changes

progression of dialysis osteodystrophy. Kidney Int 1989;36:1112-8.

13. Leypoldt JK. Solute fluxes in different treatment modalities. Nephrol Dial Transplant

2000;15(Suppl 1):3-9.

14. Locatelli F, Di Filippo S, Manzoni C. Removal of small and middle molecules by

convective techniques. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 2):37-44.

15. Movilli E, Camerini C, Zein H, et al. A prospective comparison of bicarbonate dialysis,

hemodiafiltration, and acetate-free biofiltration in the elderly. Am J Kidney Dis

1996;27(4):541-7.

16. Ofsthun NJ, Leypoldt JK. Ultrafiltration and backfiltration during hemodialysis. Artif

Organs 1995;19(11):1143-61.

17. Oštrić V, Dimković N, Đukanović Lj. Lečenje za zamenu funkcije bubrega. U: Đukanović

Lj, Oštrić V (urednici). Bolesti bubrega. Zavod za ubženike i nastavna sredstva,

Beograd 1999;543-629.

18. Pacitti A, Casino FG, Pedrini L, et al. Prescription and surveillance of the acteate-free

biofiltration sessions: the bicarbonate cycle. Int J Artif Organs, 1995;18(11):722-5.

19. Panzetta GG. Acetate free biofiltration (AFB): from theory to clinical results. Clin Nephrol

1998;50(1):28-37.

22


20. Stein A, Moorhouse J, Iles-Smith H, et al. Role of an improvement in acid-base status

and nutrition in CAPD patients. Kidney Int 1997;52:1089-95.

21. Suzuki M, Hirasawa Y. Correction of metabolic acidosis and changes in plasma acetate

levels in acetate and bicarbonate dialyses and acetate-free biofiltration. In: Maeda K,

Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration:new methods. Contrib Nephrol, Basel,

Karger, 1994;108:114-20.

22. Van Stone CJ, Daugirdas TJ. Physiologic principles. In: Daugirdas TJ, Ing ST (eds).

Handbook of Dialysis. 2nd ed, Little, Brown and Company, Boston 1994;12-29.

23. Zucchelli P, Santoro A, Spongano M. Acetate-free biofiltration:acidosis correction and

cardiovascular stability. In: Maeda K, Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration : new

methods. Contrib Nephrol, Basel, Karger, 1994;108:105-13.

23

3

ADEKVATNOST DIJALIZEADEKVATNOST DIJALIZE

oncept adekvatnosti dijalize je uveden tokom ranih sedamdesetih godina

prošlog veka i još uvek je vezan za brojne kontroverze i debate u

nefrološkoj zajednici.

KDe Palma je još 1971. godine dao i danas prihvatljivu definiciju prema kojoj

adekvatna dijaliza podrazumeva dobru rehabilitaciju bolesnika, prihvatljive

restrikcije u ishrani, zadovoljavajuću produkciju eritrocita, održavanje

normalnih vrednosti krvnog pritiska i prevenciju razvoja uremijske neuropatije.

Prema definiciji koju prihvataju skoro svi nefrolozi: "Adekvatna je ona dijaliza

koja bolesniku pruža što je više moguće normalnu dužinu i kvalitet života, kao i

dobru kliničku toleranciju sa minimumom problema tokom dijalize i

interdijaliznog perioda".

Inicijalno je adekvatnost dijalize bila vezivana samo za dozu dijalize koja je

procenjivana na osnovu dužine dijalize i stepena uklanjanja uremijskih toksina

iz krvi. Pri tome je kao glavni marker retencije i eliminacije uremijskih toksina

korišćena ureja, iako njena toksičnost nije u potpunosti dokazana. Pored toga,

danas znamo da se eliminacija ureje dijalizom razlikuje od eliminacije drugih

uremijskih toksina, čak i kada su u pitanju čestice iste molekulske težine i

izoelektrične tačke. Ova različitost dijalizne kinetike čestica je uslovljena

24


razlikama u telesnoj distribuciji istih i stepenu njihovog vezivanja za proteine

plazme. Kada su u pitanju slabo propustljive dijalizne membrane, eliminacija

ureje ne korelira sa eliminacijom srednjih čestica i čestica vezanih za proteine

plazme. Ipak je činjenica da koncentracija ureje u krvi i stepen njenog

uklanjanja dijalizom koreliraju sa morbiditetom i mortalitetom bolesnika lečenih

dijalizom. Dakle, uprkos izvesnim ograničenjima, ureja je i dalje dobar marker

za procenu dijalizne kinetike svih uremijskih toksina male molekulske težine

koji se efikasno eliminišu difuzijskim transportom. Do sada je procena

efikasnosti hemodijalize vršena na osnovu kinetičkog modela ureje. Ukoliko je

eliminacija ureje, procenjivana na osnovu vrednosti indeksa urea Kt/V i stope

redukcije ureje u plazmi nedovoljna, hemodijaliza se smatra neadekvatnom.

Danas je usvojeno stanovište da je dijaliza adekvatno izvedena ako je indeks

urea Kt/V 1,2. Za razliku od ranije korišćenog kinetičkog modela ureje, za

kvantifikaciju eliminacije ureje dijalizom danas nam na raspolaganju stoji

tehnologija biosenzora koja omogućava automatsko merenje koncentracije

ureje u krvi i dijalizatu/ultrafiltratu sa kompjuterizovanim programima za

automatsko izračunavanje nekih parametara efikasnosti hemodijalize (slika

3.1.).

krv

ureazaS1 S2

dijalizat

N2H4CO + 3H2O 2NH4++OH-+HCO3

- ureaza

S1 i S2 - ćelije za merenje konduktiviteta

detektor za ureju

25

Slika 3.1. Shematski prikaz sistema za on-line praćenje koncentracije

ureje u dijalizatu

Merenje koncentracije ureje u dijalizatu omogućava direktno izračunavanje

količine ureje koja se odstrani tokom jedne dijalizne procedure i ono je

iskorišteno u dva komercijalna sistema - UM 1000® (Baxter) i DQM 200®

(Gambro). Na bazi ovog merenja dobijaju se vrednosti sledećih parametara:

ukupna količina odstranjene ureje, URR, indeks urea Kt/V tokom i posle dijalize,

PCR i nPCR. Za on-line merenje klirensa ureje u dijalizatu takođe već postoje

komercijalni, klinički testirani sistemi koji su bazirani na merenju jonske

dijalizanse koja je usko povezana sa klirensom ureje (DIASCAN® – Hospal i

OCM® Fresenius). Prednost ovih sistema je njihova integracija u dijaliznu

mašinu koja omogućava rutinsku primenu u kliničkoj praksi, a nedostatak je

nemogućnost određivanja PCR. U odnosu na konvencionalne metode bazirane

na merenju koncentracije ureje u krvi pre i posle dijalize, on-line praćenje

koncentracije ureje u dijalizatu ima sledeće prednosti:

direktna kvantifikacija doze dijalize,

izbegavanje grešaka raznih matematičkih modela,

izbegavanje uticaja intraindividualne i interindividualne varijabilnosti

kvantitativnih parametara dijalize koji mogu uticati na izračunavanje

realizovane doze dijalize,

omogućavanje trenutnog uvida u ostvarenu dozu dijalize tokom svake

pojedinačne procedure sa automatskim prilagođavanjem preskripcije dijalize

u cilju ostvarivanja planirane doze dijalize i

izbegavanje uzimanja uzoraka krvi.

Validnost procene efikasnosti dijalize na osnovu on-line praćenja koncentracije

ureje u dijalizatu je potvrđena u više kliničkih studija. Ipak, treba napomenuti

da postojeći komercijalni sistemi za on-line praćenje koncentracije ureje nisu

još dostigli krajnji stadijum razvoja. Zbog nekih nedostataka njihova primena

još uvek nije rasprostranjena u kliničkoj praksi.

Simplifikacija koncepta adekvatnosti dijalize sa vrednošću indeksa urea Kt/V

može rezultovati stanjem hipodijaliziranosti bolesnika sa posledičnim

26


povećanjem morbiditeta i mortaliteta. Mehanicističko shvatanje indeksa urea

spKt/V i skraćenje trajanja dijalize na osnovu toga je rezultovalo visokim

mortalitetom bolesnika lečenih dijalizom u SAD. S druge strane, iskustva

francuskih autora (Tassin, Francuska) su pokazala da primena duge dijalize

(3x8 sati nedeljno) značajno smanjuje morbiditet i mortalitet bolesnika,

nevezano za vrstu primenjene dijalizne membrane. Zbog toga se većina autora

slaže da je dužina procedure dijalize nezavisan parametar doze dijalize.

Baziranje adekvatnosti dijalize na vrednosti indeksa urea Kt/V nije primenjivo

za metode bazirane na čistom konvektivnom transportu kao što je

hemofiltracije.

Skoro su Scribner i Oreopoulos predložili novi indeks adekvatnosti dijalize koji

je nazvan hemodijalizni proizvod (HDP). HDP se izračunava iz sledeće formule:

HDP = (broj sati po dijaliznoj proceduri) x (broj dijaliza u nedelji)2

Tako npr. ukoliko bolesnik ima 3 dijalize sedmično u trajanju od po 4 sata

vrednost HDP je 36 (4 x 32 = 36).

Kliničke studije su pokazale da je lečenje hemodijalizom adekvatno tek kada

vrednost ovog indeksa prelazi 70. Pri višim vrednostima ovog indeksa ostvaruje

se odlična kontrola arterijske hipertenzije i hiperfosfatemije. Bolesnici koji imaju

vrednost hemodijaliznog produkta 45 imaju malnutriciju i lošu kontrolu

arterijske hipertenzije. Za razliku od indeksa Kt/V hemodijalizni proizvod se

relativno lako izračunava i ne zavisi od testiranja krvi koje može dati netačne

rezultate.

Koncept adekvatnosti dijalize je tokom poslednje dekade znatno evoluirao

zahvaljujući novim saznanjima o uremijskim toksinima, uticaju dijalize per se na

pojavu specifičnih oboljenja i napretku u tehnologiji dijalize (slika 3.2.). Dakle,

danas je prihvaćeno da termin adekvatna dijaliza ne podrazumeva samo

odgovarajuću vrednost indeksa urea Kt/V, odnosno adekvatan stepen

eliminacije uremijskih toksina male molekulske težine, već i kompleksnu

kombinaciju brojnih elemenata u koje spadaju:

upotreba visoko permeabilnih membrana sa ciljem bolje eliminacije

uremijskih toksina veće molekulske težine kao što su 2M, PTH, AGE i dr.,

27

što veći stepen biokompatibilnosti svih komponenti sistema dijalize

(biokompatibilne dijalizne membrane, izbegavanje ili minimiziranje povratne

filtracije dijalizata u krv bolesnika, upotreba ultračiste tečnosti za dijalizu i

dr.),

što bolja korekcija acidoze,

što bolja korekcija hiperfosfatemije,

uspostavljanje homeostaze tečnosti i elektrolita,

dobra kontrola krvnog pritiska,

postizanje suve telesne težine bolesnika,

adekvatna korekcija anemije primenom humanog rekombinovanog

eritropoetina,

adekvatan nutricioni status bolesnika i

izbegavanje neželjenih efekata tretmana.

Slika 3.2. Savremeni koncept adekvatnosti dijalize

U osnovi ovakvog koncepta adekvatnosti hemodijalize je potreba za

smanjenjem učestalosti hroničnih komplikacija dijalize uključujući stanje

hronične mikroinflamacije i poboljšanje kvaliteta života bolesnika lečenih

dijalizom.

28


Realizacija adekvatne dijalize zahteva individualizaciju preskripcije dijalize.

Dakle, u određivanju preskripcije dijalize moraju se uzeti u obzir telesna težina,

stanje kardiovaskularnog sistema, prisustvo drugih komorbidnih stanja, navike

u ishrani, fizička aktivnost i stanje rezidualne renalne funkcije bolesnika.

Na kraju treba naglasiti, da uprkos svim tehnološkim naprecima, posvećeno

medicinsko osoblje ostaje i dalje nezamenjiv zahtev za dobru odnosno

adekvatnu dijalizu.

Sasvim je sigurno da će koncept adekvatnosti dijalize i dalje evoluirati, u skladu

sa novim saznanjima o uremijskim toksinima i patofiziologiji dijalize.


1. Arrigo G, Beltrame A, Colasanti G. Adeqacy in hemodialysis: new concepts derived from

online urea monitoring. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):41-6.

2. Bolasco P, Altieri P, Sorba G, et al. Adequacy in pre-dilution haemofiltration: Kt/V or

infusion volume? Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 2):60-4.

3. Canaud B, Bosc JY, Cabrol L, et al. Urea as a marker of adequacy in hemodialysis:

lesson from in vivo urea dynamics monitoring. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):28-40.

4. Canaud B, Bosc JY, Leblanc M, et al. Evaluation of high-flux hemodiafiltration efficiency

using an on-line urea monitoring. Am J Kidney Dis 1998;31(1):74-80.

5. Dhondt A, Vanholder R, Biesen WV, et al. The removal of uremic toxins. Kidney Int

2000;58(Suppl 76):47-59.

6. Gotch FA, Sargent JA, Keen ML. Whither goest Kt/V? Kidney Int 2000;58 (Suppl

76):3-18.

7. Koda Y, Nishi S, Miyaki S, et al. Switch from conventional to high-flux membrane

reduces the role of tunnel syndrome and mortality of hemodialysis patients. Kidney Int

1997; 52:1096-101.

8. Levin NW, Ronco C. Hemodialysis renal replacement therapy - do we need more

research? Nephrol Dial Transplant 2001;16:698-700.

9. Oštrić V, Dimković N, Đukanović Lj. Lečenje za zamenu funkcije bubrega. U: Đukanović

Lj, Oštrić V (urednici). Bolesti bubrega. Zavod za udžbenike i nastavna sredstva,

Beograd 1999; 543-629.

10.Santoro A. Confounding factors in the assessment of delivered hemodialysis dose. Kidney

Int 2000;58 (Suppl 76):19-27.

11.Scribner BH, Oreopoulos DG. The Hemodialysis Product (HDP): A Better Index of Dialysis

Adequacy than Kt/V. Dial Transplant 2002; 31(1):13-5.

29

12.Stiller S, Al-Bashir A, Mann H. On-line urea monitoring during hemodialysis: a review.

Saudi J Kidney Dis Transplant 2001;12(3):364-74.

30


4

BIOKOMPATIBILNOST DIJALIZEBIOKOMPATIBILNOST DIJALIZE

okom hemodijalize krv bolesnika dolazi u kontakt sa nekoliko komponenti

ekstrakorporalnog sistema uključujući dijalizator, igle, krvne linije i tečnost

za dijalizu. Ovaj kontakt dovodi do pokretanja čitavog niza bioloških i kliničkih

reakcija koje su obuhvaćene nazivom bio(in)kompatibilnost. Dakle, termin

bio(in)kompatibilnost označava složene reakcije između ne-biološkog materijala

i/ili uređaja i živog organizma.

T

U reakcije bioinkompatibilnosti tokom dijalize spadaju alergijske reakcije,

aktivacija sistema komplementa, aktivacija sistema koagulacije krvi i

trombocita, aktivacija sistema kalikreina, disfunkcija granulocita, reakcije

imunskog sistema uključujući aktivaciju monocita sa posledičnom produkcijom

proinflamatornih citokina, hipoksija tkiva, toksičke reakcije i destrukcija

uobličenih elemenata krvi.

Inicijalno se problemu biokompatibilnosti dijalize nije pridavao veliki značaj.

Međutim, istraživanja tokom protekle decenije su pokazala ogromnu važnost

reakcija bioinkompatibilnosti u nastanku nekih hroničnih komplikacija dijalize.

Takođe je utvrđeno da u nastanku reakcija bioinkompatibilnosti, pored

31

membrane za dijalizu učestvuju i sve druge komponente sistema, a posebna

pažnja se u tom smislu posvećuje tečnosti za dijalizu.

MEHANIZAM NASTANKA REAKCIJA BIOINKOMPATIBILNOSTI

Dijalizni sistem utiče na genezu reakcija bionikompatibilnosti svojim hemijskim

sastavom i tehničkim karakteristikama (geometrija dijalizatora, reološki uticaji,

vrsta sterilizacije i dr.)

Reakcije bioinkompatibilnosti započinju pri kontaktu krvi sa komponentama

sistema za dijalizu, ali aktivisani humoralni i celularni činioci krvi (sistem

komplementa, koagulacioni i kalikreinski put, neutrofili, monociti i limfociti)

ispoljavaju svoja dejstva u celom organizmu. U poslednje vreme je posebno

izučavan značaj aktivacije monocita u nastanku reakcija bioinkompatibilnosti.

Naime, tokom kontakta krvi sa bioinkompatibilnim delovima sistema za dijalizu

dolazi do aktivacije ovih ćelija sa posledičnom aktivacijom brojnih mehanizama

inflamacije i pojačanom produkcijom proinflamatornih citokina. Rezultati in

vitro i in vivo studija podržavaju hipotezu prema kojoj je transkripcija i/ili

produkcija proinflamatornih citokina tokom dijalize uglavnom uzrokovana

direktnim kontaktom mononuklearnih ćelija krvi sa membranom za dijalize,

aktivisanim komponentama komplementa (C3a, C5a, C5b-9) generisanim

tokom dijalize i supstancijama iz tečnosti za dijalizu koje indukuju oslobađanje

citokina (CIS). Proinflamatorni citokini stimulišu jetru na produkciju C-

reaktivnog proteina (CRP) što za posledicu ima smanjenje sinteze albumina.

Prema rezultatima skorašnjih studija CRP nije samo marker inflamacije već je i

sam uključen u patogenezu iste. Smatra se da ovaj protein putem direktne

interreakcije sa aterosklerotskim krvnim sudovima ili ishemičnim miokardom

dovodi do aktivacije sistema komplementa sa posledičnim promovisanjem

procesa inflamacije i tromboze.

Biokompatibilnost membrane za dijalizu

Membrana za dijalizu je centralna komponenta dijaliznog sistema i kao takva

ima vrlo značajnu ulogu u nastanku reakcija bioinkompatibilnosti. Za nastanak

reakcija bioinkompatibilnosti važne su sledeće karakteristike membrane:

32


fizičkohemijske karakteristike membrane koje određuje stepen aktivacije

sistema komplementa,

propustljivost membrane za CIS koje u krv ulaze iz tečnosti za dijalizu putem

povratnog transporta i

adsorpciona sposobnost membrane za endotoksin, komponente

komplementa i dr..

Celulozne membrane imaju manji stepen biokompatibilnosti, što se objašnjava

prisustvom hidroksilnih grupa u celuloznim polimerima. Ove membrane u

kontaktu sa krvlju aktivišu sistem komplementa alternativnim putem. Aktivacija

sistema komplementa je značajno slabija, ponekad čak i beznačajna, kod

primene sintetskih membrana. Kod primene nekih sintetskih membrana

(poliakrilonitrilna i polimetilmetakrilna) opisano je čak i prolazno smanjenje

koncentracije aktivisanih komponenti komplementa što se objašnjava njihovom

adsorpcijom na membranu za dijalizu. Aktivisane komponente komplementa

zajedno sa CIS iz tečnosti za dijalizu (acetat, kalcijum, pirogene supstancije)

dovode do prolazne leukopenije i aktivacije monocita sa posledičnom

pojačanom produkcijom proinflamatornih citokina od strane ovih ćelija. Izgleda

da je za aktivaciju monocita potrebno sadejstvo aktivisanih komponenti

komplementa i supstancija koje indukuju oslobađanje citokina. Naime,

aktivisane komponente komplementa (C3a i C5a) indukuju transkripciju mRNA

proinflamatornih citokina (IL-1 i TNF-). Međutim, u uslovima bez prisustva

CIS, produkcija citokina indukovana aktivisanim komponentama komplementa

zaustavlja se na nivou transkripcije. Ukoliko su pak monociti prestimulisani sa

C5a, kao što se to dešava tokom kuprofanske dijalize, produkcija citokina u

odgovoru na CIS je značajno veća. Rezultati ovih in vitro studija pokazuju da je

rizik od pojačane produkcije citokina tokom dijalize najveći u situacijama kada

se koriste komplement aktivirajuće, neadsorbujuće membrane koje su

permeabilne za CIS iz kontaminisane tečnosti za dijalizu.

Ranije su postojala značajna neslaganja u pogledu uticaja različitih membrana

na produkciju citokina tokom dijalize i ona su uglavnom proizilazila iz velike

varijabilnosti dizajna studija i različitosti tehnika koje su korišćene za detekciju

citokina u biološkim tečnostima. U skorašnjim studijama, u kojima su za

33

merenje citokina korišćene pouzdanije tehnike molekularne biologije (npr.

detekcija specifične citokinske mRNA), dokazano je da dugotrajna upotreba

sintetskih visoko-permeabilnih membrana smanjuje ekspresiju citokinskih gena

odnosno lučenje proinflamatornih citokina i normalizuje funkciju monocita.

Kliničke studije takođe pokazuju da su pri korišćenju umereno kontaminisanog

dijalizata, nivoi CRP i IL-1Ra značajno veći tokom dijalize sa primenom

kuprofanske membrane u odnosu na dijalizu sa primenom visoko-permeabilne

poliamidske membrane.

Drugi aspekt biokompatibilnosti membrane koji se mora uzeti u obzir tiče se

njene propustljivosti za CIS iz kontaminisane tečnosti za dijalizu. Ova

propustljivost je determinisana veličinom pora, te debljinom i adsorpcionom

sposobnošću membrane. Dokazano je da fragmenti endotoksina mogu prolaziti

kroz sve vrste intaktnih membrana za dijalizu. Izgleda da je za povratni

transport čestica iz dijalizata u krv, od veličine pora važnija debljina membrane

i njena sposobnost adsorpcije pirogenih supstancija. Tanke (6,5-8m)

celulozne, nisko-permeabilne membrane (kuprofan, hemofan), bez sposobnosti

adsorpcije pirogena, propustljivije su za pirogene od debljih (40-60m)

sintetskih, visoko-permeabilnih membrana (polisulfon, poliamid) koje imaju

veću sposobnost adsorpcije pirogena. Veća propustljivost kuprofanskih

membrana (nisko i visoko-permeabilnih) za pirogene u odnosu na sintetske

visoko-permeabilne membrane je dokazana u in vitro studijama. U pogledu

biokompatibilnosti jako je važna i sposobnost membrane za dijalizu da

adsorbuje neke supstancije iz krvi bolesnika ili tečnosti za dijalizu. Tako je

pokazano da membrane od poliakrilonitrila adsorbuju aktivisane komponente

komplementa i bradikinin u većem stepenu nego što to čine celulozne

membrane ili membrane od modifikovane celuloze. Takođe je pokazana veća

sposobnost sintetskih visoko-permeabilnih membrana da adsorbuju fragmente

endotoksina koji prolaze u krv iz tečnosti za dijalizu. Naime, za razliku od

celuloznih membrana, sintetske membrane u svojoj strukturi imaju hidrofobne

lance sa sposobnošću vezivanja lipidnih pirogena. Pored toga, unutrašnji

proteinski sloj koji se formira na sintetskim visoko-peremabilnim membrana

smanjuje permeabilnost membrane za bakterijske pirogene. Dakle, veća

biokompatibilnost membrane može biti rezultat, ne samo manje aktivacije

34


napred navedenih mehanizama inflamacije, već i rezultat njene sposobnosti da

veže i odstrani potencijalno štetne supstancije iz cirkulacije bolesnika

(aktivisane komponente komplementa, citokini, 2M i dr.) odnosno da spreči

njihov prolazak iz tečnosti za dijalizu u krv bolesnika.

Biokompatibilnost tečnosti za dijalizu

Fragmenti bakterijskih endotoksina mogu prolaziti putem povratnog transporta

iz tečnosti za dijalizu u krv bolesnika. U krvi bolesnika oni dovode do aktivacije

monocita i pojačane produkcije proinflamatornih citokina. U više

eksperimentalnih i kliničkih studija je dokazano da primena ultračiste tečnosti

za dijalizu i sprečavanje odnosno minimiziranje povratnog transporta dijalizata

primenom visoke stope ultrafiltracije, dovode do smanjenja produkcije

proinflamatornih citokina i proteina akutne faze. U nekim kliničkim studijama je

pokazano da primena ultračiste tečnosti za dijalizu smanjuje incidenciju i

odlaže pojavu sindroma karpalnog tunela koji predstavlja jednu od najčešćih

kliničkih manifestacije dijalizne amiloidoze. Zbog toga se upotreba ultračiste

tečnosti za dijalizu smatra novim standardom u lečenju hemodijalizom u ovom

milenijumu.

KLINIČKI ASPEKTI BIOINKOMPATIBILNOSTI

Bioinkompatibilnost dijaliznog sistema dovodi do aktivacije brojnih

mehanizama inlamacije u organizmu bolesnika, uključujući aktivaciju ćelija krvi

(monociti, neutrofilni leukociti i limfociti), sistema komplementa, i

koagulaciono-kalikreinskog sistema. Na kliničkom planu to se manifestuje

čitavim nizom akutnih i hroničnih poremećaja.

Akutne reakcije

pirogene reakcije

Pirogene reakcije se javljaju kao posledica ulaska u krv većih (pirogenih)

količina endotoksina, a ispoljavaju se febrilnošću, drhtavicom, hipotenzijom i

leukopenijom. Bakterijski produkti koji prodru u cirkulaciju dovode do aktivacije

35

makrofaga putem vezivanja za CD14 receptore ovih ćelija. Aktivacija

makrofaga dovodi do de novo produkcije endogenih pirogena odnosno

proinflamatornih citokina koji indukuju oslobađanje PGE2 u hipotalamusu sa

posledičnim porastom telesne temperature.

Prema rezultatima više studija u SAD učestalost pirogenih reakcija se kreće od

1 do 10 reakcija na 10,000 dijaliznih procedura.

Ove reakcije se javljaju, kako kod primene nisko-permeabilnih, tako i kod

primene visoko-permeabilnih membrana za dijalizu. Uticaj permeabilnosti

membrane na incidenciju pirogenih reakcija je kontroverzan. Prema nekim

izveštajima incidencija ovih reakcija nije vezana za permeabilnost membrane,

dok drugi izveštaji ukazuju na veću učestalost ovih reakcija kod primene

visoko-permeabilnih membrana za dijalizu. Prema podacima Centra za kontrolu

bolesti u SAD, pirogene reakcije su češće kod primene visoko-permeabilnih

membrana samo u slučajevima ponavljane upotrebe ("reuse") istih. Kod

jednokratne upotrebe dijalizatora nije uočena značajna razlika u učestalosti

pirogenih reakcija kod primene visoko-permeabilnih membrana u odnosu na

primenu nisko-permeabilnih. In vitro studije su čak pokazale da su kuprofanske

membrane propustljivije za pirogene supstancije od sintetskih membrana. Ovo

se objašnjava adsorpcionim sposobnostima sintetskih membrana. U

eksperimentalnim i kliničkim studijama je dokazano da tokom dijalize sa

primenom ultračiste tečnosti za dijalizu i sintetskih membrana koje imaju

sposobnost adsorpcije pirogena dolazi do manje aktivacije monocita.

Pored pirogenih reakcija ulazak bakterijskih produkata u cirkulaciju bolesnika

može retko dovesti i do drugih akutnih poremećaja. Skoro su opisani letalni

slučajevi hepatičke slabosti uzrokovani mikrocistinima (ciklični peptidi) koje

oslobađaju neke cijanobakterije. Ove bakterije su otkrivene u vodi širom sveta,

a naročito su česte u Brazilu.

alergijske reakcije

Akutne reakcije anafilaktičkog tipa su opisane kod bolesnika koji se leče ACE

inhibitorima tokom dijalize sa primenom membrane AN69. Negativni električni

naboj ove membrane dovodi do aktivacija kontaktnog puta sa posledičnom

pojačanom produkcijom bradikinina, čija je degradacija blokirana inhibicijom

36


enzima kininaze od strane ACE inhibitora. Slične reakcije su registrovane i kod

ponavljane upotrebe dijalizatora sa polisulfonskom i celuloznom membranom

koji su resterilisani sa persirćetnom kiselinom. Verovatno ponavljana upotreba

dijalizatora dovodi do promena strukture i električnog naboja membrane.

sindrom "prve upotrebe"

Sindrom "prve upotrebe" ("first use syndrome") se javlja kao posledica akutne

aktivacije sistema komplementa koja je izgleda uzrokovana rezidualnim etilen-

oksidom u dijalizatoru. Manifestuje se gušenjem, osećajem topline,

angioedemom, urtikarijom, svrabom, rinorejom, suzenjem, abdominalnim

grčevima, slabinskim ili grudnim bolom. Prema podacima Centra za kontrolu

bolesti iz SAD ovaj sindrom se javlja dva puta češće kod bolesnika dijalizovanih

primenom celuloznih u odnosu na bolesnike dijalizovane primenom sintetskih

membrana.

arterijska hipotenzija

Simptomatska arterijska hipotenzija se javlja tokom 15-50% dijaliznih

procedura. Njena patogeneza je multifaktorna. Rezultati novijih studija sugerišu

mogućnost da ona može biti posledica pojačane sinteze azot-oksida koja je

indukovana proinflamatornim citokinima.

Hronične reakcije

Učestalost dugoročnih komplikacija dijalize korelira sa stepenom

biokompatibilnosti sistema za dijalizu. Utvrđeno je da je učestalost ovih

komplikacija za 30% manja kod bolesnika dijalizovanih biokompatibilnim

membranama. Isto tako, bolesnici dijalizovani sintetskim membranama imaju

značajno manji broj i dužinu hospitalizacija u odnosu na bolesnike dijalizovane

celuloznim membranama.

hronična inflamacija

Hronična inflamacija je danas dobro poznata komplikacija uremije i dugotrajnog

lečenja hemodijalizama, a ona se na kliničkom planu manifestuje ubrzanom

37

aterosklerozom, malnutricijom i dijaliznom amiloidozom. Patogeneza ove

komplikacije nije još uvek sasvim razjašnjena, a pretpostavljeni mehanizmi

uključuju pojačani oksidativni stres i produkciju proinflamatornih citokina.

Pretpostavlja se da reakcije bioinkompatibilnosti dovode do hronične

stimulacije monocita sa posledičnom pojačanom produkcijom proinflamatornih

citokina (slika 4.1.).

Slika 4.1. Mehanizmi produkcije citokina tokom dijalize

(aktivacija komplementa od strane membrane za dijalizu dovodi do transkripcije mRNA za IL-1 i

TNF u monocitima. U odsustvu “drugog” signala ne dolazi do produkcije citokina. Drugi signal

dolazi iz tečnosti za dijalizu (CIS i dr.) i rezultuje sintezom IL-1, TNF i IL-Ra od strane monocita).

Kod bolesnika na hemodijalizi pojačana produkcija citokina može biti

detektabilna čak i u odsustvu značajnog porasta telesne temperature. Dakle,

pored indukcije povišene telesne temperature, proinflamatorni citokini u

organizmu bolesnika ispoljavaju multipla biološka delovanja koja pomažu

nastanak stanja hronične inflamacije. Inflamatorni odgovor organizma je

orkestriran sa citokinima, posebno sa TNF- i IL-6. Ovi citokini regulišu

produkciju proteina akutne faze (CRP, serumski amiloid, feritin i drugi) i

adheziju leukocita na vaskularni endotel, a takođe imaju moćan efekat na

38


metabolizam lipida i ugljenohidrata. Rezultati najsvežijih istraživanja sugerišu

da CRP nije samo marker odgovora akutne faze, već je takođe uključen u

patogenezu kardiovaskularne bolesti. Pretpostavlja se da ovaj protein

promoviše inflamaciju i trombozu putem direktne interreakcije sa

aterosklerotskim krvnim sudovima ili ishemičnim miokardom, odnosno putem

aktivacije sistema komplementa. Postoje dokazi o visokim serumskim nivoima

CRP i IL-6 kod dijalizovanih bolesnika izloženih kontaminisanoj tečnosti za

dijalizu, što sugeriše značaj povratne filtracije u indukciji hroničnog, sporo

razvijajućeg inflamatornog stanja.

Pored faktora vezanih za dijalizu (bioinkompatibilnost dijalizne membrane,

fragmenti endotoksina iz dijalizne tečnosti i dr.), u patogenezi hronične

mikroinflamacije mogu učestovati i drugi faktori u koje spadaju hronične

infekcije (Chlamidia pneumoniae, cytomegalovirus, Helicobacter pylori) i

produkti oksidativnog stresa (AGE, AOPP, oksidovani lipidi niske gustine i dr.).

Uticaj oksidativnog stresa u genezi stanja hronične inflamacije je vrlo

kompleksan i još uvek nedovoljno izučen. Međutim, dokazano je da kod

bolesnika lečenih dijalizom postoji disbalans između oksidanata i

antioksidanata i da to može uzrokovati razna komorbidna stanja. Molekularni

nivo ovih zbivanja još uvek nije u potpunosti razjašnjen. Pretpostavlja se da

pojačani oksidativni stres i oslabljena eliminacija dovode do akumulacije

završnih produkata glikozilacije (npr. AGE) koji menjaju strukturu i funkciju

ćelija. Pored toga, izgleda da oksidisani LDL dovodi do aktivacije vaskularnog

endotela sa posledičnim slabljenjem vazodilatacije zavisne od endotela i

povećanjem adhezije trombocita i leukocita, što je prvi korak u procesu

aterogeneze. Terapijski pristupi u minimizaciji oksidativnog stresa tokom

hemodijalize danas su fokusirani na smanjenje aktivacije inflamatornih ćelija

putem poboljšanja biokompatibilnosti sistema za dijalizu, odstranjenje

medijatora inflamacije i održavanja antioksidantnog sistema. U razvoju su

terapijski modaliteti koji omogućavaju uklanjanje medijatora inflamacije i

produkata oksidativnog stresa iz cirkulacije (primena specijalnih dijaliznih

membrana, hemolipidodijaliza). Uzimanje antioksidanata i primena dijaliznih

membrana modifikovanih sa vitaminom E mogu smanjiti produkciju slobodnih

radikala.

39

dijalizna amiloidoza

Dijalizna amiloidoza je nova forma amiloidoze koja je opisana prvi put 1985.

godine kod bolesnika na hroničnoj dijalizi. Iste godine su Geyjo i sar. u

amiloidnom sadržaju bolesnika na hroničnoj hemodijalizi identifikovali prisustvo

beta-2 mikroglobulina. Prema Vodiču SZO za nomenklaturu amiloidoze iz 1993.

godine ova forma amiloidoze se naziva A2M-amiloidoza.

Pojava bolesti se vezuje za uremijsko stanje dugog trajanja pa se bolest

uglavnom javlja kod osoba na hroničnoj dijalizi, iako su opisani i retki slučajevi

pojave bolesti u predijaliznom periodu.

Incidencija dijalizne amiloidoze zavisi od broja godina lečenja hemodijalizom i

kreće se od 0 do 10% posle 5 godina, 1565% posle deset godina, 6090%

posle 15 godina i 100% posle 20 godina lečenja hemodijalizom.

Predominantno mesto odlaganja amiloida je sinovijalno tkivo zglobova, a

klinički se sindrom dijalizne (A2M) amiloidoze karakteriše prisustvom sindroma

karpalnog tunela, periartikularnih cističnih koštanih lezija i destruktivnom

artropatijom. Međutim, pored zahvatanja osteoartikularnih struktura depoziti

amiloida se mogu povremeno naći i u tkivima gastrointestinalnog trakta,

prostate i testisa.

U kliničkim studijama je utvrđeno da na pojavu dijalizne amiloidoze utiču

sledeći faktori:

dužina lečenja dijalizom

životno doba bolesnika u kojoj se započinje lečenje dijalizom (kasnije se

javlja kod mlađih osoba),

prisustvo rezidualne renalne funkcije i

vrsta hemodijalize.

Dijalizna amiloidoza je učestalija kod bolesnika koji se leče dijalizom duži niz

godina, kod bolesnika koji lečenje dijalizom započinju u odmaklom životnom

dobu i kod bolesnika bez rezidualne renalne funkcije. Većina slučajeva dijalizne

amiloidoze je opisana kod bolesnika koji su dijalizovani kuprofanskim

membranama, ali se bolest sreće i kod bolesnika dijalizovanih isključivo visoko

permeabilnim membranama ili su lečeni hemofiltracijom.

40


Mehanizmi kojim specifične tehnike dijalize mogu uticati na razvoj dijalizne

amiloidoze su sledeći:

Stepen eliminacije 2M

Dnevna sinteza beta-2 mikroglobulin kod bolesnika koji se leče dijalizom se

kreće od 4 do 8 mg/kg telesne težine. Zbog velike molekulske težine ovaj

protein se iz cirkulacije uklanja konvektivnim transportom (koeficijent

propustljivosti 0,35-059) i adsorpcijom na dijaliznu membranu. Celulozne

membrane nisu propustljive za beta-2 mikroglobulin, za razliku od sintetskih

visoko-permeabilnih membrana. Kod primene sintetskih visoko-permeabilnih

membrana, predijalizna serumska koncentracija beta-2 mikroglobulina je za 30-

40% niža u odnosu na primenu celuloznih membrana. Najefikasnije uklanjanje

beta-2 mikroglobulina se postiže primenom predilucione hemofiltracije tokom

koje se ostavaruje najveća količina ultrafiltrata. Ipak, primenom ove metode iz

organizma se može ukloniti maksimalno oko 300 l ekstraćelijske tečnosti

nedeljno, što je malo u odnosu na sedmični klirens beta-2 mikroglobulina od

1200 l koji se ostvaruje putem zdravih bubrega. Dakle, akumulacija beta-2

mikroglobulina je neizbežna pojava kod bolesnika koji se leče dijalizom.

Biokompatibilnost membrane

Membrana za dijalizu može putem aktivacije sistema komplementa i indukcije

oslobađanja proinflamatornih citokina uticati na pojačano stvaranje beta-2

mikroglobulina. Naime, proinflamatorni citokini (IL-1, IL-6 i TNF-) koji se

oslobađaju pri kontaktu krvnih ćelija sa membranom za dijalizu stimulišu

oslobađanje ovog proteina iz leukocita i endotelnih ćelija. U eksperimentalnim

studijama je dokazano da mononuklearne ćelije posle kontakta sa komplement

aktivišućim membranama pojačano produkuju beta-2 mikroglobulin, kako u in

vitro, tako i u in vivo uslovima. Takođe je dokazano da limfociti zdravih osoba

posle inkubacije sa kuprofanom pokazuju povećanje sadržaja mRNA specifične

za beta-2 mikroglobulin. Interesantno je da pojačana produkcije beta-2

mikroglobulina tokom dijalize nije potvrđena u kinetskim studijama. Isto tako je

definitivno utvrđeno da je u osnovi porasta serumske koncentracije beta-2

41

mikroglobulina tokom kuprofanske dijalize hemokoncentracija odnosno gubitak

tečnosti tokom procesa dijalize.

Međutim, najnovija istraživanja pokazuju da za nastanak dijalizne amiloidoze

nije dovoljna samo akumulacija beta-2 mikroglobulina (slika 4.2.). Postoje

dokazi da produkti komplementom aktivisanih neutrofilnih leukocita (proteaze,

ROS) favorizuju polimerizaciju molekula beta-2 mikroglobulina odloženih u

tkivima. Isto tako, rezultati najnovijih istraživanja sugerišu involviranost

završnih produkata glikozilacije u patogenezu dijalizne amiloidoze.

Slika 4.2. Patogeneza dijalizne amiloidoze

Naime, modifikacija molekula beta-2 mikroglobulina sa AGE povećava

hemotaktičnost ovih molekula za monocite/makrofage. U drugoj fazi,

modifikovane molekule beta-2 mikroglobulina (AGE--2M) aktivišu

monocite/makrofage, a ovi putem produkacije proinflamatornih citokina (IL-1 i

TNF) dovode do aktivacije kolgenaza sa posledičnim osteoartikularnim

oštećenjem. Do aktivacije makrofaga dovode i drugi činioci koji se oslobađaju u

reakcijama bioinkompatibilnosti, kao što su proteaze i slobodni kiseonički

radikali.

Kontaminacija tečnosti za dijalizu

42


Slično membranama koje aktivišu komplement i pirogeni iz kontaminisane

tečnosti za dijalizu stimulišu mononuklearne ćelije na produkciju

proinflamatornih citokina. U kliničkim studijama je pokazano da primena

ultračiste tečnosti za dijalizu dovodi do smanjenja produkcije citokina i beta-2

mikroglobulina, kao i do smanjena incidencije sindroma karpalnog tunela.

Vraćanja bolesnika sa tretmana on-line hemofiltracijom na konvencionalni

tretman dovodi do značajnog porasta serumskog nivoa beta-2 mikroglobulina.

Uprkos svemu što je napred navedeno, pitanje uticaja modaliteta dijalize na

razvoj i progresiju dijaliyne amlioidoze je još uvek kontroverzno. Sasvim je

sigurno da primena konvektivnih tehnika dijalize smanjuje predijalizni serumski

nivo beta-2 mikroglobulina. Izgleda da primena ovih tehnika takođe smanjuje

incidenciju i odlaže pojavu sindroma karpalnog tunela. Međutim, dokazi za ovo

dolaze iz retrospektivnih studija od kojih mnoge imaju metodološke nedostatke

u pogledu upotrebljenih dijagnostičkih kriterijuma za amiloidozu i adekvatnosti

izbora bolesnika. Dakle, još uvek nemamo pouzdane naučne dokaze da

specifični dijalizni tretman može uticati na dugoročni proces razvoja dijalizne

amiloidoze. U stvari, činjenica je da konvektivne tehnike dijalize ne mogu

revertovati već nastale lezije u sklopu dijalizne amiloidoze, niti u potpunosti

prevenirati njihov nastanak. Ipak u odsustvo bolje metode, kao što je selektivna

adsorbcija beta-2 mikroglobulina, konvektivne tehnike dijalize danas

predstavljaju najbolju raspoloživu alternativu za prevenciju amiloidoze kod

bolesnika na hroničnoj hemodijalizi. U kontekstu visoke cene ovih procedura

potrebne su prospektivne, multicentarske studije u kojima bi bili ispravljeni

metodološki nedostaci prisutni u napred navedenim retrospektivnim studijama

i iskorištene nove, savremene dijagnostičke procedure za dijaliznu amiloidozu

kao što je 2M-scintigrafija. Do tada jedini uspešan tretman za dijaliznu

amiloidozu ostaje transplantacija bubrega koja zaustavlja dalju progresiju ove

bolesti, a prema nekim izveštajima dovodi i do njene regresije.

kardiovaskularna bolest

Kardiovaskularna bolest je jedan od glavnih uzroka smrti (oko 50%) kod

bolesnika na hroničnoj dijalizi. U patogenezi kardiovaskularne bolesti kod

43

bolesnika koji se leče dijalizom učestvuju brojni faktori uključujući hipertenziju,

hipervolemiju, pušenje, hiperlipoproteinemiju, anemiju, hroničnu inflamciju,

homocistein i AGE (slika 4.3.).

Slika 4.3. Patogeneza ateroskleroze kod bolesnika koji se leče

dijalizom

Značaj inflamacije u patogenezi ateroskleroze podržavaju rezultati nekoliko

eksperimentalnih i kliničkih studija. Tako je u eksperimentalnim studijama na

animalnim modelima dokazano da dugoročna izloženost vaskularnog endotela

delovanju Il-1 i TNF- uzrokuje endotelnu disfunkciju, neointimalnu

proliferaciju i vazospazme koronarnih arterija. U kliničkim studijama je

utvrđeno da plazmatski nivo CRP, koji je marker stanja mikroinflamacije,

pozitivno korelira sa kardiovaskularnim mortalitetom kod bolesnika sa

terminalnom renalnom insuficijencijom. Najnovija istraživanja sugerišu da su u

patogenezu ateroskleroze uključeni i završni produkti glikozilacije proteina

(AGE) koji se akumuliraju u krvi bolesnika lečenih dijalizom. Rezultati nekih

skorašnjih kliničkih studija nagoveštavaju da primena biokompatibilnijih

membrana za dijalizu smanjuje rizik za nastanak kardiovaskularnih oboljenja. U

toku su prospektivne, randomizovane i multicentarske studije (HEMO studija-

USA i MPO studija -Evropa) koje proveravaju ovu hipotezu, odnosno ispituju

uticaj primene različitih membrana za dijalizu na mortalitet bolesnika. Uticaj

44


primene ultračiste tečnosti za dijalizu na kardiovaskularni mortalitet bolesnika

lečenih dijalizom još nije ispitan.

malnutricija

Malnutricija se javlja kod 1040% bolesnika lečenih dijalizom i udružena je sa

povećanom stopom morbiditeta i mortaliteta. U longitudinalnim studijama je

pokazano da je povećana stopa mortaliteta kod bolesnika sa malnutricijom

posledica veće učestalosti kardiovaskularnih i infektivnih komplikacija.

Za dijalizne malnutricije odgovorno je nekoliko faktora u koje spadaju smanjen

unos proteina zbog restriktivne dijete, anoreksije, poremećaj čula ukusa, stanje

perzistentnog katabolizma koje je rezultat acidoze i rezistencije na anabolne

faktore (hormon rasta, inzulin i dr.) i stanje hronično inflamacije.

Dokazi o uticaja biokompatibilnosti membrane za dijalizu na katabolizam

proteina dobijeni su u studijama na zdravim dobrovoljcima. Kod zdravih osoba

izloženih dijalizi kuprofanskom membranom bez tečnosti za dijalizu ("suva

dijaliza"), registrovan je signifikantan porast katabolizma proteina mišića nogu,

što se manifestovalo povećanim oslobađanjem nekih aminokiselina (tirozin,

fenilalanin i 5-metilhistidin) u krv femoralne vene. Kontakt krvi sa celuloznom

membranom indukuje oslobađanje elastaza i drugih enzima granulocita kao i

proinflamatornih citokina. Pojačana produkcija proinflamatornih citokina

nastaje i zbog primene kontaminisane tečnosti za dijalizu i acetatnog pufera.

Izgleda da proinflamatorni citokini, kao što su IL-1, TNF- i posebno IL-6 igraju

centralnu ulogu, ne samo u katabolizmu proteina skeletnih mišića, već i u

utilizaciji egzogeno unesenih nutrijenata. Utvrđeno je da koncentracija

cirkulišućeg IL-6 inverzno korelira sa koncentracijom serumskog albumina.

Kataboličko dejstvo interleukina-1 se odvija preko lokalnog oslobađanja

prostaglandina E2 u skeletnoj muskulaturi koji stimuliše lizozomalnu

degradaciju proteina. Interleukin-1 može dovesti do anoreksije i direktnim

delovanjem na hipotalamus. Kod bolesnika koji se dijaliziraju primenom

celuloznih membrana utvrđena je direktna korelacija intraćelijskog sadržaja IL-

1 Ra i parametara nutricionog statusa. Ispitivanja na eksperimentalnim

životinjama su pokazala da značajan uticaj na katabolizam proteina može imati

45

i C5a komponenta sistema komplementa. Pojačan katabolizam proteina mišića

nije registrovan tokom suvih dijaliza u kojima su korišćene biokompatibilne

sintetske membrane (PAN, polisulfon). Stopa katabolizma je značajno manja

kod bolesnika dijalizovanih poliakrilonitrilnom membranom, u odnosu na

bolesnike dijalizovane kuprofanskom membranom. Isto tako, u više kliničkih

studija je dokazano da primena biokompatibilnih membrana dovodi do

poboljšanja nutricionog statusa bolesnika.

infekcije

Infekcije su česta komplikacija i jedan od vodećih uzroka smrti kod bolesnika

koji se leče dijalizom. Prema rezultatima nekih studija, između 15-20% svih

smrtnih slučajeva bolesnika na hemodijalizi nastaje usled infektivnih

komplikacija. Izgleda da stepen biokompatibilnosti sistema za dijalizu ima

značajan uticaj na učestalost infektivnih komplikacija. Naime, primećeno je da

je učestalost infekcija veća kod bolesnika koji se dijaliziraju kuprofanskim u

odnosu na bolesnike koji se dijaliziraju sintetskim membranama.

Utvrđeno je da primena celuloznih membrana pored pojačane produkcije

citokina i aktivacije sistema komplementa dovodi i do poremećaja funkcije

fagocita i NK ćelija. Naime, granulociti gube sposobnost vezivanja za vaskularni

endotel, a kao posledica toga javlja se smanjenje sposobnosti granulocita da

kroz endotel krvnih sudova prolaze na mesto inflamacije. Ova pojava nije

primećena kod primene membrana od polimetilmetakrilata. Aktivacija i

sekvestracija granulocita tokom kuprofanske dijalize dovodi do oslobađanja

lizozimskih enzima (laktoferin, proteolitička elastaza i inhibitor -1 proteinaze)

koji ispoljavaju hronične neželjene efekte.

anemija

Citokini su dobro poznati faktori regulacije eritropoeze, posebno u patološkim

stanjima. Produkcija citokina tokom dijalize može interferirati sa normalnom

eritropoezom. Tako su Goicoechea i saradnici utvrdili značajnu korelaciju

koncentracije IL-6 i TNF- iz kultivisanih monocita periferne krvi sa dozom

eritropoetina potrebnom za korekciju anemije kod bolesnika lečenih dijalizom.

46


Stanje hronične inflamacije, koje se karakteriše visokim nivoom

proinflamatornih citokina, često je udruženo sa rezistencijom anemije na

primenu rekombinovanog humanog eritropoetina. Povišene koncentracije

proteina akutne faze su indikator rezistencije na eritropoetin. Postoje jaki

eksperimentalni dokazi da proinflamatorni citokini (IL-6 i TNF-) mogu biti uzrok

rezistencija na eritropoetin. Izgleda da ovi citokini ometaju prenošenje signala

eritropoetina na intracelularnom nivou, odnosno na nivou eritroidne ćelije, sa

posledičnom inhibicijom proliferacije ove ćelijske linije. U kliničkim studijama je

utvrđeno da primena dijaliznih procedura sa visokim stepenom

biokompatibilnosti (hemodijafiltracija, bezacetatna biofiltracija) dovodi do

poboljšanja odgovora na eritropoetin. Nije jasno da li je u osnovi tog

poboljšanja veća doza dijalize ili uklanjanje inhibitora eritropoeze putem

konvektivnog transporta.

Slobodni radikali kiseonika, koji se pojačano stvaraju tokom bioinkompatibilne

dijalize, mogu promovisati anemiju putem oštećenja eritrocita odnosno

mikrohemolize.

sekundarni hiperparatireoidizam

Sekundarni hiperparatireoidizam je česta komplikacija terminalne renalne

insuficijencije i hronične hemodijalize. Novija saznanja iz ove oblasti

naglašavaju ulogu citokina u remoduliranju kosti direktnim putem ili

modulacijom ekspresije i/ili efekata PTH. Dobro je poznato da ćelije koštane srži

mogu uticati na remodeliranje kosti putem lokalnog oslobađanja citokina. Sve

je veći broj dokaza da neki citokini autokrinim delovanjem mogu regulisati

funkciju osteoblasta i osteoklasta. Proinflamatorni citokini (IL-1, IL-6 i TNF-),

čija je produkcija pojačana tokom bioinkompatibilne hemodijalize, mogu

direktno indukovati resorpciju kosti preko stimulacije razvoja multinuklearnih

ćelija sličnih osteoklastima i putem povećanja aktivnosti osteoklasta.

poremećaji sna

Poremećaji sna se javljaju često kod bolesnika na hroničnoj dijalizi i bitno

smanjuju njihov kvalitet života. Interleukin-1 i TNF- su involvirani u fiziološku

47

regulaciju sna, a oni takođe mogu indukovati alteracije neurotransmitera u

mozgu. Pretpostavlja se da pojačana produkcija nekih citokina dovodi do

poremećaja sna, direktnim ili indirektnim putem, odnosno preko pojačane

sinteze drugih somnogenih supstancija kao što je azot-oksid. Ovo se naročito

dešava kod bolesnika dijaliziranih sa priemnom bioinkompatibilnih membrana.

oksidativni stres

Primena bioinkompatibilnih membrana za dijalizu i ulazak u cirkulaciju citokin

indukujućih supstancija iz kontaminisane tečnosti za dijalizu dovode do

aktivacije inflamatornih ćelija i posledičnog pojačanog stvaranja slobodnih

radikala kiseonika. Slobodni radikali mogu dovoditi do amplifikacije

inflamatornog odgovora putem dalje stimulacije produkcije citokina i

medijatora inflamacije. Oksidativni stres se pojačava i zbog gubitka

hidrosolubilnih antioksidanata (mokraćna kiselina i vitamin C) preko membrane

za dijalizu. Pojačani oksidativni stres je involviran u patogenezu ubrzane

ateroskleroze, dijalizne amilodioze i anemije.

Mortalitet

Istraživanja na velikom broju bolesnika lečenih dijalizom (preko 5000) pokazuju

značajno nižu stopu mortaliteta (za 20%) kod bolesnika dijalizovanih primenom

biokompatibilnih sintetskih membrana u odnosu na bolesnike dijalizovane

primenom celuloznih membrana. Još uvek nije poznato da li je u osnovi ovoga

veća biokompatibilnost membrane ili razlika u permeabilnosti istih. S druge

strane, u skorašnjoj multicentarskoj studiji italijanskih autora nije utvrđena

značajna razlika između stopa mortaliteta kod bolesnika dijalizovanih

primenom visoko-permeabilnih polisulfonskih membrana i bolesnika

dijalizovanih primenom celuloznih membrana. Međutim, period praćenja

bolesnika u ovoj studiji je bio samo dve godine.

Nevezano za dijaliznu membranu, utvrđeno je da su visoke koncentracije CRP i

niske koncentracije serumskog albumina jaki i nezavisni predskazatelji

kardiovaskularne bolesti i mortaliteta kod bolesnika lečenih dijalizom.

48


Rezidualna renalna funkcija

Sugerisano je da neki medijatori inflamacije poput interleukina-1, koji se

pojačano stvaraju tokom bioinkompatibilne dijalize, mogu imati nefrotoksično

delovanje. S tim u vezi bi bioinkompatibilna dijaliza mogla ubrzati deterioraciju

rezidualne renalne funkcije kod bolesnika koji se leče dijalizom. Ovakvu

pretpostavku podržavaju rezultati nekih studija na animalnim modelima i

rezultati kliničkih studija u kojima je pokazano da je deterioracija rezidualne

renalne funkcije kod bolesnika lečenih peritoneumskom dijalizom značajno

sporija u odnosu na bolesnike lečene hemodijalizom. Ipak, rezultati kliničkih

studija koji su ispitivali uticaj biokompatibilnosti membrane za dijalizu na

rezidualnu renalnu funkciju su konfliktni.

Oporavak akutne renalne insuficijencija

U studijama na animalnim modelima je dokazano da se akutna renalna

insuficijencija ishemijskog tipa sporije oporavlja kod primene celuloznih u

odnosu na primenu biokompatibilnih sintetskih membrana. U osnovi ovoga je

pojačana aktivacija leukocita i adherencija istih na endotel vaskularnih

struktura bubrega. Infiltracija glomerula sa neutrofilima je demonstrirana kod

životinja dijalizovanih kuprofanskom membranom. Aktivisani neutrofili oštećuju

renalne strukture putem oslobađanja radikala kiseonika i proteolitičkih enzima.

U više prospektivnih kliničkih studije je pokazano da su stopa oporavka

bubrežne funkcije i stopa preživljavanja bolesnika veće kod bolesnika

dijalizovanih biokompatibilnim sintetskim membranama, u odnosu na bolesnike

dijalizovane celuloznim membranama. Međutim, postoje i kliničke studije koje

ne potvrđuju ovakve rezultate. Obe grupe studija imaju neke metodološke

nedostatke (mali broj bolesnika, heterogenost ispitivanih bolesnika u pogledu

uzroka akutne renalne insuficijencije, izbora biokompatibilnih membrana i dr.).

Dakle, iako to rezultati nekih studija sugerišu, definitivan dokaz o povoljnom

uticaju biokompatibilnih membrana na klinički ishod akutne renalne

insuficijencije još uvek nedostaje.

49


1. Arrigo G, Beltrame A, Colosanti G. Adequacy in hemodialysis: New concept derived

from online urea monitoring. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):41-6.

2. Barany P. Inflammation, serum C-reactive protein, and erythropoetin resistance. Nephrol

Dial Transplant 2001;16:224-7.

3. Bolasco P, Altieri P, Sorba G, et al. Adequacy in pre-dilution haemofiltration: Kt/V or

infusion volume? Nephrol Dial Transplant 2000;15 (Suppl 2):60-4.

4. Bolton CH, Downs LG, Victory JGG, et al. Endothelial dysfunction in chronic renal

failure: roles of lipoprotein oxidation and pro-inflammatory cytokines. Nephrol Dial

Transplant 2001;16:1189-97.

5. Botella J, Ghezzi PM, Sanz-Moreno C. Adsorption in hemodialysis. Kidney Int

2000;58(Suppl 76):60-5.

6. Canaud B, Leray-Moragues H, Bosc JY, et al. Ultrafiltration and convective-based

dialysis modalities: new trends and applications for renal replacement therapy in ESRD

patients. Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 3):98-105.

7. Cappelli G, DiFelice A, Perrone S, et al. Which level of cytokine production is critical in

haemodialysis? Nephrol Dial Transplant 1998;13(Suppl7):55-60.

8. De Francisko ALM, Perez-Garcia R. Ultrapure dialysate and its effect on patients

outcome. Saudi J Kidney Dis Transplant 2001;12(3):406-12.

9. Đukanović Lj, Oštrić V, Naumović R. O biokompatibilnosti. Hemomed d.o.o., Novi

Sad, 1996.

10.Floege J, Lonnemann G. Complications related to water treatment, substitution fluids,

and dialysate composition. In: Lameira N and Mehta RL (eds). Complications of dialysis.

Marcel Dekker, Inc., New York 2000;29-40.

11.Gotch FA, Sargent JA, Keen ML. Whither goest Kt/V? Kidney Int 2000;58(Suppl

76):3-18.

12.Hakim RM, Stannard D, Port F, et al. The effect of the dialysis membrane on mortality

of chronic hemodialysis patients (CHD) in the U.S. Kidney Int 1996;50:566-70.

13.Hakim RM. Clinical implications of biocompatibility in blood purification membranes.

Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl 2):16-20.

14.Himmelfarb J, Hakim RM. Biocompatibility and risk of infection in haemodyalisis patients.


15.Koda Y, Nishi S, Miyaaki S, et al. Switch from conventional to high-flux membrane


1997;52:1096-101.

16.Ledebo I. Progress in dialysis technology - clinical benefit vs increased complexity and risk.

Nephrol Dial Transplant 1999;14:2101-5.

50


17.Locatelli F, Bommer J, London GM, et al. Cardiovascular disease determinants in

chronic renal failure: clinical approach and treatment. Nephrol Dial Transplant

2001;16:459-68.

18.Locatelli F, Mastrangelo F, Rebatelli B, et al. Effects of different membranes and

dialysis technologies on patient treatment tolerance and nutritional parameters. Kidney

Int 1996;50:1293-8.

19.Lonnemann G, Koch KM. Efficacy of ultra-pure dialysate in the therapy and prevention of

haemodialysis-associated amyloidosis. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 4):17-

22.

20.Lonnemann G. Should ultra-pure dialysate be mandatory? Nephrol Dial Transplant

2000;15(Suppl 1):55-9.

21.Lonnemann G. The quality of dialysate: An integrated approach. Kidney Int

2000;58(Suppl 76):112-9.

22.Nguyen-Khoa T, Massy ZA, De Bandt JP, et al. Oxidative stress and haemodialysis: role

of inflammation and duration of dialysis treatment. Nephrol Dial Transplant

2001;16:335-40.

23.Ofsthun NJ, Leypoldt JK. Ultrafiltration and backfiltration during hemodialysis. Artif

Organs 1995;19(11):1143-61.

24.Oštrić V, Dimković N, Đukanović Lj. Lečenje za zamenu funkcije bubrega. U: Đukanović

Lj, Oštrić V (urednici). Bolesti bubrega. Zavod za udženike i nastavna sredstva,

Beograd 1999;543-629.

25.Panichi V, Migliori M, De Pietro S, et al. The link of biocompatibility to cytokine

production. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):96-103.

26.Pereira BJG, Cheung AK. Complications of bioincompatibility of hemodialysis membranes.

In: Lameira N and Mehta RL (eds). Complications of dialysis. Marcel Dekker, Inc., New

York 2000;41-68.

27.Pertosa G, Grandaliano G, Gesualdo L, et al. Clinical relevance of cytokine production

in hemodialysis. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):104-11.

28.Ronco C, Ballestri M, Cappelli G. Dialysis membranes in convective treatments.


29.Santoro A. Confounding factors in the assessment of delivered hemodialysis dose. Kidney

Int 2000;58(Suppl 76):19-27.

30.Stein G, Franke S, Mahiout A, et al. Influence of dialysis modalities on serum AGE levels

in end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant 2001;16:999-1008.

31.VanHolder R, Ringoir S, Dhondt A, et al. Phagocytosis in uremic and hemodialysis

patients: a prospective and cross-sectional study. Kidney Int 1991; 39:320-7.

32.Wratten ML, Tetta C, Ursini F, et al. Oxidant stress in hemodialysis: prevention and

treatment strategies. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):126-32.

51

5

DIJALIZNA I SUPSTITUCIONA TEČNOSTDIJALIZNA I SUPSTITUCIONA TEČNOST

ečnost koja ulazi u dijalizator predstavlja kombinaciju vode za dijalizu i

elektrolitskog rastvora i naziva se tečnost za dijalizu, a tečnost koja izlazi iz

dijalizatora predstavlja kombinaciju tečnosti za dijalizu i toksičkih molekula

odstranjenih iz krvi bolesnika i naziva se dijalizat.

T

Značaj tečnosti za dijalizu proizilazi iz sledećih činjenica:

tečnost za dijalizu odnosno dijalizat mehanizmom povratnog transporta

prolazi u krv bolesnika preko intaktne membrane za dijalizu,

tokom standardne hemodijalize (3 puta sedmično po 4 h) organizam

bolesnika je izložen delovanju približno 360 litara tečnosti za dijalizu,

kod bolesnika koji se leče dijalizom ne postoji renalni put ekskrecije

hemijskih kontaminanti koje iz dijalizne tečnosti preko semipermeabilne

membrane prolaze u krv bolesnika.

Napred navedene činjenice su razlog da se mikrobiološkom kvalitetu tečnosti

za dijalizu od početka devedesetih godina pridaje veliki značaj. Danas se

smatra da tečnost za dijalizu predstavlja bitnu komponentu biokompatibilnosti

celokupnog sistema za dijalizu. Tokom poslednjih deset godina skupljeno je

puno dokaza o enormnom značaju bakterijske kontaminacije tečnosti za dijalizu

52


u nastanku nekih akutnih i hroničnih komplikacija lečenja hemodijalizom,

posebno u nastanku stanja hronične mikroinflamacije. Naime, prisustvo

produkata mikroorganizama (endotoksini, peptidoglikani, exotoksini) direktno

ili indirektno dovodi do aktivacije ćelija i proteina krvi, sa posledičnom

produkcijom proinflamatornih citokina koji su involvirani u patogenezu ovih

komplikacija. Danas se zna da čak i umerena kontaminacija tečnosti za dijalizu,

koja je inače dozvoljena prema standardima Američke asocijacije za

medicinske instrumente (AAMI), dovodi do povećanja produkcije

proinflamatornih citokina u organizmu bolesnika. Zbog toga se danas upotreba

ultračiste tečnosti za dijalizu smatra novim standardom u lečenju

hemodijalizom.

Razlozi za brigu oko mikrobiološkog kvaliteta tečnosti za dijalizu poističu iz

sledećih činjenica:

bikarbonatni rastvor favorizuje razmnožavanje bakterija (posebno bakterija

koje rastu u vodi kao što su Pseudomonas species, Alcaligens species,

Moraxella i Corynebacteria) i nekih gljivica,

u novijim tehnikama dijalize (on-line hemofiltracija i hemodijafiltracija)

supstituciona tečnost se proizvodi od tečnosti za dijalizu i ubrizgava direktno

u cirkulaciju bolesnika,

primena visoko-permeabilnih membrana za dijalizu povećava mogućnost

povratnog transporta čestica iz dijalizata u krv bolesnika.

PROPUSTLJIVOST MEMBRANA ZA DIJALIZU ZA PRODUKTE BAKTERIJA

U nekoliko in vitro studija, uključujući i studije sa lipopolisaharidom (LPS)

obeleženim radioizotopom, dokazano je da su sve intaktne membrane za

dijalizu propustljive za pirogene supstancije iz dijalizata (LPS, peptidoglikani,

exotoksin i njihovi mali fragmenti molekulske težine manje od 5kD). Takođe je

dokazano da molekule LPS koje prolaze kroz membranu ispoljavaju biološku

aktivnost u organizmu bolesnika.

Povratni transport čestica iz dijalizata u krvi se odvija putem difuzijskog i

konvektivnog transporta. Povratna difuzija, koja zavisi od koncentracijskog

53

gradijenta, je dominantan način povratnog transporta čestica male molekulske

težine (MT<1000D), a povratna filtracija je dominantan mehanizam transporta

čestica veće molekulske težine (slika 5.1.).

Slika 5.1. Shematski prikaz povratne difuzije

Stopa povratne filtracije zavisi od permeabilnosti membrane za vodu. Povratna

filtracija se dešava u maloj meri ili se uopšte ne dešava kod primene nisko-

permeabilnih membrana za dijalizu (KUf < 10) (slika 5.2.).

54


Slika 5.2. Shematski prikaz povratne filtracije

Transmembranski prolazak pirogena iz dijalizata u krv zavisi od:

veličine pora na membrani za dijalizu,

sposobnosti membrane da adsorbuje pirogene i

debljine membrane.

Veličina pora na membrani za dijalizu je važan limitirajući faktor za prolazak

pirogena iz dijalizata u krv bolesnika. Lipopolisaharid, peptidoglikani i exotoksin

su velike molekule, ali njihovi fragmenti sa pirogenim svojstvima kao što su

lipid A i muramilpeptidaza imaju manju veličinu (< 1000 D) i mogu prolaziti

kroz pore membrane za dijalizu. Dakle, postoje pirogene supstancije čija

veličina čestica teoretski omogućava prolazak i kroz male pore na nisko-

permeabilnim celuloznim membranama. Uglavnom su to pirogene supstancije

koje se ne mogu detektovati LAL-esejom (LAL-negativni pirogeni), a mnoge od

njih još nisu identifikovane.

Izgleda da je za povratni transport čestica iz dijalizata u krv od veličine pora

važnija debljina membrane i njena sposobnost adsorpcije pirogenih supstancija.

Deblje membrane imaju veću difuzijsku rezistenciju pa su samim tim i manje

propusne za pirogene koji se transportuju putem povratne difuzije. Debljina

celuloznih nisko-permeabilnih membrana je 6,5 do 8 m, dok je debljina

sintetskih membrana 3560 m. Sposobnost adsopcije pirogena je izraženija

kod sintetskih visoko-permeabilnih membrana. Ona se objašnjava prisustvom

hidrofobnih lanaca u polimerima membrane koji omogućavaju vezivanje

lipidnih pirogena. Dakle, za razliku od kuprofanskih membrana čija je površina

u celini hidrofilna, membrane od modifikovane celuloze i sintetske membrane

pored hidrofilnih imaju i hidrofobne polimere koji imaju sposobnost adsorbcije

supstancija koje indukuju produkciju citokina (CIS). Adsorpcija CIS se odvija u

spužvastom sloju visoko-permeabilnih membrana. Ipak, treba imati u vidu

činjenicu da je adsorpcioni kapacitet sintetskih membrana saturabilan odnosno

ograničen i da može biti prevaziđen u slučaju izraženije kontaminacije tečnosti

za dijalizu. Pored toga na unutrašnjoj strani ovih membrana se tokom dijalize

formira unutrašnji proteinski sloj (adsorbcija proteina plazme) koji otežava

55

povratnu difuziju pirogena iz dijalizata u krv. Dakle, tanke, nisko-permeabilne

membrane (kuprofan, hemofan) bez sposobnosti adsorpcije pirogena

propustljivije su za pirogene od debljih sintetskih, visoko-permeabilnih

membrana (polisulfon, poliamid) koje imaju veću sposobnost adsorpcije

pirogena. Veća propustljivost kuprofanskih membrana (nisko- i visoko-

permeabilnih) za pirogene je dokazana u eksperimentalnim i kliničkim

studijama. Naime, utvrđeno je da su pri korišćenju umereno kontaminisane

tečnosti za dijalizu serumski nivoi CRP i IL-1Ra signifikantno veći tokom dijalize

sa primenom kuprofanske membrane u odnosu na dijalizu sa primenom visoko-

permeabilne poliamidske membrane.

U tabeli su prikazani bakterijski produkti koji mogu indukovati lučenje

proinflamatornih citokina u organizmu bolesnika.

Tabela 5.1. Bakterijski produkti koji indukuju lučenje proinflamatornih

citokina

vrsta bakterijskog produkta veličina molekule (daltoni)endotoksin (negregirani) 5.00020.000lipid A 2.000lipid X 700polimer peptidoglikana >1.000.000podjedinica peptidoglikana 13.840muramil dipeptid 1.260exotoksin A 66.500pyocianin 210elastaza 39.000leukocidin 25.000fosfolipaza C 78.000

KLINIČKI ASPEKTI BAKTERIJSKE KONTAMINACIJE TEČNOSTI ZA

DIJALIZU

Ulazak bakterijskih pirogena u cirkulaciju bolesnika dovodi do aktivacije

mononuklearnih ćelija sa posledičnom produkcijom i oslobađanjem

proinflamatornih citokina. Proinflamatorni citokini (TNF, IL-1 i IL-6) dovode do

indukcije ili perpetuiranja inflamatornog odgovora u organizmu bolesnika.

Inflamatorni odgovor se ogleda u povećanoj produkciji proteina akutne faze u

jetri sa posledičnim smanjenjem produkcije albumina.

56


Ulazak pirogenih supstancija u cirkulaciju se klinički ispoljava u vidu čitavog

niza akutnih i hroničnih poremećaja koji su prikazani u tabeli 5.2.

Tabela 5.2. Kliničke posledice produkcije proinflamatornih citokina tokom dijalize

akutne komplikacije hronične komplikacijepirogena reakcija oslabljen imunski odgovorpostdijalizni sindrom dijalizna amiloidoza?poremećaji sna slabiji odgovor na eritropoetin

ubrzana aterosklerozamalnutricijaosteopenija?veća stopa mortaliteta ?

Kliničko ispoljavanje ulaska bakterijskih pirogena u krv bolesnika zavisi od

količine ovih supstancija koja je prodrla u cirkulaciju. Minimalna pirogena doza

endotoksina E. coli je 1-4 ng/kg telesne težine, dok su in vitro studije pokazale

da su za povećanu produkciju proinflamatornih citokina dovoljne i niske

koncentracije ovog endotoksina od 50 pg/ml. Ispitivanja u SAD i nekim

evropskim zemljama su pokazale da dijalizat često sadrži endotoksin u

koncentracijama većim od 1 ng/ml. Učestalost pirogenih reakcija danas se

kreće od 0,5-5/1000 dijaliznih procedura. Pirogene reakcije se češće javljaju

kod višekratne upotrebe istog dijalizatora ("reuse") i upotrebe bikarbonatne

tečnosti za dijalizu. Ove reakcije se obično javljaju 30-45 minuta posle početka

dijalize i nisu obavezno udružene sa bakterijemijom. Klinički se ispoljavaju

drhtavicom i povišenom telesnom temperaturom (> 37,8C kod ranije

afebrilnog bolesnika), arterijskom hipotenzijom, mučninom, povraćanjem,

mialgijama i glavoboljom. U težim slučajevima se može javiti i šokno stanje sa

letalnim ishodom.

Ponavljani ulasci manjih količina pirogenih supstancija u cirkulaciju bolesnika

dovodi do stanja hronične mikroinflamacije koje se na kliničkom planu ispoljava

u vidu akcelerisane ateroskleroze, dijalizne amiloidoze, malnutricije odnosno

pojačanog katabolizma, gubitka koštane mase i rezistencije na eritropoetin. Do

sada urađene kliničke studije podržavaju hipotezu da primena ultračiste

tečnosti za dijalizu i sintetskih membrana sa sposobnošću adsorpcije pirogena

smanjuju incidenciju i odlažu pojavu dijalizne amiloidoze, odnosno sindroma

57

karpalnog tunela kao jedne od njenih glavnih manifestacija. U drugim

studijama je dokazano da dugoročna primena ultračiste vode smanjuje rizik od

pojave sindroma karpalnog tunela nezavisno od vrste upotrebljavane

membrane. Isto tako primena ultračiste tečnosti za dijalizu smanjuje incidenciju

pirogenih reakcija i dozu eritropoetina koja je potrebna za korekciju anemije.

Ipak, serumski nivo CRP kod bolesnika koji se dijalizuju sintetskim, visoko-

permeabilnim membranama je značajno viši u odnosu na zdravu populaciju.

Dakle, upotreba ultračiste tečnosti za dijalizu i visoko-permeabilnih sintetskih

membrana redukuje serumski nivo CRP, ali ne dovodi do njegove normalizacije.

Očigledno je da u nastanku stanja hronične mikroinflamacije, pored citokin

indukujućih supstancija iz dijalizata (pirogeni, acetat), učestvuju još i aktivacija

sistema komplementa membranom za dijalizu i neki drugi faktori koji nisu

vezano za hemodijalizu, kao što su hronične infekcije (Chlamydia pneumoniae,

Cytomegalovirus ili Helicobacter pylori), završni produkti glikozilacije i

oksidacije proteina (AGE, AOOP), oksidovani lipoproteini niske gustine i dr.

Još uvek nema prospektivnih, kontrolisanih kliničkih studija koje su ispitivale

uticaj primene ultračiste tečnosti za dijalizu na morbiditet i mortalitet bolesnika

lečenih dijalizom.

ULTRAČISTA TEČNOST ZA DIJALIZU

Tečnost za dijalizu se dobija mešanjem vode za dijalizu sa elektrolitskim

koncentratom (odnos 34:1) u proporcionalnom sistemu dijalizne mašine.

Ultračista tečnost za dijalizu je sterilna i apirogena tečnost koja se proizvedi

korišćenjem procesa hladne sterilizacije odnosno upotrebom mikrobioloških

ultrafiltera postavljenih u tok standardne tečnosti za dijalizu. Sterilnost i

apirogenost ultračiste tečnosti se za razliku od rastvora za intravensku infuziju

ne potvrđuje farmaceutskim testiranjem pre upotrebe ("prior-to-use validation"

anglosaksonskih autora). Dakle, zbog uslova pripreme i upotrebe, sterilnost i

apirogenost ultračiste tečnosti za dijalizu ne može biti označena u skladu sa

uobičajnim pravilima farmakopeje.

Iako danas ne postoje zvanični standardi za ultračistu tečnost za dijalizu,

dogovorno se smatra da ona treba da ispunjava sledeće kriterijume:

58


da sadrži manje od 100 bakterijskih kolonija (CFU) na litar ili < 0,1 CFU/ml,

da sadrži manje od 0,025 EU/ml (< 5 pg/ml) endotoksina (utvrđeno LAL

testom) i

da ne indukuje pojačanu produkciju citokina.

Za proizvodnju ultračiste tečnosti za dijalizu potrebno je sledeće:

upotreba ultračiste vode za dijalizu (voda podvrgnuta ultrafiltraciji),

čist i/ili sterilan elektrolitski koncentrat (tečan ili u prahu),

mikrobiološki ultrafilteri u dijaliznim mašinama koji omogućavaju hladnu

sterilizaciju sveže proizvedene tečnosti za dijalizu,

higijensko rukovanje celim lancem proizvodnje sa čestim dezinfekcijama

koje redukuju nivo kontaminacije i sprečavaju formiranje bakterijskog

biofilma u hidrauličnom sistemu i

primenu redovne i adekvatne mikrobiološke kontrole celog sistema.

Ultračista voda

Konvencionalno prečišćena vode za dijalizu, koja odgovara standardima

Evropske farmakopeje i koja se koristi u standardnim metodama dijalize, dobija

se primenom purifikacionog sistema koji se sastoji od serije kaskadno

povezanih komponenti (sedimentacioni filtri, omekšivaći, ugljeni filtri,

deferizator, sistem reverzne osmoze i anjonskokatjonski dejonizatori).

Međutim, u skladu sa zahtevima dobre kliničke prakse (Good Dialysis Practice),

mišljenje eksperata je da danas za hemodijalizu treba koristiti ultračistu vodu

za dijalizu. Primena ultračiste vode je obavezna kod izvođenja dijaliznih metoda

baziranih na konvektivnom transportu (on-line hemodijafiltracija, hemofiltracija,

biofiltracija).

Dakle, termin ultračista voda za dijalizu se uobičajno koristi za vodu koja se

koristi u on-line dijaliznim procedurama, a on podrazumeva odsustvo hemijske,

organske i mikrobiološke kontaminacije. Još uvek ne postoje usvojeni standardi

za ultračistu vodu, ali postoji generalni dogovor da ultračista voda treba

sadržavati manje od 0,1 CFU/mL i nedetektabilan nivo endotoksina (<0,025

EU/ml). Otpor ultračiste vode treba biti od 0,1 do 0,5 M/cm. Budući cilj je da

59

ultračista voda sadrži samo tečnost i neophodne čestice i da u pogledu stepena

čistoće bude slična rastvorima koji se koriste kao intravenske infuzije.

sistem za proizvodnju i distribuciju ultračiste vode

Ultračista voda se proizvodi u modernim sistemima za obradu vode koji imaju

dve reverzne osmoze u seriji i direktni distribucioni sistem koji isključuje

potrebu skladištenja vode u rezervoaru. Alternativno se može koristiti

propuštanje prethodno obrađene vode preko modula za reverznu osmozu i

dejonizatora koji se nalaze u seriji (rezin ili elektrohemijski dejonizator). Takođe

se može upotrebljavati voda koja zadovoljava standarde za konvencionalnu

dijalizu, ali se ona mora podvrgnuti daljoj purifikaciji korišćenjem mikrobioloških

ultrafiltera na ulasku u mašinu za dijalizu (slika 5.3.).

Slika 5.3. Sistem za proizvodnju i distribuciju ultračiste vode

Sa aspekta prevencije bakterijske kontaminacije vode za dijalizu od velikog

značaja je i adekvatnost distribucionog sistema. Distribucioni sistem treba da

bude napravljen od kvalitetnog materijala (PVC, poliuretan, čelik), a

distribucione cevi treba da imaju mali unutrašnji promer koji obezbeđuje visoku

stopu protoka i linearan tok vode. Danas se u tu svrhu koriste različiti

konfiguracijski sistemi čija je suština da imaju linearan tok i permenentnu

cirkulaciju vode između modula za reverznu osmozu i mašina za dijalizu. Cilj je

da se izbegne stagnacija tečnosti koja promoviša proliferaciju bakterija i

60


formiranje bakterijskog biofilma na unutrašnjoj strani cevi distribucionog

sistema. U cilju povećanja mikrobiološke sigurnosti sistemu se mogu dodati

mikrofilteri sa pozitivnim nabojem koji imaju funkciju odstranjenja pirogenih

supstancija.

hemijski kvalitet vode

Hemijska kontaminacija vode za dijalizu može dovesti do čitavog niza različitih

kliničkih poremećaja uključujući sindrom tvrde vode, mučninu i povraćanje

(kalcijum, magnezijum, nitrati, bakar, sulfati, cink), mišićnu asteniju (kalcijum,

magnezijum), metaboličku acidozu (sulfati), hipotenziju (nitrati), hipertenziju

(kalcijum, natrijum), anemiju (aluminijum, bakar, cink), hemolizu (hloramini,

nitrati, bakar), neurološke poremećaje (aluminijum, kalcijum, magnezijum,

kalaj), encefalopatiju (aluminijum), groznicu (bakar) i oštećenje kostnog

sistema (aluminijum, kadmijum, magnezijum, floridi). Gornje dozvoljene

vrednosti različitih hemijskih kontaminanti su prikazane u tabeli (tabela 5.2. ).

Tabela 5.2. Standardi za dijaliznu vodu

supstancija (mg/l=ppm

))

AAMI-RD5(1)

Evropska Farmakopeja (3rd Ed.)

Renal Associatio

n (UK)

AAMI-RD62

aluminijum 0,01 0,01 0,01 0,01amonijum 0,2antimon 0,005arsen 0,005 0,005barijum 0,01 0,1beril 0,0004kadmijum 0,001 0,001kalcijum 2 2 2 2cijanid 0,02hlor (slobodni)

0,5 0,5

hlor (ukupni) 0,1 0,5hloramini 0,1 0,1 0,1hlorid 50hrom 0,014 0,014bakar 0,1 0,1 0,1fluorid 0,2 0,2 0,2 0,2formaldehid 0magnezijum 4 2 4 4

61

živa 0,0002 0,001 0,0002nitrati 2 2 2 2olovo 0,005 0,1 0,005 0,005kalijum 8 2 8 8selen 0,09 0,09srebro 0,005 0,005 0,005natrijum 70 50 70 70sulfat 100 50 50 100talijum 0,002cink 0,1 0,1 0,1 0,1

AAMI-Association for Advancement of Medical Instrumentation

U tabeli su date gornje dozvoljene vrednosti hemijskih kontaminanti u različitim

zemljama sveta. AAMI-RD62 su novi standardi za dijaliznu vodu u SAD koji će

postati punovažni za nekoliko meseci. U odnosu na AAMI standarde, evropski

standardi generalno imaju striktnije limite i specificirane koncentracije teških

metala, amonijaka i hlorida. S druge strane, u ovim standardima nisu dati

specifični limiti za arsenik, barijum, kadmijum, hrom, olovo, selen, srebro,

hloramine i bakar.

Prisustvo drugih potencijalno toksičnih supstancija nije regulisano u napred

navedenim standardima, kao ni u nacionalnim standardima. Prisustvo nekih od

ovih supstancija je regulisano standardima za vodu za piće.U tabeli su dati

standardi za vodu za piće koji se primenjuju u Italiji (tabela 5.3.).

Tabela 5.3. Standardi za vodu za piće u Italiji

supstancija maksimalna dozvoljena koncentracija (mg/l)

pestidici - ukupna količina 0,0005pesticidi - svaka komponenta 0,0001aromatični policiklični ugljikohidrati

0,0002

fenol 0,0005cijanid 0,005mineralno ulje, antimon 0,01mangan, nikl 0,05nitriti (NO2) 0,1gvožđe 0,2bor 1

62


Koncentracija ovih supstancija se obično ne određuje u vodi za dijalizu, niti je

pak utvrđen klinički značaj prisustva istih. Moguće je da će se kontaminaciji

vode sa ovim supstancijama u perspektivi pridavati veći značaj s obzirom na

tendenciju povećanja zagađenja okoline i sticanje novih znanja o mogućem

kliničkom značaju kontaminacije vode za dijalizu sa ovim supstancijama. Prema

nekim istraživanjima, bolesnici koji se leče dijalizom su preko vode izloženi

delovanju oko 27 oligoelemenata, u količini koja prelazi količinu koja se unese

ishranom i resorbuje iz gastrointestinalnog trakta.

Prema AAMI standardima, za određivanje gornje granice kontaminacije nekom

supstancijom i za praćenje kvaliteta vode za dijalizu odgovoran je lekar jedinice

za dijalizu. Oko 14% centara za dijalizu u SAD, Evropi i Kanadi ne ispunjavaju

napred navedene standarde za hemijski kvalitet vode za dijalizu.

mikrobiološki kvalitet vode za dijalizu

Najčešći kontaminanti vode za dijalizu su gram-negativne bakterije i ne-

tuberkulozne mikobakterije. Međutim, takođe postoje izveštaji o kontaminaciji

gljivicama, gram-pozitivnim bakterijama i čak plavo-zelenim algama koje

proizvode opasan toksin Microcystin-LR. Voda za dijalizu takođe može biti

kontaminisana virusima kao što su virus hepatitisa B, virus poliomijelitisa i

adenovirusi. Ipak, do danas nisu referisani slučajevi transmisije virusnih

infekcija preko vode za dijalizu, u kojoj se takođe mogu nalaziti produkti živih

bakterija, kao što su exotoksini ili produkti koji se oslobađaju raspadom

bakterija kao što su endotoksini i peptidoglikani. Koncentracija ovih supstancija

u vodi za dijalizu može biti visoka čak i u slučajevima kontaminacije malim

brojem bakterija. Zajednička osobina ovih supstancija je sposobnost

penetracije kroz dijaliznu membranu sa posledičnom stimulacijom monocita na

lučenje proinflamatornih citokina.

Sama tehnologija proizvodnje vode za dijalizu ne može garantovati njen

mikrobiološki kvalitet.

Dakle, u cilju obezbeđivanja mikrobiološkog kvaliteta pored tehnologije

proizvodnje nužno je obezbediti i odgovarajuće održavanje, čišćenje,

dezinfekciju i kontrolu celog sistema za proizvodnju i distribuciju. Dezinfekcija

63

sistema za proizvodnju i distribuciju vode za dijalizu se obično obavlja

korišćenjem hemijskih sredstava (natrijum hipohlorit ili persirćetna kiselina) na

nivou pretretmanske sekcije i korišćenjem tople vode na nivou distribucionog

dela sistema. Neophodna je i česta dezinfekcija mašina za dijalizu sa hemijskim

agensima i/ili toplotnim procedurama koja ima za cilj redukciju nivoa

bakterijske kontaminacije i prevenciju stvaranje bakterijskog biofilma na

hidrauličnom sistemu mašine. Rekontaminacija vode za dijalizu se može desiti

tokom mešanja ovako pripremljene vode sa elektrolitskim rastvorima. Zbog

toga je kod on-line proizvodnje tečnosti za dijalizu neophodna primena

elektrolitskih koncentrata u prahu. Ovakva priprema elektrolitskih koncentrata

obezbeđuje veći stepen mikrobiološke sigurnosti.

Mikrobiološki standardi za vodu i tečnost za dijalizu su prvo razvijeni od strane

AAMI. Prema ovim standardima gornji dozvoljeni nivo bakterija u vodi za

dijalizu je 200 kolonija/ml, a u tečnosti za dijalizu 2000 kolonija/ml. Prema

poslednjoj verziji ovih standarda gornji dozvoljeni nivo endotoksina je 2 EU/ml.

Ovi standardi su primenjivani u centrima za dijalizu širom sveta. Međutim,

skorašnja ispitivanja mikrobiološkog kvaliteta vode i tečnosti za dijalizu koja su

sprovedena u SAD i Evropi pokazuju da AAMI standarde ispunjava samo 2/3

ispitivanih centara za dijalizu.

U cilju poboljšanja kvaliteta dijalize i lakše implementacije novih tehnika kao

što su high-flux dijaliza, on-line hemodijafiltracija i hemofiltracija, nekoliko

zemalja je u međuvremenu razvilo sopstvene standarde za mikrobiološki

kvalitet vode i tečnosti za dijalizu koji su prikazani u tabeli (tabela 5.4.).

Tabela 5.4. Standardi za mikrobiološki kvalitet vode i tečnosti za

dijalizu

standard AAMI ISO 13958139

59

Evropska Farmakope

jagodina 2000 1999 2000voda za dijalizu

bakterije (CFU/ml)

200 200 100

endotoksin (IU/ml)

<2 <5 0.25

dijalizat bakterije 2000 2000 100

64


(CFU/ml)endotoksin

(IU/ml)? ? <0.25

Standardi Evropske Farmakopeje su strožiji od standarda AAMI i oni ne prave

razliku između mikrobiološkog kvaliteta vode i tečnosti za dijalizu. Neke zemlje

kao što su Nemačka, Švedska, Francuska i Holandija su prihvatile ove

preporuke Evropske Farmakopeje i preciznije definisale tehniku uzimanja

uzoraka tečnosti i metode za kultivisanje istih.

U skladu sa stepenom bakterijske kontaminacije i sadržajem endotoksina

definisani su razni stepeni mikrobiološke čistoće vode i tečnosti za dijalizu

(tabela). Regularna voda i tečnost za dijalizu se koriste u konvencionalnim

(standardnim) metodama dijalize, dok se ultračista voda i tečnost za dijalizu

koriste u visoko biokompatibilnim dijalizama i procedurama baziranim na

konvektivnom transportu (tabela 5.5.).

Tabela 5.5. Stepeni mikrobiološkog kvaliteta dijalizne vode/tečnosti

tip tečnosti sadržajkvalitet tečnosti

regularna ultračista farmaceutska

vodabakterije (CFU/ml)

100 <10-1 <10-6

endotoksin (IU/ml)

<0,25 <0,03 <0,03

tečnost za dijalizu

bakterije(CFU/ml)

100 <10-1 <10-6

endotoksin (IU/ml)

<0,25 <0,03 <0,03

On-line proizvodnja sterilne i apirogene tečnosti se postiže primenom

mikrobioloških ultrafiltera u seriji.

Ultrafilteri

Hladna sterilizacija tečnosti za dijalizu uvedena je od strane Hendersona 1978.

godine, a njena efikasnost i pouzdanost je potvrđena u nekoliko studija. Princip

hladne sterilizacije je baziran na procesu mehaničke barijere (poroznost

membrane ultrafiltera) i adsorpcije (slika 5.4.).

65

Slika 5.4. Shematski prikaz hladne sterilizacije tečnosti za dijalizu sa

korišćenjem ultrafiltera

(membrana ultrafiltera deluje kao mehanička barijera i adsorber)

Retencija bakterija i većih molekula je uglavnom uslovljena veličinom pora na

membrani ultrafiltera. Čak i najsitnije bakterije kao što su gram-negativne

bakterije koje rastu u vodi imaju promer koji je 100 puta veći od prosečnog

promera pora na ultrafilteru. U cilju sprečavanja prolaska svih tipova bakterija,

promer pora na membrani ultrafiltera treba biti od 0,02-02 m. Da bi

sterilizacija bila uspešna ultrafilter mora pod kontrolisanim uslovima ukloniti

najmanje 107 bakterija po cm2 tečnosti. Za testiranje se koristi bakterija

Brevundimonas diminuta (ranije nazivana Pseudomonas diminuta).

Retencija endotoksina i pirogenih supstancija male molekulske težine (lipid A,

peptidoglikani, endotoksini), koji zbog svoje male veličine mogu penetrirati

membranu ultrafiltera, uglavnom zavisi od adsorpcionog kapaciteta membrane

ultrafiltera. U osnovi adsorpcione sposobnosti ultrafiltera je jonska i hidrofobna

interreakcija između membrane ultrafiltera i bakterijskih produkata. Redukcija

nivoa endotoksina u tečnosti za dijalizu je efikasna ako je njena logaritamska

vrednost između 3 i 4, pri čemu se za testiranje koristi lipopolisahardi E.coli ili

Pseudomonas aeruginosa koji se u ultrafiltratu mere korišćenjem LAL eseja.

Ispitivanja u kontrolisanim in vitro uslovima pokazala su visok retencioni

kapacitet komercijalnih ultrafiltera.

66


Za ultrafiltraciju tečnosti za dijalizu u on-line procedurama koriste se samo

ultrafilteri koji pokazuju odgovarajući retencioni kapacitet za bakterije i

endotoksine (logaritamska vrednost za bakterije >7 i endotoksin > 3). Pored

toga, za ultrafiltere je takođe važno da pokazuju postojanost perfomansi pod

uslovima ponavljanih dezinfekcija sa toplotom i hemikalijama. Naime, integritet

ultrafiltera mogu narušiti visoka temperatura, visok hidrostatski pritisak i

hemikalije. Stoga je jako važno da se integritet ultrafiltera redovno proverava

upotrebom testa sa pritiskom. Postoji više tipova ultrafiltera, a njihove

karekteristike su prikazane u tabeli (tabela 5.6.). U sistemima za on-line

proizvodnju tečnosti za dijalizu najčešće se koriste dva tipa ultrafiltera:

U8000/U2000 čija je membrana od poliamida (Gambro, Švedska) i Diasafe

čija je membrana napravljena od polisulfona (Fresenius, Nemačka). Obe vrste

ultrafiltera imaju sintetske membrane sa hidrofilno-hidrofobnim polimerima

koje imaju sposobnost adsorpcije endotoksina i koje se mogu bezbedno

dezinfikovati sa toplotom i hemikalijama. Integritet membrane ultrafiltera se

testira tokom proizvodnje. Napred navedeni ultrafilteri se mogu upotrebiti za

200300 sati ultrafiltracije tečnosti za dijalizu.

Tabela 5.6. Komercijalni ultrafilteri za on-line proizvodnju

supstitucione i tečnosti za dijalizu

proizvođač Amicon- Bellco

Fresenius Gambro Hospal

naziv ultrafiltera

Diaclean-Multiclean

Diasafe U2000

U7000

U8000

Diaclear

matrijal membrane

polisulfon polisulfon poliamid poliarileter

promer vlakana ()

75 30 60 60

površina (m2)

2,4 1,8 0,6/1,4/2,2 2,2

retencija bakterija (%)

100 100 100 100

logaritamska vrednost redukcije endotoksina

5 7,5 4 >3,5

rezistencija da da ne da

67

na hlor

Pri tome treba imati na umu da retencioni i adsorbcioni kapcitet ultrafiltera

zavisi i od uslova upotrebe (vreme ekspozicije, uslovi dezinfekcije, količina

bakterija i endotoksina u vodi i dr.). Da bi se smanjio rizik od prolaska bakterija

i endotoksina kroz ultrafilter preporučuje se korišćenje dva ultrafiltera u seriji,

pri čemu drugi filter služi za bezbednost bolesnika. Kod prisustva visokih

koncentracija endotoksina u vodi, retencioni kapacitet ultrafiltera može biti

prevaziđen odnosno period bezbednog korišćenja ultrafiltera može biti

značajno skraćen (12 dana). Ultrafilteri se obično menjaju na svakih 2-3

meseca, što zavisi od broja urađenih procedura dijalize i količine tečnosti koja

je filtrovana. Upotreba ultračiste vode i sterilnog elektrolitskog koncentrata te

česta dezinfekcija mašine za dijalizu predstavljaju bazične zahteve za

prevenciju prevazilaženja njegovog retencionog kapaciteta.

Mašine za dijalizu

Mašine za dijalizu su poznat izvor bakterijske kontaminacije tečnosti za dijalizu.

Rizik za kontaminaciju mašine za dijalizu zavisi od kompleksnosti hidrauličnog

sistema mašine odnosno od prisustva stagnacionih prostora, stepena čistoće

tečnosti za dijalizu te od učestalosti i efikasnosti dezinfekcionih procedura. Za

bezbednu proizvodnju ultračiste tečnosti za dijalizu obavezna je primena

specijalno dizajniranih mašina za dijalizu sa ultrafiltracionim modulima (jedan ili

dva mikrobiološka ultrafiltera). U zemljama Evropske ekonomske zajednice ove

mašine moraju imati adekvatan sertifikat za upotrebu (CE-znak). Trenutno na

tržištu postoji više tipova mašina za dijalizu sa inkorporiranim modulima za on-

line produkciju tečnosti za dijalizu. To su AK 100/200 ULTRA (Gambro,Švedska),

2008/4008 On-line i 4008 H On-line Plus (Fresenius, Nemačka) i Bellco Formula

(Hospal, Italija) (slika 5.5).

68


Slika 5.5. Mašina za on-line dijalizne procedure (Frezenius 4008 H)

Pored proizvodnje ultračiste tečnosti za dijalizu ove mašine takođe mogu

proizvoditi sterilnu i apirogenu supstitucionu tečnost. Supstituciona tečnost se

proizvodi takođe korišćenjem procesa hladne sterilizacije odnosno upotrebom

dodatnih mikrobioloških ultrafiltera inkorporisanih u infuzione linije za

supstitucionu tečnost. Kompletna integracija ultrafiltera u mašinu za dijalizu i

automatski kontrolni sistem za infuziju supstitucione tečnosti omogućavaju

korišćenje ovih mašina i za standardnu hemodijalizu. Postoje izvesne razlike u

dizajnu i operacionom sistemu ovih mašina. Mašina Gambro ULTRA ima tri

mikrobiološka ultrafiltera (slika 5.6.).

69

Slika 5.6. Mašine za dijalizu sa on-line proizvodnjom tečnosti za dijalizu

i supstituciju (A=kiseli rastvor, B=bikarbonatni rastvor, UF=ultrafilter)

Prvi služi kao filter vode za dijalizu i štiti mašinu od kontaminacije čiji je izvor

voda za dijalizu. Drugi ultrafilter purifikuje tečnost za dijalizu i štiti mašinu od

kontaminacije čiji je izvor elektrolitski koncentrat. Treći ultrafiltar (U2000,

površina 0,2m2) se koristi jednokratno, odnosno tokom samo jedne dijalizne

procedure i inkorporisan je u infuzionu liniju. Ovaj ultrafilter služi za dodatnu

purifikaciju supstitucione tečnosti. Prva dva ultrafiltera (U 8000S, površina

2.2m2) su inkorporisana u hidrauličnu cirkulaciju mašine za dijalizu. Oni se

dezinficiraju zajedno sa mašinom i menjaju se na 1-2 meseca, što zavisi od

broja dijaliznih procedura koje su na mašini urađene. Membrana ultrafiltera je

proizvedena od poliariletera/poliamida. Kod ove mašine za izvođenje on-line

procedura može se koristiti voda za dijalizu koja ispunjava standarde Evropske

farmakopeje ili AAMI.

Frezeniusova mašina nema ultrafilter za dijaliznu vodu na ulasku u mašinu. Ona

ima dva ultrafiltera od kojih je prvi (Diasafe, površina 1,8m2) pozicioniran na

mestu izlaska tečnosti za dijalizu. Ovaj ultrafilter uklanja bakterije i pirogene iz

tečnosti za dijalizu. Drugi ultrafilter (HDF filter površina 1,8m2) je pozicioniran

u tok dela tečnosti koji se odvodi za pravljenje supstitucione tečnosti. Infuziona

70


linija za supstitucionu tečnost ima ugrađenu antikontaminacionu komoru koja

sprečava retrogradni tok ove tečnosti. Dakle, oba ultrafiltera su inkorporisana u

dijaliznu mašinu i dezinfikuju se zajedno sa istom. Prvi filter se menja na svakih

12 nedelja, a drugi na svakih 8 nedelja ili 50 procedura (šta god se prvo desi).

Smatra se da je tečnost sterilna već posle prolaska kroz prvi ultrafilter, te drugi

ultrafilter služi samo kao obezbeđenje za slučaj greške na prvom. Dakle u ovom

sistemu nema ultrafiltera za purifikaciju vode za dijalizu što onda podrazumeva

primenu ultračiste vode. Frezeniusove OLP-mašine sada imaju opciju on-line

testiranja integriteta ultrafiltera koje se obavlja automatski i periodično pre

započinjanja ili tokom same dijalize.

Kod oba sistema postoji modul za infuziju koji ima pumpu sa mogućnošću

infundovanja do 250 ml tečnosti u minuti i brojačem ili pokazivačem ukupnog

volumena infundovane tečnosti. Modul infuzione pumpe je vezan za generalni

alarmni sistem mašine. Frakcija sveže tečnosti za dijalizu proizvedene u

dijaliznoj mašini odvodi se na infuzionu pumpu koja je ubacuje u krvnu liniju

zahvaljujući komori za balans tečnosti HDF monitora. Protok infuzata je

kompenziran sa ekvivalentnom količinom ultrafiltrata koji nastaje filtracijom

krvi preko membrane dijalizatora.

Sistem za protok tečnosti (od ulaska dijalizne vode u mašinu do ulaska tečnosti

za dijalizu u dijalizator) treba da je od materijala koji se može često i kompletno

dezinfikovati. U hidrauličnom sistemu ne smeju postojati mrtvi prostori odnosno

delovi bez mogućnosti drenaže. U cilju prevencije stvaranja bakterijskog

biofilma dezinfekcija ovog sistema se mora raditi prilikom svake dijalize. Za

dezinfekciju se preferira primena tople vode, a kada mašina nije u upotrebi

(noć, vikend) ona se puni sa hemijskim dezinficijensom pri čemu se obično

koristi persirćetna kiselina. Ispiranje mašine traje 40 minuta, automatski je

programirano i ne zahteva angažovanje medicinskog tehničara.

SUPSTITUCIONA TEČNOST

Za nadoknadu ultrafiltracionog volumena u dijaliznim procedurama koje su

bazirane na konvektivnom transportu (hemodijafiltracija, biofiltracija,

71

hemofiltracija) koristi se sterilna, apirogena supstituciona tečnost. S obzirom na

način proizvodnje na tržištu postoje dve vrste supstitucione tečnosti:

komercijalno proizvedena supstituciona tečnost

on-line prozvedena supstituciona tečnost

Supstituciona tečnost se za razliku od tečnosti za dijalizu direktno ubrizgava u

cirkulaciju bolesnika što podrazumeva najviši stepen mikrobiološkog kvaliteta

ove tečnosti. Ona mora biti u potpunosti oslobođena prisustva bakterija i

endotoksina. Po definiciji sterilna tečnost sadrži manje od 10 -6 CFU/ml (<1CFU u

1000 l) i nedetektabilan nivo endotoksina (gornji prag detekcije endotoksina sa

LAL testom je 0,03 EU/ml ili 5 pg/ml). Provera kvaliteta on-line supstitucione

tečnosti prema zahtevu ove definicije nije moguća, jer se tokom jedne dijalizne

procedure nikada ne proizvede 1000 litara ove tečnosti.

Komercijalno proizvedena supstituciona tečnost

Inicijalno se za izvođenje hemofiltracije koristila komercijalna supstituciona

tečnost (sterilna voda i elektroliti) pakovana u posebne plastične kese koje su

sterilisane u autoklavu. Za primenu komercijalno proizvedene supstitucione

tečnosti bilo je vezano više problema:

mogućnost kontaminacije tečnosti zbog oštećenja kese (ambalaže),

ograničen raspon elektrolitskog sastava tečnosti,

laktatni pufer,

teže rukovanje i skladištenje i

visoka cena.

Kontaminacija supstitucione tečnosti zbog oštečenja kese za pakovanje

dovodila je do septikemija i endotoksemijskih reakcija. Prema Registru Zapadne

Nemačke, incidencija pirogenih reakcija kod primene komercijalne

supstitucione tečnosti je bila 0,19%, pri čemu su neke reakcije bile jako ozbiljne

i imale su smrtni ishod (24 hospitalizacije u intenzivnoj nezi i smrtni ishod kod

12 bolesnika). Za razliku od on-line proizvedene supstitucione tečnosti koja se

upotrebljava odmah, kod komercijalno proizvedene uvek postoji vremenski

72


interval između proizvodnje i upotrebe, tokom koga je moguć razvoj bakterija.

U nekim studijama je utvrđena manja koncentracija endotoksina u on-line

proizvedenoj u odnosu na komercijalno proizvedenu supstitucionu tečnost.

Dok je kod komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti postojao ograničen

raspon elektrolitskog sastava, mašine za proizvodnju supstitucione tečnosti

omogućavaju prilagođavanje koncentracije pojedinih elektrolitskih komponenti

individaulnim potrebama bolesnika. Promena koncentracije pojedinih

elektrolitskih komponenti je moguća i tokom svake pojedinačne dijalizne

procedure.

Kao pufer u komercijalnoj supstitucionoj tečnosti korišćen je laktat.

Metabolisanjem u jetri i skeletnim mišićima laktat se pretvara u bikarbonat.

Prema rezultatima nekih kliničkih studija, kod teških bolesnika i bolesnika sa

lezijom jetre, usled sporijeg metabolisanja laktata, može doći do njegove

akumulacije u organizmu sa posledičnom paradoksalnom metaboličkom

acidozom. Pored toga laktat može imati kardiodepresorni efekat sa posledičnim

smanjenjem udarnog volumena srca i perfuzije organa.

Komercijalna supstituciona tečnost je pored toga teža za skladištenje i

rukovanje.

Izgleda da ne postoje značajnije razlike u stepenu biokompatibilnosti ove dve

vrste supstitucione tečnosti. Naime, prema istraživanju Pizzarellija i saradnika,

plazmatski nivo proinflamatornih citokina je sličan kod korišćenja komercijalne i

on-line proizvedene supstitucione tečnosti.

Visoka cena komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti je ograničavala

širu primenu predilucione hemofiltracije čije izvođenje zahteva veću količinu

ove tečnosti. Iz ekonomskih razloga se uglavnom primenjivala postdiluciona

hemofiltracija koja nije omogućavala postizanje adekvatne eliminacije

uremijskih toksina male molekulske težine. Neki autori su za supstituciju

tečnosti u hemodijafiltraciji koristili kombinaciju Ringer laktata i fiziološkog

rastvora. Primena ove tečnosti u prosečnoj količini od 8,20,88 l po jednoj

proceduri nije dovodila do značajnih poremećaja elektrolitskog statusa

bolesnika. Registrovana je samo blaga prolazna elevacija serumskih

transaminaza koja se vezuje za prisustvo laktata u ovoj tečnosti.

73

Za izvođenje biofiltracije još uvek se koristi komercijalno proizvedena

supstituciona tečnost sa različitim koncentracijama bikarbonata (120, 145 i 167

mEq/l). Najčešće se koristi rastvor sa koncentracijom bikarbonata od 145

mEq/l.

On-line proizvedena supstituciona tečnost

Da bi se ostvarila on-line proizvodnja jeftine i visoko kvalitetne supstitucione

tečnosti korišćena su dva pristupa:

regeneracija ultrafiltrata i

hladna sterilizacija tečnosti za dijalizu.

regeneracija ultrafiltrata

Prošlo je više od 20 godina od pionirskih pokušaja Shaldona da se susptituciona

tečnost proizvede regeneracijom ultrafiltrata krvi korišćenjem REDY sistema.

Kasnije su druge grupe autora pokušale isti pristup sa nekim modifikacijama.

Svi pokušaji su ostali bezuspešni zbog problema sterilnosti, kompleksnosti

ekstrakorporalne cirkulacije i neadekvatnog sastava regenerisane tečnosti u

smislu visokih koncentracija azotnih jedinjenja i/ili aluminijuma, niske

koncentracije kalcijuma itd. Zbog toga je interes za ovaj pristup tokom

narednih godina jenjavao. Međutim tokom zadnjih godina regeneracija

ultrafiltrata se uspešno i bezbedno koristi u nekim vrstama hemodijafiltracije

(parna filtraciona dijaliza). Kao adsorberi za regeneraciju ultrafiltrata koriste se

različite supstancije prirodnog (mineralni ili voćni) ili sintetskog porekla (različiti

rezini sa kovalentnim grupama koje su reaktivne sa specifičnim ligandima).

Primenom ovih adsorbera od ultrafiltrata se dobija fiziološki rastvor sa

normalnim sastavom elektrolita i bikarbonata. Pri tome je ovaj rastvor u

potpunosti oslobođen bakterija i endotoksina kao i najvećeg dela uremijskih

toksina, uključujući i uremijske toksine sa većom molekulskom težinom. Još

uvek nema izveštaja o korišćenju ove tehnike u izvođenju hemofiltracije.

hladna sterilizacija tečnosti za dijalizu

74


On-line proizvodnja supstitucione tečnosti korišćenjem procesa hladne

sterilizacije podrazumeva dodatnu purifikaciju ultračiste tečnosti za dijalizu

putem ultrafiltera postavljenih u infuzionu liniju za supstitucionu tečnost ili

inkorporisanih u dijaliznu mašinu. Ovakav način omogućava relativno jeftinu i

permanentnu proizvodnju praktično neograničenih količina supstitucione

tečnosti. Za on-line proizvodnju ove tečnosti potrebne su specijalno dizajnirane

dijalizne mašine sa inkorporisanim ultrafilterima za hladnu sterilizaciju tečnosti

(videti napred).

Bazičan zahtev za produkciju ultračiste tečnosti za dijalizu je primena ultračiste

vode za dijalizu čije su karakteristike napred date. Ukoliko voda za dijalizu ne

ispunjava napred navedene uslove ona se ne sme koristiti za on-line pripremu

supstitucione tečnosti bez obzira koja se mašina koristi za dijalizu. Drugi bitan

uslov za on-line proizvodnju dijalizne/supstitucione tečnosti je primena

sterilnog elektrolitskog koncentrata u prahu. Naime, bikarbonatni rastvor je

dobra podloga za razmnožavanje bakterija. S tim u vezi, neophodno je izbeći

primenu bikarbonatnog rastvora koji je podložan bakterijskoj kontaminaciji

tokom proizvodnje, distribucije i skladištenja. Prisustvo glukoze u kiselom

elektrolitskom rastvoru takođe može promovisati rast bakterija. Stoga se od

skoro i kiseli elektrolitski koncentrat proizvodi u obliku praha (SelectBag-

Gambro) sa širokim dijapazonom različitih koncentracija kalcijuma i dr. jona što

omogućava individualizaciju preskripcije dijalize (slika 5.7.).

75

Slika 5.7. Komercijalni elektrolitski koncentrati u obliku

praha

Kvalitet on-line proizvedene ultračiste dijalizne/supstitucione tečnosti se

proverava propuštanjem većih količina iste (l litar) kroz bakterijski filter

(Millipore, Bedford, TX, 0,22m). Filter se potom u aspetičnim uslovima

zasejava na agar i inkubira pod odgovarajućim uslovima. Ako ne poraste više

od 100 kolonija po filteru (<0,1 CFU/ml) tečnost se smatra ultračistom. Za

egzaktnu procenu mikrobiološkog kvaliteta supstitucione tečnosti bilo bi

potrebno propustiti kroz filter ukupni supstitucioni volumen tokom jedne

dijalizne procedure. Zasejavanje ovog filtera na odgovarajuću kulturu ne bi

trebalo rezultovati porastom bakterijskih kolonija. U nekim kliničkim studijama

je za proveru mikrobiloškog kvaliteta supstitucione tečnosti korišćeno

zasejavanje ultrafiltera iz infuzionih linija na odgovarajuće kulture. Retki

slučajevi porasta bakterija (1,5% slučajeva) su u odsustvu subjektivnih tegoba

bolesnika i negativnog LAL testa objašnjavani kontaminacijom mašina ili

sekundarnom kontaminacijom uzorka.

Terapijska i mikrobiološka sigurnost on-line sistema za proizvodnju

supstitucione tečnosti (odsustvo pirogenih reakcija i odsustvo pojačane

produkcije proinflamatornih citokina) je dokazana u više kliničkih studija.

Tokom višegodišnje primene bolesnici lečeni dijalizom su primili milione litara

ove tečnosti bez ikakvih ozbiljnijih neželjenih reakcija. U nekim studijama je čak

utvrđeno da on-line proizvedena supstituciona tečnost sadrži manju

koncentraciju endotoksina od komercijalno proizvedene.

HIGIJENSKO RUKOVANJE

Bezbednost on-line proizvodnja supstitucione i tečnosti za dijalizu zahteva

striktno i permanentno pridržavanje uslovima upotrebe i rukovanja.

Higijensko rukovanje je od krucijalnog značaja za održavanje adekvatnog

stepena mikrobiološke bezbednosti. Cilj ovoga je zadržavanje bakterijske

kontaminacije na niskom nivou i ono uključuje:

održavanje ultračistoće vode i

76


prevenciju rekontaminacije dijaliznih mašina i proliferacije bakterija u njima.

U cilju održavanja ultračistoće vode neophodne su česte dezinfekcije sistema

za tretman vode, destrukcija bakterijskog biofilma hemijskim agensima,

promena filtera i cevi u regularnim intervalima i održavanje permanentne

recirkulacije vode u distribucionom sistemu. Optimalnu učestalost dezinfekcije

je teško odrediti i ona zavisi od kinetike kontaminacije posle dezinfekcije.

Idealno bi sistem za preradu vode trebalo dezinfikovati jednom nedeljno

primenom kombinacije hemijske (rastvori bazirani na persirćetnoj kiselini-

Dialox, Air Liquide, Paris-F) i toplotne dezinfekcije (vodena para). Generalno

se kompletna dezinfekcija sistema za preradu vode radi u jednomesečnim

intervalima. Na početku recirkulacione petlje mogu se ugraditi mikrofilteri koji

imaju sposobnost zadržavanja pirogenih supstancija. Ovi mikrofilteri se moraju

menjati u regularnim vremenskim intervalima.

Dijalizne mašine predstavljaju idealno mesto za bakterijsku kontaminaciju.

Neadekvatan sistem za cirkulaciju tečnosti u mašini i neadekvatnost

dezinfekcije mašine mogu favorizovati rast bakterija i formiranje biofilma na

hidrauličkom sistemu mašine. Glavni izvor mikrobiološke kontaminacije

tečnosti za dijalizu je bikarbonatni rastvor koji može biti kontaminisan

bakterijama kao što je Pseudomonas i koji takođe može favorizovati rast

bakterija prisutnih u vodi za dijalizu. Ranije se elektrolitski koncentrat nalazio u

dva odvojena plastična kontejnera (A za kiseli i B za bikarbonatni). Danas se

bikarbonatni koncentrat isporučuje uglavnom u obliku rastvorljivog praška od

čega se u dijaliznoj mašini pravi rastvor. Na ovaj način se značajno smanjuje

rizik od bakterijske kontaminacije. I kiseli elektrolitski rastvor zbog sdržaja

dekstroze može favorizovati rast nekih bakterija. Bakterijska kontaminacija

kiselog elektrolitskog rastvora se može desiti prilikom otvaranja plastičnog

kontejnera i stavljanja cevčice za usisavanje rastvora u dijaliznu mašinu. Zbog

toga ova cevčica mora biti čista i redovno dezinfikovana. Danas se takođe

preporučuje upotreba kiselog koncentrata u obliku praška koji se već

komercijalno proizvodi (SelectaBag-Gambro, Švedska)

Dakle, higijensko rukovanje dijaliznom mašinom uključuje:

77

regularno čišćenje hidrauličnog sistema sa deterdžentom u cilju

odstranjivanja organskih depozita,

dekalcifikaciju hidrauličnog sistema korišćenjem kiselih rastvora,

dezinfekciju upotrebom odgovarajućih hemijskih agensa i/ili toplote,

primenu sterilnog tečnog elektrolitskog koncentrata ili elektrolitskog

koncentrata u prahu i

periodične promene mikrobioloških ultrafiltera prema preporuci proizvođača

U slučaju visokog stepena bakterijske kontaminacije i/ili formiranja bakterijskog

biofilma hidraulične cevi u mašini se moraju zamenti. Dekalcifikacija i

dezinfekcija se moraju uvek izvoditi u skladu sa preporukama proizvođača

mašine kako bi se osigurala adekvatna prevencija kontaminacije i oštećenja

materijala od kojih je mašina napravljena. U cilju provere efikasnosti

dezinfekcije neophodan je regularan mikrobiološki pregled tečnosti za dijalizu.

MIKROBIOLOŠKI NADZOR

Mikrobiološka kontaminacija tečnosti za dijalizu ima tri potencijalna izvora:

sistem za preradu vode, elektrolitski koncentrat i dijalizna mašina.

Rano otkrivanje kontaminacije podrazumeva čestu mikrobiološku kontrolu

supstitucione i tečnosti za dijalizu. Glavni problem u proveri mikrobiološkog

kvaliteta on-line proizvedene dijalizne/supstitucione tečnosti je nemogućnost

da se to obavi pre njene primene. Mikrobiološki kvalitet tečnosti se zapravo

proverava a posteriori tj. posle upotrebe. Praćenje mikrobiološkog kvaliteta

dijalizne/supstitucione tečnosti podrazumeva redovne preglede vode za

dijalizu, dijalizne i supstitucione tečnosti. Ovi pregledi moraju biti rađeni u

regularnim intervalima i od strane kvalifikovanog lica (farmaceut, mirkobiolog

ili specijalista higijene). Pored mikrobiološkog praćenja, od ogromne je važnosti

i odgovarajuće održavanje, čišćenje i dezinfekcija celog sistema za on-line

proizvodnju dijalizne/supstitucione tečnosti, o čemu je pisano napred. Važnost

ovoga je potencirana činjenicom da se mikrobiološki kvalitet tečnosti proverava

posle njene upotrebe (a posteriori).

78


Testovi za ispitivanje kontaminacije tečnosti

Tečnosti se uvek ispituje na prisustvo bakterija i endotoksina jer su istraživanja

pokazala da nema korelacije između broja bakterija i koncentracije

endotoksina. U praćenju stepena kontaminacije moraju se koristiti

najsenzitivnije metode mikrobiološke kvantifikacije. Bazični princip

mikrobiološke kvantifikacije (bakteriometrijski koncept) u ispitivanim uzorcima

tečnosti je da se kultivisanjem obezbede idealni uslovi da svaki živi

mikroorganizam prisutan u tečnosti poraste u koloniju koja se može

identifikovati i izbrojati. Rezultat se izražava brojem kolonija u mililitru zasejane

tečnosti (CFU/ml). Načelno se uzorci tečnosti za analizu uzimaju u najgore

vreme (neposredno pre zamene mikrobioloških ultrafiltera) i neposredno pre

finalne ultrafiltracije. Svako odstupanje od prihvaćenih standarda

mikrobiološkog kvaliteta tečnosti zahteva identifikaciju problema, a dok se isti

ne reši neophodna je češća zamena ultrafiltera i agresivnija dezinfekcija

sistema.

Prisustvo endotoksina u dijalizatu je rezultat prisustva bakterija koje se

razmnožavaju u vodi (Pseudomonas i dr.). Za određivanje koncentracije

endotoksina u dijalizatu i infuzatu još uvek se najčešće koristi LAL (limulus

amoebocyte lysate) esej. Prag detekcije endotoksina kod standardnog LAL

eseja (gel clot metoda) je 0,03 EU/ml. Kinetski LAL dilucioni esej ima veću

senzitivnost - prag detekcije endotoksina je 0,001 EU/ml. Pirogena doza

endotoksina za ljude je 10-20 EU/kg telesne težine. Senzitivnost LAL eseja

omogućava merenje subpirogenih koncentracija endotoksina. Uprkos

rasprostranjenoj primeni, LAL esej se ne može smatrati zlatnim standardom za

detekciju citokin indukujućih supstancija u dijaliznoj/supstitucionoj tečosti.

Naime, ovim testom se ne mogu otkriti pirogene supstancije koje ne potiču od

endotoksina, kao što su peptidoglikani, muramil-dipeptidi, stafilokokni toksični

šok protein i egzotoksin A. Isto tako ovaj test daje pozitivne rezultate i kod

prisustva nekih nepirogenih supstancija. Skoro je opisan vrlo senzitivan metod

za detekciju peptidoglikana korišćenjem plazme larve svilene bube. Ova

metoda se ne upotrebljava rutinski zbog svoje kompleksnosti i malog kliničkog

značaja. Za indirektnu detekciju prisustva endotoksina u krvi bolesnika koriste

79

se neki drugi testovi kao što su merenje telesne temperature bolesnika

("human fever assay"), merenje serumskog nivoa CRP, esej sa monocitima

periferne krvi i merenje serumske koncentracije citokina. Provera telesne

temperature bolesnika pre i posle dijalizne sesije je jednostavan i senzitivan

klinički parametar čija je primena u praksi obavezna. Porast telesne

temperature tokom i neposredno posle dijalizne sesije budi sumnju u sterilnost

infuzata i nalaže pažljivu mikrobiološku evaluaciju celog sistema radi detekcije i

eradikacije bakterijske kontaminacije. CRP je takođe vrlo senzitivan marker

hronične mikroinflamacije kod dijalizom lečenih bolesnika i može se koristiti

kao surogat za praćenje produkcije proinflamatornih citokina. Međutim,

povećana produkcija citokina ne mora obavezno biti posledica mikrobiološke

kontaminacije dijalizata. Esej sa monocitima periferne krvi i merenje serumske

koncentracije proinflamatornih citokina uglavnom se koristi u istraživačke

svrhe.

Tehnika uzimanja uzoraka tečnosti za mikrobiološko ispitivanje

U skladu sa preporukama Nemačkog udruženja nefrologa (DafKN) uzorci

dijalizne vode za analizu se uzimaju sa više mesta: na mestu ulaska vode u

sistem za preradu, posle omekšivača, pre i posle reverzne osmoze i na ulasku u

dijaliznu mašinu. Mesta sa kojih se uzorci vode uzimaju treba prethodno

dezinfikovati sa plamenom. Posle prethodnog ispuštanja 5-10 litara vode u

sterilni stakleni kontejner uzima se uzorak od 100 ml vode. Uzorci dijalizata se

uzimaju na kraju dijalizne procedure. Mesto uzimanja je tuba za dijalizat,

neposredno pre ili posle dijalizatora (diskonekcijom tubi od dijalizatora ili

korišćenjem sterilnih mesta za uzorke). Uzorak od 100 ml efluentnog dijalizata

se uzima u sterilne kontejnere posle prethodnog ispuštanja 500-1000 ml

dijalizata. Vreme skladištenja i transporta uzoraka ne treba da prelazi 30

minuta. Staklene kontejnere sa uzorcima treba čuvati u frižideru na

temperaturi od 4-80 C, a analizu uzoraka treba uraditi unutar 24 sata od

momenta uzimanja.

80


Tehnika mikrobiološkog ispitivanja

Uzorak od 100 ml ispitivane tečnosti se propušta kroz filter sa membranom čiji

je promer pora od 0,45-0,22 m, a potom se membrana zasejava na

odgovarajuće podloge. Za detekciju bakterijske kontaminacija najbolje

rezultate daje zasejavanje uzoraka tečnosti na slabo hranjive podloge (R2A -

Reasoner 2 Agar) ili podloge sa ekstraktom tripton glukoze -TGE, uz

prolongiranu inkubaciju trajanja 7 –14 dana na sobnoj temperaturi (20-220 C).

Bakterijske kolonije (CFU/ml) se broje sedmog dana posle zasejavanja. Ukoliko

dođe do porasta bakterija neophodno je uraditi njihovu identifikaciju. Za

ispitivanje gljivica koristi se agar sa ekstraktom maltoze (MEA), a uslovi

kultivisanja su isti kao kod bakterija.

Testiranje treba sporovoditi najmanje jednom mesečno, a u slučaju pojave

pirogenih reakcija i češće. Testiranje takođe treba uraditi posle svake

intervencije (popravke) na sistemu za proizvodnju vode ili na dijaliznoj mašini.

Kod kontaminisanih dijaliznih mašina neophodno je izvršiti promenu tuba za

dijaliznu tečnost i dodatnu dezinfekciju celog hidrauličnog sistema korišćenjem

hemikalija ili toplote. Kada nivo kontaminacije prevazilazi preporučene

standarde potrebno je primeniti kombinovane dezinfekcione procedure

(hemijska, toplotna ili mešana) u češćim intervalima. Brz porast broja bakterija

u vodi ili dijalizatu posle sprovedene dezinfekcije sugeriše mogućnost

značajnog formiranja bakterijskog biofilma u hidrauličnom sistemu što takođe

zahteva promena tuba u sistemu za preradu vode i/ili dijaliznoj mašini.

BEZBEDNOST PRIMENE

Incidencija pirogenih reakcija kod upotrebe on-line proizvedene supstitucione

tečnosti se prema rezultatima više studija kreće od 0 do 0,3%, pri čemu ni

jedan od autora nije opisao ozbiljne pirogene reakcije. Tako su kod primene

Freseniusovog on-line sistema Canaud i saradnici registrovali incidenciju

pirogenih reakcija od 0,3% (3,6 pirogenih reakcija/10,000 dijaliza) što je

značajno manje u odnosu na incidenciju pirogenih reakcija kod high-flux

hemodijalize. U evropskoj multicentarskoj studiji Vaslaki i sar., tokom 9000

81

dijaliznih procedura, u kojima je korišćen Frezeniusov on-line sistem, nije

registrovana ni jednu pirogena reakcija. Najveći detektovani nivo pirogena u

ovoj studiji je bio 0,0281 IU/ml, što je mnogo manje od 0,25 IU/ml koliko je

prema Farmakopeji dozvoljeno za komercijalno proizvedenu supstitucionu

tečnost. Međutim, imajući u vidu veliku količinu supstitucione tečnosti koju

bolesnik primi tokom konvektivnih procedura (hemodijafiltracija i

hemofiltracija), dozvoljena koncentracija endotoksina u supstitucionoj tečnosti

mora biti mnogo manja (npr. 0,03 IU/ml) kako se ne bi dostigla pirogena doza

endotoksina od 10 do 40 IU/kg telesne težine. Analiza on-line proizvedene

supstitucione tečnosti u ovoj studiji pokazala je da se njen mikrobiološki

kvalitet ne razlikuje od kvaliteta komercijalne supstitucione tečnosti i

apirogenog fiziološkog rastvora. Štaviše, tečnost za dijalizu proizvedena u

ovom sistemu se po mikrobiološkom kvalitetu nije razlikovala od supstitucione

tečnosti. Prema registru Zapadne Nemačke, incidencija pirogenih reakcija kod

primene komercijalne supstitucione tečnosti je bila 0,19%, pri čemu su neke

reakcije bile jako ozbiljne i imale su smrtni ishod (24 hospitalizacije u

intenzivnoj nezi i smrtni ishod kod 12 bolesnika). Autori smatraju, da se on-line

proizvodnjom supstitucione tečnosti izbegava period od proizvodnje do

primene iste tokom kojeg je moguće razmnožavanje bakterija.

EKONOMSKO-TEHNIČKI ASPEKT

Praktično neograničena količina supstitucione tečnosti koja se može proizvesti

u on-line sistemu omogućava da se ona koristi za punjenje i ispiranje

dijalizatora ili tretman hipotenzije tokom dijalizne procedure. Ovo u izvesnoj

meri smanjuje cenu tretmana odnosno kompenzira veću potrošnju

elektrolitskog koncentrata koja je potrebna za izvođenje ove metode.

Inkorporacija on-line sistema u dijaliznu mašinu smanjuje tehničku

kompleksnost cele procedure.

REGULATORNI ASPEKT

Uprkos ogromnom uticaju tečnosti za dijalizu na stepen biokompatibilnosti

dijalize i potencijalnim štetnim efektima na zdravlje bolesnika, još uvek ne

82


postoji konsenzus između lekara i zdravstvene administracije oko optimalnog

stepena čistoće tečnosti za dijalizu koji je potreban u različitim dijaliznim

procedurama. Regulative variraju od zemlje do zemlje. Sa medicinske i naučne

tačke gledišta, evidentno je da čistoća tečnosti predstavlja jednu od najbitnijih

komponenti biokompatibilnosti sistema za dijalizu. Postoje dokazi da se stanje

hronične inflamacije kod bolesnika koji se leče hemodijalizom može u velikoj

meri sprečiti ili ublažiti primenom ultračiste tečnosti za dijalizu.

Prema direktivi za medicinska sredstva (The Medical Devices Directive),

komercijalna supstituciona tečnost se smatra medicinskim proizvodom i s tim u

vezi je njen kvalitet regulisan farmakopejom. Prema farmakopeji bolesniku se

ne sme infundovati više od 10 litara supstitucione tečnosti kako se ne bi

prekoračio gornji dozvoljeni limit količine endotoksina koju bolesnik može

primiti tokom jedne procedure. Zahvaljujući samodisciplini proizvođača sadržaj

endotoksina u supstitucionoj tečnosti je mnogo manji od dozvoljenog, čime je

omogućena bezbedna primena ove tečnosti u kliničkoj praksi.

On-line proizvodnja supstitucione tečnosti korišćenjem hladne sterilizacije

tečnosti za dijalizu prihvaćena je u nekoliko zemalja Evropske zajednice (ECC).

Ipak, prema farmakopeji ovako proizvedena supstituciona tečnost ne ispunjava

sve kriterijume infuzionog rastvora. Naime, prema tim kriterijumima 1 ml

sustitucione tečnosti bi trebalo da sadrži manje od 10-6 CFU/ml. Kako je teško

određivati tako mali broj bakterija, moraju se primenjivati statističke metode.

Glavni problem u odobravanju primene on-line supstitucione tečnosti je ipak

vezan za činjenicu da se njen kvalitet ne može proveriti pre primene. Bez

obzira na sve navedeno klinička primena on-line proizvedene supstitucione

tečnosti je ipak prihvaćena, jer je bezbednost iste potvrđena tokom primene

kod više hiljada bolesnika lečenih dijalizom. Tome je pomogla činjenica da i

sam dijalizat, čiji mikrobiološki kvalitet može biti čak i manji, ulazi u krv

bolesnika putem mehanizma povratnog transporta, posebno kod primene

visoko-permeabilnih dijaliznih membrana u high-flux hemodijalizi.

U nekim zemljama (Evropa, Japan, USA) tečnost za dijalizu se još uvek tretira

kao medicinsko sredstvo, a ne kao lek. Prema direktivi za medicinska sredstva

(93/42/EEC) mašine za hemodijafiltraciju i elektrolitski koncentrat za on-line

hemodijafiltraciju se kategorišu kao medicinska sredstva. To znači da onaj ko

83

upotrebljava medicinsko sredstvo mora obratiti pažnju na sadržaj prateće

dokumentacije, odnosno oznake i instrukcije za upotrebu, koje su jedini validan

dokument za donošenje odluke da li se dato sredstvo može upotrebiti za

specifični tretman koji se namerava pružiti bolesniku. CE znak označava

bezbednost tog sredstva samo za primenu u nameni koju je odredio proizvođač

ili koju definiše prateća dokumentacija.


1. Bonnie-Schorn E, Grassmann A, Uhlenbusch-Korwer I, et al. Water Quality in

Hemodialysis. Pabst Science Publishers, Lengerich, 1998.

2. Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. Microbiologic purity of dialysate: rationale and

technical aspects. Blood Purif 2000; 18:200-13.

3. Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. Microbiological purity of dialysate for on-line

substitution fluid preparation. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 2):21-30.

4. Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. On-line haemodiafiltration: state of the art. Nephrol

Dial Transplant 1998; 5:3-11.

5. Canaud B, Bosc JY, Moragues-Leray H, et al. On-line haemodiafiltration. Safety and

efficacy in long-term clinical practice. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 1):60-7.

6. Canaud B, Leray-Moragues H, Bosc JY, et al. Ultrafiltration and convective-based


patients. Nephrol Dial Transplant 1999; 14(Suppl 3):98-105.

7. Canaud B, Martin K, Morena M, et al. Monitoring the microbial of the treated water and

dialysate. Saudi J Kidney Dis Transplant 2001; 12(3):325-36.

8. Cappelli G, DiFelice A, Perrone S, et al. Which level of cytokine production is critical in

haemodialysis? Nephrol Dial Transplant 1998; 13(Suppl7):55-60.

9. Cappelli G, Perrone S, Ciuffreda A. Water quality for on-line haemodiafiltration.

Nephrol Dial Transplant 1998; 13(Suppl 5):12-6.

10.Cappelli G, Perrone S, Inguaggiato P, et al. Design of water treatment plants in the

year 2000 and beyond. Saudi Kidney Dis Transplant 2001; 12(3):398-405.

11.De Francisko ALM, Perez-Garcia R. Ultrapure dialysate and its effect on patients

outcome. Saudi J Kidney Dis Transplant 2001; 12(3):406-12.



Marcel Dekker, Inc., New York, 2000; 29-40.

13.Ledebo I. On-line hemodiafiltration: technique and therapy. Adv Renal Replace Ther

1999; 6:195-208.

84



Nephrol Dial Transplant 1999; 14:2101-5.

15.Lonnemann G, Koch KM. Efficacy of ultra-pure dialysate in the therapy and prevention of

haemodialysis-associated amyloidosis. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(Suppl4):17-

22.

16.Lonnemann G, Krautzig S, Koch KM. Quality of water and dialysate in haemodialysis.

Nephrol Dial Transplant 1996; 11(6):946-9.

17.Lonnemann G. Assesment of the quality of dialysate. Nephrol Dial Transplant 1998;

5:17-20.

18.Lonnemann G. Should ultra-pure dialysate be mandatory? Nephrol Dial Transplant

2000; 15(Suppl 1):55-9.

19.Lonnemann G. The quality of dialysate: An integrated approach. Kidney Int 2000;

58(Suppl 76):112-9.

20.Morgera S, Heering P, Szentandrasi T, et al. Comparison of a lactate- versus acetate-

based hemofiltration replacement fluid in patients with acute renal failure. Renal Failure

1997; 19(1):155-64.


Lj, Oštrić V (urednici). Bolesti bubrega. Zavod za udžbenike i nastavna sredstva,

Beograd 1999;543-629.

22.Panichi V, De Pietro S, Andreini B, et al. Cytokine production in haemodiafiltration: a

multicentre study. Nephrol Dial Transplant 1998; 13:1737-44.

23.Pirovano D. Regulatory issues for on-line haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant

1998; 13(Suppl 5):21-3.

24.Pizzarelli F, Cerrai T, Dattolo P, et al. Convective treatments with on-line production of

replacement fluid: a clinical experience lasting 6 years. Nephrol Dial Transplant 1998;

13:363-9.

25.Pizzarelli F, Maggiore Q. Clinical perspectives of on-line haemodiafiltration. Nephrol

Dial Transplant 1998; 13(Suppl 5):34-7.

26.Sternby J. A decade of experience with on-line hemofiltration/hemodiafiltration. In: Maeda

K, Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration:New methods. Contrib Nephrol,

Basel, Krager, 1994; 108:1-11.

27.Thomas AN, Guy JM, Kishen IF, et al. Comparison of lactate and bicarbonate buffered

haemofiltration fluids: use in critically ill patients. Nephrol Dial Transplant 1997;

12:1212-7.

28.Tielemans C, Husson C, Schurmans T, et al. Effects of ultrapure and non-sterile

dialysate on the inflammatory response during in vitro hemodialysis. Kidney Int 1996;

49:236-43.

85

29.Vaslaki L, Karatson A, Voros P, et al. Can sterile and pyrogen-free on-line substitution

fluid be routinely delivered? A multicentric study on the microbiological safety of on-line

haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 1):74-8.

30.Wei SS, Paganini EP, Cressman MD, et al. Use of hemodiafiltration to enhance

delivered dialysis. ASAIO J 1994; 40:977-80.

86


6

"HIGH-FLUX" HEMODIJALIZA"HIGH-FLUX" HEMODIJALIZA

ijaliza sa primenom visoko-permeabilnih membrana ("high-flux" dijaliza

anglosaksonskih autora) je forma hemodijalize čija je suštinska

karakteristika primena hidrofobnih membrana sa visokim KoA za ureju i visokim

koeficijentom ultrafiltracije.

D

Za izvođenje ove vrste hemodijalize, kao i kod hemodijafiltracije, koriste se

membrane sa visokom hidrauličnom permeabilnošću, zbog čega i u ovoj

proceduri postoji neizbežna ekscesivna ultrafiltracija krvi. Međutim, za razliku

od hemodijafiltracije, kod high-flux hemodijalize ne postoji klasična nadoknada

ultrafiltracionog volumena putem infuzije supstitucione tečnosti. Ekscesivna

ultrafiltracija u high-flux dijalizi se kompenzuje povratnom filtracijom dijalizata

u krv bolesnika. Povratna filtracija dijalizata u krv se odigrava u samom

dijalizatoru i direktni je rezultat ultrafiltracione kontrole mašine odnosno profila

transmembranskog pritiska u dijalizatoru (slika 6.1.).

Dakle, ekscesivna ultrafiltracija se zapravo može smatrati modalitetom on-line

proizvodnje supstitucione tečnosti, a povratna filtracija dijalizata u krv se može

87

smatrati automatskom supstitucijom tečnosti koja se iz krvi gubi putem

ekscesivne ultrafiltracije. Zbog toga se high-flux hemodijaliza može u širem

smislu reči smatrati oblikom hemodijafiltracije. Ovakav način on-line pripreme

supstitucione tečnosti je iskorišćen u nekim modalitetima hemodijafiltracije

("double high-flux hemodiafiltration" "push-pull hemodiafiltration") o kojima će

više reči biti u drugom poglavlju.

Slika 6.1. Shematski prikaz high-flux hemodijalize

TEHNIČKI ASPEKTI HIGH-FLUX DIJALIZE

Za izvođenje high-flux hemodijalize potrebno je sledeće:

mašina za dijalizu sa kontrolisanom ultrafiltracijom,

dijalizator sa visokopermeabilnom membranom i

ultračista tečnost za dijalizu.

Dijalizne mašine

Primena mašina sa kontrolisanom ultrafiltracijom je neophodna zbog neizbežne

ekscesivne ultrafiltracije krvi koja se dešava tokom dijalize sa visoko-

88


permeabilnim membranama. Male greške, koje se dešavaju pri ručnom

podešavanju transmembranskog pritiska, mogu za relativno kratko vreme

dovesti do velikog gubitka tečnosti iz organizma, sa posledičnom arterijskom

hipotenzijom i drugim komplikacijama.

Dijalizatori

Visoko-permeabilne membrane koje se koriste za izvođenje high-flux dijalize su

uglavnom napravljene od sintetskih materijala, a od skoro se na tržištu

pojavljuju i visoko-permeabilne membrane napravljenje od modifikovane

celuloze odnosno celuloznog triacetata. U odnosu na nisko-permeabilne, ove

membrane imaju značajno veću permeabilnost za vodu i krupnije čestice

(naročito čestice sa rasponom molekulske težine od 1000 D do 12000 D). Tako

se primenom ovih membrana, u odnosu na konvencionalne celulozne

membrane, ostvaruje približno 3 puta veći klirens vitamina B12 (1355 daltona)

i 12 puta veći klirens inulina ( 5200 daltona). Za razliku od nisko-permeabilnih

membrana, high-flux membrane su propustljive za 2-mikroglobulin (11800

daltona), a njegov klirens se kreće od 30 do 50 ml/min.

Tečnost za dijalizu

Za izvođenje high-flux dijalize neophodno je koristiti tečnost za dijalizu

bikarbonatnog tipa. Zbog visoke permeabilnosti high-flux membrana odnosno

visokog difuzijskog povratnog transporta preko iste, primena acetatnog

rastvora neminovno dovodi do ulaska u cirkulaciju većih količina acetata, što za

posledicu ima izraženije ispoljavanje neželjenih efekata (hipotenzija, glavobolja

i dr.).

Stopa povratne filtracije dijalizata u krv bolesnika zavisi od stepena hidraulične

permeabilnosti membrane i brzine protoka krvi. Leypoldt i saradnici su

izračunali da se kod primene polisulfonskog dijalizatora F60 (Fresenius) i

protoka krvi od 340 ml/min, povratnom filtracijom u krv bolesnika unese 7-9 ml

dijalizata u minuti. Zbog toga se opravdano pretpostavljalo da će tokom high-

flux dijalize dolaziti do izraženijeg prolaska pirogena iz dijalizata u krv

bolesnika. In vitro ispitivanja povratnog transporta endotoksina preko visoko-

89

permeabilnih membrana za dijalizu su dala kontroverzne rezultate. Međutim,

velike retrospektivne i prospektivne kliničke studije u SAD pokazuju da ne

postoji veća učestalost pirogenih reakcija kod primene visoko-permeabilnih

membrana. Učestalost pirogenih reakcija je veća samo u slučajevima

višekratne upotrebe dijalizatora sa visoko-permeabilnim membranama

("reuse"). Zbog toga neki autori smatraju da je za prevenciju pirogenih reakcija

kod primene visoko-permeabilnih membrana dovoljna mera upotreba vode i

tečnosti za dijalizu čiji mikrobiološki kvalitet zadovoljava AAMI standarde.

Međutim, imajući u vidu najnovija saznanja o značaju tečnosti za dijalizu u

patogenezi hroničnih komplikacija dijalize i činjenicu da veliki broj dijaliznih

centara ne ispunjava AAMI standarde, većina autora smatra da je u high-flux

dijalizi neophodno koristiti ultračistu tečnost za dijalizu.

KLINIČKI ASPEKTI HIGH-FLUX DIJALIZE

Prednosti high-flux dijalize

Prednosti high-flux dijalize u odnosu na standardnu dijalizu su sledeće:

bolja eliminacija uremijskih toksina (posebno toksina veće molekulske

težine) i

veći stepen biokompatibilnosti procedure.

eliminacija uremijskih toksina

Klirensi malih molekula u high-flux dijalizi su veći u odnosu na standardnu

dijalizu zbog veće permeabilnosti membrane za dijalizu i doprinosa

konvektivnog transporta. Kao i kod standardne dijalize klirens malih molekula

zavisi od površine membrane, brzine protoka krvi, brzine protoka tečnosti za

dijalizu i dužine trajanja procedure. Dijalizatori koji se koriste za izvođenje high-

flux dijalize imaju membranu čija površina i permeabilnost, pri visokim

protocima krvi i tečnosti za dijalizu, obezbeđuje ostvarivanje klirensa ureje od

preko 200 ml/min. Korišćenjem dijalizatora F80 (polisulfonska membrana

površine 1,8 m2 ), protoka krvi 300 ml/min, protoka tečnosti za dijalizu 500

90


ml/min. i trajanja procedure od 240 min., prosečna ostvarena vrednost indeksa

urea Kt/V kod naših bolesnika je bila 1,35.

Eliminacija uremijskih toksina veće molekuslke težine, koja je bazirana

na konvektivnom transportu i adsorpcionim sposobnostima membrane, daje

high-flux dijalizi novi kvalitet u odnosu na standardnu dijalizu.

U pogledu količine konvektivnog transporta high-flux dijaliza je verovatno

slična hemodijafiltraciji sa malim volumenom tokom koje bolesnik primi 10

litara supstitucione tečnosti ("soft hemodiafiltration" anglosaksonskih autora). I

klinička iskustva pokazuju da se ove dve procedure ne razlikuju značajno u

pogledu učestalosti akutnih intradijaliznih komplikacija, serumskog nivoa beta-

2 mikroglobulina i nutricionog statusa bolesnika. Hemodijafiltracija sa malim

volumenom se danas primenjuje uglavnom u cilju izbegavanja povratne

filtracije dijalizata u krv bolesnika.

Klirens beta-2 mikroglobulina tokom high-flux hemodijalize se kreće oko 30

ml/min, što korespondira sa intradijaliznim smanjenjem serumske koncentracije

beta-2 mikroglobulina za 53%. Uprkos značajnom postdijaliznom porastu

koncentracije za oko 42% (“rebound”), duža primena high-flux hemodijalize

dovodi do značajnog smanjenja predijalizne serumske koncentracije beta-2

mikroglobulina, koja je za 30-40% niža u odnosu standardnu dijalizu sa

celuloznim membranama. S druge strane, eliminacija beta-2 mikroglobulina

tokom high-flux dijalize je za 30% manje u odnosu na eliminaciju tokom

hemofiltracije.

Pored beta-2 mikroglobulina, high-flux dijaliza je efikasna i u eliminaciji drugih

uremijskih toksina veće molekulske težine. Tako primena visoko-permeabilnih

membrana (AN-69 i polisulfonskih) dovodi do smanjenja serumskog nivoa AGE

za 48-61%, dok primena konvencionalnih celuloznih membrana uopšte ne utiče

na serumsku koncentraciju ovih supstancija. Najnovija saznanja sugerišu

involviranost AGE u patogenezu ubrzane ateroskleroze, proliferativno-

fibrotičnih komplikacija dijebetesa i procesa starenja, posebno kod bolesnika sa

šećernom bolešću. Molekule beta-2 mikroglobulina modifikovane sa AGE su

identifikovane u amiloidu bolesnika na dijalizi i one, izgleda, imaju centralnu

ulogu u inflamatornoj reakciji tkiva koju amiloid indukuje.

91

U više kliničkih studija je pokazano da primena high-flux dijalize poboljšava ili

stabilizuje uremijsku perifernu neuropatiju, što se objašnjava efikasnijim

uklanjanjem neidentifikovanih uremijskih neurotoksina veće molekulske težine.

Međutim, ovaj efekat high-flux dijalize nije potvrđen u kontrolisanim kliničkim

studijama.

High-flux dijaliza je u odnosu na standardnu dijalizu takođe efikasnija u

uklanjanju drugih metabolita, uključujući oksalate, PTH sa njegovim N i C

fragmentima, mioglobin, porfirine, granulocitni inhibitorni protein i žučne

kiseline.

U više studija je pokazano da primena visoko-permeabilnih membrana dovodi

do intradijaliznog i dugoročnog smanjenja plazmatske koncentracije

triglicerida. U osnovi ovoga je veća aktivnost lipaze, odnosno bolje uklanjanje

inhibitora lipoproteinske lipaze iz uremijske plazme.

Adsorpciona sposobnost visoko-permeabilnih membrana se vezuje za njihove

hidrofobne karakteristike. Putem adsorpcije iz plazme se uklanjaju značajne

količine nekih proteina, uključujući fibrinogen, IgG, albumin, beta-2

mikroglobulin, IL-1 i neke komponente komplementa. Adsorpciona sposobnost

visoko-permeabilnih membrana nije uvek poželjna, kao što je to slučaj kod

adsorpcije nekih terapijskih agensa (eritropoetin i vankomicin).

biokompatibilnost

Veći stepen biokompatibilnosti high-flux dijalize u odnosu na standardnu

dijalizu je vezan za primenu sintetskih, visoko-permeabilnih membrana i

ultračiste tečnosti za dijalizu bikarbonatnog tipa. Adsorpciona sposobnost high-

flux membrane povećava njenu biokompatibilnost putem formiranja

unutrašnjeg proteinskog sloja (minimiziranje kontakta krvi sa membranom) i

putem uklanjanja iz plazme medijatora inflamacije koji su uključeni u reakcije

bioinkompatibilnosti (npr. neke frakcije komplementa).

Parametri procedure i indikacije

Parametri za izvođenje high-flux hemodijalize se podešavaju prema

individualnim potrebama bolesnika. Obično se koristi protok krvi od 300 do 350

ml/min i protok tečnosti za dijalizu od 500 ml/min. Trajanje procedure se kreće

od 4 do 5 sati.

92


Indikacije za primenu high-flux dijalize su sledeće:

bolesnici kod kojih se primenom standardne dijalize ne može ostvariti

zadovoljavajuća eliminacija malih čestica, odnosno adekvatna vrednost

indeksa urea Kt/V (bolesnici sa većom telesnom masom i bez rezidualne

renalne funkcije, nemogućnost ostvarivanja adekvatne brzine protoka krvi

zbog insuficijentnosti vaskularnog pristupa ili kardiovaskularnog statusa

bolesnika i dr.),

bolesnici kod kojih je neophodan veći stepen biokompatibilnosti dijalize

(netransplantabilni bolesnici, bolesnici koji transplantaciju čekaju dugo) i

bolesnici kod kojih je iz raznih razloga potrebna bolja eliminacija uremijskih

toksina veće molekulske težine (uremijska polineuropatija, stanja

katabolizma, visoke serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina, česte

infekcije, hipertrigliceridemija i dr.)

Primena high-flux dijalize u cilju skraćivanja dijalizne procedure nije opravdana

iz medicinskih razloga.

NEDOSTACI HIGH-FLUX DIJALIZE

Zbog visoke permeabilnosti membrane za dijalizu, kao potencijalni problem u

high-flux dijalizi razmatran je gubitak proteina krvi. Međutim, koeficijent

propustljivosti ovih membrana za albumine je dosta nizak (0,001-0,003) tako

da se tokom korišćenja istih gubi relativno mala količina albumina (40-120 mg/l

ultrafiltrata). Utvrđeno je da dugoročna primena high-flux dijalize ne dovodi do

značajnih promena serumske koncentracije niskomolekularnih proteina i

nutricionog statusa bolesnika. Značajan gubitak proteina se dešava jedino kod

višekratne primene dijalizatora ("reuse") sa polisulfonskom membranom koji se

resterilišu sa hipohloritom i formaldehidom.

Veliki nedostatak high-flux dijalize koji limitira njenu širu primenu u kliničkoj

praksi je značajno viša cena tretmana u odnosu na standardnu dijalizu.

93


1. Barth HR. Pros and cons of short, high efficiency, and high flux dialysis. In: Drukker,

Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer

Academic Publishers, Dordecht, 1996; 418-53.


58(Suppl 76):60-5.

3. Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. On-line haemodiafiltration: state of the art. Nephrol


4. Floege J, Lonnemann G. Complications related to water treatment, substitution fluids,


Marcel Dekker, Inc., New York 2000; 29-40.

5. Hoenich AN, Woffindin C, Ward KM. Dialysers. In: Maher FJ (ed). Replacement of

renal function by dialysis. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1989; 144-80.

6. Hrvačević R, Butorajac J. Dijalizatori. Zbornik radova Škole dijalize u Leskovcu,

1995; 15-20.

7. Ledebo I. On-line hemodiafiltration: technique and therapy. Adv Ren Replac Ther 1999;

6(2):195-208.

8. Ledebo I. Principles and practice of hemofiltration and hemodiafiltration. Artif Organs

1998; 22(1):20-5.

9. Miyata T, Saito A, Kurokawa K, et al. Advanced glycation and lipoxidation end

products: reactive carbonyl compounds-related uraemic toxicity. Nephrol Dial Transplant

2001; 16(Suppl 4):8-11.

10. Ofsthun NJ, Leypoldt JK. Ultrafiltration and backfiltration during hemodialysis. Artif

Organs 1995; 19(11):1143-61.

11. Ronco C, Ballestri M, Cappelli G. Dialysis membranes in convective treatments.


12. Stein G, Franke S, Mahiout A, et al. Influence of dialysis modalities on serum AGE levels

in end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:999-1008.

13. Woods HF, Nandakumar M. Improved outcome for haemodialysis patients treated with

high-flux membranes. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 1):36-42.

94


77HEMODIJAFILTRACIJAHEMODIJAFILTRACIJA

emodijafiltracija je metoda dijalize koja predstavlja kombinaciju

hemodijalize i hemofiltracije.

Osnovna ideja za uvođenje hemodijafiltracije u kliničku praksu bila je

optimalizacija eliminacije uremijskih toksina kombinacijom difuzijskog (dijaliza)

i konvektivnog (hemofiltracija) transporta. Dakle, hemodijafiltracija omogućava

uklanjanje praktično čitavog spektra uremijskih toksina različite molekulske

težine. Sa ovakvom eliminacijom uremijskih toksina hemodijafiltracija se

približava funkciji prirodnih bubrega.

Ovu metodu je prvi put opisao Leber sa saradnicima 1978. godine, a njenu

primenjivost u in vivo uslovima dokazao je von Albertini 1984. godine,

korišćenjem dva filtera u seriji.

Primena hemodijafiltracije je u prošlosti bila ograničena nefiziološkim puferom

u supstitucionoj tečnosti koji je limitirao količinu ove tečnosti za bezbednu

primenu tokom jedne procedure, visokom cenom supstitucione tečnosti i

nedostatkom kontrolisane ultrafiltracije u mašinama za dijalizu. Zahvaljujući

napretku tehnike mnogi od ovih problema su tokom prethodnih godina uspešno

rešeni, a iz inicijalne tehnike hemodijafiltracije su razvijeni drugi modaliteti kao

što su high-flux hemodijafiltracija, bezacetatna hemodijafiltracija i dr.

HH

95

Procenjuje se da se danas u svetu hemodijafiltracijom leči najmanje 25.000

bolesnika sa terminalnom renalnom insuficijencijom, odnosno 3,5% ukupnog

broja bolesnika koji se leče dijalizom. Ako se high-flux dijaliza prihvati kao oblik

hemodijafiltracije onda se ovom metodom leči oko 200.000 bolesnika što

predstavlja 25% populacije na hemodijalizi. Ova metoda lečenja terminalne

renalne insuficijencije se najčešće koristi u Italiji, Nemačkoj i Francuskoj. Samo

sa Freseniusovim sistemom za hemodijafiltraciju, do 1998. godine je urađeno

oko milion procedura on-line hemodijafiltracije, a stečena iskustva su pokazala

da se radi o bezbednoj i visoko efikasnoj metodi lečenja terminalne renalne

insuficijencije. Analiza primene različitih modaliteta dijalize u 2000. godini je

pokazala da najveću godišnju stopu rasta (23%) imaju konvektivne metoda sa

on-line produkcijom supstitucione tečnosti.

FIZIČKI PRINCIPI HEMODIJAFILTRACIJE

Fizički principi u hemodijafiltraciji su difuzija, ultrafiltracija i adsorpcija.

Difuzija je najvažniji transportni mehanizam za male molekule. Klirens malih

molekula u hemodijafiltraciji je za 5-15% veći u odnosu na standardnu dijalizu,

pri istoj dužini procedure i istoj brzini protoka krvi.

Efikasnost uklanjanja čestica putem konvektivnog transporta u

hemodijafiltraciji je determinisana ukupnim ultrafiltracionim volumenom i

koeficijentom propustljivosti ("sieving" koeficijentom) membrane za dijalizu. Za

efektivno uklanjanje uremijskih toksina veće molekulske težine potrebno je

obezbediti što veći ultrafiltracioni volumen i adekvatan koeficijent

propustljivosti membrane. Količina konvektivnog transporta u hemodijafiltraciji

je značajno veća u odnosu na hemodijalizu, a manja u odnosu na

hemofiltraciju.

Adsorpciona sposobnost membrane za dijalizu je vezana za svojstva materijala

od koga je napravljena. Doprinos adsorpcije ukupnom klirensu uremijskih

toksina je teško izmeriti. Smatra se da na adsorpciju otpada 10-17% ukupnog

klirensa beta-2 mikroglobulina tokom konvektivnih dijaliznih procedura. Klinički

značaj uklanjanja drugih čestica adsorpcijom (citokini, komponente

komplementa i dr.) nije još u potpunosti razjašnjen.

96


Detaljnije o fizičkim principima videti u poglavljima Fizički principi dijalize i

Hemofiltracija.

TEHNIČKI ASPEKTI HEMODIJAFILTRACIJE

Za izvođenje hemodijafiltracije potrebno je sledeće:

dijalizator sa visoko-permeabilnom membranom,

velika količina sterilne, apirogene supstitucione tečnosti i

dijalizna mašina sa kontrolisanom ultrafiltracijom.

Dijalizatori

Struktura membrane i vrsta materijala od koga je napravljena imaju važan

uticaj na proces hemodijalize. Hemijski sastav membrane i tehnološki proces

priozvodnje rezultiraju različitim karakteristikama membrane (tabela 7.1.).

Tabela 7.1. Karakteristike membrana za hemodijalizu

hemijski sastav celulozne sintetskestruktura homogene asimetričneporoznost hidrogel mikroporozneintereakcija sa vodom

hidrofilne hidrofobne

debljina tanke debelebiokompatibilnost niska visokaelektrični naboj mešan negativanhidraulična permeabilnost

niska visoka

Za metode dijalize bazirane na konvektivnom transportu koriste se visoko-

permeabilne membrane napravljene od sintetskih materijala (poliamid,

polisulfon, poliakrilonitril i dr.)

Inicijalne visoko-permeabilne membrane, napravljene tokom šezdesetih godina

prošlog veka, bile su hidrofobne, asimetrične i sa debelim zidom. Ove

membrane su imale visok koeficijent ultrafiltracije (30-50 ml/h/mmHg/m2) i

uglavnom su korišćene za izvođenje hemofiltracije. Od skoro se proizvode

visoko-permeabilne sintetske membrane sa manjom debljinom zida i mešanom

97

hidrofobno-hidrofilnom strukturom istog. Ovakve membrane se pored

hemofiltracije mogu koristiti i za izvođenje novih metoda dijalize kao što su

high-flux dijaliza, hemodijafiltracija i biofiltracija. Postoji više vrsta ovih

membrana sa različitim koeficijentom ultrafiltracije (20-80 ml/min/mmHg/m2) i

koeficijentom propustljivosti za čestice, što zavisi od njihovog hemijskog

sastava i tehnološkog procesa prozvodnje (brzina formiranja membrane i

različit ekvilibrijum između polimera). Visoka permeabilnost ovih membrana

zahteva primenu mašina za dijalizu sa kontrolisanom ultrafiltracijom odnosno

volumetrijskom kontrolom, kako ne bi došlo do naglog gubitka intravaskularnog

volumena tečnosti uz vitalnu ugroženost bolesnika. U svim slučajevima,

membrana se sastoji od dva sloja – unutrašnjeg i spoljašnjeg. Unutrašnji sloj

membrane ima pore čiji promer određuje veličinu čestica koje mogu proći kroz

membranu. Za razliku od promera pora na nisko-permeabilnim membranama

koji se kreće od 12 do 16 Å, kod visoko-permeabilnih membrana promer pora

se kreće od 32 do36 Å. Ove membrane omogućavaju visoku stopu difuzije

malih čestica, ali i značajnu stopu eliminacije većih (MT do 30.000-5000 D)

putem difuzijskog i konvektivnog transporta. Dakle, po svojoj propustljivosti

ovakve membrane imitiraju prirodne bubrege. Spoljašnji, spužvasti sloj

membrane obezbeđuje mehaničku rezistenciju odnosno strukturnu podršku

membrani i učestvuje u adsorpciji nekih čestica iz krvi (npr. beta-2

mikroglobulin) i tečnosti za dijalizu (fragmenti endotoksina).

Prema obliku membrana za dijalizu dijalizatori za procedure bazirane na

konvektivnom transportu mogu biti kapilarni ili pločasti. Kapilarni dijalizatori

imaju mali volumen punjenja u odnosu na površinu membrane i efikasniji su od

pločastih (slika 7.1.).

98


Slika 7.1. Kapilarni dijalizatori sa visoko-permeabilnim sintetskim

membranama

Supstituciona tečnost

Zbog visoke hidraulične permeabilnosti membrane, tokom hemodijafiltracije se

ostvaruje visoka stopa ultrafiltracije. Deo ultrafiltracionog volumena, zajedno sa

nekim česticama koje su korisne za organizam, mora se nadoknaditi u cilju

izbegavanja značajne deplecije intravaskularog volumena. Stoga su za

bezbedno izvođenje hemodijafiltracije neophodne veće količine sterilne,

apirogene supstitucione tečnosti.

S obzirom na način proizvodnje, postoje dve vrste ove tečnosti - komercijalno

proizvedena supstituciona tečnost pakovana u posebne kese i on-line

supstituciona tečnost koja se proizvodi u samoj dijaliznoj mašini mešanjem

vode podvrgnute reverznoj osmozi i elektrolitskog koncentrata ili

regeneracijom ultrafiltrata krvi. Na osnovu vrste supstitucione tečnosti koja se

primenjuje, hemodijafiltracija se deli na klasičnu ("off-line" hemodijafiltracija

anglosaksonskih autora) i on-line hemodijafiltraciju (slika 7.2.).

99

Slika 7.2. Shematski prikaz klasične i on-line hemodijafiltracije

klasična hemodijafiltracija ("off line" hemodijafiltracija)

Tokom ranih devedesetih godina prošlog veka, za izvođenje hemodijafiltracije

su korišćeni komercijalno proizvedeni acetatni ili laktatni infuzioni rastvori.

Zbog visoke cene ove tečnosti korišćena je isključivo postdiluciona tehnika

hemodijafiltracije (infuzija tečnosti u izlaznu krvnu liniju) pri čemu je bolesnik

tokom jedne procedure primao samo 8-12 litara supstitucione tečnosti. Ovako

proizvedena supstituciona tečnost je u pogledu mikrobiološkog kvaliteta morala

ispunjavati zahteve propisane farmakopejom. Zbog relativno malog

ultrafiltracionog volumena, klasična hemodijafiltracije se u pogledu količine

konvektivnog transporta odnosno klirensa uremijskih toksina sa većom

molekulskom težinom, nije bitno razlikovala od high-flux hemodijalize. Napred

navedeni problemi su rešeni uvođenjem u kliničku praksu mašina za dijalizu sa

mogućnošću on-line proizvodnje supstitucione tečnosti.

on-line hemodijafiltracija

100


Klinička primena on-line hemodijafiltracije je omogućena uvođenjem u praksu

specijalno dizajniranih mašina za dijalizu sa mogućnošću on-line proizvodnje

supstitucione tečnosti. Supstituciona tečnost se u ovim mašinama proizvodi na

dva načina - mešanjem vode podvrgnute reverznoj osmozi i elektrolitskog

koncentrata ili regeneracijom ultrafiltrata krvi i njegovom reinfuzijom u

cirkulaciju bolesnika. Prva primena ove metode je referisana 1985. godine, a

šira primena počinje tek od sredine devedesetih godina prošlog veka. Detalje o

on-line proizvodnji supstitucione tečnosti videti u poglavlju Dijalizna i

supstituciona tečnost. Hemodijafiltracija bazirana na on-line proizvodnji

supstitucione tečnosti se naziva "on-line" hemodijafiltracija.

Glavne prednosti on-line hemodijafiltracije su sledeće:

poboljšanje klirensa uremijskih toksina male i posebno uremijskih toksina

veće molekulske težine,

primena fiziološkog pufera (bikarbonat umesto acetata ili laktata),

mogućnost menjanja koncentracije bikarbonata i elektrolita u supstitucionoj

tečnosti u skladu sa individualnim potrebama bolesnika,

smanjenje tehničke kompleksnosti dijalizne procedure i

smanjenje cene tretmana.

Komparativna studija Maduella i saradnika je pokazala da se primenom on-line

hemodijafiltracije u odnosu na off-line ili klasičnu hemodijafiltraciju ostvaruju

veći klirens malih (indeks urea Kt/V 1,560,29 vs 1,35 0,21) i većih čestica

(prosečna stopa redukcija beta-2 mikroglobulina 71,19,1% vs 56,18,7%;

predijalizni serumski nivo beta-2 mikroglobulina 24,26,5 mg/l vs 27,48,1

mg/l).

Mašine

Za izvođenje hemodijafiltracije koriste se mašine sa kontrolisanom

ultrafiltracijom u kojima su volumen ultrafiltrata i supstitucione tečnosti

balansirani posebnim hidrauličkim konceptom. Sistem za kontrolisanu

ultrafiltraciju dijalizne mašine mora biti tačan i pouzdan. Mašine za

hemodijafiltraciju koje su trenutno raspoložive na tržištu imaju dosta precizne

101

kontrolore ultrafiltracije – moguća greška u bilansu je maksimalno 3-5% stope

ultrafiltracije. Dakle, pri stopi ultrafiltracije od 1000 ml/h moguća greška u

bilansu volumena ultrafiltracije i supstitucije se kreće od 30 do 50 ml/h. Mašine

moraju imati mogućnost visokog protoka krvi i tečnosti za dijalizu i mogućnost

adekvatnog održavanja higijene.

Trenutno na tržištu postoje dve vrste ovih mašina koje imaju odobrenje (CE

znak) za prodaju unutar zemalja Evropske unije. To su mašine Fresenius 4008

On Line sistem i Gambro AK-100 ili 200 Ultra. Operacioni sistemi ovih mašina

su simplificirani tako da se one mogu koristiti kao bilo koja druga dijalizna

mašina (slika 7.3.).

Slika 7.3. Komandna ploča mašine za dijalizu AK-100 Ultra (Gambro)

U upotrebi su takođe i neke adaptirane mašine kao što su Fresenius 2008

E/4008 E te Bellco Multisystem. Detaljnije o mašinama videti u poglavlju

Dijalizna i supstituciona tečnost.

VRSTE HEMODIJAFILTRACIJE

Na osnovu mesta infuzije supstitucione tečnosti hemodijafiltracija se deli na

predilucionu (tečnost se daje u arterijsku krvnu liniju tj. pre dijalizatora) i

postdilucionu (tečnost se nadoknađuje u vensku komoru odnosno posle

dijalizatora) (slika 7.4.).

102


Slika 7.4. Tehnika primene supstitucione tečnosti

Na osnovu načina proizvodnje supstitucione tečnosti hemodijafiltracija se deli

na:

klasičnu ("off-line" hemodijafiltracija anglosaksonskih autora) i

"on-line" hemodijafiltraciju.

U prvoj se koristi komercijalno proizvedena supstituciona tečnost koja je

pakovana u posebne kese, a u drugoj se koristi on-line proizvedena

supstituciona tečnost odnosno tečnost koja se proizvodi u samoj dijaliznoj

mašini.

Postoje dve kategorije on-line hemodijafiltracije. U prvoj kategoriji su metode

bazirane na direktnoj, povratnoj filtraciji dijalizata koja se odvija u samom

dijalizatoru primenom različitih režima pritisaka (interna supstitucija). Dakle,

ovde se supstituciona tečnost pravi od samog dijalizata/ultrafiltrata, ona je

nevidljiva i nije podložna kontroli. U drugoj kategoriji, supstitucionu tečnost

pravi sama mašina mešanjem ultračiste vode i elektrolitskog koncentrata, a

ona se putem infuzije ubrizgava u cirkulaciju bolesnika odnosno arterijsku ili

vensku krvnu liniju (eksterna supstitucija). Supstituciona tečnost je ovde

vidljiva te je njen kvalitet podložan proceni.

Interna supstitucija se koristi u high-flux hemodijafiltraciji sa korišćenjem dva

hemodijafiltera u seriji, internoj hemodijafiltraciji, "push/pull" hemodijafiltraciji i

103

"high-flux" hemodijalizi, a eksterna supstitucija se koristi u "on-line"

hemodijafiltracije, "double chamber" hemodijafiltracije i "high dose"

hemodijafiltraciji. Kod parne filtracione dijalize moguća je primena oba

modaliteta supstitucione tečnosti.

"High-flux" hemodijafiltracija

U ovoj tehnici koju je prvi put opisao von Albertini 1984. godine koriste se dva

dijalizatora u seriji. U prvom dijalizatoru se ostvaruje visok transmembranski

pritisak odnosno ultrafiltracija krvi, dok se u drugom dijalizatoru, delovanjem

pumpe i balansirajuće komore, ostvaruje negativan transmembranski pritisak

koji obezbeđuje povratnu filtraciju dijalizata u količini koja je potrebna za

nadoknadu ultrafiltracionog volumena. Ova tehnika hemodijafiltracije je po

efikasnosti jednaka on-line hemodijafiltraciji sa ultrafiltracionim volumenom od

20 do 25 litara.

Stopa mortaliteta bolesnika lečenih ovom metodom je značajno niža od stope

mortaliteta bolesnika dijalizovanih nisko-permeabilnim membranama, uprkos

sličnim vrednostima indeksa urea Kt/V.

Interna hemodijafiltracija

Ova tehnika je omogućena razvojem nove vrste dijalizatora čiji dizajn

omogućava indukciju visokog transmembranskog pritiska. Naime, povećanje

dužine vlakana sa smanjenjem njihovog unutrašnjeg prečnika i debljine zida

stvara veliki otpor protoku krvi kroz dijalizator. Rezultat ovoga je povećanje

transmembranskog pritiska koji obezbeđuje ultrafiltraciju krvi u prvom delu

dijalizatora. U drugom delu dijalizatora, balansirajući sistem mašine za dijalizu

kompenzira ultrafiltraciju sa odgovarajućom količinom infuzata koji se u krvni

odeljak unosi putem povratnog transporta.

"Double-chamber" hemodijafiltracija

Uprkos brojnim afirmativnim kliničkim iskustvima u pogledu bezbednosti on-

line proizvodnje supstitucione tečnosti, još uvek postoji bojazan vezana za

104


nemogućnost provere sterilnosti i apirogenosti ovako pripremljene tečnosti pre

njene upotrebe.

Double-chamber hemodijafiltracija je novi modalitet hemodijafiltracije opisan

od strane Pizzarelliija i saradnika 2000. godine. (slika 7.5.).

Slika 7.5. Shematski prikaz on-line hemodijafiltracije sa filteromiz dva dela (”double chamber on-line hemodiafiltration”)

Za izvođenje ove vrste hemodijafiltracije koristi se specijalno dizajniran

dijalizator iz dva dela u seriji (SG dijalizator-Bellco, Italija) i specijalne dijalizne

mašine sa mogućnošću on-line proizvodnje ultračiste dijalizne tečnosti i

provere integriteta vlakana dijalizatora (Bellco Multisystem Monitor).

Mikrobiološki ultrafilter potreban za proizvodnju ultračiste tečnosti je integrisan

u mašinu za dijalizu. Deo ovako pripremljene tečnosti za dijalizu (10 l/h) se

korišćenjem posebne pumpe infunduje u dijalizatni odeljak prvog dela

dijalizatora sa visoko-permeabilnom polisulfonskom membranom površine 0,7

m2. Odavde se tečnost za dijalizu putem povratnog transporta unosi u krvni

odeljak odnosno u cirkulaciju bolesnika. Preostala količina tečnosti protiče kroz

dijalizatni odeljak drugog dela dijalizatora sa visoko-permeabilnom

polisulfonskom membranom površine 1,9 m2 preko koje se odvija difuzijski

transport. U ovom delu dijalizatora, balansirajući sistem mašine za dijalizu

105

omogućava i kompenzatornu ultrafiltraciju krvi u količini koja odgovara zbiru

tečnosti koja se unese u krvnu struju u prvom delu dijalizatora i tečnosti koja se

akumulira u organizmu tokom interdijaliznog perioda. Drugim rečima,

hemodijafiltracija se odigrava u drugom delu (prostoriji) dijalizatora, dok se

reinfuzija ultračiste tečnosti za dijalizu odigrava u prvom delu dijalizatora.

Protok krvi je 350 ml/min, a protok tečnosti za dijalizu 500 ml/min. Stopa

infuzije supstitucione tečnosti je 10 l/h. Dijalizna tečnost predstavlja mešavinu

ultračiste vode za dijalizu i bikarbonatnog rastvora.

Primenom ove tehnike hemodijafiltracije ostvaruje se prosečan klirens ureje od

280 ml/min i prosečna redukcija serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina

od 80%. Ispitivanje produkcije citokina (TNF- i IL-6) u krvi bolesnika lečenih

ovim modalitetom hemodijafiltracije pokazalo je da se radi o proceduri sa

visokim stepenom biokompatibilnosti.

Dodatna prednost ove tehnike hemodijafiltracije je mogućnost brze provere

integriteta vlakana dijalizatora. Naime, pumpa koja se koristi za infuziju

dijalizne tečnosti u prvu prostoriju hemodijafiltera, u reverznom toku se može

koristiti za dobijanje ultrafiltrata krvi. Pošto ultrafiltrat u ovom delu dijalizatora

nije razređen sa tečnošću za dijalizu moguće je u njemu otkriti čak i male

količine krvi. Provera integriteta vlakana se može raditi u regularnim

intervalima ili u bilo koje vreme tokom tretmana. Ona je omogućena posebnom

geometrijom dijalizatora (SG - Bellco). Za izvođenje testa dovoljno je 1-2

minuta tako da to ne interferira sa efikasnošću hemodijafiltracije.

Zahvaljujući odvojenosti procesa konvekcije od procesa difuzije, postavljanjem

senzora u tok ultrafiltrata, moguće je precizno merenje klirensa različitih

supstancija. Već su razvijeni senzori za ureju koji omogućavaju preciznije

izračunavanje indeksa urea Kt/V, a u razvoju su senzori za određivanje

natrijuma i pH krvi.

Preliminarne studije sugerišu da se radi o lako izvodljivoj i bezbednoj tehnici

hemodijafiltracije. Ukoliko afirmativni preliminarni rezultati budu potvrđeni u

long term prospektivnim kliničkim studijama, ova tehnika hemodijafiltracije bi

presekla Gordijev čvor bezbednosti on-line tretmana.

106


"High-dose" hemodijafiltracija

High-dose hemodijafiltraciju je opisao Wizemann-a sa saradnicima i ona

podrazumeva primenu dva dijalizatora sa visoko-permeabilnom membranom u

seriji. Tokom tretmana, kombinacijom predilucione i postdilucione tehnike,

bolesnik primi ukupno 60 litara supstitucione tečnosti.

U odnosu na "high-flux" dijalizu, primena ove metode obezbeđuje značajno

bolju eliminaciju niskomolekularnih proteina kao što su PTH, beta-2

mikroglobulin i mioglobin. Dugoročna primena ove vrste hemodijafiltracije

dovodi do poboljšanja subjektivnog stanja bolesnika, provodljivosti nerava i

serumske koncentracije albumina. Kod nekih bolesnika su registrovane epizode

arterijske hipertenzije koje se povezuju sa velikom količinom datih elektrolita i

promenama u suvoj telesnoj težini. Znaci hiperdijaliziranosti i deplecionog

sindroma nisu registrovani tokom dvogodišnje primene ove tehnike

hemodijafiltracije, čime je dokazana njena bezbednost.

Hemodijafiltracija malim volumenom

Maksimiziranje eliminacije uremijskih toksina putem konvektivnog transporta

podrazumeva ostvarivanje što viših stopa ultrafiltracije krvi. Inicijalno su se kod

hemodijafiltracije, iz praktičnih i ekonomskih razloga, koristili mali

ultrafiltracioni volumeni (5-10 litara po proceduri). Ovaj problem je rešen

uvođenjem u kliničku praksu on-line proizvodnje supstitucione tečnosti. Jedini

dodatni trošak kod upotrebe većih količina supstitucione tečnosti predstavlja

dodatna količina elektrolitskog koncentrata koji se troši za njeno pravljenje.

Danas se hemodijafiltracija malim volumenom ("soft" hemodijafiltracija

anglosaksonskih autora), tokom koje se proizvodi manje od 10 litara

ultrafiltrata, primenjuje uglavnom u cilju izbegavanja povratne filtracije

dijalizata u krv bolesnika. Količina konvektivnog transporta koji se ostvaruje

primenom ove metode se verovatno ne razlikuje od količine istog koji se

ostvaruje tokom "high-flux" hemodijalize. I klinička iskustva pokazuju da se ova

vrsta hemodijafiltracije, u pogledu učestalosti akutnih simptoma, nutricionog

statusa i plazmatske koncentracije beta-2 mikroglobulina, ne razlikuje značajno

od "high-flux" hemodijalize.

107

"Push/Pull" hemodijafiltracija

"Push/pull" hemodijafiltracija je tehnika hemodijafiltracije koju su prvi put

opisali Shinzato i saradnici 1982. godine i koja se uglavnom praktikuje u

Japanu. Karakteriše se alternativnim smenjivanjem (repeticijom) ciklusa

ultrafiltracije i povratne filtracije tokom hemodijalize visoko-permeabilnom

membranom i ultračistom tečnošću za dijalizu (slika 7.6.).

Slika 7.6. Shematski prikaz push/pull hemodijafiltracije

(Andohova mašina)

I ultrafiltracija i povratna filtracija se odigravaju perpendikularno na membranu.

Tokom filtracione faze ("push") izvesna količina krvi se filtruje kako bi se

uremijski toksini eliminisali, ne samo difuzijskim, već i konvektivnim

transportom. Tokom faze povratne filtracije ("pull") skoro isti volumen sterilne,

apirogene tečnosti za dijalizu se brzo vraća iz dijalizatnog u krvni odeljak, kako

bi se izbegla ekscesivna redukcija intravaskularnog volumena. Oba volumena

su striktno kontrolisana tokom svakog ciklusa, tako da razlika između njih

predstavlja željeni gubitak telesne tečnosti.

mašine

108


Razvijeno je nekoliko sistema za izvođenje ove tehnike hemodijafiltracije. U

konvencionalnim sistemima tokom "push" faze koja traje oko 3 minute iz krvi

se filtruje oko 200-300 ml ultrafiltrata, a tokom "pull" faze koja traje oko 1

minut skoro ista količina čiste tečnosti za dijalizu se povratnom filtracijom

vraća u cirkulaciju. Dakle, u funkcionalnom smislu ova metoda je slična

postdilucionoj tehnici on-line hemodijafiltraciji. Da bi se izbegle varijacije u

stopi protoka krvi koja se vraća u telo, u sklopu ovog sistema postoji posebna

kesa koja je spojena sa sistemom krvnih linija i koja ima funkciju rezervoara

krvi. Ovo proceduru čini tehnički kompleksnijom i skupljom. Drugi problem u

konvencionalnoj "push/pull" hemodijafiltraciji predstavlja teškoća u održavanju

optimalnog transmembranskog pritiska (TMP) tokom celog tretmana. Naime,

TMP se određuje ručnim podešavanjem brzine filtracije i povratne filtracije. S

obzirom da se permeabilnost membrane tokom tretmana smanjuje, praktično

je nemoguće održati optimalan TMP tokom cele procedure, uprkos čestom

podešavanju brzine filtracije i povratne filtracije. Problem kesa za krv je rešen u

sistemu koji su razvijali Tsuruta i saradnici 1994. godine primenom dvostruko

cilindarske klipne pumpe (D-pumpe). Ova pumpa omogućava alternativno

smenjivanje faze filtracije krvi sa fazom povratne filtracije tečnosti za dijalizu.

Uprkos rapidnom alternativnom smanjivanju ovih faza, klipna pumpa

omogućava skoro konstantan protok krvi koja se vraća u telo.

U novijoj generaciji mašina (Andohova mašina) faza filtracije je skraćena na 10

sekundi, a faza povratne filtracije na 1-2 sekunde. U funkcionalnom smislu ova

mašina liči na predilucionu tehniku on-line hemodijafiltracije. Najnoviju

modifikaciju mašine napravio je Shinzata. Transmembranski pritisak se

automatski održava na maksimalno sigurnom nivou tokom cele procedure, što

omogućava skraćenje trajanja ciklusa filtracije i povratne filtracije. Faza

filtracije tokom koje se stvara 16,7 ml ultrafiltrata u ovom sistemu traje 0,8

sekundi, a faza povratne filtracije iste količine tečnosti za dijalizu u krvni

odeljak traje 0,7 sekundi. Pošto prolazak krvi kroz filter traje 40 sekundi, to

znači da se tokom jednog prolaska krvi odigra 25 ciklusa koncentrisanja i

diluiranja krvi. Stopa ultrafiltracije krvi koja se može ostvariti primenom ove

mašine je mnogo veća (2,8 ml/mmHg/min) u odnosu na originalnu mašinu (0,3

ml/mmHg/min), tako da se tokom četvoročasovnog tretmana može izmeniti

109

120 litara tečnosti. U osnovi veće stope ultrafiltracije krvi nije samo korišćenje

maksimalno dopuštenog transmembranskog pritiska, već i odsustvo formiranja

proteinskog sloja na unutrašnjoj strani membrane. Naime, unutrašnji proteinski

sloj koji smanjuje hidrauličnu permeabilnost membrane se ne formira u ovoj

tehnici hemodijafiltracije zbog kratkog trajanja faze filtracije. Ova tehnika

"push/pull" hemodijafiltracije se naziva hemodijafiltracija sa kontrolisanim

pritiskom ("pressure-controled push/pull hemodiafiltration" anglosaksonskih

autora).

tečnost za dijalizu

Za izvođenje "push/pull" hemodijafiltracije koristi se sterilna i apirogena tečnost

za dijalizu. Ona se obezbeđuje adekvatnom pripremom vode za dijalizu (grubi

filter, aktivni ugalj, jonoizmenjivač i reverzna osmoza) i dodatnom primenom

dva mikrobiološka ultrafiltera za prečišćavanje tečnosti za dijalizu. Hidraulični

sistem mašine se pre svakog tretmana automatski steriliše sa 3% hipohlornom

kiselinom. Sistem za preradu vode se steriliše ručno svake druge nedelje

korišćenjem 2% formalina.

dijalizatori i krvne linije

Kod izbora dijalizatora za ovu tehniku hemodijafiltracije, mora se voditi računa

da kapilari dijalizatora ne kolabiraju pod uticajem pozitivnog pritiska tokom

faze povratne filtracije. Zbog toga se koriste dijalizatori sa kapilarnim vlaknima

od rigidnog materijala (poliakrilonitril, polisulfon, poliamid). Naravno membrana

dijalizatora mora imati visoku hidrauličnu permeabilnost.

Za izvođenje ove vrste hemodijafiltracije upotrebljavaju se konvencionalne

krvne linije s tim što venska komora mora biti veća (44 ml).

efikasnost

U odnosu na konvencionalnu hemodijalizu sa korišćenjem istog dijalizatora, kod

"push/pull" hemodijafiltracije se ostvaruje efikasnije uklanjanje

niskomolekularnih proteina kao što su beta-2 mikroglobulin, prolaktin, -1

mikroglobulin i -1 kiseli glikoprotein.

110


Gubitak albumina tokom "push/pull" hemodijafiltracije je signifikantno niži u

odnosu na konvencionalnu hemodijafiltraciju. Naime, vreme potrebno za

koncentracionu polarizaciju proteina na unutrašnjoj strani membrane je duže (2

sekunde) od trajanja faze filtracije (0,8 sekundi). Prosečan gubitak albumina

tokom sesije "push/pull" hemodijafiltracije je 6,5 0,9 g, što je značajno manje

u odnosu na 18,93,5 g koliko se gubi tokom "off-line" hemodijafiltracije.

Kada su u pitanju klirensi malih molekula nema značajne razlike između

"push/pull" hemodijafiltracije sa kontrolisanim pritiskom i konvencionalne

"push/pull" hemodijafiltracije (stopa redukcije ureje 74,8.5,5% vs 72,45,1%).

Međutim, primenom "push/pull" hemodijafiltracije sa kontrolisanim pritiskom

ostvaruje se značajno povećanje klirensa većih molekula u odnosu na

konvencionalnu "push/pull" hemodijafiltraciju (stopa redukcije beta-2

mikroglobulina 71,54,9% vs 54,74,1%).

Na kratkoročnom planu primena "push/pull" hemodijafiltracije dovodi do

značajnog smanjenja bolova u zglobovima, pruritusa, nesanice, iritabilnosti,

sindroma nemirnih nogu i anemije. Mehanizam poboljšanja ovih tegoba još nije

razjašnjen. Moguće je da se radi o efikasnijem uklanjanju uremijskih toksina

veće molekulske težine. Posle 6 do 12 meseci primene ove tehnike

hemodijafiltracije dolazi do popravljanja pigmentacije kože i smanjenja doze

humanog rekombinovanog eritropoetina potrebne za korekciju anemije.

farmakoekonomski aspekt

Cena "push/pull" hemodijafiltracije zavisi od vrste mašine koja se koristi. U

odnosu na "high-flux" hemodijalizu, kod primene originalne verzije mašine cena

procedure je uvećana za cenu kese za krv koja služi za jednokratnu upotrebu.

Kod najnovije generacije mašina dodatna oprema nije potrebna, pa se cena

procedure ne razlikuje od cene "high-flux" hemodijalize.

Parna filtracija i dijaliza

Parna filtracija i dijaliza (PFD) je tehnika hemodijafiltracije u kojoj se koristi

kapilarni dijalizator iz dva dela u seriji (slika 7.7.).

111

Slika 7.7. Shematski prikaz parne filtracije i dijalize

Ovu metodu je opisao Ghezzi 1987. godine, a modifikovao Ronco 1990. godine.

Prvi deo dijalizatora je hemofilter sa polisulfonskom membranom površine od

0,5 ili 0,7 m2 i u njemu se odigrava samo ultrafiltracija (40-50 ml/min odnosno

7-10 litara ultrafiltrata tokom jedne procedure). Drugi deo dijalizatora ima

nisko-permeabilnu membranu od polisulfona ili modifikovane celuloze površine

1,6-1,95 m2 i u njemu se odigrava difuzija i ultrafiltracija u stepenu koji je

potreban za željeni gubitak u telesnoj težini bolesnika. Ultrafiltracioni volumen

ostvaren u prvom delu dijalizatora se nadoknađuje u potpunosti davanjem

infuzije supstitucione tečnosti u krvnu liniju između dva dela dijalizatora. Kao

supstituciona tečnost se koriste komercijalno proizvedeni infuzioni rastvori ili

ultrafiltrat stvoren u prvom delu dijalizatora koji je prethodno regenerisan

korišćenjem adsorbentnih sistema (slika 7.8.).

112


Slika 7.8. Shematski prikaz parne filtracije i dijalize sa adsorbentnim sistemom

Kao adsorbenti za regeneraciju ultrafiltrata koriste se različite supstancije

prirodnog (mineralni ili voćni) ili sintetskog porekla (različiti rezini sa

kovalentnim grupama koje su reaktivne sa specifičnim ligandima). Ove

supstancije zbog svojih fizičkih i hemijskih karakteristika na svoju površinu

adsorbuju rastvorene čestice iz ultrafiltrata, imitirajući na taj način funkciju

tubula bubrega. Ovim procesom ultrafiltrat se transformiše u fiziološki rastvor

sa normalnim sastavom elektrolita, kalcijuma, bikarbonata i glukoze, a pri tome

se oslobođa najvećeg dela čestica uremijskih toksina, uključujući i veće čestice

kao što je beta-2 mikroglobulin. Za efiksanu adsorbciju beta-2 mikroglobulina

koristi se aktivni ugalj. Ispitivanja su pokazala da 135 grama aktivnog uglja

omogućava potpunu eliminaciju malih i srednjih molekula iz ultrafiltrata

(kreatinin i vitamin B12), uključujući i beta-2 mikroglobulin, tokom cele

procedure. U regenerisanom ultrafiltratu nema bakterija i endotoksina, a

prosečna koncentracija bikarbonata je 27 mEq/l.

Prednosti ovakvog načina nadoknade ultrafiltracionog volumena su brojne.

Vraćanjem ultrafiltrata u krv izbegava se gubitak dragocenih sastojaka krvi

(neki hormoni, mali peptidi, neke aminokiseline i hidrosolubilni vitamini).

Izbegavanje infuzije egzogene supstitucione tečnosti i minimiziranje povratnog

transporta dijalizata zbog odvojenosti procesa konvekcije od procesa difuzije,

poboljšava celokupnu biokompatibilnost procedure. Istraživanja Panichiija i

113

saradnika su pokazala da kod primene ove tehnike hemodijafiltracije postoji

značajno manja produkcija proinflamatornih citokina u odnosu na

hemodijafiltraciju sa povratnom filtracijom. Fizičko odvajanje procesa difuzije

od procesa konvekcije takođe omogućava i povećanje klirensa čestica. Naime,

poznato je da simultano odvijanje procesa difuzije i konvekcije smanjuje

ukupan klirens čestica. Zbog difuzije čestica duž dijalizatora njihova

koncentracija u krvi se smanjuje pa je samim tim i doprinos konvektivnog

transporta ukupnom klirensu čestica manji. Primenom ove metode izbegava se

potreba za skladištenje egzogene supstitucione tečnosti i smanjuje tehnička

kompleksnost procedure. Mašine za izvođenje ove procedure moraju imati dve

sinhronizovane pumpe. Jedna služi za produkciju ultrafiltrata i druga za

simultanu reinfuziju istog posle regeneracije.

Multicentarske, prospektivne kliničke studije koje su ispitivale efikasnost ove

tehnike hemodijafiltracije su pokazale sledeće:

klinička tolerancija metode je odlična,

metoda je bezbedna i lako izvodljiva,

regenerisani ultrafiltrat ne sadrži bakterije i endotoksine, čime ispunjeva

zahteve farmakopeje za intravensku injekciju,

koncentracija aluminijuma u regenerisanom ultrafiltratu je u granicama

predviđenim AAMI standardima,

parametri efikasnosti dijalize (Kt/V, PCR) se ne menjaju značajno tokom

primene ove metode,

značajno smanjenje serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina posle

višemesečne primene procedure i

poboljšanje bilansa bikarbonata.

Značajno smanjenje serumskog nivoa beta-2 mikroglobulina koje je

registrovano kod primene ove metode se ne može objasniti samo njegovom

boljom eliminacijom. Izgleda de je ono delom uslovljeno i većim stepenom

biokompatibilnosti procedure zbog odsustva povratne filtracije i/ili zbog

adsorpcije proinflamatornih faktora (citokini, komplement) u adsorbentnom

sistemu. U toku su studije koje ispituju eliminaciju različitih proinflamatornih

supstancija (citokini) primenom adsorbentnog sistema, sa ciljem daljeg

114


poboljšanja biokompatibilnosti ove procedure. Prema preliminarnim iskustvima,

u eliminaciji ovih supstancija posebno su efikasni sintetski rezini koji

adosropcionu sposobnost prema ciljnim molekulima zadržavaju čak i pri

visokim stopama ultrafiltracije (80-90 ml/min).

KLINIČKI ASPEKTI HEMODIJAFILTRACIJE

Klirensi

Efikasnost hemodijalize se procenjuje na osnovu kvantifikacije eliminacije malih

molekula. Uticaj doze dijalize, izražene kroz vrednost indeksa urea Kt/V ili URR,

na morbiditet i mortalitet bolesnika lečenih dijalizom je demonstriran brojnim

kliničkim studijama.

Na efikasnost hemodijafiltracije utiču sledeći faktori:

membrana za dijalizu (površina, koeficijent propustljivosti, adsorpciona

sposobnost),

brzina protoka krvi,

brzina protoka tečnosti za dijalizu,

volumen ultrafiltracije,

mesto nadokande supstitucione tečnosti (prediluciona ili postdiluciona

tehnika) i

dužina trajanja procedure.

Površina, koeficijent propustljivosti i adsorpciona sposobnost membrane

direktno koreliraju sa stepenom efikasnosti hemodijafiltracije.

Na klirens čestica u hemodijafiltraciji takođe značajno utiču brzina protoka krvi i

tečnosti za dijalizu. Tako se povećanjem brzine protoka krvi sa 300 na 500

ml/min klirens ureje povećava za 40%.

Za postizanje optimalnog difuzijskog transporta tokom dijalize, pravilo je da

brzina protoka tečnosti za dijalizu bude dvostruko veća od brzine protoka krvi.

Moderne mašine za hemodijafiltraciju imaju mogućnost korišćenja većih brzina

protoka tečnosti za dijalizu (700-800 ml/min). Primena većih brzina protoka

tečnosti za dijalizu u hemodijafiltraciji je neophodna i zbog toga što se ove

115

tečnosti odvodi za pravljenje supstitucione tečnosti. Povećanje brzine protoka

tečnosti za dijalizu na više od standardnih 500 ml/min, dovodi samo do blagog

povećanja klirensa malih molekula tokom hemodijafiltracije. Tako povećanje

brzine protoka sa 500 na 800 ml/min. u postdilucionoj hemodijafiltraciji, dovodi

do povećanje klirensa ureje za 1015%.

Klirens većih molekula u hemodijafiltraciji u najvećoj meri zavisi od ostvarenog

volumena ultrafiltracije. Na volumen ultrafiltracije utiču koeficijent

propustljivosti i površina membrane za dijalizu, te brzina protoka i sastav krvi.

Stopa ultrafiltracije krvi u postdilucionoj hemodijafiltraciji može se povećavati

do maksimalnih 25-35% ukupnog protoka krvi i ona zavisi od sastava krvi i

stepena hidracije bolesnika. Dakle, pri protoku krvi od 300 ml/min moguće je

ostvariti stopu ultrafiltraciju od 90 ml/min, odnosno ultrafiltracioni volumen od

oko 20 litara tokom četvoročasovnog tretmana. Protok krvi i hematokrit su dva

glavna limitirajuća faktora ultrafiltracije u postdilucionoj

hemodijafiltraciji/hemofiltraciji. Kod predilucione hemodijafiltracije stopa

ultrafiltracije dostiže vrednosti koje su jednake brzini protoka krvi. Jedini

limitirajući faktori za stopu ultrafiltracije u predilucionoj hemodijafiltraciji su

propusnost infuzionog sistema za supstitucionu tečnost i venski pritisak.

Mesto nadoknade supstitucione tečnosti utiče na efikasnost konvektivnog i

difuzijskog transporta. Veći ultrafiltracioni volumen u predilucionoj tehnici

omogućava efikasniju eliminaciju većih molekula koje se uklanjaju uglavnom

putem konvektivnog transporta. Međutim, difuzijski transport je manji u

predilucionoj tehnici zbog toga što dilucija krvi smanjuje koncentracijski

gradijent između krvi i tečnosti za dijalizu od čega zavisi difuzijski transport.

klirensi malih molekula

Pri korišćenju iste membrane za dijalizu, klirensi malih čestica u

hemodijafiltraciji su za 1015% veći u odnosu na klirense u hemodijalizi. Tako

su Lornoy i saradnici, primenom hemodijafiltracije (stopa infuzione tečnosti 100

ml/min), registrovali značajno povećanje klirensa kreatinina (229,2 vs 202,6

ml/min) i fosfora (246,7 vs 219,1 ml/min) u odnosu na konvencionalnu

bikarbonatnu dijalizu (tabela 7.2.).

116


Tabela 7.2. Klirensi malih molekula u hemodijalizi (HD) i

hemodijafiltraciji (HDF)

% smanjenja klirens (ml/min)HD HDF100 HD HDF100

BUN 71 79 229,7 244,5kreatinin 61,12 68,12 202,6 229,2*fosfor 53,75 58,96 219,1 246,7**

* p=0,032; ** p=0,007

Primenom postdilucione hemodijafiltracije (dijalizator F80 sa polisulfonskom

membranom površine 1,8 m2, ultrafiltracioni volumen 23-27 litara), Canaud i

saradnici su ostvarili prosečan dpKt/V od 1,550,27, dok je prosečan procenat

redukcije ureje bio 784, a kreatinina 724. U istoj studiji prosečan nPCR je bio

1,120,25 g/kg/24 h.

Međutim, neki autori su izračunavanjem klirensa supstancija na osnovu

merenja njihove koncentracije u dijalizatu i ultrafiltratu (korišćenjem

parcijalnog kolekcionog sistema), utvrdili da se primenom postdilucione

hemodijafiltracije (stopa infuzione tečnosti 100 ml/min), ne ostvaruju veći

klirensi ureje i kreatinina u odnosu na hemodijalizu sa primenom visoko-

permeabilnih membrana, izvedenu pod istim uslovima. Razlog za ovo može biti

formiranje proteinskog sloja na unutrašnjoj strani membrane tokom

hemodijafiltracije, sa posledičnim smanjenjem difuzijskog transporta. Druga

mogućnost je da je za ovo odgovorna relativno visoka stopa ultrafiltracije koja

je korišćena u ovim ispitivanjima. Naime, u eliminaciji malih molekula postoji

interferencija između difuzijskog i konvektivnog transporta. Koncentracija neke

čestice u krvi je zbog difuzijskog transporta duž dijalizatora značajno manja u

izlaznom u odnosu na ulazni deo dijalizatora. Dakle, doprinos konvektivnog

transporta ukupnom klirensu malih molekula će biti veći u ulaznom nego u

izlaznom delu dijalizatora. Drugim rečima, što je difuzijski transport neke

čestice veći, to će njen konvektivni transport biti manji. S druge strane,

ultrafiltracija smanjuje brzinu protoka krvi od koje zavisi difuzijski transport.

Isto tako, konvektivni transport povećava koncentraciju malih molekula u

117

tečnosti za dijalizu i na taj način smanjuje koncentracijski gradijent između krvi

i ove tečnosti od čega zavisi proces difuzije.

Sledeća metematička formula objašnjava smanjenje konvektivnog transporta u

situaciji koegzistencije ultrafiltracije i difuzije:

Khdf (klirens hemodijafiltracije)= Kuf + Kd

Kuf (klirens ultrafiltracije ili konvekcije)=Quf(Co/Ci)

Međutim Co<Ci te je zbog toga Co/Ci<1

Dakle Kuf<Quf i posledično

Kd+KUf < (Kd+KUf),

pri čemu Khdf označava ukupan klirens tokom hemodijafiltracije, KUf

ultrafiltracioni klirens, Kd difuzijski klirens, QUf ultrafiltracioni protok, Co

koncentracija van, Ci koncentracija unutra, jedan dijalizator, a ( + )

označava jedan dijalizator sa dva dela. To znači da je zbir dva klirensa pri

simultanom dešavanju difuzije i ultrafiltracije (jedan dijalizator) manji od

njihovog zbira pri odvojenom dešavanju difuzije i ultrafiltracije (dijalizator iz dva

dela). Ova činjenica je iskorištena u tehnici parne filtracije i dijalize.

Sa porastom veličine čestica doprinos difuzijskog transporta ukupnom klirensu

se smanjuje, a doprinos konvektivnog transporta raste.

Klinički značaj povećanog klirensa uremijskih toksina male molekulske težine u

hemodijafiltraciji će razjasniti prospektivne, multicentarske studije koje su u

toku (HEMO studija u SAD).

klirensi srednjih i krupnih molekula

Za procenu efikasnosti eliminacije srednjih molekula koristi se klirens vitamina

B12 (MT 1355 D). Međutim, on se ne može upotrebljavati u in vivo studijama

zbog izraženog vezivanja vitamina B12 za proteine plazme.

In vitro istraživanja Ahrenholza i saradnika su pokazala da se u odnosu na

hemodijalizu sa korišćenjem iste visoko-permeabilne membrane, primenom on-

line hemodijafiltracije (stopa infuzije supstitucione tečnosti 80 ml/min.)

ostvaruje značajno povećanje klirensa vitamina B12 (za 59%) i inulina (za

229%). Pri korišćenju iste visoko-permeabilne membrane, hemodijafiltracijom

118


se u odnosu na hemodijalizu ostvaruje dvostruko veća vrednost klirensa beta-2

mikroglobulina.

Prema iskustvu Canauda i saradnika, primenom postdilucione hemodijafiltracije

(ultrafiltracioni volumen 2327 litara, trajanje procedure 206 minuta) ostvaruje

se značajno bolja eliminacija beta-2 mikroglobulina (stopa redukcije 782%,

dpKt/V 0.91, klirens 116,8 ml/min) u odnosu na standardnu bikarbonatnu

hemodijalizu (klirens 63,8 ml/min). Stopa redukcije beta-2 mikroglobulina je

značajno viša kod postdilucione hemodijafiltracije u odnosu na high-flux

hemodijalizu izvedenu pod istim uslovima (77,7 vs 64%). Klirens beta-2

mikroglobulina u hemodijafiltraciji se povećava sa povećanjem volumena

supstitucione tečnosti. Tako se prema iskustvu Lornoya i saradnika, tokom

jedne procedure postdilucione on-line hemodijafiltracije sa stopom infuzije

supstitucione tečnosti od 120 ml/min. uklanja 341,6 mg beta-2 mikroglobulina.

Dakle, ovakvim tretmanom se nedeljno može ukloniti 1024,8 mg beta-2

mikroglobulina čime se približavamo količini njegove nedeljne produkcije od

oko 1500 mg (20-30 mg/kg telesne težine/nedeljno).

U više kliničkih studija, uključujući i prospektivne, kontrolisane kliničke studije,

pokazano je da se primenom hemodijafiltracije ostvaruje progresivno

smanjenje predijalizne koncentracije beta-2 mikroglobulina. Predijalizni

serumski nivo beta-2 mikroglobulina kod bolesnika lečenih hemodijafiltracijom

je za 50% niži u odnosu na bolesnike lečene hemodijalizom. U prospektivnoj,

kontrolisanoj studiji Weitmanna i saradnika, predijalizna serumska

koncentracija beta-2 mikroglobulina je ostala ista kod bolesnika koji su

dijalizovani nisko-permeabilnim sintetskim membranama, dok se kod bolesnika

lečenih hemodijafiltracijom ona smanjila sa 32-43 mg/l na 18 mg/l. Ovo

smanjenje predijalizne koncentracije beta-2 mikroglobulina može biti rezultat

bolje eliminacije i/ili manjeg stvaranja beta-2 mikroglobulina.

U in vitro studijama je utvrđeno da polisulfonska membrana adsorbuje 10-17%

beta-2 mikroglobulina koji se transportuje preko nje.

Pored beta-2 mikroglobulina hemodijafiltracija je efikasna i u uklanjanju drugih

srednjih i krupnih molekula. Skorašnje studije su pokazale da je

hemodijafiltracija jedina metoda dijalize kojom se iz cirkulacije u značajnoj meri

eliminiše nova klasa uremijskih toksina -AGEs i AOPP. Isto tako, za razliku od

119

standardne dijalize sa primenom nisko-permeabilnih membrana, high-flux

dijaliza i hemodijafiltracija su vrlo efikasne u smanjenju serumske koncentracije

leptina.

prediluciona vs postdiluciona hemodijafiltracija

Kod predilucione tehnike je moguće ostvariti veću stopu ultrafiltracije odnosno

efikasnije uklanjanje uremijskih toksina veće molekulske težine. Međutim,

primena predilucione tehnike dovodi do smanjenja eliminacije uremijskih

toksina male molekulske težine. Ovo smanjenje se objašnjava dilucijom krvi i

smanjenjem protoka tečnosti za dijalizu. Naime, dilucija krvi pre ulaska u

dijalizator dovodi do smanjenja koncentracijskog gradijenta između krvi i

tečnosti za dijalizu. Kao posledica se javlja smanjenje difuzijskog transporta koji

je glavni mehanizam eliminacije malih molekula. Klirensi malih molekula u

predilucionoj hemodijafiltraciji se progresivno smanjuju sa povećanjem stepena

dilucije krvi. Ovaj efekat dilucije krvi na klirens malih molekula je demonstriran

matematički i klinički. Drugi razlog za smanjenje klirensa malih molekula u

predilucionoj hemodijafiltraciji predstavlja smanjenje protoka tečnosti za

dijalizu. Naime, u on-line procedurama deo dijalizne tečnosti se odvodi za

pravljenje supstitucione tečnosti. Taj deo je kod predilucione tehnike značajno

veći u odnosu na postdilucionu tehniku. Pri korišćenju iste visoko-permeabilne

membrane i protoka tečnosti za dijalizu od 500 ml/min, klirens malih molekula

u predilucionoj hemodijafiltracije je za 10% manji u odnosu na klirens u

hemodijalizi. Vrednosti klirensa malih molekula u predilucionoj hemodijafiltraciji

i hemodijalizi se izjednačavaju tek kada se protok tečnosti za dijalizu u

predilucionoj hemodijafiltraciji poveća na 800 ml/min. Dakle, primena

predilucione tehnike hemodijafiltracije nije racionalna sa aspekta eliminacije

uremijskih toksina male molekulske težine. Izuzetak predstavljaju neke grupe

bolesnika. Naime, primenom predilucione hemodijafiltracije mogu se ostvariti

adekvatni klirensi malih molekula kod bolesnika sa malom telesnom masom.

Tako su istraživanja Lima i saradnika kod ovih bolesnika pokazala da se

primenom predilucione hemodijafiltracije (volumen supstitucione tečnosti

5060 litara) može postići praktično ista vrednost indeksa urea Kt/V kao i

primenom postdilucione hemodijafiltracije (volumen supstitucione tečnosti

120


1520 litara)(Kt/V 1,53 vs 1,58). Pri tome se naravno korišćenjem predilucione

tehnike ostvaruje značajno veći klirens većih molekula. Primena predilucione

hemodijafiltracije može biti racionalna i kod bolesnika kod kojih korišćenjem

postdilucione tehnike nije moguće ostvariti adekvatnu stopu ultrafiltracije

(visok hematokrit i dr.) ili kod bolesnika sa visokim rizikom od tromboze krvi u

dijalizatoru. Dilucija krvi pre filtera poboljšava hemoreološka svojstva krvi i

smanjuje rizik od tromboze krvi u filteru. Kod svih drugih bolesnika procedura

izbora je postdiluciona hemodijafiltracija sa što većom stopom ultrafiltracije.

Zbog veće stope ultrafiltracije primenom predilucione tehnike se ostvaruje

značajno bolja eliminacija uremijskih toksina veće molekulske težine. Tako je

klirens beta-2 mikroglobulina kod predilucione tehnike za 55% veći u odnosu

na postdilucionu tehniku. Prediluciona tehnika hemodijafiltracije je takođe

efikasnija u eliminaciji niskomolekularnih proteina (npr. prolaktin, 1-

mikroglobulin).

izračunavanje klirensa u hemodijafiltraciji

Egzaktno izračunavanje klirensa supstancija u hemodijafiltraciji je kompleksno

zbog postojanja kombinacije difuzijskog i konvektivnog transporta.

Na osnovu in vitro studija predloženo je nekoliko matematičkih modela za

izračunavanje klirensa čestica u hemodijafiltraciji. Međutim, direktna primena

ovih modela u in vivo uslovima nije još potpuno verifikovana, zbog toga što

postojanje specifičnih fizioloških ograničenja, brojnih pretpostavki i greški u

merenju mogu završnu računicu učiniti netačnom.

Indeks urea Kt/V se izračunava iz sledeće formule:

Kt/Vurea= - In (R - 0.008 x T - UF/W), gde je

R odnos urea posle/pre dijalize, T dužina dijalize u časovima, UF ultrafiltracioni

volumen tokom dijalize u litrima, i W telesna težina bolesnika posle dijalize.

Za izračunavanje indeksa urea Kt/V u hemodijafiltraciji treba primenjivati

"double-pool" kinetski model. Na taj način se u računicu uzima postdijalizni

121

porast koncentracije ureje u krvi ("rebound") koji je za razliku od standardne

dijalize u visoko efikasnim dijalizama značajan. Postdijalizni porast

koncentracije ureje u krvi se može predvideti na osnovu sledeće formule:

eKt/V(ekvilibrisani Kt/V)=spKt/V(t-36)/t+0.03,

pri čemu je spKt/V "singl-pool" Kt/V, a t vreme tretmana.

TACurea se izračunava iz sledeće formule:

TACBUN=Td(C1+C2) + Id(C2+C3)/2 (Td+Id), gde je

C1 predijalizni nivo BUN-a, C2 postdijalizni nivo BUN-a, C3 je predijalizni nivo

BUN-a pre sledeće dijalize, Td je dužina dijalize a Id interdijalizno vreme.

Klirens dijalizatora se izračunava iz formule Calzavara:

K=VC1 - C2/Td (C1+C2)/2,

pri čemu se V ukupna količina telesne tečnosti u organizmu koja se može

izračunati iz formule Watsona i saradnika:

Muškarci: ukupna telesna tečnost (TBW)=2,447 - (0,09156 x godine

života) + (0,1074 x visina) + (0,3362 x težina)

Žene: TBW= - 2,097 + (0,1069 x visina) + (0,2466 x težina)

Normalizovana stopa katabolizma proteina (nPCR) se izračunava iz

sledeće formule:

G = (C3 - C2)/Id x V

PCR = 9,35 G + 0,29 V

nPCR = PCR x 0,58/V

122


Wei i sar. za izračunavanje klirensa beta-2 mikroglobulina u hemodijafiltraciji

koriste sledeću formulu:

CL=(Cbi - Cbo)Qbi + QfCboS/Cbi

S= 2 Cf/(Cbi + Cbo),

gde je C koncentracija čestice u plazmi, "i" i "o" označavaju supskripte za "na

ulazu" i "na izlazu" iz dijalizatora, Q je stopa protoka u ml/min, a supskripti "b" i

"f" označavaju krv i filtrat. S je koeficijent propustljivosti za beta-2

mikroglobulin ("sieving" koeficijent) uzet iz skraćene formule Colton-

Hendersona.

Za tačnije izračunavanje ukupnog klirensa beta-2 mikroglobulina tokom

hemodijafiltracije koji obuhvata uklanjanje difuzijom, konvekcijom i adsorpcijom

Leypoldt i saradnici koriste sledeću formulu:

2M Kd = Qr (1 - InC(T)/C(0)/In1+QfT/V(T)),

pri čemu C(0) i C(T) označavaju predijaliznu i postdijaliznu koncentraciju beta-2

mikroglobulina u plazmi, Qf označava prosečnu stopu ultrafiltracije tokom cele

dužine sesije (T), a V označava ekstracelularni volumen koji predstavlja 1/3

ukupne telesne tečnosti izračunate iz antropometrijskih formula ili iz

distribucionog volumena ureje. Utvrđeno je da postoji značajan postdijalizni

porast serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina koji je uzrokovan

otcepljivanjem molekula istog sa površine ćelija ili transferom beta-2

mikroglobulina iz intersticijumskog u vaskularni prostor. Tako se recimo kod

dijalize sa primenom visoko-permeabilnih membrana ostvaruje stopa redukcije

beta-2 mikroglobulina od 27%, ako se uzorak krvi za merenje beta-2

mikroglobulina uzima neposredno posle dijalize i samo 14% ako se uzorak krvi

uzima 60 minuta posle dijalize. Neki autori smatraju da je postdijalizni porast

serumske koncentracije beta-2 mikroglobulina još izraženije kod

hemodijafiltracije. Evidentno je da je neophodno usavršavanje postojećih

formula za izračunavanja klirensa beta-2 mikroglobulina u hemodijafiltraciji na

osnovu njegove predijalizne i postdijalizne koncentracije u krvi.

123

Za razliku od napred navedenih matematičkih odnosno kinetskih modela, za

procenu dijalizne eliminacije ureje danas nam na raspolaganju stoji tehnologija

biosenzora koja omogućava praćenje koncentracije ureje u dijalizatu ili

ultrafiltratu. Na tržištu se već nalaze klinički testirani, komercijalni sistemi koji

su integrisani u dijalizne mašine i zahvaljujući kojima je moguće očitavanje

različitih metaboličkih i nutricionih parametara bolesnika (ukupna količina

odstranjene ureje, URR, urea Kt/V, ekvilibrisani urea Kt/V, PCR i nPCR) tokom i

posle hemodijalize. Primena ovih sistema omogućava direktnu kvantifikaciju

ostvarene doze dijalize, čime se izbegavaju zamke raznih matematičkih

modela. Isto tako on-line praćenje eliminacije ureje omogućava automatsko

egzaktno usklađivanje preskripcije dijalize individualnim potrebama bolesnika.

Metabolički aspekti

korekcija acidoze

U klasičnoj hemodijafiltracije je korišćena kombinacija pufera – laktatni u

supstitucionoj tečnosti i bikarbonatni u tečnosti za dijalizu. Kod on-line

hemodijafiltracije u obe tečnosti se kao pufer upotrebljava bikarbonat. U

kliničkim studijama koje su ispitivale različite kombinacije pufera pokazano je

da se najbolja korekcija acidoze postiže kada se u obe tečnosti kao pufer koristi

bikarbonat.

Prema iskustvu Canauda i saradnika primenom hemodijafiltracije se ostvaruje

prosečna predijalizna koncentracija bikarbonata u krvi od 21,12,1 mmol/l i

prosečna postdijalizna koncentracija od 25,42,1 mmol/l.

Primenom hemodijafiltracije ostvaruje se bolja korekcija acidoze u odnosu na

standardnu bikarbonatnu dijalizu. Ovo je rezultat direktne infuzije dodatnih

količina bikarbonata u okviru supstitucione tečnosti. Ispitivanje kinetike

bikarbonata su pokazala da se u hemodijafiltracije ostvaruje mnogo brža

titracija bikarbonata u krvi. Serumska koncentracija bikarbonata tokom

hemodijafiltracije se povećava na logaritamski način i posle 3-4 sata trajanja

procedure ona je slična koncentraciji bikarbonata u tečnosti za dijalizu.

Maksimalna ostvarljiva plazmatska koncentracija bikarbonata u on-line

124


hemodijafiltraciji je skoro jednaka aktuelnoj koncentraciji bikarbonata u

dijaliznoj/supstitucionoj tečnosti. Zbog Gibbs-Donnanovog efekta koncentracija

bikarbonata u plazmi može biti veća za 5% u odnosu na koncentraciju u

dijaliznoj/supstitucionoj tečnosti.

Posle dužeg perioda lečenja hemodijafiltracijom (6-9 meseci) kod nekih

bolesnika se može registrovati postdijalizna alkaloze, što zahteva smanjenje

koncentracije bikarbonata u tečnosti za dijalizu. Postdijalizna alkaloza kod

bolesnika lečenih hemodijafiltracijom se objašnjava velikom količinom

bikarbonata u supstitucionoj tečnosti ili odloženim metabolizmom malih

količina acetata prisutnih u tečnosti za dijalizu.

Prema rezultatima istraživanja Ahrenholza i saradnika tehnika nadoknade

supstitucione tečnosti (prediluciona vs postdiluciona) ne utiče značajno na

korekciju acidoze. Ovi autori takođe nisu utvrdili postojanje ekscesivne

korekcije acidoze tokom korišćenja on-line procedura, sve dok je sistem za

snabdevanje sa dijaliznom/supstitucionom tečnošću bio korektno kalibrisan

(pH= 7,3-7,5, PCO2=40-60 mmHg). Korektnost kalibracije sistema za isporuku

bikarbonata proverava se lako korišćenjem aparata za merenje acidobaznog

statusa krvi. Pri tome je u dijaliznoj/supstitucionoj tečnosti bolje proveravati

vrednosti pH i pCO2 nego vrednost HCO3. Naime, HCO3 se izračunava iz

Henderson-Hasselbalchove formule koja koristi konstante validne za krv, a ne

za vodene rastvore.

fosfor, kalcijum, PTH

Prema rezultatima više kliničkih studija hemodijafiltracija je superiorna metoda

za eliminaciju fosfora iz cirkulacije bolesnika. Stopa redukcije fosfora tokom

postdilucione hemodijafiltracije (ukupni volumen supstitucione tečnosti 24

litra) se kreće od 53 do 58%. Istraživanja Zehndera i saradnika pokazuju da je

stopa eliminacija fosfora tokom hemodijafiltracije za 33-41% veća u odnosu na

stopu eliminacije tokom hemodijalize sa primenom visoko-permeabilnih

membrana. Kinetika fosfora preko membrane za dijalizu je slična kinetici

srednjih molekula, ali je njegovo uklanjanje konvektivnim transportom

efikasnije u odnosu na druge srednje molekule. Ovo se objašnjava njegovim

125

hidrofilnim karakteristikama i čestoj povezanosti sa natrijumom, kalcijumom i

magnezijumom (40% cirkulišućeg fosfora je u vidu ovih soli).

Ukupan bilans kalcijuma tokom hemodijafiltracije zavisi od količine njegovog

transporta preko membrane za dijalizu i količine kalcijuma u supstitucionoj

tečnosti. Zbog prisustva kalcijuma u supstitucionoj tečnosti, kod bolesnika na

hemodijafiltraciji koji su na regularnoj terapiji sa kalcijumskim vezivačima

fosfora i/ili preparatima vitamina D, postoji rizik od pojave hiperkalcemije. S tim

u vezi može postojati potreba za smanjenje koncentracije kalcijuma u tečnosti

za dijalizu. Canaud i saradnici smatraju da standardna koncentracija kalcijuma

u tečnosti za dijalizu u hemodijafiltraciji treba biti 1,5 mmol/l. Prema iskustvu

iste grupe autora prosečno se koncentracija kalcijuma u krvi tokom

hemodijafiltracije povećava sa 2,360,12 na 2,630,16 mmol/l. U slučajevima

hiperkalcemije indukovane primenom kalcijumskih helatora fosfora i/ili

preparata vitamina D3, koncentracija kalcijuma u tečnosti za dijalizu se

privremeno (kratak vremenski period) može smanjiti na 1,25 mmol/l. Pri

primeni ove koncentracije kalcijuma u tečnosti za dijalizu, posle

hemodijafiltracije ne dolazi do značajne promene serumske koncentracije

jonizovanog kalcijuma, ali se koncentracija ukupnog kalcijuma u krvi značajno

smanjuje.

Dugoročna primena niskih koncentracija kalcijuma u tečnosti za dijalizu (1,25

mmol/l) dovodi do porasta serumske koncentracije iPTH. S druge strane, u

nekim studijama je utvrđeno da primena koncentracija kalcijuma od 1,5 i 1,75

mmol/l dovodi do značajnog prolaznog smanjenja serumske koncentracije iPTH.

Saha i saradnici su utvrdili da je u tom smislu efikasnija upotreba tečnosti za

dijalizu sa koncentracijom kalcijuma od 1,75 mmol/l. Klinički značaj ovog

smanjenja iPTH još nije razjašnjen.

oligoelementi

Interesovanje za oligoelemente u hemodijalizi potiče iz činjenice da njihova

akumulacija u organizmu bolesnika (npr. aluminijum) može dovesti do

ispoljavanja toksičkih efekata. Klinički značaj utvrđenog povećanja

koncentracije različitih oligoelemenata u specifičnim tkivima bolesnika lečenih

dijalizom još nije razjašnjen. Za sada se oligoelementi razmatraju samo kao

126


kofaktori u genezi kliničkih poremećaja kod bolesnika koji se leče

hemodijalizom.

Na bilans oligoelemenata u organizmu bolesnika lečenih dijalizom (depleciju ili

akumulaciju) utiču sledeći faktori:

dvosmerni transport oligoelemenata preko membrane za dijalizu,

smanjenje ili povećanje koncentracije oligoelemenata u tečnosti za dijalizu i

adsorpcija oligoelemenata od strane membrana za dijalizu.

Dodatni faktori koji mogu uticati na bilans oligoelemenata u konvektivnim

procedurama su koncentracija oligoelemenata u supstitucionoj tečnosti i veliki

koeficijent propustljivosti membrane za dijalizu koja omogućava prolazak većih

molekula (npr. albumina) za koje oligoelementi mogu biti vezani. Akumulacija

ili deplecija oligoelemenata može biti izraženija ukoliko se koriste velike

količine supstitucione tečnosti kao što je to slučaj u on-line predilucionoj

hemofiltraciji. Međutim, istraživanja Suriana i saradnika su pokazala da se

koncentracije oligoelemenata u on-line proizvedenoj suspstitucionoj tečnosti

kreću unutar granica koje su predviđene internacionalnim standardima. Ipak,

treba imati u vidu mogućnost da do ozbiljne akumulacije oligoelemenata u

organizmu bolesnika može doći i u slučajevima primene vode podvrgnute

reverznoj osmozi. Tako su opisani slučajevi akutne intoksikacije sa Al, Si, Cu,

Zn, Sr ili Cr zbog akcidentalnih tehničkih greški. Unos oligoelemenata putem

dijalizne i suspstitucione tečnosti može biti 50 do 12000 puta veći u odnosu na

količinu koja se unosi hranom. Neki autori smatraju da gubitak oligoelemenata

tokom konvektivnih procedura može kompenzovati njihovu akumulaciju

uzrokovanu afunkcijom bubrega i transferom preko supstitucione i tečnosti za

dijalizu.

Pored akumulacije, tokom primene on-line tretmana može doći i do gubitka

nekih oligoelemenata. Tako su Bonforte i saradnici posle 4-5 meseci redovnog

lečenja on-line dijaliznim procedurama utvrdili povećanje plazmatske

koncentracije Al, Cd i Cr, ali takođe i smanjenje koncentracija bakra, olova,

selena i cinka. Eventualne kliničke konsekvence povećanja oligoelemenata u

krvi bolesnika su prikazane u tabeli 7.3.

127

Tabela 7.3. Kliničke manifestacije kod poremećaja koncentracije oligoelemenata u krvi

Oligoelement kliničke manifestacijeCd mikrocitna anemija rezistentna na

EpoCr kancerogeneza i imunodepresija?Cu anemija, zastoj u rastuSe kongestivna miokardiopatija,

izmenjen imunski odgovorZn poremećaj ukusa i seksualne

funkcije, smanjenje brzine provodljivosti nerava

Zbog svega napred navedenog, neki autori ne isključuju potrebu za praćenjem

koncentracije oligoelemenata u krvi bolesnika koji se leče primenom on-line

dijaliznih procedura.

Podnošljivost procedure i kardiovaskularna stabilnost

Adekvatno uklanjanje viška tečnosti iz organizma uz istovremeno održavanje

kardiovaskularne stabilnosti tokom procedure, može biti teško kod bolesnika u

odmaklom životnom dobu i u prisustvu kardiovaskularnih oboljenja.

Primena hemodijafiltracije obezbeđuje odličnu hemodinamsku stabilnost

bolesnika, što za rezultat ima smanjenje učestalosti akutnih intradijaliznih

komplikacija kao što su arterijska hipotenzija i poremećaji srčanog ritma.

Incidencija intradijalizne simptomatske arterijske hipotenzije se kreće oko 2%.

U prospektivnim, komparativnim studijama kod starijih osoba i bolesnika sa

visokim kardijalnim rizikom, pokazana je bolja stabilnost arterijskog krvnog

pritiska tokom hemodijafiltracije u odnosu na bolesnike lečene hemodijalizom

sa primenom visoko-permeabilnih membrana, uprkos činjenici da je tokom

hemodijafiltracije uklanjana veća količina tečnosti te da je u obe procedure

korišćena ista vrsta membrane i tečnost za dijalizu istog sastava. Kada su u

pitanju stabilni bolesnici, nisu uočene značajne razlike u toleranciji

hemodijafiltracije u odnosu na standardnu i high-flux dijalizu. Bolja

hemodinamska stabilnost bolesnika tokom hemodijafiltracije se objašnjava

uticajem sledećih faktora:

bikarbonatni pufer u supstitucionoj i tečnosti za dijalizu,

128


smanjenje temperature krvi primenom supstitucione tečnosti,

visoka koncentracija natrijuma u venskoj krvi zbog direktne infuzije

supstitucione tečnosti,

povećanje kalcijemije infuzijom supstitucione tečnosti, sa posledičnim

povećanjem udarnog volumena srca i periferne vaskularne rezistencije,

veći stepen biokompatibilnosti hemodijafiltracije sa posledičnom

prevencijom oslobađanja vazodilatatornih supstancija i

bolja eliminacija inhibitora i stimulatora sintetaze azot-oksida putem

konvektivnog transporta.

Mehanizmi poboljšane hemodinamske stabilnosti tokom hemodijafiltracije nisu

još sasvim razjašnjeni. Posmatrano sa hemodinamskog aspekta, spekulisalo se

da hemodijafiltracija povećava perifernu vaskularnu rezistenciju i olakšava

ponovno vaskularno punjenje iz intersticijuma, uz istovremenu očuvanost

ejekcione frakcije srca. Hemodinamske studije su kod bolesnika sa akutnom

renalnom insuficijencijom pokazale da je vaskularna reaktivnost tokom

hemodijafiltracije bolja u odnosu na hemodijalizu, a slabija u odnosu na

hemofiltraciju. U osnovi ovoga može biti manja produkcija proinflamatornih

citokina (TNF, IL-1 i IL-8) koji su poznati stimulatori sintetaze azot-oksida koji

ima vazodilatatorno delovanje. Utvrđeno je da hemodijafiltracija ne povećava

aktivnost inducibilne sintetaze azot-oksida, što odražava veći stepen

biokompatibilnosti ove procedure.

Drugi pretpostavljeni mehanizam poboljšane kardiovaskularne stabilnosti

tokom hemodijafiltracije je adekvatnija stopa ponovnog punjenja krvni sudova

tečnošću iz intersticijuma. Inicijalne studije su pokazivale da u tom pogledu ne

postoji bitna razlika između hemodijafiltracije i hemodijalize. Ovo se

objašnjavalo istom brzinom smanjenja osmolarnosti krvi tokom ove dve

procedure. Tako se osmolarnost krvi posle drugog sata hemodijafiltracije

smanjuje sa 3134 na 2984 mosm/kg što je slično smanjenju osmolarnosti

tokom hemodijalize. Međutim, u kasnijim studijama Kawabata i saradnika, u

kojima je cirkulišući volumen krvi kontinualno meren tokom dijalizne

procedure, stopa ponovnog punjenja krvni sudova tokom druge polovine

hemodijafiltracije je bila bolja u odnosu na dijalizu. Naime, u drugoj polovini

129

hemodijafiltracije dolazi do koncentrovanja krvi sa posledičnim povećanjem

onkotskog pritiska. Viši onkotski pritisak krvi održava stopu ponovnog

vaskularnog punjenja visokom, što rezultuje poboljšanjem hemodinamske

stabilnosti bolesnika tokom hemodijafiltracije.

Evidentno je da su u cilju razjašnjenja mehanizama odgovornih za bolju

hemodinamsku stabilnosti bolesnika tokom hemodijafiltracije potrebne nove

studije.

Biokompatibilnost

Prema aktuelnom mišljenju hemodijafiltracija danas predstavlja

najbiokompatibilniju metodu dijalize. U osnovi visoke biokmpatibilnosti ove

metode su primena ultračiste tečnosti za dijalizu i visoko-permeabilnih

sintetskih membrana.

Sintetske membrane dovode do manje aktivacije sistema komplementa, što je

delom vezano za materijal od čega su napravljene, a delom za proteinski sloj

koji se formira na unutrašnjoj strani membrane. Naime, unutrašnji proteinski

sloj, koji nastaje kao posledica visokog transmembranskog pritiska, smanjuje

kontakt krvi sa membranom i povratni transport supstancija koje indukuju

produkciju citokina (CIS) iz tečnosti za dijalizu u krv bolesnika. Istraživanja

Tielmansa i saradnika su pokazala da je porast serumskog nivoa terminalnog

kompleksa komplementa manji kod primene hemodijafiltracije nego kod

primene hemodijalize. Međutim, ovaj nalaz nije proveren u kontrolisanim

kliničkim studijama. Izgleda da sintetske membrane imaju i sposobnost

adsorpcije medijatora inflamacije (citokini, aktivisane komponente

komplementa i dr.). Tako je u eksperimentalnim studijama utvrđeno da

negativno naelektrisana membrana za dijalizu od PMMA adsorbuje pozitivno

naelektrisane molekule TNF i IL-6.

Stepen biokompatibilnosti tečnosti za dijalizu koja se primenjuje u

hemodijafiltraciji je visok zbog njene sterilnosti i apirogenosti kao i zbog

minimalnog sadržaja acetata.

Dakle, interreakcija bolesnik - sistem za dijalizu u hemodijafiltraciji se praktično

ograničava samo na kontakt između krvi i krvnih linija.

130


Morbiditet i mortalitet

Dugoročni uspeh dijalize u lečenju terminalne renalne insuficijencije je

ograničen pojavom niza oboljenja u koja spadaju dijalizna amiloidoza,

akcelerisana ateroskleroza, hipertrofična kardiomiopatija, stenoza aorte,

infekcije i malnutricija. Ova oboljenja imaju više uzroka koji se mogu svrstati u

nekoliko kategorija sa mogućim preklapanjem između njih:

niska ukupna depurativna efikasnost dijalize uslovljena njenom

intermitetnom primenom,

nedovoljna eliminacija uremijskih toksina veće molekulske težine,

nedovoljna korekcija metaboličkih abnormalnosti bolesnika, što je posledica

kompleksnosti unutrašnjeg miljea bolesnika i

hemobiološka inkompatibilnost sistema za dijalizu sa posledičnom

periodičnom aktivacijom krvnih ćelija i indukcijom lučenja proinflamatornih

citokina.

S tim u vezi pretpostavljalo se da bi primena hemodijafiltracije kao metode sa

visokim stepenom efikasnosti u eliminaciji čitavog spektra uremijskih toksina i

visokim stepenom biokompatibilnosti, mogla smanjiti incidenciju nekih od

dugoročnih komplikacija lečenja dijalizom. Hemodijafiltracija je relativno nova

metoda dijalize pa dosadašnji dokazi koji potvrđuju ovu pretpostavku dolaze

uglavnom iz retrospektivnih studija i ređe prospektivnih sa relativno kratkim

peridom praćenja bolesnika. Isto tako se još uveke ne zna da li je pozitivan

efekat hemodijafiltracije na smanjenje učestalosti nekih hroničnih komplikacija

dijalize vezan za vrstu materijala od koga je napravljena membrana za dijalizu

ili za transportne karakteristike membrane. Dakle, još uvek ne postoji dovoljan

broj naučnih dokazi koji potvrđuju pretpostavljeni povoljan dugoročni uticaj

primene hemodijafiltracije na morbiditet bolesnika sa terminalnom renalnom

insuficijencijom.

Indirektni dokazi za mogući povoljan uticaj hemodijafiltracije na stopu

mortaliteta bolesnika lečenih dijalizom dolaze iz studija u kojima je ispitivan

značaj izbora membrane za dijalizu i realizovane vrednosti indeksa urea Kt/V. U

svim ovim studijama, uključujući i studiju u kojoj su analizirani podaci iz USRDS

131

(američka baza podataka), dokazano je da primena sintetskih membrana

smanjuje mortalitet dijalizovanih bolesnika za 20-30% u odnosu na primenu

celuloznih membrana. Uticaj transportnih karakteristika membrane na

mortalitet bolesnika lečenih dijalizom ispitivan je u drugim studijama. Koda i

saradnici su poređenjem svojih bolesnika sa bolesnicima Charra i saradnika

pokazali da je stopa preživljavanja posle 15 godina lečenja dijalizom superiorna

ukoliko se pređe na korišćenje visoko-permeabilnih membrana i ultračiste

tečnosti za dijalizu. Isto tako, von Albertini i saradnici su pokazali da bolesnici

dijalizovani visoko-permeabilnim membranama imaju značajno manju

standardizovanu stopu mortaliteta (0,60) u poređenju sa bolesnicima koji su

dijalizovani konvencionalnim membranama (1,10).

Druga linija indirektnih dokaza o mogućem povoljnom uticaju hemodijafiltracije

na stopu mortaliteta dolazi iz studija koje su ispitivale uticaj vrednosti indeksa

urea Kt/V na preživljavanje bolesnika lečenih dijalizom. Analizom podataka iz

USRDS utvrđeno je da smanjenje vrednosti indeksa Kt/V ispod 1,3 povećava

stopu mortaliteta – za svako smanjenje vrednosti indeksa urea Kt/V od 0,1

stopa mortaliteta se povećava za 7%. Međutim, analizom iste baze podataka

nije dokazano da povećanje indeksa Kt/V iznad 1,3 ili URR iznad 70% imaju

značajan uticaj na smanjenje stope mortaliteta.

Studije koje su ispitivale uticaj primene hemodijafiltracije na mortalitet

bolesnika koji se leče hemodijalizom su retke, a njihovi rezultati su konfliktni.

Tako, Wizemann i saradnici u prospektivnoj, kontrolisanoj studiji sa

dvogodišnjim praćenjem nisu utvrdili značajne razlike u stopi mortaliteta

između bolesnika lečenih on-line hemodijafiltracijom i bolesnika lečenih

dijalizom sa nisko-permeabilnim sintetskim membranama i ultračistom

tečnošću za dijalizu. Ostvarena vrednost indeksa urea Kt/V kod obe grupe

bolesnika je bila 1,8. Nedostatak ove studije je relativno kratak period praćenja

bolesnika. Isto tako, treba imati u vidu da je ostvareni Kt/V u grupi bolesnika

lečenih hemodijalizom bio nerealno visok za rutinsku praksu. Međutim,

istraživanja Boscha i saradnika su pokazala da bolesnici lečeni sa "double high-

flux" hemodijafiltracijom imaju značajno nižu standardizovanu stopu

mortaliteta u odnosu na bolesnike dijalizovane nisko-permeabilnim

132


membranama. Stopa mortaliteta ovih bolesnika je takođe niža, ali ne statistički

značajno, u odnosu na bolesnike lečene "high-flux" hemodijalizom.

U toku su prospektivne, kontrolisane studije koje ispituju uticaj permeabilnosti

membrane (nevezano za hemijski sastav iste) i ostvarene vrednosti indeksa

urea Kt/V (eKt/V 1,05 vs 1,45) na klinički ishod bolesti. HEMO studija je

multicentarska, prospektivna studija koja je u organizaciji Nacionalnog instituta

za zdravlje u SAD započeta 1995. godine. Rezultati ove studije će biti saopšteni

krajem 2002. godine.

arterijska hipertenzija

Primenom hemodijafiltracije ostvaruje se dobra kontrola arterijske hipertenzije.

Tako, prema iskustvima Canauda i saradnika, antihipertenzivne lekove uzima

samo 20% bolesnika koji se leče hemodijafiltracijom. Bolja kontrola arterijske

hipertenzije se objašnjava lakšim postizanjem suve telesne težine bolesnika.

anemija

U više studija je dokazano da se doza humanog rekombinovanog eritropoetina

potrebna za korekciju anemije smanjuje tokom lečenja hemodijafiltracijom.

Prema iskustvima Maduella i saradnika, progresivno smanjenje doze

eritropoetina počinje posle tromesečne primene hemodijafiltracije. Moguća

objašnjenja za poboljšani odgovor na eritropoetin su veća doza dijalize ili bolja

eliminacija uremijskih inhibitora eritropoeze putem konvektivnog transporta.

nutricioni status

Malnutricija je česta komplikacija hronične dijalize koja dovodi do značajnog

povećanja stope mortaliteta bolesnika lečenih dijalizom.

U njenom nastanku učestvuju brojni faktori, uključujući smanjenje apetita,

hroničnu acidozu, porast serumske koncentracije leptina, bioinkompatibilnost

sistema za hemodijalizu i povećanje nivoa IL-1 posle hemodijalize. U izučavanju

patogeneze malnutricije u poslednje vreme se posebna pažnja posvećuje

uticaju povišenih serumskih koncentracija leptina. Leptin je produkt ob gena

koji se oslobađa iz adipocita i koji izgleda predstavlja glavni faktor regulacije

133

apetita i utroška energije kod zdravih gojaznih osoba. Serumski nivo leptina je

povećan kod gojaznih bolesnika sa uremijom, a mehanizam koji dovodi do tog

povećanja nije sasvim jasan. Moguće je da se radi o poremećaju eliminacije

leptina u sklopu hronične renalne insuficijencije ili povećanju produkcije istog

koje je izazvano uremijom per se ili povećanjem nivoa kortizola koje se sreće u

renalnoj slabosti. Brojnim studijama je dokazano da leptin putem smanjenja

koncentracije neuropeptida Y u hipotalamusu, dovodi do smanjenja apetita i

povećanja utroška energije. Molekule leptina ne prolaze kroz nisko-permeabilne

membrane za dijalizu zbog velike molekulske težine (16 kD). Međutim, primena

hemodijalize sa visoko-permeabilnim membranama i naročito hemodijafiltracije

smanjuje serumski nivo leptina na 76,9514,89% odnosno 62,9024,94% od

inicijalnih vrednosti. Izgleda da je glavni mehanizam smanjenja njegove

serumske koncentracije povećana eliminacija putem konvektivnog transporta,

mada se ne može isključiti ni mogućnost adsorpcije molekula leptina na

membranu za dijalizu. Činjenica je da bolesnici lečeni hemodijafiltracijom imaju

bolji apetit u odnosu na bolesnike dijalizovane nisko-permeabilnim

membranama.


Dijalizna amiloidoza je komplikacija hronične hemodijalize za koju se danas

smatra da predstavlja klinički korelat bioinkompatibilnosti sistema za dijalizu.

Incidencija dijalizne amiloidoze korelira sa brojem godina lečenja

hemodijalizom. Ona je prisutna kod praktično svih bolesnika koji se dijalizom

leče duže od 13 do 15 godina.

Očekivani povoljan uticaj hemodijafiltracije na incidenciju dijalizne acidoze se

objašnjava većim stepenom biokompatibilnosti procedure (sintetske

membrane, ultračista tečnost za dijalizu) i većom stopom eliminacije beta-2

mikroglobulina tokom procedure.

Još uvek nema sigurnih dokaza da vrsta materijala od čega je membrana

napravljena utiče na pojavu dijalizne amiloidoze. Rezultati kliničkih studija u

vezi ovog pitanja su konfliktni. Neki autori nalaze veću incidenciju dijalizne

amiloidoze kod bolesnika dijalizovanih celuloznim mebranama, dok su drugi

134


autori utvrdili da se ona ne razlikuje u odnosu na incidenciju kod bolesnika

dijalizovanih sintetskim membranama.

Veći broj autora povezuje pojavu dijalizne amiloidoze sa upotrebom

kontaminisane tečnosti za dijalizu. Uticaj tečnosti za dijalizu u tom pogledu je u

najmanju ruku jednak uticaju membrana koje aktiviraju komplement. U nekim

retrospektivnim studijama je dokazano da primena ultračiste vode smanjuje

incidenciju i odlaže pojavu sindroma karpalnog tunela koji je najčešća klinička

manifestacija dijalizne amiloidoze.

Eliminacija beta-2 mikroglobulina tokom hemodijafiltracije je značajno veća u

odnosu na standardnu dijalizu. U osnovi ovoga je veća permeabilnost i

adsorpciona sposobnost membrana za dijalizu koje se upotrebljavaju u

hemodijafiltraciji. Ipak, i pored toga što je značajno smanjen, predijalizni

serumski nivo beta-2 mikroglobulina ostaje i dalje višestruko povišen u odnosu

na zdrave ispitanike. Dakle, još uvek nije poznato u kojoj meri smanjenje

predijaliznog nivoa beta-2 mikroglobulina utiče na smanjenje incidencije ili

odlaganja pojave amiloidoze.

Preliminarni rezultati prospektivnih studija pokazuju da primena

hemodijafiltracije odlaže pojavu dijalizne amiloidoze. Tako su Canaud i

saradnici utvrdili da posle 5 godina lečenja hemodijafiltracijom ni jedan

bolesnik nema kliničke ni radiološke znake dijalizne amiloidoze. Loronoy i

saradnici su utvrdili da je prevalencija sindroma karpalnog tunela posle 10

godina lečenja hemodijafiltracijom svega 12,5%, pri čemu je samo 25% ovih

bolesnika ispunjavalo kriterijume za dijagnozu kostne amiloidoze.

Kliničkim studijama je utvrđeno da primena hemodijafiltracije kod bolesnika sa

već ispoljenom dijaliznom amiloidozom ne dovodi do poboljšanja iste, uprkos

prolaznom smanjenju bolova u zahvaćenim zglobovima.

Dakle, kliničko iskustvo sa hemodijafiltracijom je kratko da bi se odgovorilo na

pitanje da li primena ove metode može prevenirati razvoj dijalizne amiloidoze.

Teoretski se može očekivati da efikasnija eliminacija cirkulišućeg beta-2

mikroglobulina sprečava amiloidogenezu i smanjuje odlaganje amiloida.

Međutim, osteoartikularni simptomi u dijaliznoj amiloidozi nisu izazvani samo

odlaganjem amiloida, već se pripisuju inflamatornoj reakciji koja je posledica

infiltracije okoline amiloidnih depozita sa makrofagama. Moguće je da

135

uklanjanje cirkulišućeg beta-2 mikroglobulina igra direktnu ulogu u regulaciji

ove inflamatorne reakcije, putem mehanizama koji su nezavisni od inhibicije

amiloidogeneze. Od skoro je u kliničku praksu uvedena metoda direktne

hemoperfuzije sa korišćenjem kolumni koje selektivno adsorbuju beta-2

mikroglobulin (Lixelle, Kanegafuchi Kagaku, Takasago, Japan). Ova kolumna je

direktno povezana sa sistemom krvnih linija na hemodijalizi. Primena ove

metode dovodi do značajnog poboljšanja eliminacije beta-2 mikroglobulina, a

kod nekih bolesnika je registrovana i regresija sindroma karpalnog tunela.

Prema rezultatima multicentarske studije japanskih autora, primenom ove

metode se postiže značajno poboljšanje osteoartikularnih simptoma dijalizne

amiloidoze koje traje najmanje 12 meseci i zaustavljanje progresije

osteoartikularnih lezija na radiološkom planu. Zbog nekih kliničkih komplikacija

(hipotenzija i pogoršanje anemije tokom dijalize) i visoke cene, primena ove

metode još nije široko rasprostranjena u kliničkoj praksi.

Uticaj pojačane eliminacije beta-2 mikroglobulina na pojavu i progresiju

dijalizne amiloidoze treba ispitati u novim, prospektivnim kliničkim studijama.

Na osnovu dosadašnjih saznanja i inicijalnih kliničkih iskustava, primena

hemodijafiltracije radi prevencije dijalizne amiloidoze čini se racionalnom.

Indikacije i parametri procedure u on-line hemodijafiltraciji

Standardni parametri za izvođenje on-line hemodijafiltracije nisu još definisani.

Preskripciju dijalize treba prilagoditi individualnim potrebama bolesnika i

ovakva mogućnost predstavlja jednu od bitnih prednosti ove metode.

Stepen efikasnosti hemodijafiltracije zavisi od sledećih faktora:

karakteristike membrane (koeficijent propustljivosti i površina membrane),

brzina protoka krvi,

brzina protoka tečnosti za dijalizu,i

volumen supstitucione tečnosti i tehnika nadoknade iste (prediluciona ili

postdiluciona) i

dužina trajanja procedure.

protok krvi

136


Brzina protoka krvi ima značajan uticaj na efikasnost hemodijafiltracije. Pri

konstantnim vrednostima protoka supstitucione i tečnosti za dijalizu i uz

korišćenje membrana velike površine, povećanje protoka krvi može značajno

povećati klirense malih čestica i umereno povećati klirens beta-2

mikroglobulina. Tako povećanje protoka krvi sa 300 na 500 ml/min, povećava

klirens malih čestica za 40%. Brzina protoka krvi tokom procedure i sastav

odnosno gustina krvi takođe utiču i na stopu ultrafiltracije, odnosno količinu

konvektivnog transporta od čega zavise klirensi većih molekula. Što je veći

protok krvi veća je moguća stopa ultrafiltracije. Kao pravilo se uzima da se

tokom hemodijafiltracije ultrafiltracijom može odstraniti količina tečnosti koja je

jednaka 25-35% ukupnog protoka krvi, što zavisi od sastava krvi, odnosno

vrednosti hematokrita i koncentracije lipida i proteina.

U hemodijafiltraciji se obično koriste protoci krvi od 300 do 450 ml/min, što

zavisi od stanja vaskularnog pristupa za dijalizu i hemodinamskog stanja

bolesnika.

stopa ultrafiltracije

Stopa ultrafiltracije odnosno količina ultrafiltrata tokom hemodijafiltracije bitno

utiče na klirense čestica sa većom molekulskom težinom. Uticaj stope

ultrafiltracije na klirense malih molekula je manji. Tako se povećanjem stope

infuzije supstitucione tečnost na 120 ml/min dovodi do umerenog povećanja

klirensa ureje ostvarenog difuzijskim transportom. U tom smislu je tokom

hemodijafiltracije potrebno ostvariti što je moguće višu stopu ultrafiltracije.

U prošlosti je stopa ultrafiltracije bila limitirana visokom cenom i puferskim

sastavom supstitucione tečnosti. Sa uvođenjem u praksu on-line proizvodnje

supstitucione tečnosti ova limitacija više ne postoji, a stopa ultrafiltracije zavisi

od perfomansi membrane dijalizatora, brzine protoka krvi, sastava krvi i dužine

trajanja procedure. Generalno, tokom hemodijafiltracije se može ostvariti stopa

ultrafiltracije koja odgovara 1/3 ukupnog protoka krvi tokom procedure.

Prema Wei i saradnicima količina ultrafiltrata tokom jedne procedure

hemodijafiltracije treba da odgovara zbiru hemofiltrata i željenog gubitka u

telesnoj težini. Količina hemofiltrata tokom hemodijafiltracije treba da odgovara

137

25% ukupne telesne tečnosti u organizmu bolesnika i izračunava se iz sledeće

formule:

Hemofiltrat (l)= telesna težina (kg) X 58% X 25%

brzina infuzije supstitucione tečnosti

Brzina infuzije supstitucione tečnosti jednaka je jačini ultrafiltracije umanjenoj

za željeni gubitak u telesnoj težini. Supstituciona tečnost se može davati u

arterijsku ili vensku krvnu liniju i u skladu s tim hemodijafiltracije može biti

prediluciona ili postdiluciona. Generalno, za optimalno uklanjanje čestica,

prediluciona tehnika zahteva dva puta veću količinu supstitucione tečnosti u

odnosu na postdilucionu tehniku. Za razliku od hemofiltracije u kojoj

predilucioni način nadoknade supstitucione tečnosti povećava klirense malih

molekula, kod hemodijafiltracije prediluciona nadoknada tečnosti rezultira

smanjenjem istih. Ovo se dešava zbog dva razloga:

dilucija krvi tokom predilucione tehnike dovodi do smanjenja

koncentracijskog gradijenta između krvi i tečnosti za dijalizu sa posledičnim

smanjenjem difuzijskog transporta koji je osnovni mehanizam eliminacije

malih molekula i

tokom predilucione hemodijafiltracije potrebna je veća količina supstitucione

tečnosti koja se u on-line procedurama pravi iz tečnosti za dijalizu. Dakle,

povećanje količine supstitucione tečnosti automatski dovodi do smanjenja

ukupnog protoka tečnosti za dijalizu sa posledičnim smanjenjem klirensa

malih molekula.

U vezi sa napred navedenim, prediluciona tehnika nadoknade supstitucione

tečnosti u hemodijafiltraciji se koristi samo u situacijama kada ne postoji

mogućnost ostvarivanja adekvatne filtracione frakcije krvi (visok hematokrit,

nemogućnost adekvatne brzine protoka krvi zbog stanja vaskularnog pristupa i

hemodinamske nestabilnosti bolesnika i sl.) ili kada se tokom hemodijafiltracije

želi ostvariti veći klirens uremijskih toksina veće molekulske težine.

protok tečnosti za dijalizu

138


Za ostvarenje optimalnog difuzijskog transporta pravilo je da se koristi protok

tečnosti za dijalizu koji je dvostruko veći od protoka krvi. Moderne mašine za

dijalizu omogućavaju realizaciju većih protok tečnosti (700-800 ml/min za

razliku od standardnih 500 ml/min). Za izvođenja hemodijafiltracije neophodno

je obezbediti veći protok tečnosti za dijalizu jer se deo iste odvaja za pravljenje

supstitucione tečnosti. Prema kliničkim iskustvima Ahrenholza i saradnika kod

on-line hemodijafiltracija protok tečnosti za dijalizu treba biti 800 ml/min, kako

u postdilucionoj tako i u predilucionoj tehnici. Na primer, pri protoku krvi od

350 ml/min može se ostvariti filtraciona frakcija od 100 ml/min. Ako se protok

tečnosti za dijalizu podesi na 700 ml/min, 100 ml se odvaja za pravljenje

supstitucione tečnosti, tako da je realan protok tečnosti za dijalizu 600 ml/min

što je dvostruko više u odnosu na prosečan protok krvi (350 ml na ulasku i 250

ml na izlasku iz dijalizatora). Smanjenje protoka tečnosti za dijalizu zbog

odvajanja dela iste za pravljenje susptitucione tečnosti ne utiče bitno na

klirense malih molekula.

Dijalizatori

Za izvođenje hemodijafiltracije koriste se dijalizatori sa visoko-permeabilnim

sintetskim membranama. Pošto visoko-permeabilne membrane po definiciji

imaju KUf veći od 20 ml/h/mm Hg/m2 većina njih se može koristiti za

hemodijafiltraciju. Površina ovih membrana je različita i uglavnom se kreće od

1,6 do 2,4 m2 . Površina membrane treba biti u skladu sa brzinom protoka krvi,

tako da ista ne limitira stopu ultrafiltracije. Membrane koje se koriste za

hemodijafiltraciju treba da imaju površinu koja je za 15-20% veća od površine

membrane za optimalnu hemodijalizu. Na primer, ako je pri protoku krvi od 350

ml/min za optimalnu high-flux dijalizu potrebna membrana površine 1,4 m2,

onda je za optimalnu hemodijafiltraciju potrebna membrana površine 1,7 m2.

Postoji više tipova hemodijafiltera, a na našem tržištu se najčešće koriste oni sa

membranom od polisulfona (F60, F80, HdF 100) ili poliamida (Polyflux 14, 17 ili

20).

doza i dužina tretmana

139

Za razliku od standardne hemodijalize u hemodijafiltraciji se ostvaruje značajna

eliminacija uremijskih toksina veće molekulske težine. Indeks urea Kt/V

obezbeđuje kvantifikaciju eliminacije uremijskih toksina male molekulske

težine. Pored indeksa urea Kt/V u hemodijafiltraciji bi trebalo imati i

korespondirajući indeks za veće molekule. U tom smislu može se koristiti stopa

redukcije ovih molekula. Kada je u pitanju postdiluciona hemodijafiltracija

najjednostavniji pristup kvantifikaciji doze bi bio kombinacija indeksa urea Kt/V

sa volumenom ultrafiltracije.

Dužina trajanja hemodijafiltracije je determinisana individualnim potrebama

bolesnika koje su diktirane telesnom masom bolesnika, stanjem rezidualne

renalne funkcije, stanjem vaskularnog pristupa i stanjem kardiovaskularnog

aparata. Normalno bi vreme tretmana trebalo biti isto kao kod standardne

dijalize (4-5 sati). U poređenju sa standardnom hemodijalizom,

hemodijafiltracija pri istom protoku krvi i istoj dužini tretmana omogućava bolju

purifikaciju krvi, bez obzira o kojim česticama se radi. Primena

hemodijafiltracije u cilju skraćivanja dijalizne procedure medicinski je

neopravdana i ekonomski neracionalna.

Indikacije za hemodijafiltraciju

Postoji nekoliko prednosti hemodijafiltracije u odnosu na standardnu

hemodijalizu:

veći klirensi malih i većih molekula,

bolja hemodinamska stabilnost bolesnika sa smanjenjem učestalosti

intradijaliznih komplikacija i

veći stepen biokompatibilnosti zbog primene visoko-permeabilnih sintetskih

membrana i ultračiste tečnosti za dijalizu.

U vezi sa tim indikacije za primenu hemodijafiltracije su sledeće:

nemogućnost postizanja adekvatne eliminacije malih molekula odnosno

prihvatljive vrednosti indeksa urea Kt/V primenom standardne hemodijalize

(bolesnici sa velikom telesnom masom i bez rezidualne renalne funkcije,

nemogućnost postizanja odgovarajuće brzine protoka krvi zbog

140


insuficijentnosti vaskularnog pristupa ili prisustva kardiovaskularnog

oboljenja i dr.). Produženje vremena standardne dijalize u cilju ostvarivanja

veće vrednosti indeksa urea Kt/V često nije moguće zbog toga što to

bolesnici ne prihvataju ili zbog ograničenih mogućnosti centra za dijalizu,

hemodinamska nestabilnost bolesnika,

malnutricija i MIA (malnutricija-inflamacija-ateroskleroza) sindrom i

prevencija dijalizne amiloidoze ?

NEDOSTACI HEMODIJAFILTRACIJE

Komplikacije specifične za hemodijafiltraciju

Pirogene reakcije i sepsa

Rizik od ulaska bakterija u krv bolesnika je mali i može se desiti u ekstremno

retkim situacijama kontaminacije supstitucione tečnosti.

Rizik od endotoksemijskih reakcija je nešto veći i dešava se zbog prisustva

endotoksina u supstitucionoj i tečnosti za dijalizu. U eksperimentalnim i

kliničkim studijama je dokazano da fragmenti endotoksina putem povratnog

transporta mogu prolaziti kroz sve vrste intaktnih membrana za dijalizu

(nezavisno od njihovog koeficijenta propustljivosti).

U faktore koji olakšavaju povratni transport u hemodijafiltraciji spadaju visok

koeficijent propustljivosti membrana za dijalizu i profil hidrostatskog pritiska

unutar dijalizatora. Veličina pora na membranama koje se koriste za

hemodijafiltraciju omogućava povratnu filtraciju krupnijih čestica endotoksina

(do oko 20.000 D). Profil hidrostatskog pritiska unutar dijalizatora tokom

procedure hemodijafiltracije je takav da na izlaznom delu dijalizatora postoji

gradijent transmembranskog pritiska od dijalizata prema krvi bolesnika, što

olakšava povratni transport čestica. Veća propustljivost visoko-permeabilnih

membrana za endotoksin u odnosu na nisko-permeabilne membrane je

kontroverzna. Prema podacima Centra za kontrolu bolesti u SAD, relativni rizik

od pirogenih reakcija je za 1,4 puta veći kod bolesnika koji se dijaliziraju visoko-

permeabilnim membranama u odnosu na bolesnike koji se dijaliziraju nisko-

141

permeabilnim membranama. Izgleda da je rizik od pirogenih reakcija povećan

samo kod višekratne primene (“reuse”) dijalizatora sa visoko-permeabilnim

membranama. U prospektivnoj, multicentarskoj studiji Gordona u saradnika, pri

prosečnoj koncentraciji endotoksina u tečnosti za dijalizu od 380 pg/ml,

učestalost pirogenih reakcija je bila 0,7/1000 procedura (19 pirogenih reakcija

tokom 26.877 dijaliza). Međutim, ova grupa autora nije utvrdila veću učestalost

pirogenih reakcija kod primene visoko-permeabilnih u odnosu na primenu

nisko-permeabilnih membrana.

S druge strane, povratni transport čestica tokom hemodijafiltracije otežane je

visokim transmembranskim pritiskom odnosno visokom stopom ultrafiltracije,

formiranje proteinskog sloja na unutrašnjoj strani membrane, debljinom

membrane za dijalizu i adsorpcionom sposobnošću membrane za pirogene

supstancije.

Utvrđeno je da visok transmembranski pritisak odnosno visoka stopa

ultrafiltracije može sprečavati prolazak CIS iz tečnosti za dijalizu u krv

bolesnika. Visina stope ultrafiltracije kojom se sprečava povratna filtracija

zavisi od vrste membrane za dijalizu. Kada su u pitanju polisulfonske

membrane sa konstantnom geometrijom dijalizatora i KUf od 28,11

ml/h/mm/m2, te protokom krvi od 300 ml/min i tečnosti za dijalizu od 500

ml/min, u cilju sprečavanja povratne filtracije potrebno je ostvariti stopu

ultrafiltracije od 5.760 ml/h. Kod nisko-permeabilnih membrana (hemofan) sa

KUf od 7,5 ml/h/mm/m2 i istim protocima krvi i tečnosti za dijalizu kao napred,

za sprečavanje povratne filtracije neophodna je stopa ultrafiltracije od 600

ml/h. Pored sprečavanja povratne filtracije, visok transmembranski pritisak

tokom hemodijafiltracije zajedno sa adsorpcionom sposobnošću dijalizne

membrane, dovodi do formiranja unutrašnjeg proteinskog sloja na membrani,

koji smanjuje ili onemogućava povratnu difuziju. U studiji Panichija i saradnika

je pokazano da postojanje povratne filtracije tokom hemodijafiltracije dovodi do

sporog (posle 8 meseci), ali značajnog povećanja IL-1RA, IL-1 i CRP. Ovo nije

registrovano kod modifikovane hemodijafiltracije tokom koje se povratna

filtracija ne dešava (hemofilter + hemodijalizator u seriji).

142


Adsorpciona sposobnost visoko-permabilnih sintetskih membrana za pirogene

supstancije je dobro dokumentovana i objašnjava se prisustvom hidrofobnih

lanaca u polimerima membrane koji omogućavaju vezivanje lipidnih pirogena.

Sledeći faktor koji otežava povratni transport tokom hemodijafiltracije je velika

debljina membrane koja se kreće od 35 do 50 m. Sa povećanjem debljine

membrane povećava se otpor u membrani odnosno smanjuje se povratni

transport CIS čiji je glavni transportni mehanizam difuzija.

Na rizik od pirogenih reakcija tokom hemodijafiltracije bitno utiču i stepen

kontaminacije tečnosti za dijalizu. Prema rezultatima nekih in vitro studija

endotoksin može proći kroz visoko-permeabilnu membranu samo u slučajevima

kada je njegova koncentracija u dijalizatu visoka. Tečni bikarbonatni rastvor je

posebno pogodan za razvoj nekih bakterija. Za izvođenje on-line

hemodijafiltracije obavezno se koristi bikarbonatni rastvor u prahu koji ima

znatno manji rizik od bakterijske kontaminacije.

Učestalost pirogenih reakcija danas je oko 0,5-5/1000 dijaliznih procedura.

Prema rezultatima skorašnjih studija primena ultračiste tečnosti za dijalizu je

ovu učestalost smanjila na 0,3/1000 tretmana.

Bezbednost primene on-line proizvedene supstitucione tečnosti je potvrđena u

više kliničkih studija i tokom dugogodišnje primene. Tako Pizzarelli i saradnici

nisu registrovali ni jednu pirogenu reakciju tokom 4.284 on-line tretmana sa

upotrebom 10.900 litara supstitucione tečnosti. Greenwood i saradnici su

registrovali samo 8 pirogenih reakcije tokom 55.000 tretmana sa infuzijom više

od milion litara on-line proizvedene supstitucione tečnosti. Sve registrovane

pirogene reakcije su bile posledica nepoštovanja procedure dezinfekcije mašina

za dijalizu. Smatra se da je u osnovi bezbednosti on-line proizvedene

supstitucione tečnosti između ostalog i odsustvo perioda između njene

proizvodnje i primene. Nepostojanje ovog perioda onemogućava

razmnožavanje bakterija.

Dakle, u osnovi prevencije pirogenih reakcija tokom hemodijafiltracije je

primena ultračiste tečnosti za dijalizu i dovoljno visoke stope ultrafiltracije koja

minimizira povratnu filtraciju dijalizata kao i poštovanje procedura higijenskog

rukovanja sa celim sistemom za dijalizu.

143

Druge komplikacije hemodijafiltracije

Drugi rizici hemodijafiltracije uključuju dehidrataciju/hiperhidrataciju bolesnika,

elektrolitski disbalans, gubitak albumina i drugih korisnih supstancija i

trombozu unutar dijalizatora. Detaljnije o ovim komplikacijama videti u

poglavlju Hemofiltracija.

Farmakoekonomski aspekt

U odnosu na high-flux hemodijalizu sa primenom ultračiste tečnosti, jedini

dodatni trošak vezan za on-line hemodijafiltraciju je cena finalnog

mikrobiološkog ultrafiltera. Ovaj trošak delom može biti kompenzovan

korišćenjem suspstitucione tečnosti za ispiranje dijalizatora i sistema linija i za

tretman eventualne hipotenzije tokom procedure. Detaljna farmakoekonomska

analiza sprovedena u centrima za dijalizu Velike Britanije je pokazala da nema

bitne razlike u ceni ova dva modaliteta dijalize.


1. Ahrenholz P, Winkler RE, Ramlow W, et al. On-line hemodiafiltration with pre- and

postdilution: a comparison of efficacy. Int J Artif Org 1997; 20(2):81-90.

2. Ahrenholz P, Winkler RE, Ramlow W, et al. On-line hemodiafiltration with pre- and

postdilution: impact on the acid-base status. Int J Artif Organs 1998;21:321-7.

3. Alvarez-Lara MA, Martin-Malo A, Espinoza M, et al. Blood pressure and body water

distribution in chronic renal failure patients. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl

1):94-7.

4. Arese M, Cristol JP, Bosc JY, et al. Removal of constitutive and inducible nitric oxide

synthase-active compounds in a modified hemodiafiltration with on-line production of

substitution fluid: the contribution of convection and diffusion. Int J Artif Org

1996;19(12):704-11.

5. Argiles A, Mion CM. Calcium balance and intact PTH variations during haemodiafiltration.




Academic Publishers, Dordecht, 1996;418-53.

7. Baz M, Durand C, Ragon A, et al. Using ultrapure water in hemodialysis delays carpal

tunnel syndrome. Int J Artif Org 1991;14:681-5.

144


8. Biasioli F, Feriani M, Chiaramonte S, et al. Different buffers for hemodiafiltration: a

controlled study. Int J Artif Org 1989;12:25-30.

9. Bloembergen WE, Stannard DC, Port FK, et al. Relationship of dose of hemodialysis

and cause-specific mortality. Kidney Int 1996;50:557-65.

10.Bonforte G, Surian M, Dozio B, et al. Plasma or whole blood concentrations of trace

elements in patients treated by haemodiafiltration with on-line prepared substitution fluid.


11.Botella J, Ghezzi PM, Sanz-Moreno C. Adsorption in hemodialysis. Kidney Int 2000; 58

(Suppl 76):60-5.

12.Brunner FP, Brynger H, Henrich JHH, et al. Case control study on dialysis arthropathy.

The influence of 2 different dialysis membrane: date from EDTA Registry. Nephrol Dial

Transplant 1990;5:432-6.

13.Canaud B, Bosc JY, Leblanc M, et al. Evaluation of high-flux hemodiafiltration efficiency

using an on-line urea monitoring. Am J of Kidney Dis 1998;31(1):74-80.

14.Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. Microbiologic purity of dialysate: rationale and

technical aspects. Blood Purif 2000;18:200-13.

15.Canaud B, Bosc JY, Leray H, et al. On-line haemodiafiltration: state of the art. Nephrol

Dial Transplant 1998;13(Suppl 5):3-11.

16.Canaud B, Bosc JY, Moragues-Leray H, et al. On-line haemodiafiltration. Safety and

efficacy in long-term clinical practice. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 1):60-7.

17.Canaud B, Leray-Moragues H, Bosc JY, et al. Ultrafiltration and convective-based






19.Charnard J, Bindi P, Lavaud S, et al. Carpal tunnel syndrome and type of dialysis

membrane. Br Med J 1989;298:867-8.

20.De Francisco ALM, Pinera C, Heras M, et al. Hemodiafiltration with on-line endogenous

reinfusion. Blood Purif 2000;18:231-6.

21.De Francisko ALM, Ghezzi PM, Brendolan A, et al. Hemodiafiltration with online

regeneration of the ultrafiltrate. Kidney Int 2000; 58(Suppl 76):66-71.

22.Henderson WL. Biophysics of ultrafiltration and hemofiltration In: Drukker, Parsons and

Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer Academic


23.Kawabat M. Peculiar blood volume profile during hemodiafiltration therapy: of benefit to

the hemodynamic stability in patients? Clin Nephrol 1998;50(5):333-4.

145

24.Kazama J, Maruyama H, Gejyo F. Reduction of circulating 2-microglobulin level for the

treatment of dialysis-related amyloidosis. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl

4):31-5.

25.Kessler M, Netter P, Azoulay E, et al. Dialysis-associated arthropathy. A multicentre

survey of 171 patients receiving hemodialysis for over 10 years: the cooperative group of

dialysis associated arthropaty. Br J Rheumathol 1992;31:157-62.

26.Koda Y, Suzuki M, Hirasawa Y. Efficacy of choice of dialysis membrane. Nephrol Dial

Transplant 2001;16 (Suppl 4):23-6.

27.Kubo S, Date H. Clinical usefulness of frequent short-time hemodiafiltration: trial for the

effective removal of beta-2-microglobulin. Nephron 1996;72:93-7.

28.Kuhlmann U, Goldau R, Samadi N, et al. Accuracy and safety of online clearance

monitoring based on conductivity variation. Nephrol Dial Transplant 2001;16:1053-8.

29.Ledebo I, Nystrand R. Defining the microbiological quality of dialysis fluid. Artif Org

1999;23:37-43.

30.Ledebo I. Acid-base correction and convenctive dialysis therapies. Nephrol Dial


31.Ledebo I. On-line hemodiafiltration: technique and therapy. Advan Ren Replac Ther

1999; 6(2):195-208.

32.Ledebo I. Principles and practice of hemofiltration and hemodiafiltration. Artif Organs

1998; 22(1)20-5.

33.Lee WS, Song HJ, Kim AG, et al. Assessment of total body water from anthropometry-

based equations using bioelectrical impedance as reference in Korean adult control and

haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2001;16:91-7.

34.Leunissen KML, Kooman JP, van der Sande FM. Acute dialysis complications. In:

Lameira N and Mehta RL (eds). Complications of dialysis. Marcel Dekker, Inc., New

York, 2000;69-88.

35.Leypoldt JK. Solute fluxes in different treatment modalities. Nephrol Dial Transplant

2000;15(Suppl 1):3-9.

36.Lim PS, Lee HP, Kho B, et al. Evaluation of pre- and postdilutional on-line

hemodiafiltration adequacy by partial dialysate quantification and on-line urea monitor.

Blood Purif 1999;17:199-205.

37.Locatelli F, Di Filippo S, Manzoni C. Relevance of the conductivity kinetic model in the

control of sodium pool. Kidney Int 2000; 58(Suppl 76):89-95.

38.Locatelli F, Manzoni C, Di Filippo S, et al. On-line monitoring and convective treatment

modalities: short-term advantages. Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 3):92-7.

39.Locatelli F, Manzoni C. Treatment modalities in comparison: when do clinical differences

emerge? Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl 1):29-35.

40.Locatelli F, Marcelli D, Conte F, et al. Comparison of mortality in ESRD patients on

convective and diffusive extracorporeal treatments. Kidney Int 1999;55:286-93.

146


41.Lornoy W, Becaus I, Billiouw JM, et al. On-line hemodiafiltration. Remarkable removal

of 2-microglobulin. Long-term clinical observation. Nephrol Dial Transplant

2000;15(Suppl1):49-54.

42.Maduell F, del Pozo C, Garcia H, et al. Change from conventional haemodiafiltration to

on-line haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:1202-7.

43.Maeda K, Shinzato T. Push/Pull hemodiafiltration: technical aspects and clinical

effectiveness. Nephron 1995;71:1-9.

44.Mion K, Kerr PG, Argiles A, et al. Haemodiafiltration in high-cardiovascular risk patients.


45.Miwa M, Shinzato T. Push/Pull Hemodiafiltration: Technical Aspects and Clinical

Effectiveness. Artif Organs 1999;23(12):1123-6.


Organs 1995;19(11):1143-61.

47.Ono M, Taoka M, Takagi T, et al. Comparison of types of on-line hemodiafiltration from

the standpoint of low-molecular-weight protein removal. In: Maeda K, Shinzato T (eds):

Effective hemodiafiltration : new methods. Contrib Nephrol, Basel, Karger,

1994;108:38-45.


Lj, Oštrić V (urednici). Bolesti bubrega. Zavod za udženike i nastavna sredstva,

Beograd, 1999;543-629.


production. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):96-103.

50.Perez-Garcia R, Lopez-Gomez JM, Jofre R, et al. Haemodialysis dose, extracellular

volume control and arterial hypertension. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl

1):98-101.

51.Pirovano D. Regulatory issues for on-line haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant

1998;13(Suppl 5):21-3.

52.Pizzarelli F, Maggiore Q. Clinical perspectives of on-line haemodiafiltration. Nephrol


53.Pizzarelli F, Tetta C, Cerrai T, et al. Double-chamber on-line hemodiafiltration: A novel

technique with intra-treatment monitoring of dialysate ultrafilter integrity. Blood Purif

2000;18:237-41.



55.Santoro A, Tetta C, Mandolfo S, et al. On-line urea kinetics in haemodiafiltration.


56.Sato T, Koga N. Centralized on-line hemodiafiltration system utilizing purified dialysate as

substitution fluid. Artif Organs 1998;22(4):285-90.

147

57.Shinzato T, Fujisawa K, Nakai S, et al. Newly developed economical and efficient

push/pull hemodiafiltration. In: Maeda K, Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration:

new methods. Contrib Nephrol, Basel, Karger, 1994; 108:79-86.

58.Stefoni S, Scolari MP, Cianciolo G, et al. Memebranes, technologies and long-term

results in chronic haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl2):12-5.

59.Sternby J. A decade of experience with on-line hemofiltration/hemodiafiltration. In: Maeda

K, Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration : New methods. Contrib Nephrol,

Basel, Krager, 1994;108:1-11.

60.Stiller S, Al-Bashir A, Mann H. On-line urea monitoring during hemodialysis: a review.

Saudi J Kidney Dis Transplant 2001;12(3):364-74.

61.Takenaka T, Tsuchiya Y, Suzuki H. High-perfomance hemodiafiltration and blood

pressure stability. Nephron 1997;75:30-5.

62.Teraoka S, Mineshima M, Hoshino T, et al. Can cytokines be removed by

hemofiltration or hemoadsorption? ASAIO Journal 2000; 46:448-51.

63. Tsuruta K, Andoh F, Kurahara I, et al. A simple method for clinical application of

push/pull hemodiafiltration. In: Maeda K, Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration:

new methods. Contrib Nephrol, Basel, Karger, 1994; 108:71-8.

64.VanYpersele de Strihou C, Jadoul M, et al. Effect of dialysis membrane and patients

age on signs of dialysis-related amyloidosis. Kidney Int 1991;39:1012-9.

65.Vaslaki L, Karatson A, Voros P et al. Can sterile and pyrogen-free on-line substitution


haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl 1):74-8.

66.Wei SS, Paganini EP, Cressman MD, et al. Use of hemodiafiltration to enhance

delivered dialysis. ASAIO Journal 1994;40:977-80.

67.Wiesholzer M, Harm F, Hauser AC, et al. Inappropriately high plasma leptin levels in

obese haemodialysis patients can be reduced by high flux haemodialysis and

haemodiafiltration. Clinical Science 1998;94:431-5.

68.Wiezemann V, Kulz M, Techert F, et al. Efficacy of hemodiafiltration. Nephrol Dial

Transplant 2001;16 (Suppl 4):27-30.



70.Wizemann V, Lotz C, Techert F, et al. On-line haemodiafiltration versus low-flux

haemodialysis. A prospective randomized study. Nephrol Dial Transplant 200;15(Suppl

1):43-8.

71.Zehnder C, Gutzwiller JP, Renglli K. Hemodiafiltration - a new treatment option for

hyperphosphatemia in hemodialysis patients. Clin Nephrol 1999; 52(3):152-9.

148


8

BIOFILTRACIJABIOFILTRACIJA

ezacetatna biofiltracija je specijalna tehnika hemodijafiltracije koju

karakteriše upotreba tečnosti za dijalizu bez pufera i simultane infuzije

sterilnog rastvora bikarbonata u vensku krvnu liniju (postdiluciono) (slika 8.1.).

B

Slika 8.1. Shematski prikaz bezacetatne biofiltracije

149

ISTORIJAT

Koncept dijalize bez primene baze uveli su 1980. godine Van Stone i Mitchell. U

cilju efikasnije eliminacije uremijskih toksina i bolje korekcije metaboličke

acidoze, Zucchelli i saradnici 1988. godine uvode u kliničku praksu

hemodijafiltracionu tehniku nazvanu biofiltracija. Ova procedura je

podrazumevala trosatnu acetatnu dijalizu tokom koje je u izlaznu krvnu liniju iz

dijalizatora davana infuzija tri litra rastvora natrijum-bikarbonata i natrijum-

hlorida (Na 145 mEq/l, HCO3 100 mEq/l, Cl 45 mEq/l). Godine 1985. Bene i

saradnici uvode u kliničku praksu simultanu dijalizu i filtraciju sa upotrebom

tečnosti za dijalizu bez pufera i infuzijom sterilnog apirogenog rastvora

bikarbonata u vensku krvnu liniju. Ova tehnika se danas naziva bezacetatna

biofiltracija.

RACIONALNOST

Acetatna dijaliza dovodi do značajnog i nefiziološkog povećanja nivoa acetata u

plazmi bolesnika što može uzrokovati hipotenziju, mučninu, povraćanje i

glavobolju.

Uvođenje bikarbonatne dijalize u kliničku praksu značajno je smanjilo

učestalost ovih neželjenih efekata dijalize. U osnovi ideje bezacetatne

biofiltracije bili su neki nedostaci bikarbonatne dijalize:

zbog hemijske stabilnosti rastvora tečnost za dijalizu kod bikarbonatne

dijalize sadrži 4-5mEq/L (10%) acetata koji može imati negativan uticaj na

kardiovaskularnu stabilnost bolesnika i biokompatibilnost dijalize putem

povećanja produkcije proinflamatornih citokina u organizmu,

proporcionalnim mešanjem elektrolitskog koncentrata u mašinama za

bikarbonatnu dijalizu rizikuje se precipitacija kalcijum karbonata u

hidrauličnom sistemu mašine,

odvojenost bikarbonatnog od kiselog dela elektrolitskog koncentrata

povećava rizik od bakterijske kontaminacije prvog, zbog toga što alkalan

rastvor favorizuje rast bakterija.

150


TEHNIČKI ASPEKTI BIOFILTRACIJE

Mašine

Za izvođenje bezacetatne biofiltracije potrebne su posebne dijalizne mašine sa

sistemom za kontrolisanu ultrafiltraciju i tri pumpe (krvna, ultrafiltraciona i

infuziona). Sve tri pumpe su povezane električnim putem, tako da se u slučaju

kvara ili prestanka rada jedne od njih automatski prekida i rad druge dve

pumpe. Sigurnosni sistem mašine za biofiltraciju obezbeđuje konstantnu

proporciju između stope ultrafiltracije krvi i stope infuzije supstitucione

tečnosti, čime se izbegavaju opasni poremećaji intravskularnog volumena i

acido-baznog statusa bolesnika. Za izvođenje biofiltracije na tržištu postoje

mašine Monitral BSM2 i Integra (Hospal, Italija).

Dijalizatori

Za izvođenje bezacetatne biofiltracije obično se koriste kapilarni dijalizatori sa

visoko permeabilnom membranom od poliakrilonitrila površine 1,2-1,6 m2.

Tečnost za dijalizu

Tečnost za dijalizu koja se upotrebljava u bezacetatnoj biofiltraciji ima sledeći

sastav (u mEq na litar):

natrijum 132-145,

kalijum 2-3,

kalcijum 3,75-4

magnezijum 0,37-0,5,

hloridi 142-145 i

glukoza 1 g/l.

Visoka koncentracija kalcijuma u tečnosti je potrebna radi izbegavanja

negativnog intradijaliznog bilansa kalcijuma, odnosno značajnog gubitka

kalcijuma putem konvektivnog transporta. Kod bolesnika koji uzimaju

kalcijumske helatore fosfora i preparate vitamina D, može se u cilju

151

izbegavanja hiperkalcemije koristiti tečnost sa nižim koncentracijama

kalcijuma.

Koncentracija natrijuma u tečnosti za dijalizu varira u skladu sa individualnim

potrebama bolesnika, željenim bilansom natrijuma i koncentracijom natrijuma

u supstitucionoj tečnosti.

Kako kod biofiltracije u tečnosti za dijalizu nema bikarbonata, isti se daje putem

infuzije komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti sa različitim

koncentracijama bikarbonata (120, 145 i 167 mEq/l). Dakle, rastvor

bikarbonata služi ne samo za bolju korekciju acidoze, već i za nadoknadu dela

tečnosti koji se ultrafiltracijom odstranjuje iz organizma bolesnika tokom

procedure biofiltracije. Supstituciona tečnost za biofiltraciju se komercijalno

proizvodi u Italiji.

KLINIČKI ASPEKTI BIOFILTRACIJE

Prednosti biofiltracije

Efikasnost bezacetatne biofiltracije je ispitivana u brojnim kliničkim studijama

uključujući i multicentarsku studiju španskih autora (Spanish Cooperative Study

on Acetate Free Biofiltration).

Utvrđeno je da u odnosu na standardnu dijalizu bezacetatna biofiltracija ima

sledeće prednosti:

bolja korekcija acidoze i mogućnost individualizovanja iste,

bolja podnošljivost dijalize od strane bolesnika odnosno smanjenje

učestalosti intradijaliznih komplikacija (arterijska hipotenzija, mišićni grčevi i

povraćanje) koje se objašnjava potpunim odsustvom acetata u tečnosti za

dijalizu,

efikasnija eliminacija uremijskih toksina,

veći stepen biokompatibilnosti procedure (potpuno odsustvo acetata,

primena visoko permeabilnih sintetskih membrana i sterilnog rastvora

bikarbonata, manja mogućnost povratne filtracije dijalizata zbog visoke

stope ultrafiltracije),

152


veći stepen mikrobiološke bezbednosti procedure zbog primene infuzije

sterilnog bikarbonatnog rastvora umesto bikarbonatne tečnosti za dijalizu

koja je podložna bakterijskoj kontaminaciji,

izbegavanje precipitacije soli kalcijuma u hidrauličnom sistemu dijalizne

mašine i

poboljšan bilans kalcijuma i fosfora.

Glavne i najbolje dokumentovane prednosti bezacetatne biofiltracije u odnosu

na druge metode dijalize su bolja podnošljivost procedure od strane bolesnika i

bolja kontrola acido-baznog statusa, što podrazumeva više predijalizne

koncentracije bikarbonata u krvi i autoregulisanu postdijaliznu koncentraciju

bikarbonata u rasponu fizoloških vrednosti.

Eliminacija uremijskih toksina

Eliminacija uremijskih toksina u biofiltraciji se ostvaruje kombinacijom

difuzijskog i konvektivnog transporta.

Zadovoljavajući stepen efikasnosti eliminacije malih molekula (ureje, kreatinina

i fosfata) primenom biofiltracije je dokazan u više kliničkih studija, kao što je

dokazana i superiornost bezacetatne biofiltracije u odnosu na standardnu

bikarbonatnu dijalizu - prosečna vrednost indeksa urea Kt/V u bezacetatnoj

biofiltraciji se kretala od 1,32 do 1,49. Ovo se objašnjava doprinosom

konvektivnog transporta odnosno ultrafiltracijom od 8 do 10 litara tečnosti

tokom bezacetatne biofiltracije. Ipak, pitanje bolje eliminacije malih molekula

primenom bezacetatne biofiltracije u odnosu na standardnu bikarbonatnu

dijalizu ostaje kontroverzno. Naime, Francois i saradnici nisu utvrdili značajnu

razliku u stepenu eliminacije malih molekula između ove dve metode dijalize.

U retkim komparativnim studijama nije utvrđena značajna razlika između

vrednosti indeksa Kt/V i nPCR u biofiltraciji i hemodijafiltraciji, pri čemu je za

izvođenje obe procedure korišćena ista dijalizna membrana.

Zahvaljujući doprinosu konvektivnog transporta, bezacetatna biofiltracija u

odnosu na bikarbonatnu dijalizu, omogućava bolju eliminaciju većih molekula

kao što je beta-2 mikroglobulin. Stopa ekstrakcije, ukupna masa uklonjenog

153

beta-2 mikroglobulina i KoA za beta-2 mikroglobulin su značajno veći u odnosu

na standardnu bikarbonatnu dijalizu.

Korekcija acidoze

Metabolička acidoza kod bolesnika lečenih dijalizom dovodi do niza

komplikacija uključujući povećanje katabolizma proteina mišića sa posledičnom

malnutricijom, te hipertrofiju leve komore srca, za koju se smatra da je

posledica povećanog plazmatskog nivoa aldosterona i kateholamina koji su

zapaženi kod bolesnika sa hroničnom acidozom.

Održavanje normalne koncentracije bikarbonata u serumu tokom

interdijaliznog perioda možda nije moguće obezbediti primenom intermitentne

dijalize, ali bi cilj trebalo da bude održavanje fluktuacije plazmatskog nivoa

bikarbonata unutar fiziološkog raspona od 24 do 27 mmol/l.

Koncentracija bikarbonata u tečnosti za dijalizu je fiksna i određena na

empirijski način, a transfer bikarbonata iz tečnosti u krv zavisi od

permeabilnosti dijalizne membrane i koncentracijskog gradijenta između

bikarbonata u krvi i bikarbonata u tečnosti za dijalizu. Zbog varijabilnosti

predijaliznog nivoa bikarbonata u krvi bolesnika, transfer bikarbonata iz

tečnosti za dijalizu u krv bolesnika je nepredvidljiv. Uz to se dešava da je

aktuelni sadržaj bikarbonata u tečnosti za dijalizu manji od nominalne

koncentracije istog. Bilans bikarbonata na kraju dijalize delom zavisi i od

gubitka bikarbonata putem konvektivnog transporta.

Bilans bikarbonata u bezacetatnoj biofiltraciji je rezultanta između gubitka

bikarbonata preko dijalizne membrane (difuzijom i konvekcijom) i unosa

bikarbonata u obliku infuzije supstitucione tečnosti koja se daje u izlaznu krvnu

liniju. Gubitak bikarbonata iz krvi preko dijalizne membrane se povećava tokom

procedure bezacetatne biofiltracije, paralelno sa rastom nivoa bikarbonata u

krvi uslovljenog davanjem infuzije supstitucione tečnosti, odnosno rastvora

bikarbonata. Ovo se dešava sve do postizanja ravnoteže kada je stopa gubitka

bikarbonata jednaka stopi infuzije bikarbonata.

Finalna koncentracija bikarbonata (HCO3pf) u plazmi u bezacetatnoj

biofiltraciji može se predvideti na osnovu sledeće formule:

QI

154


HCO3pf ---- HCO3I ,

D

pri čemu je QI stopa infuzije, D efektivna dijalizansa bikarbonata i HCO3I

koncentracija bikarbonata u infuzionom rastvoru. Dakle, finalna koncentracija

bikarbonata u krvi na kraju bezacetatne biofiltracije može se programirati

promenom satne količine infuzije bikarbonata. Ovo omogućava individualizaciju

korekcije acidoze. Mašina za bezacetatnu biofiltraciju ima sigurnosni sistem koji

obezbeđuje da se finalna koncentracija bikarbonata održava u rasponu 20-35

mmol/l, bez obzira na eventualne promene koje se mogu desiti tokom

izvođenja procedure u stopi protoka krvi i/ili stopi infuzije bikarbonata. Skoro su

analizirani faktori koji regulišu acido-bazni bilans u bezacetatnoj biofiltraciji. Na

bazi multiple regresione analize i kinetskog modela izvedene su formule ili

jednačine na osnovu kojih je moguće predvideti koncentraciju bikarbonata u

krvi tokom i posle procedure bezacetatne biofiltracije. U formulu ulaze svi

relevantni faktori uključujući dužinu dijalize, tip dijalizatora, protok krvi, stopu

ultrafiltracije, stopu infuzije bikarbonata, bazalni nivo bikarbonata i hematokrit.

Postoji jako dobra korelacija koncentracija bikarbonata merenih u krvi i

koncentracija bikarbonata predviđenih na osnovu matematičke formule.

Kod primene bezacetatne biofiltracije registruje se značajan postdijalizni porast

vrednosti serumskog bikarbonata. Utvrđeno je da se serumski nivo bikarbonata

na kraju bezacetatne biofiltracije kreće između 27 i 28 mmol/l. Dugoročnije

lečenje bezacetatnom biofiltracijom dovodi takođe do porasta predijalizne

koncentracije bikarbonata u krvi bolesnika. Tako se posle 6 meseci lečenja

plazmatski nivo bikarbonata stabilizuje na oko 22 mEq/l. Posle 9 meseci lečenja

predijalizni nivo bikarbonata u serumu može biti iznad željenog opsega, što

zahteva prilagođavanje količine rastvora bikarbonata koji se daje tokom

procedure. Zbog toga je kod primene bezacetatne biofiltracije nužna redovna

kontrola acidobaznog statusa krvi, najmanje jednom mesečno.

Prospektivne, komparativne studije su pokazale da primena bezacetatne

biofiltracije obezbeđuje bolju korekciju acidoze krvi u odnosu na

hemodijafiltraciju i bikarbonatnu dijalizu. Lečenje bezacetatnom biofiltracijom

isključuje potrebu za dodatnom oralnom suplementacijom bikarbonata.

155

Bolja korekcija acidoze primenom bezacetatne biofiltracije obezbeđuje

višestruku korist za bolesnike, uključujući poboljšanje renalne osteodistrofije

odnosno histomorfometrijskog nalaza kosti (acidoza stimuliše ćelijama

posredovanu reapsorpciju kosti i aktivnost cirkulišućeg iPTH), smanjenje

stepena katabolizma mišića i poboljšanje utilizacije azota. Iako dugoročne

implikacije bolje korekcije acidoze još uvek nisu izučene, ostvarivanje boljeg

acidobaznog statusa bolesnika izgleda kao poželjan cilj.

Kinetika elektrolita

natrijum

Bilans natrijuma u bezacetatnoj biofiltraciji ne zavisi samo od difuzijskog i

konvektivnog transporta natrijuma preko dijalizne membrane, već i od količine

natrijuma u supstitucionoj tečnosti.

Pošto je koncentracija natrijuma u dijaliznoj tečnosti standardna, a

supstituciona tečnost predstavlja hipertoni rastvor natrijum bikarbonata, kod

bezacetatne biofiltracije postoji rizik od preopterećenja bolesnika natrijumom.

Postoje razni kinetski i matematički modeli za predviđanje bilansa natrijuma u

bezacetatnoj biofiltraciji. Da bi se izbegla značajnija promena koncentracije

natrijuma u krvi tokom procedure bezacetatne biofiltracije, prema mišljenju

različitih autora, koncentracija natrijuma u tečnosti za dijalizu treba biti za 6-13

mmol/l manja od koncentracije natrijuma u plazmi bolesnika. Dakle,

koncentracija natrijuma u tečnosti za dijalizu koja se koristi u bezacetatnoj

biofiltraciji treba biti od 129 do 132 mmol/l. Naravno, to zavisi i od izabrane

koncentracije natrijuma u supstitucionoj tečnosti. Ako se koristi supstituciona

tečnost sa koncentracijom bikarbonata od 166 mmol/l, onda koncentracija

natrijuma u tečnosti za dijalizu treba biti kao kod standardne dijalize. Ako se

pak koristi supstituciona tečnost sa koncentracijom bikarbonata od 145 mmol/l

ili manje, koncentraciju natrijuma u tečnosti za dijalizu treba povisti na 139

mmol/l. Petitclerc i saradnici su za određivanje promene koncentracije

natrijuma u tečnosti za dijalizu ( CD) kod bezacetatne biofiltracije predložili

sledeću formulu:

156


R

CD------- (CP – CR),

D

pri čemu je R stopa protoka infuzione tečnosti, i CR koncentracija infuzione

tečnosti, Cp koncentracija čestice u plazmi, Donnanov koeficijent i D

efektivna dijalizansa čestice.

hlorid

Za razliku od standardne hemodijalize, tečnost za dijalizu u bezacetatnoj

biofiltraciji sadrži vrlo visoke koncentracije hlorida koje se kreću od 142 do 145

mEq/l. Ovako visoka koncentracija hlorida je neophodna kao zamena za acetat

ili bikarbonat koji nedostaju u tečnosti za dijalizu. S tim u vezi, kod bezacetatne

biofiltracije postoji teoretska opasnost od hiperhloremije, odnosno

preopterećenja organizma hloridom. Merenja su međutim pokazala da u

bezacetatnoj biofiltraciji postoji negativan bilans hlorida i da se hloremija ne

razlikuje značajno u odnosu na bikarbonatnu dijalizu. Tako se prema

istraživanjima Perronea i saradnika tokom bezacetatne biofiltracije ostvaruje

negativan bilans od oko 1-2 mEq/min hlorida. Dakle gubitak hlorida

konvektivnim transportom prevazilazi količinu hlorida koja difuzijskim

transportom prelazi iz tečnosti za dijalizu u krv bolesnika.

kalcijum

Tokom bezacetatne biofiltracije dolazi do značajnog gubitka kalcijuma putem

konvektivnog transporta. Zbog toga je neophodno da koncentracija kalcijuma u

tečnosti za dijalizu bude visoka (3,75 - 4 mEq/l). Kod bolesnika koji uzimaju

kalcijumove soli kao helatore fosfora i preparate vitamina D, u cilju izbegavanja

hiperkalcemijske krize i permanentne hiperkalcemije, može se upotrebljavati

tečnost za dijalizu sa nižom koncentracijom kalcijuma.

fosfati

157

Prema nekim studijama primena bezacetatne dijalize dovodi do bolje kontrole

hiperfosfatemije što se objašnjava boljom korekcijom acidoze. Naime, poznato

je da metabolička acidoza povećava serumski nivo fosfata putem pomeranja

fosfata iz intracelularnog u ekstracelularni prostor. Bolja korekcija acidoze

može sprečiti ovo pomeranje fosfata. Isto tako je poznato da se oko 40%

fosfora u krvi nalazi u obliku soli koje se ponašaju kao srednje molekule i kao

takve bolje uklanjaju konvektivnim transportom. Ipak, bolja eliminacija fosfata

primenom bezacetatne biofiltracije u odnosu na bikarbonatnu dijalizu, nije

potvrđena u svim studijama.

Nutricioni aspekt

U nekoliko kliničkih studija je dokazano da primena bezacetatne biofiltracije

poboljšava metabolizam proteina i nutricioni status bolesnika.

Smatra se da je u osnovi ovoga bolja eliminacija uremijskih toksina sa većom

molekulskom masom koji su odgovorni za anoreksiju i poremećaj metabolizma

proteina. Pored toga bolja korekcija acidoze i veća biokompatibilnost

biofiltracije smanjuju katabolizam proteina i poboljšavaju utilizaciju azota.

Galli i saradnici su pokazali da duža primena bezacetatne biofiltracije kod

bolesnika sa visokim rizikom dovodi do značajnog porasta nivoa serumskog

albumina.

Biokompatibilnost

U ranijim studijama je utvđeno da acetat iz tečnosti za dijalizu dovodi do

direktne aktivacije monocita periferne krvi sa posledičnim pojačanjem

produkcije IL-1, PGE2 i LTB4. Povećanu produkciju proinflamatornih citokina

takođe mogu uzrokovati i fragmenti endotoksina koji u krv prolaze iz

kontaminisane tečnosti za dijalizu.

Kod bezacetatne biofiltracije aktivacija monocita je zanemarljiva, a razlozi za to

su sledeći:

primena tečnosti za dijalizu bez acetata,

manji rizik od kontaminacija tečnosti za dijalizu bakterijama i endotoksinima

zbog odsustva baze,

158


primena sterilne, apirogene infuzije bikarbonata,

smanjen rizik od povratne filtracije zbog visoke stope ultrafiltracije preko

dijalizne membrane,

manja propustljivost poliakrilonitrilnih dijaliznih membrana za fragmente

endotoksina i

upotreba visoko biokompatibilnih dijaliznih membrana.

Zbog svega napred navedenog bezacetetna biofiltracija predstavlja metodu

dijalize sa visokim stepenom biokompatibilnosti.

Morbiditet i mortalitet

Malo je studija koje su ispitivale uticaj bezacetatne biofiltracije na morbiditet i

mortalitet bolesnika lečenih dijalizom.

Prospektivna, multicentarska studija Verzettija i saradnika je pokazala značajno

manji broj kliničkih komplikacija i hospitalizacija, te smanjenje stope mortaliteta

tokom lečenja bezacetatnom biofiltracijom, u odnosu na period lečenja

bikarbonatnom dijalizom. Ipak, period praćenja u ovoj studiji je bio suviše

kratak za donošenje definitivnog zaključka o uticaju biofiltracije na morbiditet i

mortalitet bolesnika. U pogledu uticaja na morbiditet i mortalitet bezacetatna

biofiltracija još uvek nije upoređivana sa drugim metodama dijalize baziranim

na konvektivnom transportu, kao što su hemofiltracija i hemodijafiltracija.

kardiovaskularna oboljenja

Incidencija intradijalizne simptomatske arterijske hipotenzije varira od 15-50%.

Epizode arterijske hipotenzije dovode do smanjenja kvaliteta dijalize i

smanjenja stepena rehabilitacije odnosno kvaliteta života bolesnika lečenih

dijalizom.

U više kliničkih studija je pokazano da primena bezacetatne biofiltracije

značajno smanjuje učestalost epizoda arterijske hipotenzije, posebno kod

visoko rizičnih bolesnika. U odnosu na bikarbonatnu dijalizu, primena

bezacetatne biofiltracije kod bolesnika sa dijebetesom smanjuje učestalost

arterijske hipotenzije za 44%, drugih intradijaliznih simptoma za 35% i

159

interdijaliznih simptoma za 28%. Na osnovu skora primenjenog u ovoj studiji

subjektivno stanje bolesnika se popravlja za 39%. U prospektivnoj,

komparativnoj studiji u kojoj su kod starijih bolesnika upoređivane bezacetatna

biofiltracija, hemodijafiltracija i bikarbonatna dijaliza, pokazana je bolja

kardiovaskularna stabilnost bolesnika tokom prve dve procedure u odnosu na

bikarbonatnu dijalizu. Nije registrovana razlika u kardiovaskularnoj stabilnosti

bolesnika između biofiltracije i hemodijafiltracije.

Hemodinamska ispitivanja su pokazala da bezacetatna biofiltracija, slično

hemofiltraciji, dovodi do povećanja ukupne periferne vaskularne rezistencije.

Isto tako, rezultati studije Sztajzela i saradnika sugerišu povoljniji efekat

bezacetatne biofiltracije na rano dijastolno punjenje u odnosu na acetatnu ili

bikarbonatnu dijalizu.

Pretpostavlja se da na bolju kardiovaskularnu stabilnost u bezacetatnoj

biofiltraciji utiču sledeći faktori:

potpuno odsustvo acetata iz tečnosti za dijalizu,

visoka koncentraciju natrijuma u supstitucionoj tečnosti,

pozitivan intracelularni bilans natrijuma,

niža temperatura krvi zbog infuzije supstitucione tečnosti,

visok stepen biokompatibilnosti procedure,

bolja korekcija acidoze i

manja produkcija azot-oksida.

U ranijim in vitro studijama je utvrđeno da uremična plazma stimuliše sintezu

azot-oksida (NO) od strane endotelnih ćelija. Sugerisano je da intradijalizna

kardiovaskularna nestabilnost može biti rezultat citokinima indukovane

ekscesivne sinteze azot-oksida. Za razliku od acetatne dijalize, bezacetatna

biofiltracija ne agravira stimulatorni efakat uremične plazme na sintezu NO od

strane endotelnih ćelija. Pored toga je utvrđeno i da sam acetat iz tečnosti za

dijalizu dovodi do povećanja ekspresije gena iNOS (inducibilne sintetaze azot-

oksida) sa posledičnim povećanjem produkcije NO od strane endotelnih ćelija.

Acetat takođe dovodi i do direktne aktivacije monocita periferne krvi sa

posledičnom pojačanom produkcijom proinflamatornih citokina. Noris je utvrdio

da acetatna dijaliza, za razliku od bezacetatne biofiltracije, stimuliše ne samo

160


produkciju azot-oksida već i produkciju IL-1, što korelira sa izraženijim

smanjenjem sistolnog krvnog pritiska kod bolesnika na acetatnoj dijalizi. Ovi

podaci potvrđuju mišljenje da bolja hemodinamska stabilnost bolesnika tokom

bezacetatne biofiltracije može biti rezultat manje produkcije proinflamatornih

citokina i azot-oksida od strane monocita i endotelnih ćelija.

Multicentarske studije su pokazale da primena biofiltracije obezbeđuje bolju

kontrolu arterijske hipertenzije kao i značajnu regresiju mase leve komore srca.

anemija

Prema rezultatima prospektivne studije Eiselta i saradnika za korekciju anemije

kod bolesnika lečenih bezacetatnom biofiltracijom potrebna je manja doza

eritropoetina nego kod bolesnika lečenih standardnom dijalizom sa nisko

permeabilnim membranama. Ovaj efekat biofiltracije se ispoljava posle perioda

od 6 meseci. Najverovatnije je ovo rezultat većeg stepena biokompatibilnosti,

mada se ne može isključiti ni povoljan uticaj veće depuracione efikasnosti

biofiltracije.

sekundarni hiperparatireoidizam

Rezultati studija koje su ispitivale uticaj biofiltracije na bilans kalcijuma i

fosfora, odnosno sekundarni hiperparatireoidizam su kontroverzni.

Pretpostavljalo se da će bolja korekcija acidoze u biofiltraciji rezultovati boljim

bilansom kalcijuma i fosfora sa posledičnim smanjenjem rizika od sekundarnog

hiperparatireoidizma. Međutim, u nekoliko kratkoročnih, prospektivnih studija

ova pretpostavka nije potvrđena. Naime, vrednosti serumskog kalcijuma i

fosfora se nisu značajno razlikovale u odnosu na vrednosti kod bikarbonatne

dijalize. U nekim studijama je čak pokazano da tokom inicijalnog perioda

primene bezacetatne biofiltracije dolazi do porasta vrednosti serumskog iPTH.

Ovo se objašnjava boljom korekcijom acidoze sa posledičnim smanjenjem

koncentracije jonizovanog kalcijuma u krvi ili negativnim bilansom kalcijuma

koji se dešava ukoliko se upotrebljava dijalizna tečnost sa nižom

koncentracijom kalcijuma (1,5 mmol/l) koja nije dovoljna za nadoknadu

gubitaka kalcijuma putem konvektivnog transporta. Smanjenje serumskog

161

nivoa jonizovanog kalcijuma odnosno negativan bilans kalcijuma u organizmu

bolesnika dovodi do pojačane produkcije PTH. U drugim studijama je pak

utvrđeno da posle biofiltracije dolazi do značajnog smanjenja serumskog nivoa

iPTH. Ovo smanjenje nije vezano za intradijalizni bilans kalcijuma već se

objašnjava adsorbcijom iPTH od strane poliakrilonitrilne membrane za dijalizu.

Bolja korekcija acidoze koju obezbeđuje primena bezacetatne biofiltracije

dugoročno može imati povoljan efekat na sekundarni hiperparatireoidizam.

Indikacije za biofiltraciju i parametri za izvođenje procedure

Za izvođenje bezacetatne biofiltracije koriste se specijalno dizajnirane mašine

za dijalizu (videti napred) i kapilarni dijalizatori sa poliakrilonitrilnom

membranom površine od 1,2-1,6m2 (Filtral 12 i 16, Hospal, Italija).

Protok krvi tokom biofiltracije se kreće od 300 do 350 ml/min. što zavisi od

stanja vaskularnog pristupa i hemodinamske stabilnosti bolesnika.

Najčešće se koristi tečnost za dijalizu sledećeg sastava (u mEq/L): natrijum

139, kalijum 2, kalcijum 3,5, magnezijum 0,5 i hloridi 142. Koncentracija

natrijuma može varirati od 132 do 145 mEq/l što zavisi od individualnih potreba

bolesnika i koncentracije natrijuma u supstitucionoj tečnosti.

Kao supstituciona tečnost koristi se sterilni, apirogeni rastvor bikarbonata sa

različitim koncetracijama (najčešće 145 mEq/l). Brzina infuzije i količina

supstitucione tečnosti koja se daje tokom jedne procedure zavise od željenog

ultrafiltracionog volumena, odnosno konvektivnog transporta i od količine

bikarbonata koja se mora dati bolesniku radi nadoknade interdijalizne deplecije

bikarbonata i gubitka bikarbonata preko membrane tokom biofiltracije (putem

difuzije i ultrafiltracije). Tokom jedne procedure bolesnik obično primi 810

litara ovog rastvora. Da bi se ostvario pozitivan bilans bikarbonata u krvi

bolesnika, tokom jedne procedure biofiltracije potrebno je dati više od 800 mEq

bikarbonata ako se koristi dijalizator Filtral 1.2 odnosno 900 mEq bikarbonata

ako se koristi dijalizator Filtral 1.6.

Glavne i najbolje dokumentovane prednosti bezacetatne biofiltracije su bolja

korekcija acidoze i bolja hemodinamska stabilnost bolesnika, odnosno bolja

podnošljivost tretmana. Pored toga, u odnosu na standardnu dijalizu,

bezacetatna biofiltracija obezbeđuje efikasniju eliminaciju uremijskih toksina,

162


posebno onih sa većom molekulskom masom. S tim u vezi, osnovne indikacije

za primenu ove metode dijalize su:

hemodinamska nestabilnost bolesnika tokom dijalize,

značajnije alteracije acidobaznog statusa bolesnika i

intolerancija acetata.

Bezacetatna biofiltracija je takođe metoda izbora za lečenje akutne renalne

insuficijencije, posebno u slučajevima ozbiljnih poremećaja acidobazne

ravnoteže udruženih sa respiratornom insuficijencijom, srčanom slabošću i

oslabljenom funkcijom jetre.

NEDOSTACI BIOFILTRACIJE

Komplikacije specifične za biofiltraciju

alkaloza krvi

Blaga alkaloza krvi se neretko sreće kod primene većih količina supstitucione

tečnosti (10-12 litara) i rastvora sa većom koncentracijom bikarbonata. Tokom

bezacetatne biofiltracije, kao i kod bikarbonatne dijalize i hemodijafiltracije,

može se registrovati blago smanjenje pO2 krvi, koje najverovatnije nastaje

zbog metaboličke alkaloze venske krvi (infuzija rastvora bikarbonata u izlaznu

krvnu liniju) i posledične hipoventilacije. Metabolička alkaloza može uzrokovati

diskomfor bolesnika sa simptomima letargije, mentalne konfuzije i akutne

anksioznosti. Dugoročno, metabolička alkaloza može promovisati nastanak

kalcifikacija mekih tkiva, posebno kod bolesnika sa hiperkalcemijom. U cilju

izbegavanja ozbiljnog acido-baznog disbalansa neophodna su češća merenja

pH krvi, pre i posle procedure biofiltracije. Na osnovu dobijenih rezultata

prilagođava se brzina infuzije bikarbonatnog rastvora i koncentracija

bikarbonata u istom. Tokom regularnog tretmana bezacetatnom biofiltracijom

kontrola gasova krvi i acido-baznog statusa se obavlja jednom mesečno, a u

početnom periodu primene češće. U slučaju neočekivanih vrednosti

163

koncentracije bikarbonata u krvi, neophodna je provera parametara dijalize i

vaskularnog pristupa.

poremećaji intravskularnog volumena i elektrolitskog statusa

bolesnika

Pošto se u biofiltraciji koriste visoko permeabilne membrane, greške u

volumetrijskom sistemu mašine mogu dovesti do brzih i opasnih poremećaja

intravaskularnog volumena bolesnika (dehidratacija i hiperhidratacija) i

hipernatrijemije. S obzirom na sastav supstitucione tečnosti i tečnosti za

dijalizu, za razliku od hemofiltracije ovde se mogu javiti i pridruženi poremećaji

acido-baznog statusa bolesnika. Stoga je, uprkos visokoj bezbednosti sistema

za kontrolu ultrafiltracije, neophodno kliničko praćenje bolesnika tokom

procedure, uključujući i praćenje telesne težine. U slučaju promene kliničkog

stanja neophodno je određivanje acido-baznog statusa krvi bolesnika.

pirogene reakcije

Rizik od pirogenih reakcija u biofiltraciji je izuzetno mali iz tri razloga:

kao supstituciona tečnost u biofiltraciji se koristi sterilan, apirogeni rastvor

natrijum- bikarbonata čiji se mikrobiološki kvalitet za razliku od on-line

proizvedene tečnosti pre upotrebe proverava,

tečnost za dijalizu koja se koristi u biofiltraciji u svom sastavu nema bazu što

značajno smanjuje rizik od kontaminacije bakterijama i

poliakrilonitrilne dijalizne membrane imaju sposobnost adsorpcije

endotoksina.

alergijske reakcije

Kod upotrebe membrana od poliakrilonitrila (AN69) tokom dijalize može doći do

pojave reakcija hipersenzitivnosti koje ponekad mogu imati fatalan ishod. Ove

reakcije se dešavaju tokom prvih nekoliko minuta dijalize, a češće su i ozbiljnije

kod bolesnika koji se leče ACE inhibitorima. Izuzetno su retki izveštaji o pojavi

reakcija hipersenzitivnosti kod primene visoko permeabilnih membrana od

164


drugih sintetskih materijala. Razlog za nastanak ovih reakcija je pojačana

sinteza bardikinina posle kontakta krvi sa membranom AN69 i usporena

degradacija istog zbog primene ACE inhibitora. Stoga je primena ACE inhibitora

apsolutno kontraindikovana kod bolesnika koji se dijaliziraju sa membranom od

poliakrilonitrila.

Uticaj na farmakokinetiku

Tokom procedure biofiltracije može doći do nepoželjne eliminacije nekih lekova

iz krvi bolesnika. Poznavanje dijalizne kinetike leka je neophodno za pravilno

doziranje istog kod bolesnika na dijalizi. Ono omogućava ostvarivanje

adekvatne terapijske koncentracije leka odnosno izračunavanja eventualne

suplementarne doze i izbegavanja toksičnih efekata. Na žalost dijalizna kinetika

je poznata za samo mali broj lekova.

Na dijazibilnost leka utiču karakteristike samog leka (molekulska težina, stepen

vezivanja za proteine krvi, volumen distribucije, električni naboj, rastvorljivost u

vodi i lipidima, i vezivanje za dijaliznu membranu) i karakteristike dijalizne

membrane (veličina pora, električni naboj i adsorpciona sposobnost

membrane).

Skoro svi lekovi sa molekulskom težinom manjom od molekulske težine inulina

prolaze kroz visoko permeabilnu membranu i njihova je eliminacija iz cirkulacije

uglavnom limitirana stepenom vezivanja za nefiltrabilne proteine krvi.

Adsorpcija lekova na membranu, uslovljena električnim nabojem iste, posebno

je izražena kod membrane od poliakrilonitrila.

U pogledu dijazibilnosti najviše su ispitivani vankomicin i desferoksamin. U

nekoliko studija je pokazana pojačana eliminacija vankomicina tokom dijaliza

sa visoko permeabilnim membranama, uključujući i membranu AN69 koja se

koristi u biofiltraciji (detaljnije videti u poglavlju Hemofiltracija). U situacijama

kada dijalizni klirens leka nije poznat savetuje se izbegavanje predijalizne

administracije leka i doziranje na osnovu predijalizne serumske koncentracije.

Ovo je posebno važno za lekove sa uskim terapijskim indeksom.

165

Gubitak proteina i drugih supstancija

Tokom dijaliznih procedura sa visoko permeabilnim membranama, uključujući i

biofiltraciju, dolazi do gubitka proteina (adsorpcija) i aminokiselina

(ultrafiltracija). Međutim, istraživanja u hemofiltraciji su pokazala da je gubitak

proteina relativno mali, zahvaljujući niskom koeficijentu propustljivosti

membrane za albumin (0,0010,003). Tako je izračunato da se u jednom litru

ultrafiltrata nalazi 40-120 mg albumina. Primena hemofiltracije tokom dužeg

perioda ne dovodi do značajnijih promena serumske koncentracije

niskomolekularnih proteina i nutricionog statusa bolesnika. Slično se može

očekivati i kod biofiltracije, tim pre što je volumen ultrafiltrata koji se ostvaruje

tokom ove procedure značajno manji u odnosu na hemofiltraciju.

U kliničkim studijama je dokazano da je nutricioni status bolesnika dijalizovanih

sa poliakrilonitrilnim membranama bolji u odnosu na bolesnike dijalizovane na

celuloznim membranama. Dakle, izgleda da gubitak proteina tokom dijaliza sa

visokopermeabilnim membranama nema klinički značaj.

Problem izraženijeg gubitka hidrosolubilnih vitamina i antioksidanata tokom

procedura sa korišćenjem visoko permeabilnih membrana rešava se

postdijaliznom suplementacijom ovih supstancija ili primenom reinfuzije

regenerisanog ultrafiltrata.

FARMAKOEKONOMSKI ASPEKT BIOFILTRACIJE

Bezacetatna biofiltracija je kompleksnija i skuplja od standardne dijalize. Cena

dijalizatora sa visoko permeabilnom membranom (AN69, polisulfon, celuloza

triacetat) je 3 do 4 puta veća u odnosu na cenu dijalizatora sa nisko

permeabilnom celuloznom membranom. Međutim, cenu tretmana ne treba

sagledavati samo kroz cenu dijalizne procedure, već takođe kroz cenu lekova,

instrumentalnih i laboratorijskih ispitivanja, hospitalizacija i drugih faktora kao

što su rehabilitacija i kvalitet života bolesnika. Dakle, zbog nedostatka

dugoročnih, komparativnih i prospektivnih studija tačna cena bezacetatne

biofiltracije još uvek nije utvrđena. Ovo jako važno pitanje treba razjasniti u

budućim studijama.

166


NOVE TEHNIKE BIOFILTRACIJE

Duokart biofiltracija

Duokart biofiltracija je nova tehnika koju su opisali Mercadal i saradnici 1999.

godine.

U ovoj tehnici biofiltracije kao tečnost za dijalizu koristi se samo natrijum-hlorid

i bikarbonat u obliku praha odvojeni u dve posebne posude (BiCart i

SelectCart). Jonski dodatak (kalijum, kalcijum, magnezijum) daje se putem

simultane infuzije dva litra sterilne tečnosti u izlaznu krvnu liniju (postdiluciona

tehnika) (slika 8.2.).

Slika 8.2. Shematski prikaz duocart biofiltracije

U sastavu ove tečnosti se nalazi 58 mmol/l kalijuma, 44,5 mmol/l kalcijuma,

14,7 mmol/l magnezijuma i 20 g/l glukoze. Količina infuzije se prilagođava

količini ultrafiltracije preko dijalizne membrane, a to je omogućeno ponavljanim

merenjem jonske dijalizanse. Merenje jonske dijalizanse se izvodi automatski u

polusatnim intervalima na Diascan modulu.

Koriste se dijalizatori sa membranama od poliakrilonitrila (Filtral 12, Nephral

12), celuloze i modifikovane celuloze.

Implementacija ove tehnike zahteva korišćenje dijalizne mašine Integra

(Hospal, Italija), koja je specijalno dizajnirana za odvojenu primenu posuda sa

167

natrijum-hloridom i bikarbonatom. Prednosti ove tehnike biofiltracije u odnosu

na standardnu bezacetatnu biofiltraciju su sledeće:

elektrolitski koncentrat u formi praška dodatno povećava biokompatibilnost

procedure,

intradijalizni bilans kalcijuma i kalijuma se može lako prilagoditi

individualnim potrebama bolesnika promenom sastava infuzione tečnosti i

tečnost za dijalizu bez kalcijuma olakšava primenu regionalne citratne

antikoagulacije kod bolesnika sa visokim rizikom od krvarenja.

Kliničke studije koje ispituju ovu tehniku biofiltracije su u toku.



58(Suppl 76):60-5.

2. Ceriati F, Tebala GD, Cavicchioni C, et al. Our experience with acetate-free

biofiltration. Int J of Artif Organs 1995;18(4):231-2.

3. De Vincenzi A, Bellazzi G, Santagostino M, et al. High- and low-flux acetate-free

biofiltration: experimental assessment of calcium mass balance and intact parathyreoid

behaviour. Nephrol Dial Transplant 1994;9:1305-9.

4. Eiselt J, Racek J, Opatrny K. The effect of hemodialysis and acteate-free biofiltration on

anemia. Int J Artif Organs 2000; 23(3):173-80.

5. Feriani M, Ronco C, Fabris A, et al. Organ and metabolic complications: acid-base. In:

Drukker, Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis,4th ed.,

Kluwer Academic Publishers, Dordecht 1996; 1014-33.

6. Galli G, Panzetta G. Acetate free biofiltration (AFB): from theory to clinical results. Clin

Nephrol 1998;50(1):28-37.

7. Golper AT, Marx AM, Shuler C, et al. Drug dosage in dialysis patients. In: Drukker,

Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed., Kluwer

Academic Publishers, Dordecht 1996;750-820.

8. Higuchi T, Kuno T, Takahashi S, et al. Chronic effects of long-term actetate-free

biofiltration on the production of interleukin-1 receptor antagonist by peripheral blood

mononuclear cells. Am J Nephrol 1997;17:428-34.

9. Kuno T, Kikuchi F, Yanai M, et al. Clinical advantages of acetate-free biofiltration. In:

Maeda K, Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration:new methods. Contrib

Nephrol, Basel, Karger, 1994;108:121-30.

10.Laville M, Fouque D. Nutritional aspects in hemodialysis. Kidney Int 2000; 58(Suppl

76):133-9.

168


11.Man NK, Itakura Y, Chauveau Ph, et al. Acetate-free biofiltration: state of the art. In:

Maeda K, Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration : new methods. Contrib

Nephrol, Basel, Karger 1994;108:87-93.

12.Mercadal L, Petitclerc T, Bene B, et al. Duocart biofiltration: a new method of

hemodialysis. ASAIO Journal 1999;45:151-6.

13.Movilli E, Camerini C, Zein H, et al. A prospective comparison of bicarbonate dialysis,

hemodiafiltration, and acetate-free biofiltration in the elderly. Am J Kidney Dis

1996;27(4):541-7.

14.Mujais SK. Protein permeability in dialysis. Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl

1):10-4.

15.Noris M, ChemPharm D, Todeschini M, et al. Effect of acetate, bicarbonate dialysis and

acetate-free biofiltration on nitric oxide synthesis: implications for dialysis hypotension. Am

J Kidney Dis 1998;32 (1):115-24.

16.Pacitti A, Casino FG, Pedrini L, et al. Prescription and surveillance of the acteate-free

biofiltration sessions: the bicarbonate cycle. Int J Artif Organs 1995;18(11):722-5.

17.Perrone B. Acetate-free biofiltration: the lessons we learned from 8 years experience. In:

Maeda K, Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration : new methods. Contrib

Nephrol, Basel, Karger, 1994;108:94-104.


in hemodialysis. Kidney int 2000;58(Suppl 76):104-11.

19.Schrander-v.d. Meer AM, ter Vee PM, Kan G, et al. Improved cardiovascular variables

during acetate free biofiltration. Clin Nephrol 1999;51(5):304-9.

20.Schrander-v.d. Meer AM, ter Wee PM, Donker AJM, et al. Dialysis efficacy during

acetate-free biofiltration. Nephrol Dial Transplant 1998;13:370-4.

21.Suzuki M, Hirasawa Y. Correction of metabolic acidosis and changes in plasma acetate

levels in acetate and bicarbonate dialyses and acetate-free biofiltration. In: Maeda K,

Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration : new methods. Contrib Nephrol,

Basel, Karger, 1994;108:114-20.

22.Verzetti G, Navino C, Bolzani R, et al. Acetate-free biofiltration versus bicarbonate

haemodialysis in the treatment of patients with diabetic nephropathy: a cross-over

multicentric study. Nephrol Dial Transplant 1998;13:955-61.

23.Zucchelli P, Santoro A, Spongano M. Acetate-free biofiltration : acidosis correction and

cardiovascular stability. In: Maeda K, Shinzato T (eds): Effective hemodiafiltration : new

methods. Contrib Nephrol, Basel, Karger 1994;108:105-13.

169

9

HEMOFILTRACIJAHEMOFILTRACIJA

odine 1967. Henderson i saradnici su opisali novu metodu

ekstrakorporalne purifikacije krvi koja je nazvana dijafiltracija. Tokom ove

procedure ultrafiltrat je odvajan iz krvi primenom gradijenta hidrostatskog

pritiska preko visoko-permeabilne membrane. Istovremeno je deo

ultrafiltracionog volumena nadoknađivan putem infuzije tečnosti koja je po

sastavu vrlo slična normalnoj ekstracelularnoj tečnosti. Kasnije je ova metoda

dobila naziv hemofiltracija.

G

Klinička primena ultrafiltracije u ekstrakorporalnoj depuraciji krvi počela je još

tokom osamdesetih godina prošlog veka, kao odgovor na hipotezu srednjih

molekula. Njena primena je omogućena razvojem sintetskih membrana za

dijalizu sa visokom hidrauličnom propustljivošću i kontrolisanim promerom

pora. Kliničko interesovanje za primenu hemofiltracije je bilo bazirano na

njenom povoljnom uticaju na krvni pritisak bolesnika i boljoj eliminaciji srednjih

molekula. Najčešće su hemofiltracijom bili lečeni bolesnici sa hemodinamskom

nestabilnošću i drugim kardiovaskularnim problemima tokom hemodijalize.

Međutim, tokom osamdesetih godina prošlog veka dolazi do značajnog

tehnološkog napretka u hemodijalizi. Konstruisane su mašine za dijalizu sa

170


mogućnošću kontrolisane ultrafiltracije, profilisanja ultrafiltracije i koncentracije

natrijuma u tečnosti za dijalizu i upotrebe bikarbonatnog pufera. Zahvaljujući

tome klinička tolerancije hemodijalize je značajno poboljšana. Sve to je

koincidiralo sa kampanjom o potrebi ostvarivanja što veće vrednosti indeksa

urea Kt/V koja se nije mogla realizovati primenom hemofiltracije. Zbog svega

napred navedenog, kao i zbog visoke cene i tehničke kompleksnosti

hemofiltracije, tokom osamdesetih godina dolazi do gubitka interesa za

primenu ove metode lečenja terminalne renalne insuficijencije. Na lečenju

hemofiltracijom su ostali samo retki bolesnici kod kojih je primenom ove

metode bilo moguće ostvariti prihvatljivu vrednost indeksa urea Kt/V. To su bili

bolesnici sa malom telesnom težinom i mogućnošću visokog protoka krvi

tokom dijalizne procedure.

Sledeća era u istoriji hemofiltracije nastaje uvođenjem on-line produkcije

supstitucione tečnosti u kliničku praksu, što dovodi do smanjenja tehničke

kompleksnosti i cene hemofiltracije. On-line proizvodnja supstitucione tečnosti

takođe omogućava kliničku primenu predilucione hemofiltracije odnosno

ostvarivanje većih klirensa malih molekula. Ponovno buđenje interesovanja za

primenu ove metode je potencirano povećanjem broja bolesnika sa

kardiovaskularnim oboljenjima na dijalizi (starija populacija, dijebetičari) i

novim saznanjima o involviranosti srednjih i krupnih molekula u patogenezu

hroničnih komplikacija dijalize.

FIZIČKI PRINCIPI HEMOFILTRACIJE

Osnovni fizički princip kod hemofiltracije je ultrafiltracija. Ultrafiltracioni protok

se naziva konvektivni protok, a ovakav mehanizam transporta kroz membranu

konvektivni transport. Tečnost koja se na ovaj način uklanja iz krvi naziva se

ultrafiltrat. Osnovni pokretač procesa ultrafiltracije je transmembranski pritisak

koji predstavlja razliku između pritisaka na različitim stranama membrane

hemofiltera. Pritisci su posledica delovanja hidrostatske i osmotske sile, pri

čemu je delovanje osmotske sile u odnosu na hidrostatsku zanemarljivo.

Pozitivan hidrostatski pritisak na krvnoj strani membrane je rezultat rada krvne

pumpe i otpora protoku krvi kroz filter i sistem krvnih linija koje odvode krv iz

171

filtera, a negativan hidrostatski pritisak na drugoj strani membrane je rezultat

delovanja usisne pumpe koja odvodi ultrafiltrat iz filtera.

Dakle, pod uticajem pozitivnog transmembranskog pritiska voda iz krvnog

prelazi u ultrafiltratni odeljak noseći sa sobom sve rastvorene čestice koje

mogu proći kroz pore membrane. Odstranjenje čestica tokom hemofiltracije

prema tome zavisi isključivo od stope ultrafiltracije i promera pora na

membrani, odnosno koeficijenta propustljivosti membrane ("sieving" koeficijent

membrane). Za razliku od difuzije kojom se uklanjaju čestice sa molekulskom

težinom (do 1000 D), ultrafiltracija omogućava i uklanjanje većih čestica sa

molekulskom težinom do 20.000 D.

Da bi se ostvario adekvatan konvektivni transport odnosno uklonila adekvatna

količina uremijskih toksina iz krvi bolesnika, tokom hemofiltracije je potrebno

ostvariti relativno veliku količinu ultrafiltrata. Tom prilikom se iz organizma

bolesnika uklanja neprihvatljivo velika količina tečnosti, a zbog neselektivnosti

procesa ultrafiltracije uklanjanju se i neke čestice koje su od vitalne važnosti za

organizam (npr. neki elektroliti). Zbog toga se tokom hemofiltracije određeni

deo tečnosti i elektrolita mora nadoknaditi, što se radi putem simultane infuzije

supstitucione tečnosti koja je po svom sastavu vrlo bliska normalnoj

ekstraćelijskoj tečnosti. Dakle, ultrafiltracija u hemofiltraciji imitira proces

filtracije u glomerulima, a davanje supstitucione tečnosti imitira proces

tubulske reapsorpcije. U tabeli 9.1. su komparativno prikazani filtracioni

parametri hemofiltera i ljudskih bubrega.

Tabela 9.1. Komparativni prikaz tipičnog hemofiltera i ljudskih bubrega

konvencionalni hemofilter

bubreg

površina membrane (m2)

0,5-1,5 1,5

broj vlakana/kapilara 4.000-12.000 5x106

transmembranski pritisak (mmHg)

200-500 50

maksimalni protok krvi (ml/min)

200-400 1.200

filtraciona frakcija 0,35-0,50 0,2uzeto iz: Quellhorst EA. Ultrafiltration-hemofiltration practice. In: Drukker, Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer Academic Publishers, Dordecht, 1996; 3809.

172


Na stopu ultrafiltracije utiču sledeći faktori:

visina transmembranskog pritiska,

fizičko-hemijska svojstva membrane (hidraulička permeabilnost membrane,

površina membrane, geometrija filtera),

brzina protoka krvi i

sastav krvi (koncentracija proteina u krvi i hematokrit).

Stopa ultrafiltracije se povećava sa povećanjem transmembranskog pritiska,

permeabilnosti membrane, površine membrane, brzine protoka krvi i sa

smanjenjem dijametra vlakana i gustine krvi koja zavisi od vrednosti

hematokrita i koncentracije proteina.

Na hidrauličku permeabilnost i koeficijent propustljivosti membrane filtera bitno

utiču brzina protoka i sastav krvi. Interreakcija krvi i membrane, koja je

najizraženija pri malim brzinama protoka krvi, dovodi do taloženja proteina krvi

na unutrašnjoj strani membrane što za posledicu ima smanjenje propustljivosti

iste za vodu i čestice. Na taloženje proteina na unutrašnjoj strani membrane

takođe utiče i viskoznost krvi koja je determinisana vrednošću hematokrita i

koncentracijom proteina u plazmi. Sa povećanjem viskoznosti krvi smanjuje se

brzina protoka u perifernim delovima filtera sa mogućim posledičnim

zgrušavanjem u nekim kapilarima. Svi ovi problemi su naglašeniji u situaciji

kada se ostvaruje visoka filtraciona frakcija krvi. Zbog toga je za sve

konvektivne procedure važno obezbediti dovoljno visok protok krvi ili diluciju

krvi pre ulaska u filter.

Na hidrauličnu rezistenciju filtera utiču dužina i broj vlakana u filteru. Tokom

prolaska krvi kroz vlakno voda se odstranjuje procesom filtracije što dovodi do

porasta viskoznosti krvi. Kao posledica toga onkotski pritisak plazme može

porasti do nivoa unutrašnjeg hidrostatskog pritiska što rezultira prekidom

procesa filtracije sa posledičnim zgrušavanjem krvi u vlaknima. Ovaj problem je

danas mnogo značajniji zbog uvođenja terapije sa humanim

rekombinovanovanim eritropoetinom u kliničku praksu što obezbeđuje bolju

korekciju anemije. Da bi se ovo sprečilo, novija generacija filtera ima veći

173

unutrašnji dijametar vlakana (250 m umesto ranijih 200m). Ovakav promer

vlakana se još koristi kod kontinuiranih dijaliznih procedura u jedinicama

intenzivne nege. Cilj povećanja prečnika vlakana je smanjenje obavezne

(neizbežne) ultrafiltracije koja je determinisana hidrauličnom rezistencijom

filtera. Sa istim ciljem se kod beba i neonatusa koriste filteri sa vlaknima čiji je

dijametar od 500 do 1000 m.

TEHNIČKI ASPEKTI HEMOFILTRACIJE

Filteri

Idealna membrana za hemofiltraciju bi trebalo da bude slična glomerulskoj

bazalnoj membrani. Ona ima sledeće karakteristike:

visoka hidraulična permeabilnost,

promer pora koji ne dozvoljava prolazak albumina i

visok stepen biokompatibilnosti.

Konstrukcija hemofiltera je omogućena razvojem novih polimera krajem

šezdesetih godina prošlog veka. Za proizvodnju membrana za hemofiltraciju

koriste se sintetski materijali (poliamid, polikarbonat, polisulfon, poliakrilonitril i

polimetilmetakrilat) i u novije vreme modifikovana celuloza (celuloza acetat).

Kompozicija membrane i proces proizvodnje (brzina formiranja membrane i

različit ekvilibrijum između polimera) utiču na stepen poroznosti membrane,

interreakciju sa vodom i koeficijent propustljivosti za čestice. U svim

slučajevima unutrašnji sloj membrane ima pore čiji dijametar određuju veličinu

čestica koje mogu proći kroz membranu, a ostali deo membrane obezbeđuje

mehaničku rezistenciju i strukturnu podršku membrani. Zavisno od procesa

formiranja membrane odnosno tehnologije proizvodnje može postojati i

spoljašnji spužvasti sloj koji utiče na konvektivne osobine membrane. Naime,

slično unutrašnjem sloju ovaj sloj membrane ima sposobnost adsorbcije nekih

čestica kao što je beta-2 mikroglobulin. Pored toga on adsorbuje čestice

endotoksina i drugih bakterijskih produkata sprečavajući tako njihov povratni

transport iz tečnosti za dijalizu u krv bolesnika. Klasične visoko propusne

174


mebrane napravljene tokom šezdesetih godina prošlog veka bile su hidrofobne,

asimetrične i imale su debeo zid čiji se prečnik kretao od 40 do 100 . Zbog

visoke hidrauličke permeabilnosti (3050 ml/h/mmHg/m2) ove membrane su

korišćene uglavnom za izvođenje hemofiltracije. Od skoro se proizvode i

sintetske membrane sa smanjenom debljinom zida i njegovom mešanom

hidrofobno-hidrofilnom strukturom. Ovakve membrane se mogu koristiti i u

novim tehnikama dijalize u kojima se kombinuje konvektivni i difuzijski

transport kao što su high-flux hemodijaliza, hemodijafiltracija i biofiltracija.

Koeficijent ultrafiltracije ovih membrana treba da bude najmanje 20

ml/h/mmHg/m2. Po svojoj propustljivosti za čestice ("sieving coefficient"

anglosaksonskih autora) ovakve membrane imitiraju prirodne bubrege.

Membrane za predilucionu hemofiltraciju moraju imati visok koeficijent

ultrafiltracije i veliku površinu zbog potrebe da se tokom ove procedure ostvari

stopa ultrafiltracije koja je mnogo veća nego tokom postdilucione

hemofiltracije.

Visoko-permeabilne sintetske membrane su za razliku od konvencionalnih

celuloznih membrana znatno propustljivije za veće molekule, posebno za one

sa molekulskom težinom od 1000 do 12000 D. Tako se primenom visoko-

permeabilnih membrana ostvaruje približno 3 puta veći klirens vitamina B12

(MT 1355 D) i 12 puta veći klirens inulina (MT 5200 D) u odnosu na primenu

nisko-permeabilnih membrana. Za razliku od nisko-permeabilnih ove

membrane su takođe propustljive za molekule beta-2 mikroglobulina čija je

molekulska težina 11800 D.

Filteri za konvektivne procedure mogu biti kapilarni ili pločasti. Primenom

kapilarnih filtera obezbeđuju se bolji rezultati u odnosu na primenu pločastih

filtera koji se prave od poliakrilonitrila.

Mašine

Za izvođenje hemofiltracije koriste se specijalno dizajnirane mašine. Važan

segment ovih mašina je balansirajući sistem koji omogućava nadoknadu dela

ultrafiltracionog volumena putem infuzije supstitucione tečnosti.

175

Kontrola ultrafiltracije tokom procedure se može izvesti volumetrijski ili

gravimetrijski, odnosno na osnovu ultrafiltracionog volumena ili

transmembranskog pritiska.

Kod volumetrijske opcije na početku tretmana se podešavaju volumen infuzije

supstitucione tečnosti i dužina trajanja tretmana. Na osnovu tih parametara i

zadatog odnosno željenog gubitka u telesnoj težini bolesnika, mašina

automatski izračunava stopu ultrafiltracije i tokom tretmana prilagođava

operacionalizacione parametre (TMP) u cilju ostvarenja te stope ultrafiltracije.

Alarmni sistem mašine upozorava ukoliko postoje nerealni operacionalizacioni

parametri, kao što su suviše visoka stopa infuzije supstitucione tečnosti i

nerealno visoka stopa ultrafiltracije u odnosu na brzinu protoka krvi i dužinu

sesije.

Kod gravimetrijske opcije na početku procedure se određuje infuzioni volumen

supstitucione tečnosti i TMP. Na osnovu ovih parametara mašina automatski

izračunava ukupni ultrafiltracioni volumen tokom procedure. Rezultujuća stopa

ultrafiltracije će zavisiti od brzine protoka krvi, podešenog TMP, perfomansi

hemofiltera i sastava krvi (hematokrit, proteini, lipidi). Procedura u ovom

slučaju traje dok se ne ostvari zadati ultrafiltracioni volumen.

Dakle, izbor načina kontrole ultrafiltracije zavisi od željenog cilja. Ako se želi

postići fiksni ultrafiltracioni volumen bira se volumetrijska opcija, a ako se želi

dobiti maksimalan ultrafiltracioni volumen tokom svake procedure primenjuje

se gravimetrijska opcija.

Dobra strana ovih mašina je izbegavanje ručnog podešavanja TMP. Naime, s

obzirom na visoku permeabilnost membrane filtera i male greške u

podešavanju TMP mogu dovesti do brzog i ekstremnog gubitka tečnosti iz

organizma.

Supstituciona tečnost

Tokom hemofiltracije ultrafiltracijom se iz organizma bolesnika uklanja velika

količina tečnosti. Sa ultrafiltratom se iz organizma odstranjuju toksične

molekule, ali i čestice koje su od vitalnog značaja za bolesnika (npr. elektroliti).

U cilju izbegavanja štetnih efekata ultrafiltracije (gubitak velike količine

tečnosti i korisnih čestica) tokom procedure hemofiltracije bolesniku je

176


neophodno nadoknaditi deo tečnosti uklonjene ultrafiltracijom, a to se radi

simultanim davanjem infuzije rastvora koji po svom sastavu odgovara sastavu

normalne ekstraćelijske tečnosti.

Za nadoknadu tečnosti u hemofiltraciji se koristi sterilna, apirogena tečnost

koja po sastavu treba biti što sličnija normalnoj ekstracelularnoj tečnosti. Za

razliku od hemodijalize bilans elektrolita u hemofiltraciji zavisi primarno od

sastava i volumena supstitucione tečnosti. Tako npr. negativan bilans

supstitucione tečnosti od 2 litra dovodi do negativnog bilansa natrijuma od oko

300 mmol po proceduri. Dakle, u hemofiltraciji postoji uska korelacija između

bilansa tečnosti i elektrolita.

Tokom hemofiltracije iz organizma se takođe gubi i određena količina drugih

supstancija, kao što su amino-kiseline i glukoza. Klinička iskustva su ipak

pokazala da ove gubitke nije potrebno nadoknađivati. Ipak, neki autori

supstitucionoj tečnost dodaju dekstrozu sa ciljem stabilizovanja osmotskog

pritiska ekstraćelijske tečnosti.

S obzirom na način proizvodnje supstituciona tečnost može biti komercijalna i

on-line proizvedena. Komercijalno proizvedena tečnost se pakuje u posebne

kese od 5 litara. Novija generacija mašina za dijalizu ima mogućnost in-situ

proizvodnje supstitucione tečnosti od vode podvrgnute reverznoj osmozi i

elektrolitskog koncentrata. Pokušaji više autora da za supstituciju tečnosti

koriste regenerisani ultrafiltrat završili su se bezuspešno, zbog pojave

osteomalacije kod ispitivanih bolesnika. Moguće je da će afirmativni

preliminarni rezultati sa upotrebom regenerisanog ultrafiltrata u

hemodijafiltraciji inicirati nova ispitivanja u hemofiltraciji. Zbog visoke cene i

težeg rukovanja komercijalna supstituciona tečnost je danas praktično

opsolentna.

Detaljnije o supstitucionoj tečnosti videti u poglavlju Supstitucionu i tečnost za

dijalizu.

VRSTE HEMOFILTRACIJE

S obzirom na način primene hemofiltracija može biti intermitentna ili

kontinuisana, a s obzirom na mesto nadoknade supstitucione tečnosti

177

prediluciona ili postdiluciona. S obzirom na vrstu supstitucione tečnosti koja se

primenjuje hemofiltracija može biti konvencionalna (komercijalna supstituciona

tečnost) i on-line hemofiltracija (on-line proizvedena supstituciona tečnost).

Intermitentna hemofiltracija

Intermitentna hemofiltracija se primenjuje u lečenju bolesnika sa terminalnom

renalnom insuficijencijom i ređe u lečenju bolesnika sa hipervolemijom drugih

uzroka (kardijalna dekompenzacije, nefrotski sindrom i dr.). Zavisno od kliničke

situacije procedura hemofiltracije se izvodi 2 do 3 puta sedmično.

Kontinuisana hemofiltracija

Ova metoda se primenjuje tokom 24 sata i obično se koristi za lečenje akutne

renalne insuficijencije u jedinicama intenzivne nege.

Postdiluciona hemofiltracija

Kod postdilucione hemofiltracije supstituciona tečnost se nadoknađuje po

izlasku krvi iz filtera (slika 9.1.).

Slika 9.1. Tehnike primene supstitucione tečnosti

Ova tehnika hemofiltracije je korišćena isključivo zbog ekonomskih razloga, jer

je u odnosu na predilucionu tehniku omogućavalu manji utrošak skupe,

komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti. Naime, u to vreme nije bilo

178


mogućnosti za on-line proizvodnju supstitucione tečnosti. Pored visoke cene

ova metoda je imala i druge nedostatke, kao što su neadekvatni klirensi

toksina male molekulske težine i tehnička kompleksnost metode. Zbog toga, a

delom i zbog poboljšanja kvaliteta standardne dijalize, (kontrolisana

ultrafiltracija, bikarbonatni pufer, profilisanje natrijuma i dr.) inicijalni

entuzijazam za primenu ove metode je vremenom opadao. Postdiluciona

hemofiltracija korišćenjem komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti je

sa uvođenjem u praksu on-line proizvodnje supstitucione tečnosti postala

praktično opsolentna metoda .

Prediluciona hemofiltracija

Kod predilucione hemofiltracije supstituciona tečnost se nadokanđuje pre

ulaska krvi u hemofilter (slika 9.1.).

Za izvođenje ove vrste hemofiltracije potrebne su znatno veće količine

supstitucione tečnosti pa je mogućnost relativno jeftine on-line proizvodnje

supstitucione tečnosti zapravo omogućila uvođenje u praksu ove tehnike

hemofiltracije. Prednosti ove tehnike hemofiltracije u odnosu na postdilucionu

hemofiltraciju su sledeće:

bolja eliminacija uremijskih toksina male i veće molekulske težine i

mogućnost ostvarivanja adekvatne stope ultrafiltracije kod bolesnika sa

većom viskoznošću krvi (visoke vrednosti hematokrita i serumske

koncentracije proteina, stanja dehidratacije i dr.).

Poboljšanje klirensa čestica omogućava ostvarivanje prihvatljive vrednosti

indeksa urea Kt/V. Zbog veće stope ultrafiltracije u predilucionoj hemofiltraciji

takođe je poboljšano i uklanjanje uremijskih toksina veće molekulske težine.

Kod predilucione hemofiltracije krv se diluira pre ulaska u filter, a zbog

ultrafiltracije u hemofilteru ona na izlasku iz istog ponovo dobija svoju inicijalnu

gustinu. Zahvaljući tome izbegava se značajnija hemokoncentracija sa

posledičnim trombozama unutar filtera i nemogućnost realizovanja adekvatne

stope ultrafiltracije. Stopa infuzije supstitucione tečnosti i stopa ultrafiltracije su

povezane i uglavnom su determinisane propustljivošću membrane hemofiltera,

179

a ne brzinom protoka krvi i sastavom odnosno gustinom krvi, kako je to slučaj

kod postdilucione hemofiltracije. Količina supstitucione tečnosti koja se

bolesniku može infundovati tokom jedne procedure predilucione hemofiltracije

limitirana je samo propusnošću infuzionog sistema i vrednošću venskog

pritiska.

KLINIČKI ASPEKTI HEMOFILTRACIJE

Eliminacija uremijskih toksina

Klirensi malih molekula

Za razliku od hemodijalize u kojoj klirensi malih molekula zavise od brojnih

faktora, kod hemofiltracije oni zavise isključivo od volumena ultrafiltrata.

Klirens čestica u hemofiltraciji označava masu čestica u ultrafiltratu podeljenu

sa koncentracijom te čestice u plazmi i izračunava se iz sledeće formule:

CfQf

Klirens plazme = ----------,

Cw

pri čemu je CfQf masa čestica u ultrafiltratu, a Cw je koncentracija čestice u

plazmi.

Na klirens malih molekula u hemofiltraciji pored količine ultrafiltrata utiče i

mesto nadoknade supstitucione tečnosti.

Tokom postdilucione hemofiltracije iz krvi se konvektivnim transportom

uklanjaju samo čestice koje se nalaze u tečnom delu krvi. Dakle, klirens

supstancija je praktično jednak stopi ultrafiltracije odnosno volumenu

ultrafiltrata. Stopa ultrafiltracije u postdilucionoj hemofiltraciji zavisi od:

brzine protoka krvi,

sastava krvi,

180


perfomansi hemofiltera i indirektno od

količine i sastava supstitucione tečnosti.

Ostvarljiva filtraciona frakcija krvi u postdilucionoj hemofiltraciji se kreće

između 25-40% ukupnog protoka krvi. Pri ovoj stopi ultrafiltracije krv se tokom

prolaska kroz filter koncentriše do te mere da je dalja ultrafiltracija nemoguća.

Dakle, stopa ultrafiltracije je limitirana brzinom protoka krvi i sastavom

odnosno gustinom krvi, koja je determinisana vrednošću hematokrita i

koncentracijom proteina i lipida u plazmi. Da bi se ostvario adekvatan

ultrafiltracioni volumen tokom prihvatljive dužine trajanja procedure, brzina

protoka krvi u postdilucionoj hemofiltraciji treba da bude od 400 do 500 ml/min

(slika 9.2.).

Slika 9.2. Uticaj brzine protoka krvi na klirense čestica(koeficijent propustljivosti 1) u hemofiltraciji

Filtraciona frakcija krvi je determinisana vrednošću hematokrita. Pored toga,

eritrociti zajedno sa proteinima plazme formiraju sekundarni sloj na unutrašnjoj

strani membrane hemofiltera, koji smanjuje permeabilnost membrane,

odnosno mogućnost ultrafiltracije preko iste. Uticaj ovog faktora je postao

značajniji sa uvođenjem u kliničku praksu humanog rekombinovanog

eritropoetina koji obezbeđuje bolju korekciju anemije kod bolesnika lečenih

dijalizom.

181

Kao pufer u komercijalno proizvedenoj supstitucionoj tečnosti za postdilucionu

hemofiltraciju korišćen je acetat ili laktat. Sporo metabolisanje laktata i acetata

u organizmu je ograničavalo količinu ove tečnosti koja se tokom jedne

procedure bezbedno mogla infundovati bolesniku, a samim tim je bila

ograničena i stopa ultrafiltracije. Kao ograničavajući faktor se takođe

pojavljivala i visoka cena ove tečnosti.

Još uvek nije poznato koliki je volumen ultrafiltrata potrebno ostvariti da bi se

postigao zadovoljavajući stepen eliminacije uremijskih toksina male molekulske

težine iz krvi bolesnika. Ranije je postojao konsenzus da tokom jedne

procedure postdilucione hemofiltracije treba ostvariti ultrafiltracioni volumen

od najmanje 30 litara.

Za predikciju efikasnosti uklanjanja čestica male molekulske težine u

hemofiltraciji (npr. urea) Baldamus je predložio sledeću formulu:

V1/2= 0,47xBW- 3,03,

gde V1/2 označava volumen tečnosti (ultrafiltrata) koji je potrebno odstraniti da

bi se serumski nivo malih molekula smanjio za 50%, a BW označava telesnu

težinu bolesnika. Da bi se ostvarila vrednost indeksa urea Kt/V od 1,0, ukupan

ultrafiltracioni volumen tokom hemofiltracije treba da je dvostruko veći od

distribucionog volumena ureje (V). U postdilucionoj hemofiltraciji to odgovara

cifri od 55 do 60% telesne težine bolesnika.

Prosečna vrednost indeksa urea Kt/V u postdilucionoj hemofiltracije je 0,9 i ona

je niža od vrednosti indeksa urea Kt/V koja se ostvaruje u standardnoj dijalizi.

Uprkos tome, kliničke studije su pokazale da je nutricioni status bolesnika

lečenih postdilucionom hemofiltracijom zadovoljavajući.

U odnosu na postdilucionu kod predilucione hemofiltracije je moguće

ostvariti veću stopu ultrafiltracije jer ne postoji problem hipervisokoznosti krvi u

filteru koji limitira istu (posebno kod bolesnika sa visokom vrednošću

hematokrita). Kod predilucione hemofiltracije hematokrit se na ulasku u filter

smanjuje za 50% (zbog dilucije krvi sa supstitucionom tečnošću), a na izlasku

krvi iz filtera hematokrit ponovo dostiže inicijalnu vrednost (zbog ultrafiltracije

krvi u filteru). U predilucionoj hemofiltraciji je zahvaljujući diluciji krvi pre ulaska

182


u filter moguće ostvariti veću filtracionu frakciju krvi (oko 68% ukupnog

protoka krvi). Pošto eliminacija uremijskih toksina u hemofiltraciji direktno

zavisi od volumena ultrafiltracije, prediluciona hemofiltracija obezbeđuje

povećanje klirensa uremijskih toksina. Limitirajući faktor za stopu ultrafiltracije

u predilucionoj hemofiltraciji može biti stopa reinfuzije supstitucione tečnosti

koja pri visokim vrednostima može biti limitirana propusnošću infuzionih linija.

Pri razmatranju klirensa čestica u predilucionoj hemofiltracije mora se uzeti u

obzir i stopa kretanja čestice preko ćelijske membrane. Pod uticajem

koncentracijskog gradijenta koji nastaje zbog dilucije krvi sa supstitucionom

tečnošću, deo ovih čestica prelazi iz eritrocita u krv i biva raspoloživ za

uklanjanje konvektivnim transportom. Tako se zna da pedeset procenata

dilucija krvi tokom predilucione hemofiltracije dovodi do brze ekvilibracije

koncentracija ureje u eritrocitima i plazmi. Pored stepena dilucije krvi na

transfer čestica preko ćelijske membrane utiču još i veličina, električni naboj i

rastvorljivost čestice u lipidima. Ovo je dodatni razlog za veće klirense malih

molekula u predilucionoj hemofiltraciji u odnosu na postdilucionu

hemofiltraciju. Dakle, ukupan klirens čestica u predilucionoj hemofiltraciji

delom zavisi i od stepena dilucije krvi odnosno stope transfera čestice preko

ćelijske membrane.

Klirens malih molekula (koeficijentom propustljivosti 1) u predilucionoj

hemofiltraciji se izračunava iz sledeće formule:

QB

Klirens = QUF x dilucioni faktor = QUF x ------------------,

QB + QINF

pri čemu je QB protok krvi, a QINF protok infuzione tečnosti. QUF označava

ukupnu ultrafiltraciju preko membrane odnosno zbir količine infuzione tečnosti i

željenog gubitka u telesnoj težini bolesnika. Dakle, za razliku od postdilucione

hemofiltracije ovde je stopa ultrafiltracije (QUF) multiplicirana sa faktorom

dilucije krvi. Međutim, treba imati u vidu činjenicu da je ultrafiltrat nastao iz

diluirane krvi takođe diluiran, pa je koncentracija čestica koja se sa njima

uklanja smanjena. Bez obzira na to, primenom predilucione tehnike

183

hemofiltracije ostvaruju se veći klirensi uremijskih toksina male molekulske

težine.

Prosečan klirens ureje u predilucionoj hemofiltraciji (poliamidska membrana

površine 2 m2, protoka krvi 300-400 ml/min i filtraciona frakcija 68%) je 1638

ml/min, a u postdilucionoj hemofiltraciji 13013 ml/min. Dakle, klirensi malih

molekula u predilucionoj hemofiltraciji su značajno veći (20%) od klirensa u

postdilucionoj hemofiltraciji i slični su onima u standardnoj hemodijalizi.

Vrednost indeksa urea Kt/V u predilucionoj hemofiltraciji se kreće od 1 do 1,5.

Da bi se ostvarila vrednost indeksa urea Kt/V od 1,0 ukupan ultrafiltracioni

volumen u hemofiltraciji treba da bude dvostruko veći od distribucionog

volumena ureje (V), što odgovara cifri od 110 do 120% vrednosti telesne težine

bolesnika. Prema rezultatima nekih prospektivnih kliničkih studija,

zadovoljavajuća eliminacija malih molekula u predilucionoj hemofiltraciji se

postiže pri vrednosti ukupnog ultrafiltracionog volumena koja odgovara

proizvodu suva telesna težina bolesnika x 1,3 (130% suve telesne težine

bolesnika). Dakle, za bolesnika sa suvom telesnom težinom od 70 kg ukupni

ultrafiltracioni volumen tokom predilucione hemofiltracije treba da bude 91

litar. U prospektivnim, multicentarskim studijama je utvrđeno da se nutricioni

parametri bolesnika na predilucionoj hemofiltraciji sa ostvarenom vrednošću

indeksa urea Kt/V od 1,08 ne razlikuju od nutricionih parametara kod bolesnika

na hemodijalizi sa visoko-permeabilnim membranama čiji je ostvarni indeks

urea Kt/V 1.4 (nPCR 1,19 g/kg/24 h u HF grupi vs 1,13 g/kg/24 h u HD grupi).

Longitudinalno praćenje bolesnika lečenih hemofiltracijom pokazuje dobru

korelaciju nutricionih parametara bolesnika sa ostvarenom vrednošću indeksa

Kt/V.

klirens srednjih molekula

Na klirens uremijskih toksina veće molekulske težine u hemofiltraciji utiču

sledeći faktori:

stopa ultrafiltracije,

koeficijent propustljivosti membrane i

adsorpciona sposobnost membrane.

184


Uremijski toksini veće molekulske težine se eliminišu uglavnom putem

konvektivnog transporta. Stoga je njihovo uklanjenje iz cirkulacije direktno

zavisno od ostvarenog volumena ultrafiltracije. Međutim, propustljivost

membrane filtera nije ista za sve srednje i krupne molekule, kao što je to slučaj

sa malim molekulima. Propustljivost membrane za veće molekule je definisana

uglavnom promerom pora na membrani, a na tu propustljivost može uticati i

formiranje sekundarnog sloja na unutrašnjoj strani membrane. Adsorpciona

sposobnost membrane zavisi od vrste materijala od kojeg je membrana

napravljena i električnog naboja čestica.

Kao marker za uklanjanje srednjih molekula koristi se vitamina B12 (MT 1355

Da). Međutim, on se ne može upotrebljavati u in vivo studijama zbog visokog

afiniteta ovog vitamina za proteine plazme. U kliničkoj praksi najviše je

ispitivan klirens beta-2 mikroglobulina. Prosečan klirens beta-2 mikroglobulina

u hemofiltraciji je 6514 ml/min, a prosečna stopa redukcije beta-2

mikroglobulina se kreće od 70 do 80%. Tokom jedne procedure predilucione

hemofiltracije iz cirkulacije bolesnika se može ukloniti 300400 mg beta-2

mikroglobulina. Uprkos značajnom porastu njegove serumske koncentracije

posle završetka procedure (za 85%), duže lečenje hemofiltracijom dovodi do

značajnog smanjenja pretretmanske serumske koncentracija beta-2

mikroglobulina koja se stabilizuje na oko 20 mg/dl.

U pogledu eliminacije beta-2 mikroglobulina iz cirkulacije bolesnika

hemofiltracija predstavlja najefikasniju metodu ekstrakorporalne depuracije

krvi. Ona je za 30% efikasnija od high-flux hemodijalize, a prema istraživanjima

Foegea i saradnika značajno je efikasnija i od postdilucione hemodijafiltracije.

Klinički značaj efikasnijeg uklanjanja beta-2 mikroglobulina primenom

hemofiltracije još uvek nije sasvim razjašnjen.

izračunavanje klirensa u hemofiltraciji

Klirens ureje

Za merenje klirensa supstancija u hemofiltraciji koriste se matematičke formule

u čiji sastav ulaze sledeći parametri: koncentracija ureje u plazmi, nominalni

185

protok krvi, stopa ukupne ultrafiltracije, stopa neto ultrafiltracije i stopa

reinfuzije susptitucione tečnosti.

Koncentracija ureje u plazmi se meri u krvi koja je uzeta iz arterijske i venske

linije. Iz nje se na osnovu koncentracije ukupnih proteina u plazmi izračunava

koncentracija ureje u tečnosti plazme. Nominalni protok krvi se prevodi u

efektivni protok krvi, a iz njega se na osnovu hematokrita i koncentracije

ukupnih proteina izračunava protok tečnosti krvi. Stopa ukupne ultrafiltracije

(Vuf) se meri, dok se stopa reinfuzije supstitucione tečnosti (QR) izračunava iz

razlike između Vuf i stope neto ultrafiltracije. Stopa neto ultrafiltracije se dobije

kada se smanjenje telesne težine bolesnika tokom procedure hemofiltracije

podeli sa dužinom procedure. Stopa neto ultrafiltracije se takođe koristi za

izračunavanje protoka tečnosti krvi koja izlazi iz hemofiltera.

Postoje formula za izračunavanje klirensa ureje iz krvi (1) i ultrafiltrata (2).

(1) Kb(ml/min) = (Qei X Cpwi - Qeo x Cpwo)/Cpwi,

Qe (protok tečnosti krvi u ml/min)=QBe Fp - Ht/100 (Fp - 0,86)

QBe(efektivni protok krvi u ml/min)=QBn 1 - (QBn - 200)/2000

QBn=nominalni protok krvi u ml/min

Fp (frakcija proteina) = (1-0,0107 koncentracija ukupnih proteina u g/dl)

Ht = hematokrit u %

Cpw (koncentracija ureje u tečnosti plazme u mg/dl)=Cp/Fp

Cp = koncentracija ureje u plazmi u mg/dl

i = arterijska linija ili ulaz u dijalizator

o = venska linija ili izlaz iz dijalizatora

(2) Kuf (ml/min)= (Vuf Cuf)/Cpwi,

Vuf = volumen ultrafiltrata u ml/min

Cuf = koncentracija ureje u ultrafiltratu u mg/dl

Klirens ureje u predilucionoj hemofiltraciji (KHF) je moguće izračunati bez

uzimanja uzoraka krvi i to na osnovu sledeće formule:

186


QBi 0,9

KHF (ml/min) = Vuf X _____________

QBi 0,9 +QR

Qbi = protok krvi na ulasku u filter (ml/min)

QBi 0,9 = protok tečnosti krvi

QR = protok reinfuzata u ml/min

Protok tečnosti krvi na ulasku u dijalizator predstavlja 90% efektivnog protoka

krvi zbog beznačajnog uticaja hematokrita i koncentracije proteina plazme na

njegovu vrednost.

Klirens ureje u postdilucionoj hemofiltraciji se može izračunati iz sledeće

formule:

KHFpost(ml/min)= (Qpw XFF),

Qpw (protok tečnosti plazme) = QBe (1-Ht/100) Fp

FF (filtraciona frakcija krvi) = Vuf/Qpw.

Primenom napred navednih formula Locatelli i saradnici su utvrdili da je

prediluciona hemofiltracija u pogledu klirensa malih molekula jednaka

standardnoj dijalizi i značajno efikasnija od postdilucione hemofiltracije.

Klirens beta-2 mikroglobulina

Beta-2 mikroglobulin se tokom hemofiltracija uklanja putem konvektivnog

transporta i putem adsorpcije na membranu filtera. Zbog adsorpcije na

membranu filtera klirens beta-2 mikroglobulina meren iz krvi je uvek veći u

odnosu na klirens meren iz ultrafiltrata. Razlika između ova dva klirensa

predstavlja klirens beta-2 mikroglobulina koji se ostvaruje adsorpcijom na

membranu filtera.

Klirens beta-2 mikroglobulina iz krvi se izračunava iz sledeće formule:

187

Kb(ml/min)=(Qpwi Cpwi - Qpwo Cpwo)/Cpwi.

Ova formula je ista kao formula za izračunavanje klirensa ureje, s tim što u njen

sastav umesto protoka tečnosti krvi (Qei) ulazi protok plazme (Qpi).

Za izračunavanje klirensa beta-2 mikroglobulina iz ultrafiltrata koristi se ista

formula kao za izračunavanje klirensa ureje iz ultrafiltrata.

klinički aspekti eliminacije uremijskih toksina

Inicijalno se smatralo da uremijski sindrom nastaje uglavnom zbog akumulacije

uremijskih toksina male molekulske težine (ureja, kreatinin i dr.). S tim u vezi

se adekvatnost dijalize procenjivala na osnovu stepena eliminacije ureje iz krvi

bolesnika. U tom pogledu je klasična, postdiluciona hemofiltracija bila manje

efikasna od standardne dijalize, što je bio jedan od bitnijih razloga

zanemarivanja njene kliničke primene. Danas se uglavnom praktikuje

prediluciona on-line hemofiltracija koja je po efikanosti eliminacije uremijskih

toksina male molekulske težine jednaka standardnoj hemodijalizi. Kada je u

pitanju adekvatnost eliminacije uremijskih toksina male molekulske težine,

jedini limitirajući faktori za primenu predilucione hemofiltracije su velika

telesna masa bolesnika i/ili vrlo visoki unos proteina. Ostvarivanje prihvatljive

vrednosti indeksa urea Kt/V u ovakvim situacijama zahteva neprihvatljivo dugo

trajanje procedure.

Jedna od suštinskih prednosti hemofiltracije u odnosu na standardnu dijalizu je

efikasnija eliminacija uremijskih toksina veće molekulske težine.

Za razliku od prirodnih bubrega koji dozvoljavaju konvektivni protok većih

molekula, standardnom dijalizom nisko-permeabilnim membranama uklanjaju

se samo male molekule. Na osnovu ove diskrepance Scribner je početkom

sedamdesetih godina prošlog veka postavio hipotezu srednjih molekula, iako u

to vreme nisu postojali dokazi za patofiziološku ulogu ovih molekula u nastanku

uremijskog sindroma.

Srednje molekule imaju molekulsku težinu između 300 i 12.000 daltona. U do

sada identifikovane srednje molekule čija je koncentracija u terminalnoj

renalnoj insuficijenciji povišena spadaju: PTH, 2M, AGE, leptin, cystatin C i

188


imunosupresivni protein. Uprkos više od 20 godina istraživačkog rada i

diskusije, klinički značaj akumulacije srednjih molekula u terminalnoj renalnoj

insuficijenciji još uvek nije u potpunosti razjašnjen. Dosadašnja istraživanja su

pokazala bolju eliminaciju ovih molekula preko visoko-permeabilnih membrana

za dijalizu. Prediluciona hemofiltracija predstavlja najefikasniju metodu

ekstrakorporalne depuracije krvi za eliminaciju srednjih molekula. I pored toga

je serumska koncentracija ovih supstancija kod bolesnika koji se leče dijalizom

višestruko povišena u odnosu na zdravu populaciju. Još uvek nije poznato da li

je stepen njihove eliminacije, koji se ostvaruje primenom konvektivnih metoda

ekstrakorporalne depuracije krvi, dovoljan za prevenciju nekih dugoročnih

komplikacija hronične dijalize.

Ključni dokazi patofiziološkog značaja srednjih molekula u terminalnoj

bubrežnoj insuficijenciji potiču uglavnom iz retrospektivnih studija u kojima je

dokazano da primena konvektivnih metoda smanjuje stopu mortaliteta

bolesnika lečenih dijalizom i učestalost nekih hroničnih komplikacija dijalize

kao što je dijalizna amiloidoza.

Analiza podataka USRDS (United States Renal Data System) pokazuje da

primena membrana sa većom permeabilnošću dovodi do smanjenja stope

mortaliteta bolesnika lečenih dijalizom. Tako je stopa mortaliteta za 5% manja

kod bolesnika koji su dijalizovani membranama čiji je klirens vitamina B12 bio

veći za 10%. Na osnovu ovih podataka je zaključeno da je eliminacija srednjih

molekula nezavisan faktor rizika za mortalitet bolesnika lečenih dijalizom. I u

drugim studijama je utvrđeno da bolesnici lečeni hemofiltracijom imaju veću

stopu preživljavanja u odnosu na bolesnike lečene standardnom dijalizom.

Najviše izučavanu srednju molekulu kod bolesnika koji se leče dijalizom

predstavlja beta 2-mikroglobulin koji je involviran u etiopatogenezu dijalizne

amiloidoze. Na osnovu brojnih epidemioloških studija dokazano je da bolesnici

lečeni hemofiltracijom imaju manju učestalost sindroma karpalnog tunela od

bolesnika lečenih standardnom hemodijalizom. Međutim, treba reći da ovi

dokazi nisu provereni u kontrolisanim, randomizovanim kliničkim studijama.

U poslednje vreme se posebna pažnja posvećuje ispitivanju značaja AGE u

nastanku nekih hroničnih komplikacija dijalize.

189

AGE su heterogena familija poznatih i nepoznatih hemijskih reaktivnih

jedinjenja. Samo neka od njih su strukturno karakterisana in vivo i u njih

spadaju karboksimetilizin, pentozidin, imidazolon i pralin. AGE nastaju iz

spontane neenzimske reakcije ugljenih hidrata sa amino grupama proteina,

odnosno tokom neenzimskih glikolizacionih i oksidacionih reakcija proteina.

Koncentracija ovih supstancija je povišena kod bolesnika sa šećernom bolešću i

kod bolesnika sa hroničnom renalnom insuficijencijom. Povećanje njihove

koncentracije korelira sa stepenom smanjenja renalne funkcije i sa jačinom

oksidativnog i ugljeničnog stresa. Danas se zna da pojačani oksidativni stres

može učestovati u nastajanju prekursora AGE i reaktivnih ugljeničnih jedinjenja.

Isto tako se zna da je hronična renalna insuficijencija stanje ugljeničnog stresa

u kome akumulacija reaktivnih ugljeničnih jedinjenja iz različitih izvora rezultuje

povećanom karboksilacijom proteina sa posledičnim stvaranjem AGE/ALE.

Postoji nekoliko linija dokaza koji sugerišu vezu između prisustva ugljeničnog

stresa i razvoja nekih hroničnih komplikacija dijalize. Na bazi ovih činjenica

formulisana je hipoteza "ugljeničnog stresa" po kojoj povećana oksidacija

ugljenih hidrata i lipida i/ili neadekvatna detoksikacija ugljeničnih jedinjenja

može doprinositi razvoju dugoročnih komplikacija uremije kao što su dijalizna

amiloidoza i kardiovaskularna bolest. Pretpostavljeni mehanizam je uticaj

ugljeničnog stresa na strukturu i funkciju proteina ćelija i matriksa. Najnoviji

dokazi ipak sugerišu da je za porast koncentracije AGE u renalnoj insuficijenciji

važnije smanjenje njihove ekskrecije putem bubrega nego povećano stvaranje

oksidativnim ili neoksidativnim mehanizmima.

U krvi se AGE nalaze u obliku modifikovanih proteina ili peptida, kao što je to

slučaj sa pentozidinom, ili u slobodnoj formi. Pošto je molekulska težina AGE

mala, rana zapažanja su upućivala na mogućnost njihovog uklanjanja dijalizom.

Međutim novija istraživanja kod bolesnika lečenih dijalizom pokazuju da su AGE

skoro u potpunosti vezani za proteine i da se ne mogu ukloniti primenom

dijalize nisko-permeabilnim membranama i primenom peritoneumske dijalize.

Tako se zna da slododna forma pentozidina (AGE) ima molekulsku težinu 379 D

i da je više od 95% cirkulišućeg pentozidina vezano za albumine krvi.

Standardnom dijalizom se iz cirkulacije mogu ukloniti samo slobodne molekule

AGE koje u stvari čine relativno mali procenat od ukupne količine AGE.

190


Primenom hemodijalize visoko-permeabilnim membranama obezbeđuje se

efikasnije uklanjanje ovih molekula. U tom smislu je posebno efikasna primena

hemodijafiltracije korišćenjem polisulfonskih visoko-permeabilnih membrana

(Superflux – Fresenius). Primena ove membrana takođe dovodi do značajne

eliminacije slobodnog pentozidina i AGE peptida. Primena konvektivnih

procedura je takođe efikasnija u eliminaciji drugih niskomolekularnih proteina,

uključujući reaktivna ugljenična jedinjenja koja su izvor modifikacije proteina.

Klinički značaj odstranjenja AGE iz cirkulacije dijalizovanih bolesnika još uvek

nije potpuno razjašnjen.

Preliminarni rezultati nekih studija nagoveštavaju mogućnost da su AGE

involvirani u patogenezu komplikacija hronične renalne insuficijencije, kao što

su ateroskleroza, proliferativno-fibrotički procesi i ubrzano starenje, posebno u

populaciji bolesnika sa šećernom bolešću. Ipak, još uvek nije sigurno da li su

AGE involvirani u patogenezu ovih komplikacija ili su oni samo pasivni, nevini

posmatrači u tom procesu. Međutim, nekoliko linija dokaza sugeriše prvu

opciju. Naime, utvrđeno je da in vitro pripremljeni AGE/ALE-modifikovani

proteini ispoljavaju neke biološke aktivnosti, odnosno iniciraju inflamatorni

odgovor u organizmu koji uključuje stimulaciju hemotakse monocita, sekreciju

inflamatornih citokina iz makrofaga, stimulaciju sekrecije kolagenaza iz

sinovijalnih ćelija, stimulaciju osteoklastima indukovane resorpcije kosti,

proliferaciju vaskularnih glatko-mišićnih ćelija i stimulaciju agregacije

trombocita. Depoziti beta-2 mikroglobulinskog amiloida kod bolesnika na

dijalizi podvrgavaju se oksidativnoj i neoksidativnoj transformaciji. Prisustvo

molekula beta-2 mikroglobulina modifikovanih sa AGE je identifikovano u

amiloidu bolesnika sa dijaliznom amiloidozom. Izgleda da ova modifikacija

molekule beta-2 mikroglobulina ima centralnu ulogu u inflamatornoj reakciji

organizma koju indukuju depoziti amiloida. Iako je ova hipoteza potvrđena u in

vitro studijama, podaci iz in vivo studija su još uvek spekulativni.

Preliminarni rezultati kliničkih studija kod bolesnika lečenih dijalizom sugerišu

mogućnost da su AGE i ugljenični stres takođe involvirani u patogenezu

alteracije geometrije (koncentrična hipertrofija) i funkcije leve komore. Naime,

ispitivanja na većoj grupi dijalizovanih bolesnika su pokazala da je

koncentracija pentozidina nezavisan predskazatelj prosečne i relativne debljine

191

zida i enddijastolnog volumena leve komore. Izgleda da AGE učestvuju i u

iniciranju ćelijskog odgovora koji dovodi do fibroskleroze miokarda. Primenom

imunohemijskih tehnika je utvrđeno prisustvo AGE u zadebljaloj neointimi

ozleđene karotidne arterije, a depoziti AGE su identifikovani u ateromatozno

izmenjenim arterijama. Kod bolesnika sa renalnom insuficijencijom je

registrovana povećana koncentracija ugljeničnih jedinjenja u arterijama.

Hemofiltracija je efikasnija i u eliminaciji drugih jedinjenja sa većom

molekulskom težinom uključujući PTH, cistatin C, oksidisani LDL, -endorfin,

metionin-enkefalin, -lipotropin, granulocitni inhibirajući protein I i inhibirajući

protein degranulacije, hipotenzivni peptid adrenomedulin, oksalate, mioglobin,

amino-kiseline i porfirine. Klinički značaj uklanjanja ovih supstancija nije u

potpunosti razjašnjen. Pored toga, hidrofobne visoko-permeabilne membrane

koje se koriste u hemofiltraciji adsorbuju značajne količine plazmatskih

proteina, uključujući fibrinogen, IgG, albumin, IL-1, faktore D, C3a i C5a frakcije

komplementa. Adsorbovani proteini smanjuju kontakt krvi sa membranom za

dijalizu i tako povećavaju stepen njene biokompatibilnosti.

Bilans natrijuma tokom hemofiltracije

klinički značaj

Postizanje adekvatnog bilansa natrijuma u organizmu bolesnika lečenog

dijalizom ima ogroman klinički značaj. Preveliko uklanjanje natrijuma tokom

procedure dijalize dovodi do intracelularne hiperhidratacije i ekscesivne

redukcije ekstracelularnog volumena sa posledičnom hipotenzijom, dok

nedovoljno uklanjanje natrijuma odnosno njegova retencija dovode do

hiperhidratacije i arterijske hipertenzije. Stepen intradijaliznog uklanjanja

natrijuma treba da je prilagođen individualnim i dnevnim fluktuacijama u

unošenju tečnosti i natrijuma u organizam bolesnika. Savremene mašine za

dijalizu omogućavaju profilisanje koncentracije natrijuma (modeli kinetike

konduktiviteta) u tečnosti za dijalizu, odnosno programirano odstranjenje

natrijuma tokom svake dijalizne procedure. Programirana intradijalizna

eliminacija natrijuma omogućava poboljšanje intradijalizne hemodinamske

192


stabilnosti bolesnika i lakše postizanja suve telesne težine. U toku su

prospektivne kliničke studije koje treba da verifikuju značaj primene

intradijaliznog profilisanja natrijuma u ostvarivanju bolje kontrole arterijske

hipertenzije i tolerancije dijalizne procedure kod bolesnika sa

kardiovaskularnom nestabilnošću.

Intradijalizni bilans natrijuma u hemodijalizi zavisi od difuzijskog transporta

natrijuma preko membrane za dijalizu odnosno od njegove koncentracije u

dijaliznoj tečnosti. Bilans natrijuma u hemofiltraciji predstavlja rezultantu

između eliminacije ultrafiltracijom i nadoknade supstitucionom tečnošću.

Dobro je poznato da plazmatski natrijum nije u celini ultrafiltrabilan.

Ultrafiltrabilna frakcija se izračunava iz odnosa između koncentracije natrijuma

u ultrafiltratu i tečnosti plazme na ulasku u dijalizator. Poznat kao Donnanov

faktor () ovaj odnos je striktno vezan za koncentraciju proteina u plazmi (PT):

= (1,0000,0200) - 0,0073 PT (g/dl).

Što je veća koncentracija ukupnih proteina u plazmi manja je ultrafiltrabilna

frakcija natrijuma. Na osnovu prosečne koncentracije proteina plazme unutar

hemofiltera Donnanov faktor korespondira sa vrednošću 0,93 u postdilucionoj i

0,96 u predilucionoj hemofiltraciji. To objašnjava aktuelno mišljenje da

prediluciona hemofiltracija u odnosu na postdilucionu hemofiltraciju dovodi do

manje retencije natrijuma. Međutim, prema rezultatima istraživanja Locatelliija

i saradnika nema bitne razlike između bilansa natrijuma u predilucionoj i

postdilucionoj hemofiltraciji. Naime, koncentracija natrijuma u ultrafiltratu je

bila 12715 mEq/l kod predilucione i 12613 mEq/l kod postdilucione

hemofiltracije. Koncentracija natrijuma u dijalizatu tokom hemodijalize je oko

157 mEq/l. Dakle, u odnosu na hemodijalizu, hemofiltracijom se uklanja manja

količina natrijuma iz organizma bolesnika, što može biti objašnjenje za bolju

hemodinamsku stabilnost bolesnika tokom ove procedure.

izračunavanje eliminacije natrijuma tokom hemofiltracije

193

Neto eliminacija natrijuma tokom hemofiltracije (mEq/proceduri) se može

odrediti iz krvi (JNa1) i ultrafiltrata (JNa2) na osnovu sledećih formula:

JNa1=Vi XNapwi - Vt X Napwt,

gde je V = volumen distribucije natrijuma ekvivalentan ukupnoj telesnoj

tečnosti, Napw = koncentracija natrijuma u tečnosti plazme u mEq/l, i = početak

hemofiltracije i t = završetak hemofiltracije.

JNa2 = Vuf X Nauf - QR XNaR,

gde je Vuf = volumen ultrafiltrata u litrima, Nauf = ukupna koncentracija

natrijuma u ultrafiltratu u mEq/l, QR = volumen reinfuzata u litrima i NaR =

ukupna koncentracija natrijuma u reinfuzatu u mEq/l.

Podnošljivost procedure i hemodinamska stabilnost bolesnika

Akutne intradijalizne komplikacije (arterijska hipotenzija, aritmija, mišićni grčevi

i dr.) javljaju se tokom 2030% procedura dijalize. Pored značajnog uticaja na

kvalitet života bolesnika lečenih dijalizom, njihova pojava ima negativan uticaj i

na rezidualnu renalnu funkciju. Inicijalne kliničke studije su pokazale da je

jedna od glavnih prednosti hemofiltracije u odnosu na standardnu hemodijalizu

bolja kardiovaskularna stabilnost bolesnika. Ova prednost hemofiltracije je

potvrđena u više prospektivnih, komparativnih kliničkih studija. Naime,

utvrđeno je da je učestalost epizoda simptomatske arterijske hipotenzije tokom

hemofiltracije desetostruko manja u odnosu na hemodijalizu. Međutim, kritička

analiza ovih studija urađena od strane Maggiore i saradnika pokazuje da one,

zbog svog dizajna i malog broja bolesnika, ne ispunjavaju sve uslove da bi se

sa naučnog stanovišta tvrdilo da hemofiltracija i hemodijafiltracija obezbeđuju

bolju hemodinamsku stabilnost bolesnika u odnosu na standardnu

hemodijalizu. Isto tako, u prospektivnim, randomizovanim, multicentarskim

studijama Locatellija i Kerra nije registrovana značajna razlika u učestalosti

epizoda hipotenzije između bolesnika lečenih hemofiltracijom i bolesnika

194


lečenih hemodijafiltracijom. Moguće je da je u osnovi ovakvih rezultata

ispitivanja bio izbor bolesnika i da bi ispitivanje trebalo sprovesti u grupi

bolesnika sklonih arterijskoj hipotenziji.

Razlozi bolje kardiovaskularne stabilnosti bolesnika tokom konvektivnih

procedura nisu još sasvim razjašnjeni. Najverovatnije je u osnovi iste delovanje

brojnih međusobno povezanih faktora (slika 9.3.).

Slika 9.3. Patofiziologija kardiovaskularne stabilnosti u hemofiltraciji

volumen krvi

Deplecija intravskularnog volumena krvi je jedan od glavnih uzroka

simptomatske hipotenzije na dijalizi.

Promene u volumenu krvi tokom dijalize zavise od dva faktora koji deluju

suprotstavljeno - stope ultrafiltracije i stope ponovnog punjenje krvnih sudova

sa tečnošću (“plasma-refilling rate”-anglosaksonskih autora), odnosno

redistribucije tečnosti iz intersticijskog u vaskularni prostor. Ponovno punjenje

krvnih sudova se odigrava na kapilarnom nivou i regulisano je kompleksnom

međuigrom sila poznatih kao Starlingov ekvilibrijum. Na stopu ponovnog

punjenja krvnih sudova tokom hemodijalize utiču kapilarni hidrostatski i

195

onkotski pritisak, kao i hidracioni status bolesnika odnosno količina i mobilnost

tečnosti unutar intersticijskog prostora. Međutim, i faktori vezani za samu

dijalizu, pre svega stopa ultrafiltracije i koncentracija natrijuma u tečnosti za

dijalizu, imaju važnu ulogu u modifikovanju hidrostatskog i onkotskog pritiska.

Prema istraživanjima Roubyja i saradnika stopa ponovnog vaskularnog

punjenja kod bolesnika na standardnoj hemodijalizi se kreće od 245 do 509

ml/h što može biti značajno manje od nominalne stope ultrafiltracije od 1000

ml/h. Kada stopa ultrafiltracije premaši stopu punjenja krvnih sudova dolazi do

smanjenja intravaskularnog volumena sa posledičnom arterijskom

hipotenzijom.

Moguće je da tokom hemofiltracije postoji bolja ekvilibracija između stope

ultrafiltracije i stope ponovnog vaskularnog punjenja sa intersticijskom

tečnošću. Na bolju očuvanost intravaskularnog volumena tokom hemofiltracije

upućuju indirektno i neki klinički pokazatelji. Naime, bolesnici na hemofiltraciji

bolje tolerišu negativan bilans tečnosti i lakše postižu suvu telesnu težinu.

Mišićni grčevi koji su tipičan izraz hipovolemije su retki na hemofiltraciji i

iščezavaju po prelasku bolesnika sa dijalize na hemofiltraciju.

Neki autori bolju kardiovaskularnu stabilnost u hemofiltracije objašnjavaju

manjom ukupnom ekstrakcijom natrijuma tokom ove procedure u odnosu na

hemodijalizu. Naime, krvni pritisak je stabilan i tokom hemodijalize u kojoj se

koristi tečnost za dijalizu sa većim koncentracijama natrijuma (146 mmol/l).

Kada se za hemodijalizu koristi tečnost sa manjom koncentracijom natrijuma

(136 mmol/l), tokom trećeg sata se registruje značajno smanjenje krvnog

pritiska. Međutim, primena hemodijalize sa visokim koncentracijama natrijuma

u tečnosti za dijalizu za razliku od hemofiltracije, dovodi do pozitivnog bilansa

natrijuma u organizmu bolesnika i pojačane žeđi tokom interdijaliznog perioda.

Kao posledica se javlja hronično preopterećenje natrijumom i tečnošću sa

posledičnom arterijskom hipertenzijom i plućnom kongestijom. Za postizanje

bolje kardiovaskularne stabilnosti bolesnika, kao alternativa hemofiltraciji,

primenjuje se duža dijaliza koja omogućava ekvilibraciju bilansa između stope

ultrafiltracije i stope vaskularnog punjenja i/ili kombinovana primena

profilisanja koncentracije natrijuma u tečnosti za dijalizu i stope ultrafiltracije

tokom hemodijalize koju omogućavaju nove mašine za dijalizu.

196


Na stabilnost intravaskularnog volumena tokom procesa dijalize utiče i

osmotski pritisak ekstracelularne tečnosti. Merenja su pokazala da je vrednost

osmotskog pritiska plazme tokom hemofiltracije veća u odnosu na

hemodijalizu. Ovo je rezultat slabije eliminacije natrijuma i ureje tokom

hemofiltracije, a oni su glavni nosioci osmolarnosti ekstracelularne tečnosti.

Utvrđeno je da čak i privremeno odvajanje konvektivnog od difuzijskog

transporta može povoljno uticati na stopu ponovnog vaskularnog punjenja.

Naime, varijacije volumena i sastava plazme tokom sekvencijalne ultrafiltracije

se razlikuju od onih tokom regularne dijalize, posebno u pogledu brzine

smanjenja osmolarnosti krvi.

Najnoviji modeli mašina za dijalizu omogućavaju neinvazivno automatsko

merenje i praćenje volumena krvi. Intradijalizno merenje volumena krvi je

bazirano na različitim principima (merenje koncentracije hemoglobina,

hematokrita ili koncentracije ukupnih proteina u krvi tokom procedure). S

obzirom na inter- i intraindividualnu varijabilnost promena volumena krvi u

odgovoru na stopu ultrafiltracije, neophodno je višekratno merenje tokom

dijalize sa ciljem utvrđivanja osetljivosti bolesnika na njegove promene.

Integracija takve varijanse unutar konstanti u algoritmu koje regulišu stopu

ultrafiltracije i konduktivitet tečnosti za dijalizu čini ovo praćenje korisnim u

izbegavanju hipotenzije uzrokovane smanjenjem volumena krvi. Ovakav sistem

je već implementiran u hemodijaliznu tehnologiju (Hemocontrol Biofeedback

System, Hospal, Italy). Rezultati prospektivnih studija pokazuju da se

korišćenjem ovog metoda učestalost hipotenzivnih epizoda kod bolesnika

sklonih hipotenziji može smanjiti za oko 33%. U skorašnjim komparativnim

studijama rađenim na mašinama sa senzorom za volumen krvi (AK-200 Ultra),

upoređivan je uticaj bikarbonatne hemodijalize sa primenom ultračiste tečnosti

za dijalizu i on-line hemofiltracije na hemodinamske parametre bolesnika.

Varijacije volumena krvi i stope ponovnog vaskularnog punjenja su bile manje

izražene tokom hemofiltracije, što je bilo posebno evidentno kod bolesnika sa

insuficijencijom desnog srca.

venski tonus

197

Venski tonus može igrati značajnu ulogu u nastanku arterijske hipotenzije

tokom dijalize. Naime, održavanje venskog tonusa favorizuje venski povratak

krvi u desno srce i indukuje mobilizaciju hemodinamski inaktivne venske krvi

(oko 60% venskog volumena krvi u uslovima mirovanja). Mobilizacija i povratak

u srce ove količine venske krvi omogućava bolju toleranciju hipovolemije,

posebno kod bolesnika sa hipertrofijom leve komore.

Pletizmografska merenja venskog tonusa su pokazala da je on očuvan tokom

hemofiltracije, dok tokom hemodijalize postoji tendencija njegovog smanjenja.

periferna vaskularna rezistencija

Adaptabilnost periferne vaskularne rezistencije na smanjenje intravaskularnog

volumena tokom procesa dijalize ima posebnu važnost u održavanju arterijskog

krvnog pritiska. Smanjenje intravaskularnog volumena dovodi do aktivacije

baroreceptora i receptora smeštenih u atrijalnim i plućnim venama. Kao

rezultat toga javlja se povećanje srčane frekvencije, te povećanje

kontraktilnosti miokarda i vaskularnog tonusa, uz istovremeno smanjenje

krvnog protoka u splanhičkoj regiji i donjim ekstremitetima.

Ispitivanja hemodinamike kod bolesnika lečenih dijalizom pokazala su značajno

smanjenje srčanog indeksa, kako tokom hemodijalize, tako i tokom izolovane

ultrafiltracije i hemofiltracije. Međutim, za razliku od hemofiltracije i izolovane

ultrafiltracije gde srednji arterijski pritisak ostaje očuvan, tokom hemodijalize

dolazi do njegovog smanjenja. Tokom hemofiltracije i izolovane ultrafiltracije

periferna vaskularna rezistencija ostaje nepromenjena ili se blago povećava, a

nivo noradrenalina u plazmi raste. Tokom hemodijalize registrovano je

smanjenje udarnog volumena i periferne vaskularne rezistencije. Dakle,

odgovor kardiovaskularnog sistema na smanjenje intravaskularnog volumena

je adekvatniji tokom hemofiltracije u odnosu na hemodijazu.

Pretpostavlja se da je u osnovi različitosti hemodinamskog odgovora tokom

hemofiltracije i hemodijalize uticaj promena u osmolarnosti plazme i

koncentraciji vazodilatatora kao što su azot-oksid, peptid vezan za gen

kalcitonina (CGRP) i prostaglandini. Ipak, nijedna od ovih hipoteza nije u

potpunosti potvrđena. Činjenica je da je vazodilatacija tokom hemodijalize

udružena sa padom koncentracije kateholamina u plazmi, dok je

198


vazokonstrikcija tokom hemofiltracije udružena sa povećanjem ove

koncentracije. Dakle, nije jasno zašto tokom hemodijalize, uprkos padu

intravaskularnog volumena i arterijskog krvnog pritiska, ne dolazi do povećanja

nivoa kateholamina u krvi. Hipoteza redukovanog klirensa noradrenalina sa

konvektivnim transportom nije potvrđena u svim studijama. Očigledno je da

kod hemodijalize postoji izmenjen odgovor autonomnog nervnog sistema čija

priroda nije u potpunosti razjašnjena.

Godine 1983. Henderson je postavio interleukinsku hipotezu. U skladu sa ovom

hipotezom kontakt krvnih ćelija sa kontaminisanim dijalizatom dovodi do

produkcije proinflamatornih citokina (IL-1,TNF) koji indukuju sintezu potentnog

vazodilatatora – azot-oksida (NO) u ćelijama glatkih mišića i endotela

vaskulature. Međutim, skorašnja ispitivanja Altierija i saradnika su pokazala da

je hemodinamska stabilnost bolesnika bolja tokom predilucione hemofiltracije u

odnosu na bikarbonatnu dijalizu sa korišćenjem sintetskih membrana i

ultračiste tečnosti za dijalizu. Isto tako su dve velike multicentarske,

randomizovane prospektivne kliničke studije (Bergamo collaborative dialysis

study group i studija Collinsa i saradnika), koje su upoređivale visoko-

permeabilne sintetske membrane (polisulfon i PAN) sa kuprofanskim

membranama, pokazale da vrsta primenjene membrane nema uticaj na

učestalost intradijalizne arterijske hipotenzije. Dakle, evidentno je da

biokompatibilnost nije jedini determinišući faktor poboljšane vaskularne

reaktivnosti tokom procedure dijalize. Interesantno je zapažanje Altierija da je

stabilizirajući uticaj hemofiltracije na hemodinamske parametre progresivan i

dugoročan, a ne akutan kako se to ranije smatralo. Zbog toga se misli da je u

osnovi ovog efekta hemofiltracije ipak bolji konvektivni transport čestica.

Neki autori poboljšanu vaskularnu reaktivnost tokom hemofiltracije vezuju za

nižu temperaturu ekstrakorporalne krvi koja je rezultat infuzije supstitucione

tečnosti. Ovome u prilog govori činjenica da se hemodinamska stabilnost

bolesnika tokom hemodijalize može poboljšati snižavanjem temperature

tečnosti za dijalizu. Međutim, rezultati do sada sprovedenih studija po ovom

pitanju su kontroverzni.

srčana funkcija

199

Adekvatnost srčane funkcije je preduslov za dobru kardiovaskularnu stabilnost

bolesnika tokom dijalize. Smanjenje pritiska punjenja srca koje je izazvano

hipovolemijom dovodi do smanjenja udarnog volumena čija je posledica

aktivacija simpatičkog nervnog sistema. Sva oboljenja srca koja se karakterišu

oslabljenim punjenjem komora (uključujući hipertrofiju leve komore) i

smanjenjem povratka venske krvi (plućna hipertenzija i trikuspidalna

regurgitacija) predisponiraju smanjenju enddijastolnog i udarnog volumena sa

posledičnim naglim nastankom arterijske hipotenzije.

Iz napred navedenog se vidi da razlozi za bolju kardiovaskularnu stabilnost

tokom hemofiltracije nisu još uvek sasvim razjašnjeni. Iako bolja očuvanost

intravaskularnog volumena i baroreceptorske funkcije mogu imati neku ulogu,

najvažnija determinanta poboljšane hemodinamske stabilnosti tokom

hemofiltracije je pojačana vaskularna reaktivnost. Mehanizmi poboljšane

vaskularne reaktivnosti tokom hemofiltracije nisu još razjašnjeni. Rezultati

dosadašnjih istraživanja pokazuju da se razlike u vaskularnoj reaktivnosti

između hemofiltracije i hemodijalize ne mogu objasniti delovanjem samo

jednog faktora. Vrlo je verovatno da je u osnovi toga različit odgovor

autonomnog nervnog sistema na koji utiče mnoštvo međusobno povezanih

faktora.

Imajući u vidu činjenicu da se kontinuirano povećava populacija dijalizovanih

bolesnika sa kardiovaskularnim oboljenjima i odmaklom životnom dobu, nužno

se nameće potreba za širu primenu procedura koje obezbeđuju bolju

kardiovaskularnu stabilnost bolesnika tokom i između tretmana, kao što je to

hemofiltracija.

Biokompatibilnost procedure

Hemofiltracija spada u visoko biokompatibilne metode ekstrakorporalne

depuracije krvi. U osnovi visokog stepena biokompatibilnosti hemofiltracije je

primena sintetskih visoko-permeabilnih membrana i sterilne, apirogene

supstitucione tečnosti bikarbonatnog tipa.

200


Nutricioni status

U faktore koji utiču na pojavu malnutricije spadaju biokompatibilnost same

procedure dijalize, stepen korekcije acidoze, stepen eliminacije uremijskih

toksina (posebno toksina veće molekulske težine) i gubitak nutrijenata preko

membrane za dijalizu.

U prospektivnoj, multicentarskoj studiji italijanskih autora (Sardinian

Collaborative Study Group) pokazano je da se nutricioni status bolesnika na

hemofiltraciji sa indeksom urea Kt/V 1,0 ne razlikuje od nutricionog statusa

bolesnika na hemodijalizi sa primenom visoko-permeabilne membrane koji

imaju indeks urea Kt/V 1,4. U istim studijama je zapaženo da se tokom lečenja

hemodijalizom brže ostvaruje značajna linearna korelacija između vrednosti

nPCR i indeksa urea Kt/V u odnosu na lečenje hemofiltracijom, što sugeriše

mogućnost da hemofiltracija utiče na nutricioni status bolesnika putem nekih

drugih mehanizama. Povoljan efekat hemofiltracije na nutricioni status

bolesnika, uprkos relativno niskoj vrednosti indeksa urea Kt/V, objašnjava se

većim stepenom biokompatibilnosti procedure (sintetske membrane, ultračista

supstituciona tečnost) i efikasnijom eliminacijom uremijskih toksina veće

molekulske težine konvektivnim transportom.

Negativan uticaj bioinkompatibilnosti dijalize na nutricioni status bolesnika

dokazan je u brojnim eksperimentalnim i kliničkim studijama. Razlozi su

pojačana produkcija proinflamatornih citokina i delovanje nekih aktivisanih

komponenti komplementa.

Molekulska težina uremijskih toksina koji mogu uzrokovati anoreksiju se kreće

od 1000 do 5000 D. Zahvaljujući većem promeru pora na membrani

hemofiltera, ova jedinjenja se efiksnije uklanjaju primenom hemofiltracije u

odnosu na standardnu dijalizu nisko-permeabilnim membranama. Leptin je

polipeptidni hormon molekulske težine 15 kD, proizvode ga adipociti i

dokazano smanjuje apetit i indukuje gubitak telesne težine. Ekstremno

povišene vrednosti serumskog nivoa leptina kod bolesnika lečenih

hemodijalizom objašnjavaju se smanjenjem njegovog klirensa preko bubrega,

elevacijom nivoa inzulina i mogućim delovanjem hronične inflamacije. U

pogledu terapije dijalizne anoreksije specifičan cilj bi trebalo da bude povećanje

201

dijaliznog klirensa leptina i smanjenje njegove hiperprodukcije koja je

verovatno udružena sa hroničnom inflamacijom. Zbog svoje molekulske težine

leptin se iz krvi bolesnika može odstraniti samo primenom hemofiltracije i

hemodijalize visoko-permeabilnim membranama.

Nastanku malnutricije takođe mogu doprinositi i gubici nekih nutrijenata

(glukoza, amino-kiseline, proteini i vitamini) preko membrane za dijalizu.

Tokom standardne hemodijalize sa primenom nisko-permeabilnih kuprofanskih

membrana putem dijalizata se gubi 4 do 9 grama slobodnih amino-kiselina

tokom gladovanja odnosno 8 do 10 grama ako bolesnik jede tokom dijalize.

Takođe se gubi i 23 grama peptida. Zbog velike propustljivosti membrana koje

se koriste u hemofiltraciji postojala je bojazan od većeg gubitka proteina tokom

ove procedure. Ipak, zahvaljujući niskom koeficijentu propustljivosti membrane

za albumine (0,0010,003) njihov gubitak tokom jedne procedure hemofiltracije

je dosta nizak (40120 mg/L ultrafiltrata). Višemesečno lečenje hemofiltracijom

ne dovodi do smanjenja serumske koncentracije nisko molekularnih proteina.

Međutim, postoje neki izveštaji o tome da se značajan gubitak proteina dešava

kod višekratne upotrebe istog dijalizatora sterilisanog hipoholoritom i

formaldehidom ("reuse").

Tokom hemodijalize takođe dolazi do gubljenja hidrosolubilnih vitamina. Ovo se

dešava naročito kod primene visoko-permeabilnih membrana. Ovaj problem se

može rešiti intradijaliznom suplementacijom vitamina ili primenom reinfuzije

regenerisanog ultrafiltrata.

Korekcija acidoze

Hronična metabolička acidoza je važan faktor stimulacije katabolizma proteina i

progresije sekundarnog hiperparatireoidizma. Utvrđeno je da postoji negativna

korelacija koncentracije bikarbonata u plazmi i nutricionih parametara

bolesnika.

Izvor pufera u hemofiltraciji je isključivo supstituciona tečnost. U klasičnoj,

postdilucionoj hemofiltraciji kao pufer u supstitucionoj tečnosti je korišćen

laktat. Sporo metabolisanje laktata u organizmu je bio jedan od limitirajućih

faktora za količinu supstitucione tečnosti koja se bezbedno mogla dati

bolesniku tokom jedne procedure. Uprkos tome, komparativne studije su

202


pokazale da je korekcija acido-baznog statusa tokom postdilucione

hemofiltracije bila bolja u odnosu na acetatnu dijalizu.

U on-line predilucionoj hemofiltraciji kao pufer u supstitucionoj tečnosti se

koristi bikarbonat. Kliničke studije su pokazale da plazmatska koncentracija

bikarbonata na kraju procedure hemofiltracije direktno korelira sa

koncentracijom bikarbonata u supstitucionoj tečnosti. Moderne mašine za

hemofiltraciju omogućavaju individualizaciju supstitucione tečnosti prema

potrebi bolesnika, kako u pogledu volumena koji se koristi tako i u pogledu

sadržaja bikarbonata. Prema iskustvu Bolasca i saradnika, koncentracija

bikarbonata u supstitucionoj tečnosti za on-line predilucionu hemofiltraciju se

obično kreće od 30 do 34 mmol/l.

Kvalitet života

U prospektivnim, multicentarskim studijama utvrđena je tendencija poboljšanja

kvaliteta života bolesnika lečenih predilucionom hemofiltracijom. Ispitivanjem

iste grupe bolesnika Efvergren je utvrdio bolji kvalitet života bolesnika tokom

lečenja predilucionom hemofiltracijom u odnosu na lečenje hemodijalizom,

uprkos nižoj vrednosti indeksa Kt/V (1,0 vs 1,4). U osnovi ovoga je verovatno

bolje uklanjanje uremijskih toksina veće molekulske težine i smanjenje

simptomatologije tokom interdijaliznog perioda.

Mortalitet

U više kliničkih studija, uključujući i studije kod bolesnika sa šečernom bolešću i

kod starijih osoba, pokazano je da lečenje hemofiltracijom u odnosu na lečenje

hemodijalizom, obezbeđuje značajno veću stopu preživljavanja i manji broj

dana hospitalizacija. Stopa preživljavanja bolesnika lečenih hemofiltracijom bila

je bolja uprkos značajno nižoj vrednosti ostvarenog indeksa urea Kt/V. Stopa

preživljavanja bolesnika sa šečernom bolešću lečenih hemofiltracijom je slična

onoj kod lečenja transplantacijom i značajno veća u odnosu na lečenje

kontinuisanom ambulantnom peritoneumskom dijalizom (7678% vs 5869%).

Povoljan uticaj hemofiltracije na preživljavanje bolesnika sa terminalnom

renalnom insuficijencijom se može objasniti boljom hemodinamskom

203

stabilnošću, većim stepenom biokompatibilnosti procedure i efikasnijim

uklanjanjem uremijskih toksina sa većom molekulskom težinom.

Manja učestalost akutnih intradijaliznih komplikacija može bitno uticati na

kardiovaskularni morbiditet i mortalitet bolesnika lečenih dijalizom. Postoji sve

veći broj dokaza o manjoj stopi mortaliteta i manjem broju hospitalizacija kod

bolesnika koji se dijaliziraju primenom sintetskih membrana u odnosu na

bolesnike koji se dijaliziraju celuloznim membrana. Moguće je da na stopu

mortaliteta dijalizovanih bolesnika, pored vrste materijala od kojeg je

napravljena membrana za dijalizu utiče i njena permselektivnost. Tako je u

retrospektivnoj studiji u koju je bilo uključeno 715 bolesnika lečenih dijalizom

utvrđeno da bolesnici dijalizirani visoko-permeabilnim membranama imaju

manju stopu mortaliteta (21 vs 36/1000 godina) u odnosu na bolesnike

dijalizirane sa nisko-permeabilnim sintetskim mebranama istog proizvođaća.

Analizom 7.000 bolesnika lečenih dijalizom u SAD, Leypoldt i saradnici su

pokazali postojanje negativne korelacije između stope mortaliteta i klirensa

membrane za vitamin B12. Stopa mortaliteta je bila za 5% manja kod bolesnika

dijalizovanih primenom membrana čiji je klirens vitamina B12 bio veći za 10%.

Dakle, prema rezultatima ovih retrospektivnih studija, permselektivnost

membrane za dijalizu je nezavisan faktor mortaliteta dijalizovanih bolesnika.

Analiza podataka iz Lombardijskog registra (6.440 bolesnika) je pokazala da je

mortalitet bolesnika lečenih konvektivnim procedurama za 10% manji u odnosu

na mortalitet lečenih standardnom dijalizom. Prospektivne studije koje

evaluiraju uticaj vrste membrane na stopu mortaliteta dijalizovanih bolesnika

su ređe. Tako su, Hornberger i saradnici utvrdili značajno nižu godišnju stopu

mortaliteta kod bolesnika dijalizovanih visoko-permeabilnim u odnosu na

dijalizovane konvencionalnim membranama (7% vs 20%). Međutim, u svežijim

prospektivnim, multicentarskim studijama italijanskih autora nije dokazano da

vrsta materijala od kojih je membrana napravljena i vrsta dijaliznog modaliteta

imaju značajan uticaj na mortalitet bolesnika. Nedostatak ovih studija je kratak

period praćenja bolesnika (od nekoliko meseci do 2 godine). U SAD, u

organizaciji Nacionalnog instituta za zdravlje, 1993. godine započeta je

prospektivna klinička studija u kojoj se evaluira uticaj permeabilnosti

204


membrane na mortalitet bolesnika. Rezultati ove studije treba da budu

objavljeni do kraja 2002. godine.

Prediluciona hemofiltracija je relativno nova metoda ekstrakorporalne

depuracije krvi, pa njen uticaj na mortalitet bolesnika lečenih dijaliznom još

uvek nije ispitan. Ima dosta razloga da se veruje će njena primena imati

povoljan uticaj na morbiditet i mortalitet dijalizovanih bolesnika.

Morbiditet

arterijske hipertenzije

Kod najvećeg broja bolesnika na dijalizi (9095%) hipertenzija je izazvana

hipervolemijom i može se uspešno regulisati odstranjenjem viška tečnosti iz

organizma. Za razliku od hemodijalize, hemofiltracija omogućava linearno

odstranjenje viška tečnosti (bez kolapsnih reakcija) i lakše postizanje suve

telesne težine bolesnika. Zbog manje učestalosti epizoda arterijske hipotenzije,

bolesnici na hemofiltraciji primaju manje infuzija fiziološkog rastvora, odnosno

manje natrijuma što takođe olakšava kontrolu hipertenzije. Veća efikasnost

hemofiltracije u kontroli arterijske hipertenzije kod bolesnika sa dijabetesnom

nefropatijom potvrđena je u kliničkim studijama.

Kod manjeg broja bolesnika lečenih dijalizom (510%) arterijska hipertenzija je

hiperreninskog tipa i dobro se reguliše primenom ACE inhibitora. Prema

rezultatima više studija, primena hemofiltracije može imati povoljan efekat i

kod bolesnika sa ovim tipom hipertenzije. Naime, utvrđeno je da lečenje

hemofiltracijom dovodi do normalizacije plazmatske koncentracije renina kod

velikog broja bolesnika. Ipak, druga grupa istraživača nije potvrdila ove

rezultate.


Dijalizna amiloidoza je česta kasna komplikacija lečenja dijalizom koja u znatnoj

meri smanjuje stepen rehabilitacije i kvaliteta života dijalizovanih bolesnika.

Jedan od važnih ciljeva lečenja hemodijalizom predstavlja izbegavanje ili

odlaganje pojave dijalizne amiloidoze.

205

Iako je patogeneza dijalizne amiloidoze kompleksna i još uvek nedovoljno

razjašnjena, smatra se da je u osnovi njenog nastanka porast serumske

koncentracije niskomolekularnog proteina beta-2 mikroglobulina.

U faktore dijalize koji utiču na porast serumske koncentracije beta-2

mikroglobulina spadaju stepen biokompatibilnosti sistema za dijalizu

(membrana, tečnost za dijalizu i dr.) i stepen eliminacije beta-2 mikroglobulina

preko membrane za dijalizu (detaljnije videti u poglavlju Biokompatibilnost).

Pored toga, izgleda da stepen biokompatibilnosti procesa dijalize utiče i na

transformaciju beta-2 mikroglobulina u tkivima, što ima veliki značaj u

patogenezi dijalizne amiloidoze. Zbog toga se smatra da bi veći stepen

biokompatibilnosti sistema za dijalizu i povećana eliminacija beta-2

mikroglobulina mogli imati ogroman značaj u prevenciji dijalizne amiloidoze i

usporavanju njene progresije.

Veći broj kliničkih studija je pokazao da je dijalizna amiloidoza češća i ranija

pojava kod bolesnika dijalizovanih celuloznim membranama i standardnom

(kontaminisanom) tečnošću za dijalizu. S druge strane je u kliničkim studijama

dokazano da primena ultračiste tečnosti za dijalizu dovodi do smanjenja

incidencije sindroma karpalnog tunela, što se objašnjava smanjenjem

produkcije proinflamatornih citokina.

Primenom hemofiltracije se ostvaruje vrlo efikasna eliminacija uremijskih

toksina sa većom molekulskom težinom, putem konvektivnog transporta i

adsorpcije na membranu filtera. Najefikasnija eliminacija 2-mikroglobulina iz

cirkulacije bolesnika se postiže primenom predilucione hemofiltracije. U

prospektivnoj multicentarskoj studiji italijanskih autora pokazano je da primena

predilucione hemofiltracije dovodi do značajnijeg smanjenja predijaliznog

serumskog nivoa beta-2 mikroglobulina u odnosu na "high-flux" hemodijalizu.

Vraćanja bolesnika sa on-line hemofiltracije na konvencionalnu hemodijalizu

dovodi do ponovnog značajnog porasta serumske koncentracije beta 2-

mikroglobulina.

Uprkos napred navedenom uticaj modaliteta dijalize na razvoj i progresiju

dijalizne amiloidoze nije još u potpunosti razjašnjen. Sasvim je sigurno da

primena konvektivnih metoda dijalize smanjuje predijalizni serumski nivo beta-

206


2 mikroglobulina. Izgleda da primena ovih metoda takođe smanjuje incidenciju

i odlaže pojavu sindroma karpalnog tunela (slika 9.4.).

Slika 9.4. Ruke bolesnice sa sindromom karpalnog tunela(zapaziti karakterističnu atrofiju tenara i hipotenara)

Međutim, dokazi dolaze iz retrospektivnih studija, pri čemu mnoge od njih

imaju metodološke nedostatke u pogledu upotrebljenih dijagnostičkih

kriterijuma za amiloidozu i adekvatnosti izbora bolesnika uključenih u studije.

Dakle, još uvek nemamo pouzdan odgovor da li specifični dijalizni tretman

može uticati na dugoročni proces razvoja dijalizne amiloidoze. Isto tako,

činjenica je da primena konvektivnih procedura ne dovodi do regresije već

nastalih lezija u sklopu dijalizne amiloidoze, ni do njene potpune prevencije.

Ipak, u odsustvo bolje metode, kao što je selektivna adsorbcija beta-2

mikroglobulina, konvektivne metode dijalize ostaju najbolja raspoloživa

alternativa za prevenciju dijalizne amiloidoze. Pitanje uticaja modaliteta dijalize

na razvoj i progresiju dijalizne amiloidoze treba razjasniti u novim,

prospektivnim kliničkim studijama u kojima bi bile iskorišćene nove metode za

dijagnostiku, kao što je beta-2 mikroglobulin scintigrafija. Do tada, jedini

uspešan tretman dijalizne amiloidoze ostaje transplantacija bubrega, koja

zaustavlja dalju progresiju ove bolesti, a prema nekim izveštajima dovodi i do

njene regresije.

periferna neuropatija

207

Postoji nekoliko izveštaja o poboljšanju ili stabilizaciji periferne uremijske

neuropatije kod bolesnika dijalizovanih visoko-permeabilnim membranama. U

osnovi ovoga može biti efikasnija eliminacija neidentifikovanih uremijskih

neurotoksina veće molekulske težine. Povoljan efekat hemofiltracije na

uremijsku polineuropatiju nije potvrđen u svim studijama.

retinopatija

U nekim kliničkim studijama je pokazan povoljan uticaj lečenja hemofiltracijom

na proliferativnu dijabetičku retinopatiju. Ovo se objašnjava boljom kontrolom

arterijske hipertenzije i ređim fluktuacijama krvnog pritiska tokom

hemofiltracije.

infekcije

Povećana incidencija infekcija u dijalizovanoj populaciji utvrđena je brojnim

kliničkim studijama. Bolesnici koji se dijalizuju sintetskim membranama imaju

nižu incidenciju infektivnih komplikacija i manju stopu mortaliteta uzrokovanog

infektivnim komplikacijama, u odnosu na bolesnike koji se dijalizuju

kuprofanskim membranama. Glavni razlog za povećanu incidenciju infekcija

kod bolesnika koji se leče dijalizom je poremećena funkcija polimorfonuklearnih

leukocita. Za razliku od celuloznih membrana, primena polisulfonskih i

poliamidskih membrana dovodi do manjeg stepena degranulacije

polimorfonuklearnih leukocita. Jedan od bitnih uzroka disfunkcije granulocita

kod dijalizovanih bolesnika je prisustvo proteina koji inhibišu funkciju

granulocita (inhibišući protein granulocita sa MT 28.000 D i inhibišući protein

degranulacije sa MT 14.000 D). Zbog svoje molekulske težine ovi proteini se

eliminišu samo preko visoko-permeabilnih membrana.

anemija

U više kliničkih studija, uključujući i prospektivne, randomizovane studije,

utvrđeno je da primena visoko-permeabilnih polisulfonskih membrana ili

hemodijafiltracije, dovodi do značajnog poboljšanja anemije i boljeg odgovora

bolesnika na terapiju sa humanim rekombinovanim eritropoetinom. Poboljšanje

208


odgovora na eritropoetin se objašnjava većom ostvarenom dozom dijalize i

većim stepenom biokompatibilnosti dijaliznog sistema, odnosno smanjenjem

stepena hronične mikroinflamacije koja može biti jedan od uzroka rezistencije

na eritropoetin. Moguće je da se radi i o efikasnijoj eliminaciji uremijskih

toksina veće molekulske težine koji mogu imati inhibitorno dejstvo na

eritropoezu. Isto tako, sintetske, visoko-permeabilne membrane za dijalizu

dovode do manje aktivacije koagulacione kaskade i manje agregacije

trombocita, odnosno do manjeg gubitka krvi i gvožđa zbog tromboza u

dijalizatoru. Povoljan uticaj primene visoko-permeabilnih membrana za dijalizu

na anemiju nije potvrđen u svim studijama..

hiperlipidemija

U nekoliko studija je pokazano da primena visoko-permeabilnih membrana, za

razliku od celuloznih, dovodi do intradijaliznog smanjenja koncentracije

triglicerida u serumu bolesnika lečenih dijalizom. Ovaj efekat je potvrđen i u

dugoročnim studijama u kojima je pokazano da je serumski nivo triglicerida niži

kod bolesnika koji se dijalizuju visoko-permeabilnim membranama. Verovatno

je u osnovi ovog efekta efikasnija eliminacija inhibitora lipoproteinske lipaze sa

posledičnim povećanjem aktivnosti lipaze u serumu.

Tehnička kompleksnost procedure

On-line proizvodnja supstitucione tečnosti isključuje potrebu za rukovanjem sa

kesama komercijalno proizvedene tečnosti i njihovo skladištenje. Supstituciona

tečnost se može koristiti za tretman epizoda hipotenzije i ispiranje dijalizatora,

što isključuje potrebu primene komercijalnih infuzionih rastvora.

Indikacije i doziranje hemofiltracije

Glavna indikacija za primenu intermitentne hemofiltracije je terminalna renalna

insuficijencija.

Imajući u vidu napred opisane prednosti, hemofiltracija je metoda izbora za

lečenje bolesnika sa kardiovaskularnom nestabilnošću tokom dijalize.

Hemofiltraciju takođe treba primenjivati kod bolesnika sa malom telesnom

209

težinom. Kod ovih bolesnika je primenom ove metode lečenja moguće ostvariti

vrlo prihvatljive vrednosti indeksa urea Kt/V, odnosno efikasnu eliminaciju

malih molekula uz istovremeno korišćenje superiornosti ove metode u

eliminaciji uremijskih toksina veće molekulske težine.

Primena predilucione hemofiltracije može biti pogodna i kod postojanja

hiperviskoznosti krvi različitog uzroka. Dilucija krvi pre filtera omogućava

ostvarivanje adekvatne stope ultrafiltracije i izbegavanje tromboze unutar

dijalizatora.

Hemofiltracija je vrlo efikasna metoda za uklanjanja aluminijuma iz krvi

bolesnika koji su na terapiji desferioksaminom. Kompleks desferoksamina i

aluminijuma se uklanja 2-4 puta efikasnije korištenjem visoko-permeabilnih

polisulfonskih u odnosu na celulozne membrane.

Privremena primena hemofiltracije može biti od koristi i u situacijama kada je

tokom jedne procedure potrebno ukloniti veće količine tečnosti. Ona je takođe

indikovana i posle dijagnostičke primene radiokontrastnih sredstava. Efikasnost

eliminacije radiokontrasta iz cirkulacije bolesnika primenom visoko-

permeabilnih membrana je znatno veća (1,5 do 3 puta) u odnosu na primenu

celuloznih membrana.

U relativne indikacije za primenu ove metode spadaju: uremijska

polineuropatija i teškoće u postizanju suve telesne težine bolesnika primenom

standardne dijalize.

Druge aplikacije hemofiltracije u kliničkoj praksi uključuju refrakternu kardijalnu

dekompenzaciju sa plućnim edemom, egzogene intoksikacije i hepatičku komu.

Kod hepatičke kome hemofiltracijom se uklanjaju žučne kiseline i toksini

srednje molekulske težine, što može dovesti do poboljšanja pruritusa u

primarnoj bilijarnoj cirozi i do poboljšanja encefalopatije.

Za razliku od difuzijskih i difuzijsko-konvektivnih procesa dijalize u kojima se

kao parametar adekvatnosti koristi indeks urea Kt/V, još uvek ne postoji

univerzalno prihvaćen parametar adekvatnosti za čiste konvektivne procedure

kao što je hemofiltracija. Dakle, sporno je da li se u propisivanju doze

hemofiltracije kao parametar može koristiti indeks urea Kt/V koji se uobičajno

koristi u propisivanju doze hemodijalize. U kliničkim studijama je pokazano da

se adekvatan nutricioni status bolesnika lečenih hemofiltracijom ostvaruje pri

210


vrednostima indeksa urea Kt/V od 1,0. Pri ovakvim vrednostima indeksa Kt/V

nutricioni parametri bolesnika lečenih predilucionom hemofiltracijom se ne

razlikuju značajno od nutricionih parametara bolesnika lečenih high-flux

dijalizom i ostvarenom vrednošću indeksa urea Kt/V od 1,4. U proceni

adekvatnosti hemofiltracije, kod postdilucione hemofiltracije pravilo bi moglo

biti množenje željene vrednosti indeksa urea Kt/V sa volumenom distribucije

ureje, a kod predilucione hemofiltracije množenje željene vrednosti indeksa

Kt/V sa udvostručenim volumenom distribucije ureje. Bolasco i saradnici su

pokazali da kod bolesnika na predilucionoj hemofiltraciji postoji uska korelacija

između vrednosti indeksa urea Kt/V i nPCR, ali i još bolja korelacija između

odnosa ukupan volumen ultrafiltracije/suva težina bolesnika i nPCR. Adekvatna

depuracija je postojala kod svih bolesnika koji su imali odnos ukupan

ultrafiltracioni volumen/suva telesna težina 1,3 po proceduri. Ako se zna da

je prosečan gubitak u telesnoj težini tokom jedne procedure hemofiltracije oko

4,5%, onda to znači da volumen infuzione tečnosti tokom jedne procedure

treba da bude za 25% veći od suve telesne težine bolesnika. Autori predlažu

ovaj odnos kao jednostavan i pouzdan parametar adekvatnosti predilucione

hemofiltracije. Dugoročnim praćenjem bolesnika lečenih predilucionom

hemofiltracijom takođe je utvrđena dobra korelacija ukupnog ultrafiltracionog

volumena koji se ostvari tokom jedne procedure hemofiltracije i vrednosti

indeksa urea Kt/V. Dakle, u proceni adekvatnosti predilucione hemofiltracije

mogu se koristiti oba parametra, nezavisno jedan od drugog.

Prema preporuci proizvođača i prema našem iskustvu za izvođenje

hemofiltracije se koriste sledeći parametri:

filteri sa visoko-permeabilnim membranama velike površine (npr. Polyflux

21, hdf 100s)

protok krvi 300450 ml/min,

prediluciona tehnika sa ukupnim ultrafiltracionim volumenom koji je za 20%

veći od telesne težine bolesnika, uz adekvatnu nadoknadu supstitucione

tečnosti.

211

Za izvođenje predilucione hemofiltracije Bolasco i sar. koriste on-line

proizvedenu supstitucionu tečnost sledećeg sastava (mmol/l): natrijum

138140, kalijum 12, hlorid 108109,5, kalcijum 1,501,75, magnezijum 1,5,

bikarbonat 3034, acetat 3, i glukoza 05,5.

Ovi parametri se mogu menjati u skladu sa individualnim potrebama bolesnika.

Prediluciona on-line hemofiltracija je nova metoda ekstrakorporalne depuracije

krvi sa kojom još uvek nema dovoljno kliničkog iskustva. S tim u vezi je moguće

da će se indikaciono područje i preskripcija dijalize za ovu metodu lečenja

terminalne renalne insuficijencije u budućnosti menjati. Bez obzira na to,

sasvim je sigurno da prediluciona on-line hemofiltracija predstavlja bezbednu i

efikasnu metodu lečenja, čije će pridodavanje repertoaru metoda

ekstrakorporalne depuracije krvi omogućiti veću individualizaciju tretmana.

NEDOSTACI HEMOFILTRACIJE

Komplikacije

sepsa i pirogene reakcije

Prisustvo bakterijske kontaminacije u supstitucionoj tečnosti može dovesti do

pojave sepse i pirogenih reakcija.

Pirogene reakcije se karakterišu pojavom jeze, drhtavice, febrilnosti,

povraćanja i arterijske hipotenzije. Ove reakcije se mogu javiti i kod primene

komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti i relativno često imaju ozbiljno

kliničko ispoljavanje i fatalan ishod. Prema Registru Zapadne Nemačke,

incidencija pirogenih reakcija kod primene komercijalne supstitucione tečnosti

je bila 0,19%, pri čemu su neke reakcije bile jako ozbiljne i imale su smrtni

ishod (24 hospitalizacije u intenzivnoj nezi i smrtni ishod kod 12 bolesnika). Za

razliku od on-line proizvedene supstitucione tečnosti koja se upotrebljava

odmah, kod komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti uvek postoji

vremenski interval između proizvodnje i upotrebe, tokom koga je moguć razvoj

bakterija.

212


Bezbednost primene on-line proizvedene supstitucione tečnosti je potvrđena u

više kliničkih studija i tokom dugogodišnje primene. Pizzarelli i saradnici nisu

registrovali ni jednu epizodu pirogenih reakcija tokom 4000 procedura dijalize

sa primenom oko 11.000 litara ove tečnosti. Greenwood i sar. su tokom 55.000

dijaliza sa infuzijom više od milion litara on-line proizvedene supstitucione

tečnosti registrovali samo 8 pirogenih reakcija, pri čemu su sve bile izazvane

nepoštovanjem procedure dezinfekcije mašina za dijalizu. Smatra se da su u

osnovi mikrobiološkog kvaliteta ove vrste supstitucione tečnosti efikasnost

procesa hladne sterilizacije i odsustvo perioda između proizvodnje i primene

iste. Bakterijska kontaminacija on-line proizvedene supstitucione tečnosti je

ipak moguća i ona se dešava uglavnom zbog nepoštovanja procedura

higijenskog rukovanja i mikrobiološkog nadzora.

dehidratacija i hiperhidratacija

S obzirom na visoku hidrauličnu permeabilnost membrana koje se koriste u

hemofiltraciji, greške u volumetrijskom sistemu mašine mogu dovesti do brzih i

opasnih poremećaja intravaskularnog volumena, odnosno do dehidratacije ili

hiperhidratacije bolesnika. Stoga je uprkos visokoj bezbednosti sistema za

kontrolu ultrafiltracije, neophodno kliničko praćenje bolesnika tokom procedure

hemofiltracije, uključujući i eventualno praćenje telesne težine primenom

krevet vage.

komplikacije vezane za sastav supstitucione tečnosti

Neadekvatna priprema supstitucione tečnosti, posebno u sistemu on-line

proizvodnje, može rezultovati pogrešnim elektrolitskim i puferskim sastavom

iste. S obzirom na veliki volumen supstitucione tečnosti koju bolesnik prima

tokom jedne procedure on-line hemofiltracije, ovakve greške mogu imati vrlo

ozbiljne posledice koje su prikazane u tabeli (tabela 9.2.).

Tabela 9.2. Komplikacije uzrokovane pogrešnim sastavom

supstitucione tečnosti

213

vrsta poremećaja kliničke manifestacijehipernatrijemija žeđ, arterijska hipertenzija,

glavobolja, povraćanje, tahikardija, konvulzije, koma

hiponatrijemija hipotenzija, mišićni grčevi, hemoliza, sindrom disekvilibrijuma

hiperkalijemija srčana aritmijahipokalijemija srčana aritmijahiperkalcijemija sindrom tvrde vode, hipertenzija,

srčane aritmije, metastatske kalcifikacije

hipokalcijemija hipotenzija, tetanije, hiperparatireoidizam

hipermagnezijemija hipotenzija, povraćanje, smetnje vida, mišićna slabost, ataksija, aritmije

hipomegnezijemija hiperparatireodizamhipoglikemija osećaj gladi, drhtavica,

preznojavanjemetabolička alkaloza mučnina, povraćanje, letargija

U on-line procedurama ove greške uglavnom proizilaze iz neadekvatnog

sastava tečnosti za dijalizu od koje se supstituciona tečnost pravi. Tako na

primer, male promene u koncentraciji kalcijuma i kalijuma u kiselom delu

elektrolitskog rastvora mogu dovesti do nefiziološke koncentracije bikarbonata

u supstitucionoj tečnosti ali one ne aktiviraju alarmni sistem mašine. U cilju

izbegavanja ovih grešaka neophodna je česta kontrola sistema za kalibraciju

mašine.

tromboza u filteru

Zbog visoke stope ultrafiltracije tokom hemofiltracije povećava se rizik od

zgrušavanja krvi unutar filtera. Ovaj rizik je veći kod bolesnika sa većom

viskoznošću krvi (npr. dobra korekcija anemije) i kod postdilucione tehnike

hemofiltracije. Hiperviskoznost krvi dovodi do smanjenja brzine protoka krvi u

perifernim delovima filtera sa posledičnim zgrušavanjem krvi u nekim

kapilarima. U cilju prevencije zgrušavanja krvi u filteru potrebno je obezbediti

veće brzine protoka krvi ili diluciju krvi pre ulaska u filter (prediluciona tehnika

nadokande supstitucione tečnosti).

214


alergijske reakcije

U literaturi postoji značajan broj izveštaja o hipersenzitivnim reakcijama kod

bolesnika dijalizovanih sa membranom od poliakrilonitrila (AN69). Neke od ovih

reakcija imaju vrlo ozbiljan ili fatalan ishod. Dešavaju se tokom prvih nekoliko

minuta dijalize i češće su i ozbiljnije kod bolesnika koji se leče ACE inhibitorima.

Izuzetno su retki izveštaji o ovakvim reakcijama kod bolesnika koji se dijalizuju

visoko-permeabilnim membranama od drugih sintetskih materijala. Postoje

dokazi o pojačanoj sintezi bradikinina posle izlaganja krvi kontaktu sa

membranom AN69. Inhibitori angiotenzin konvertaze usporavaju degradaciju

bradikinina pa je njihova primena apsolutno kontraindikovana kod bolesnika

koji se dijalizuju primenom ove membrane.

Uticaj na farmakokinetiku

Poznavanje podataka o eliminaciji lekova tokom hemofiltracije je značajno radi

ostvarivanja adekvatne terapijske koncentracije leka u krvi i izbegavanja

toksičnih efekata leka. Ovi podaci su nažalost poznati za mali broj lekova.

Na eliminaciju leka preko membrane za dijalizu utiču sledeće karaktetristike

leka: molekulska težina, stepen vezivanja za proteine krvi, volumen

distribucije, električni naboj, rastvorljivost u vodi i lipidima i vezivanje za

dijaliznu membranu.

Molekulska težina leka je pouzdan predskazatelj njegove transportabilnosti

preko membrane hemofiltera. Inulin je molekula koja lako prolazi kroz

polisulfonsku membranu hemofiltera. Dakle, skoro svi lekovi sa molekulskom

težinom manjom od molekulske težine inulina će prolaziti kroz ovu membranu i

njihova eliminacija iz cirkulacije će uglavnom biti limitirana stepenom vezivanja

za nefiltrabilne proteine krvi. Lekovi vezani za nefiltrabilne proteine krvi se ne

eliminišu preko membrane hemofiltera. Stepen vezivanje lekova za cirkulišuće

proteine je uglavnom poznat za zdrave osobe. Poznato je da mnogi faktori,

uključujući uremiju, mogu uticati na stepen vezivanja leka za proteine krvi.

Pored veličine pora, na koeficijent propustljivosti membrane za lek utiče i vrsta

materijala od koga je membrana napravljena. Koeficijent propustljivosti za neke

215

lekove je različit kod polisulfonske u odnosu na poliamidsku i poliakrilonitrilnu

membranu.

Na eliminaciju leka preko membrane hemofiltera utiče i interreakcija leka sa

membranom, odnosno električni naboj leka. Tako npr. polikatjonski antibiotik

gentamicin ima koeficijent propustljivosti 0,94 umesto 1,0 kako se to očekuje

na osnovu njegove molekulske težine. Isto tako, anjonski antibiotici kao što su

penicilini i cefalosporini, mogu imati koeficijent propustljivosti iznad 1,0 umesto

očekivanih 1,0.

Na stepen eliminacije leka tokom hemofiltracije mogu uticati i adsorpcione

karakteristike membrane. Poseban afinitet za adsorpciju lekova pokazuje

membrana AN69.

U kliničkoj praksi je najviše ispitivana dijazibilnost vankomicina i

desferoksamina. Zbog molekulske težine od 1486 daltona vankomicin se ne

transportuje preko nisko-permeabilnih membrana za dijalizu. Međutim, u

nekoliko studija je pokazano pojačano uklanjanje ovog leka tokom dijaliza

visoko-permeabilnim membranama (AN69 ili polisulfonska membrana). Dakle,

kod bolesnika koji se dijalizuju primenom visoko-permeabilnih membrana,

uobičajno doziranje ovog leka u terminalnoj renalnoj insuficijenciji (5001000

mg na 58 dana) može biti nedovoljno za postizanje terapijske koncentracije

leka u serumu. Zbog toga neki autori preporučuju da se kod primene dijalize

visoko-permeabilnim membrana inicijalno primeni doza od 20 mg/kg telesne

težine, a da se posle svake dijalize da suplementarna doza od 500 mg. Sa

takvim doziranjem se postiže predijalizni serumski nivo vankomicina od 1020

g/ml tokom perioda od najmanje 3 nedelje. Drugi autori smatraju da zbog

široke tkivne distribucije i sporog transfera ovog leka između tkivnih

kompartmana postoji značajan postdijalizni porast serumske koncentracije

vankomicina koji isključuje potrebu za administraciju suplementarnih

postdijaliznih doza leka. Ovo mišljenje potkrepljuju činjenicom da se sedam

dana posle aplikacije pojedinačne doze vankomicina serumska koncentracija

ovog leka kreće od 4 do 10 g/ml. Međutim za lečenje stafilokoknih infekcija

neophodno je da serumska koncentracija vankomicina bude 15 g/ml.

Dijalizna kinetika mnogih lekova još uvek nije poznata i predmet je intenzivnog

istraživanja. U situaciji kada ona nije poznata potrebno je izbegavati

216


predijaliznu parenteralnu administraciju lekova i gde god je to moguće

kontrolisati predijaliznu serumsku koncentraciju leka (posebno za lekove sa

uskim terapijskim indeksom).

Gubitak proteina i drugih supstancija

Tokom hemodijalize dolazi do gubitka aminokiselina (filtracijom) i proteina

(adsorpcijom na membranu). Poznato je da su u ultrafiltratu krvi prisutne skoro

sve amino-kiseline.

Gubitak amino-kiselina i proteina tokom standardne hemodijalize kvantitativno

nije značajan. Tokom jedne dijalizne procedure izgubi se 612 grama

aminokiselina, 23 grama peptida i 12 grama proteina. Zahvaljujući niskim

vrednostima koeficijenta propustljivosti membrane za albumine (0,0010,003)

njihov gubitak je mali i kreće se od 40 do 120 mg/l ultrafiltrata.

Zbog velike propustljivosti membrana koje se koriste u hemofiltraciji i veće

količine ultrafiltrata koja se stvara tokom jedne procedure, postojala je bojazan

od značajnijeg gubitka proteina iz organizma bolesnika. Međutim, utvrđeno je

da bolesnici posle višemesečnog lečenja hemofiltracijom imaju normalnu

serumsku koncentraciju niskomolekularnih proteina. Isto tako je utvrđeno da je

nutricioni status bolesnika koji se dijalizuju primenom poliakrilonitrilnom

membranom bolji nego kod bolesnika koji se dijalizuju celuloznim

membranama. Dakle, izgleda da gubitak proteina tokom dijaliza visoko-

permeabilnim membranama nema klinički značaj. Značajan gubitak proteina je

registrovan jedino u slučajevima višekratne upotrebe istog dijalizatora sa

visoko-permeabilnom polisulfonskom membranom koji je resterilisan sa

hipoholoritom i formaldehidom.

Tokom hemodijalize primenom visoko-permeabilnih membrana takođe dolazi

do gubitka hidrosolubilnih vitamina. Gubitak vitamina sa antioksidativnim

delovanjem (npr. vitamina C) može dovesti do disbalansa prooksidacionog i

antioksidacionog sistema sa posledičnim pojačanjem oksidativnog stresa i

akumulacijom AGE. Ovaj problem se može rešiti postdijaliznom

suplementacijom ovih supstancija ili primenom reinfuzije regenerisanog

ultrafiltrata.

217

Farmakoekonomski aspekt

Cena predilucione hemofiltracije je znatno viša od cene standardne

hemodijalize (2.5 puta) i nešto viša od cene "high-flux"dijalize. Zahvaljujući on-

line proizvodnji supstitucione tečnosti prediluciona hemofiltracija je znatno

jeftnija od konvencionalne postdilucione hemofiltracije sa korišćenjem

komercijalno proizvedene supstitucione tečnosti. Pri razmatranju cene ove

metode lečenja treba imati u vidu njene brojne prednosti u odnosu na

standardnu hemodijalizu. U finalnu cenu tretmana dijalize pored cene

pojedinačne procedure ulazi i zbrinjavanje komplikacija vezanih za sam

tretman i kvalitet života bolesnika, odnosno stepen rehabilitacije koji tretman

obezbeđuje. Dakle, bez obzira na višu cenu pojedinačne procedure evidentno je

da primena predilucione hemofiltracije, pored medicinskog, može imati i

ekonomsko opravdanje.

Literatura

1. Altieri P, Sorba G, Bolasco P, et al. On-line hemofiltration in chronic renal failure:

Advantages and limits. Saudi J Kidney Dis Transplant 2001; 12(3):387-97.

2. Altieri P, Sorba G, Bolasco P, et al. Pre-dilution haemofiltration - the Sardinian

multicentre studies: present and future. Nephrol Dial Transplant 2000;15(Suppl 2):55-

9.

3. Altieri P, Sorba G, Bolasco P, et al. Predilution haemofiltration - the Sardinian

Multicentre Study: comparisons between haemofiltration and haemodialysis during identical

Kt/V and session times in a long-term cross-over study. Nephrol Dial Transplant 2001;

16:1207-13.

4. Altieri P, Sorba GB, Bolasco PG, et al. On-line predilution hemofiltration versus

ultrapure high-flux hemodialysis: a multicenter prospective study in 23 patients. Blood

Purif 1997;15:169-81.

5. Altieri P, Sorba GB, Bolasco PG, et al. On-line predilution hemofiltration versus

ultrapure high-flux hemodialysis: a multicenter prospective study in 23 patients. Blood

Purif 1997; 15:169-81.

6. Alvarez-Lara MA, Martin-Malo A, Espinoza M, et al. Blood pressure and body water

distribution in chronic renal failure patients. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(Suppl

1):94-7.


from online urea monitoring. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):41-6.

218



from online urea monitoring. Kidney Int 2000; 58(Suppl 76):41-6.




10.Barth HR. Pros and cons of short, high efficiency, and high flux dialysis. In: Drukker,



11.Basile C, Giordano R, Vernaglione L, et al. Efficacy and safety of haemodialysis

treatment with the Hemocontrol biofeedback system: a prospective medium-term study.


12.Basile C. Should relative blood volume changes be routinely measured during the dialysis

session? Nephrol Dial Transplan 2001; 16:10-2.

13.Baz M, Durand C, Ragon A, et al. Using ultrapure water in hemodialysis delays carpal

tunnel syndrome. Int J Artif Organs 14:681, 1991.

14.Bertoux F, Gellert R, Jones E, et al. Epidemiology and demography of treated end-stage

renal failure in the elderly, from the European Renal Association (ERA-EDTA) Registry.

Nephrol Dial Transplant 1998; 13(Suppl 7):S65-S68.

15.Bohe J, Joly MO, Arkouche W, et al. Hemodialysis with the biocompatible high

permeability AN-69 membrane does not alter plasma insulin-like growth factor-I and insulin-

like growth factor binding protein-3. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:590-4.

16.Bolasco P, Altieri P, Sorba G, et al. Adequacy in pre-dilution haemofiltration: Kt/V or

infusion volume? Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 2):60-4.

17.Bonforte G, Beretta M, Baj A, et al. Anemia and hemodiafiltration with on-line

production of infusion fluid (abstract). Nephrol Dial Transplat 1997; 12:A168.

18.Bonomini N, Coli L, Feliciahgeli A, et al. Long-term comparative evaluation of synthetic

and cellulosic membranes in dialysis. Int J Artif Org 1994;17(7):392-8.

19.Botella J, Ghezzi PM, Sanz-Moreno C. Adsorption in hemodialysis. Kidney Int

2000;58(Suppl 76):60-5.




21.Chan JCM. Hemofiltration in children. Int J Artif Organs 1998;21(7):371-7.

22.Daugirdas JT. Dialysis hypotension: a hemodynamic analysis. Kidney Int 1991;39:233-

46.

23.Dhondt A, Vanholder R, Biesen WV, et al. The removal of uremic toxins. Kidney Int

2000; 58(Suppl 76):47-59.

24.Drueke TB. 2-Microglobulin and amyloidosis. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl

1):17-24.

219

25.Efvergren M, Gutierrez A, Ahlberg M, et al. Effect of haemodialysis and high volume,

on-line hemofiltration on intra- and interdialytic side effects: a single-blind,cross-over study.

J Am Soc Nephrol 1998; 9:206A.



Marcel Dekker, Inc., New York, 2000; 29-40.

27.Fourtounas C, Kopelias I, Dimitriadis G, et al. The impact of dialysers on the anaemia

of haemodialysis patients (letter). Nephrol Dial Transplant 2001; 16:1077.

28.Goicoechea M, Martin J, de Sequera P, et al. Role of cytokines in the response to

erythropoetin in hemodialysis patients. Kidney Int 1998;54:1337-43.

29.Golper AT, Marx AM, Shuler C, et al. Drug dosage in dialysis patients. In: Drukker,



30.Gotch FA, Sargent JA, Keen ML. Whither goest Kt/V? Kidney Int 2000; 58(Suppl 76):

S3-S18.

31.Haag-Weber M, Cohen G, Horl WH. Clinical significance of granulocyte-inhibiting

proteins. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 1):15-6.

32.Haag-Weber M, Mai B, Deppisch R, et al. Studies of biocompatibility of different

dialyzer membranes: role of complement system, intracellular calcium and inositol-

triphosphate. Clin Nephrol 1994;41(4):245-51.

33.Hakim RM, Stannard D, Port F, et al. The effect of the dialysis membrane on mortality

of chronic hemodialysis patients (CHD) in the U.S.. Kidney Int 1996;50:566-70.

34.Henderson LW. Hemofiltration and the middle molecule. Blood Purif 1999;17:175-7.

35.Henderson LW. Hemofiltration and the middle molecule. Blood Purif 1999; 17:175-7.

36.Henderson WL. Biophysiscs of ultrafiltration and hemofiltration In: Drukker, Parsons and

Maher. Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer Academic

Publishers, Dordecht, 1996;114-45.

37.Hoenich AN, Woffindin C, Ward KM. Dialysers. In: Maher FJ (ed). Replacement of

renal function by dialysis. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1989;144-80.

38.Hrvačević R, Butorajac J. Dijalizatori. Zbornik radova Škole dijalize u Leskovcu,

1995; 15-20.

39.Hrvačević R, Veljančić Lj, Radojević M. Adekvatnost hemofiltracije. Acta Fac Med

Naiss 1988; (Suppl.1):38-41.

40.Ifudu O, Feldman J, Friedman EA. The intensity of hemodialysis and the response to

erythropoietin in patients with end-stage renal disease. N Engl J Med 1996; 334:420-5.

41.Kazama JJ, Maruyama H, Gejyo F. Reduction of circulating 2-microglobulin level for the

treatment of dialysis-related amyloidosis. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(Suppl

4):31-5.

220


42.Koda Y, Nishi S, Miyaaki S, et al. Switch from conventional to high-flux membrane


1997; 52:1096-101.

43.Laville M, Fouque D. Nutritional aspects in hemodialysis. Kidney Int 2000;58(Suppl

76):133-9.

44.Ledebo I. Acid-base correction and convenctive dialysis therapies. Nephrol Dial

Transplant 2000; 15(Suppl 2):45-8.

45.Ledebo I. Hemofiltration redux. Blood Purif 1999; 17:178-81.

46.Ledebo I. On-line hemodiafiltration: technique and therapy. Adv Ren Replac Ther, 1999;

6(2):195-208.

47.Ledebo I. Principles and practice of hemofiltration and hemodiafiltration. Artif Organs

1998;22(1):20-5.



49.Lemke HD, Grassmann A, Vienken J, et al. Biocompatibility - clinical aspect. In:

Drukker, Parsons and Maher (eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed,

Kluwer Academic Publishers, Dordecht, 1996; 734-49.

50.Leunissen KML, Kooman JP, van der Sande FM. Acute dialysis complications. In:

Lameira N and Mehta RL (eds). Complications of dialysis. Marcel Dekker, Inc., New

York, 2000; 69-88.

51.Leypoldt JK, Cheung AK, Carrol C, et al. Effect of dialysis membranes and middle

moleculae removal on chronic hemodyalisis patients survival. Am J Kidney Dis

1999;33:349-55.

52.Leypoldt JK. Solute fluxes in different treatment modalities. Nephrol Dial Transplant

2000; 15 (Suppl 1):3-9.

53.Locatelli F, Andrulli S, Pecchini F, et al. Effect of high-flux dialysis on the anaemia of

haemodialysis pateints. Nephrol Dial Transplant 2000; 15:1399-409.

54.Locatelli F, Bommer J, London GM, et al. Cardiovascular disease determinants in

chronic renal failure: clinical approach and treatment. Nephrol Dial Transplant 2001;

16:459-68.

55.Locatelli F, Colzani S, D'Amico M, et al. Sodium balance during extracorporeal dialysis.

Saudi J Kidney Dis Transplant 2001; 12(3):345-51.

56.Locatelli F, Di Filippo S, Manzoni C. Relevance of the conductivity kinetic model in the

control of sodium pool. Kidney Int 2000; 58(Suppl 76):89-95.

57.Locatelli F, Di Filippo S, Manzoni C. Removal of small and middle molecules by

convective techniques. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 2):37-44.

58.Locatelli F, Manzoni C, Di Filippo S, et al. On-line monitoring and convective treatment

modalities: short-term advantages. Nephrol Dial Transplant 1999; 14(Suppl 3):92-7.

221

59.Locatelli F, Manzoni C. Treatment modalities in comparison: when do clinical differences

emerge? Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 1):29-35.

60.Locatelli F, Marcelli D, Conte F, et al. Cardiovascular disease in chronic renal failure:

the challenge continues. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 5):69-80.

61.Locatelli F, Mastrangelo F, Rebatelli B, et al. Effects of different membranes and

dialysis technologies on patient treatment tolerance and nutritional parameters. Kidney

Int 1996;50:1293-8.

62.Maduell F, del Pozo C, Garcia H, et al. Change from conventional haemodiafiltration to

on-line haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:1202-7.

63.Maggiore Q, Pizzarelli F, Datollo P, et al. Cardiovascular stability during haemodialysis,

haemofiltration and haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 1):68-

73.

64.Massy ZA. Importance of homocysteine, lipoprotein (a) and non-classical cardiovascular

risk factors (fibrinogen and advanced glycation end-products) for atherogenesis in uraemic

patients. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 5):81-91.

65.Miyata T, Kurokawa K, Van Ypersele de Strihou C. Relevance of oxidative and

carbonyl stress to long-term uremic complication. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):120-5.

66.Miyata T, Saito A, Kurokawa K, et al. Advanced glycation and lipoxidation end

products: reactive carbonyl compounds-related uraemic toxicity. Nephrol Dial Transplant

2001; 16(Suppl 4):8-11.

67.Miyata T, Ueda Y, Saito A, et al. Carbonyl stress and dialysis-releted amyloidosis.


68.Mujais SK. Protein permeability in dialysis. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl

1):10-4.

69.Nguyen-Khoa T, Massy ZA, De Bandt JP, et al. Oxidative stress and haemodialysis: role

of inflammation and duration of dialysis treatment. Nephrol Dial Transplant 2001;

16:335-40.


Organs 1995; 19(11):1143-61.

71.Oštrić V. Fizički principi hemodijalize. Zbornik radova Škole dijalize u Leskovcu,

1995;10-4.

72.Panichi V, Bianchi AM, Andreini B, et al. Biocompatibility evaluation of polyamide

hemofiltration. Int J Artif Organs 1999; 21(7):408-13.


production. Kidney Int 2000; 58(Suppl 76):96-103.

74.Perez-Garcia R, Lopez-Gomez JM, Jofre R, et al. Haemodialysis dose, extracellular

volume control and arterial hypertension. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(Suppl

1):98-101.

222



in hemodialysis. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):104-11.

76.Pizzarelli F, Cerrai T, Dattolo P, et al. Convective treatments with on-line production of

replacement fluid: a clinical experience lasting 6 years. Nephrol Dial Transplant 1998;

13:363-9.

77.Quellhorst EA, Schuenemann B, Mietzsch G. Long-term hemofiltration in "poor risk"

patients. Trans Am Soc Artif Organs 1987;33:758-64.

78.Quellhorst EA. Ultrafiltration-hemofiltration practice. In: Drukker, Parsons and Maher

(eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th ed, Kluwer Academic


79.Reeves JH, Butt WW. A comparison of solute clearance during continuous hemofiltration,

hemodiafiltration, and hemodialysis using a polysulfone hemofilter. ASAIO Journal 1995;

41:100-4.



81.Santoro A, Mancini E, Zucchelli P. The impact of hemofiltration on the systemic

cardiovascular response. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 2):49-54.

82.Schaeffer J, Koch KM. Organ and metabolic complications: 2-microglobulin amyloidosis.

In: Drukker, Parsons and Maher(eds). Replacement of renal function by dialysis, 4th

ed, Kluwer Academic Publishers, Dordecht, 1996; 1290-303.

83.Schindler R, Lonnemann G, Schaffer J, et al. The effect of ultrafiltered dialysate on

cellular content of interleukin-1 receptor antagonist in patients on chronic hemodialysis.

Nephron 1994;68:229.

84.Schneditz D, Levin NW. Keep your temper: how to avoid heat accumulation in

haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:7-9.

85.Shaldon S, Deschodt G, Branger B, et al. Haemodialysis hypotension: interleukin

hypothesis restated. Proc EDTA-ERA 1985; 22:29.

86.Sigler HM, Teehan PB, Daugirdas TJ, et al. Slow Continuous Therapies. In: Daugirdas

TJ, Ing ST (eds). Handbook of Dialysis, 2nd ed, Little, Brown and Company, Boston,

1994;169-97.

87.Stein G, Franke S, Mahiout A, et al. Influence of dialysis modalities on serum AGE levels

in end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:999-1008.

88.Stein G. Comparison of aluminium removal between hemodialysis with polycarbonate low

flux membrane and hemofiltration with polysulfone high flux membrane in end-stage renal

failure patients. Clin Nephrol 1997;47(2):133-4.

89.Teraoka S, Mineshima M, Hoshino T, et al. Can cytokines be removed by hemofiltration

or hemoadsorption? ASAIO Journal 2000; 46:448-51.

223

90.Van Kuijk WHM, Hillion D, Savoiu C, et al. Critical role of the extracorporeal blood

temperature in the hemodynamic response during hemofiltration. J Am Soc Nephrol

1997; 8:949-55.

91.Van Ypersele de Strihou, Jadoul M, Garbar C. Morphogenesis of joint 2-microglobulin

amyloid deposits. Nephrol Dial Transplant 2001; 16 (Suppl 4):3-7.

92.Vaslaki L, Karatson A, Voros P, et al. Can sterile and pyrogen-free on-line substitution


haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 1):74-8.

93.Wiesholzer M, Harm F, Hauser AC, et al. Inappropriately high plasma leptin levels in

obese haemodialysis patients can be reduced by high flux haemodialysis and

haemodiafiltration. Clinical Science 1998;94:431-5.


Transplant 2001; 16(Suppl 4):27-30.

95.Wizemann V, Lotz C, Techert F, et al. On-line haemodiafiltration versus low-flux

haemodialysis. A prospective randomizey study. Nephrol Dial Transplant 2000;

15(Suppl 1):43-8.

96.Woods HF, Nandakumar M. Improved outcome for haemodialysis patients treated with

high-flux membranes. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl 1):36-42.

97.Wratten ML, Tetta C, Ursini F, et al. Oxidant stress in hemodialysis: Prevention and

treatment strategies. Kidney Int 2000;58(Suppl 76):126-32.

98.Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G. AGEs and carbonyl stress: potential pathogenetic

factors of long-term uraemic complications. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(Suppl

2):7-11.

224


REČNIK SKRAĆENICA

AAMI – Association for Advancement of Medical Instrumentation

AGE – završni produkti glikollizacije proteina

AOPP – završni produkti oksidacije proteina

CFU – kolonija bakterija

CGRP – gen kalcitonina vezan za peptid

CIS – supstancije koje indukuju produkciju citokina

dp Kt/V – "double pool" Kt/V

HDP – hemodijalizni proizvod

IL – interleukin

iNOS – inducibilna sintetaza azot-oksida

iPTH – intaktni parathormon

KoA – koeficijent mase transfera ureje

KUF – koeficijent ultrafiltracije

LAL – limulus amoebocyte lysate

LPS – lipopolisaharid

LTB4 – leukotrien B4

MT – molekulska masa

NO – azot-oksid

PAN – poliakrilonitril

PCR – jačina katabolizma proteina

PGE – prostaglandin

PMMA – polimetilmetrakrilat

ROS – reaktivni radikali kiseonika

spKt/V – "singl pool" Kt/V

TAC – time average concentration

TNF – faktor nekroze tumora

URR – jačina redukcije ureje

USRDS – United States Renal Data System

225

Documents

Savremene Metode Dijalize - Knjiga