Schritte von der CSII zum ClosedSchritte von der CSII zum Closed--
LoopLoop--System: Mehr als eine Vision?System: Mehr als eine Vision?
DDGDDG--Herbsttagung Berlin, 16.11.2012Herbsttagung Berlin, 16.11.2012
Dr. rer. nat. habil. Andreas Thomas
Closed loop: eine Vision mit Historie!
G
lu
ko
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su
n
g
In
su
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zu
fü
h
ru
n
g Spritze
Messgeräte und
Blutzuckerststreifen
Pens
Pumpe
CGMS
Hybrid-loop System
Closed-loop System
Urinteststreifen
Kommunikation
Pumpe/BZ-
Messgeräte
System mit
integriertem
Teststreifen
2012 Zeit
A. Thomas: Das Diabetes-Forschungsbuch, 2. Auflage, Kirchheim-Verlag 2006
scharfe, dünne Kanülen
SuP: Kombination
CSII und CGM (Open-loop)
RT-CGM
Technologische Lösungen für eine optimale
Diabetestherapie: auf dem Weg zum Closed-Loop
Automatische
Hypoglykämie-
Abschaltung
Die beste Einstellung des Blutzuckers ist zu
erwarten, wenn Insulin so gespritzt wird, wie es
der Organismus normalerweise benötigt.
Moderne Insulintherapie bedeutet:
bedarfsgerechte Insulininjektion in möglicher Annäherung
an die physiologische Insulinausschüttung
(Der berühmte amerikanische Diabetologe Joslin im Jahr 1935!)
Therapieentwicklung
•Die günstigsten Lösung für Patienten wäre, dass
ihre Insulintherapie den Erfordernissen des
Organismus entspricht, ohne wesentlichen
eigenen Aufwand betreiben zu müssen.
•Das bedeutet: normnahe Werte ohne
Hypoglykämien!
Insulinpumpentherapie
Essensinsulin
Basalrate
Bereitstellung des Insulins unter der CSII
(nur Normalinsulin oder kurwirksame Insulinanaloga):
6 Uhr 12 Uhr 18 Uhr 24 Uhr
Vergleich: natürliche Insulinausschüttung
Insulinspiegel unter der Insulinpumpentherapie
Ergebnisse Typ-1-Diabetes:
• Änderung des HbA1c-Wertes in 12 ausgewählten Studien:
CSII ICT
-4 -3 -2 -1 0 1
Bevorzugung
Berg 1998
Ciavarella 1985
DeVries 2002
Ziegler 1990
Oslo-Studie 1987
Chiasson 1984
Hanaire-Broutin 2000
Home 1982
Hoogma 2006
Saurbrey 1987
Schiffrin 1982
Gesamt (95% Konf.inter.):
Studie
Schmitz 1989
7,90
4,46
10,17
9,67
7,90
7,21
10,41
6,62
12,35
8,60
8,10
Gewicht (%)
6,62
Differenz (95% K.I.)
-0.63%
(standardisiert)
-0.92 (-1,64; -0,20)
-0.29 (-1,01; 0,43)
0,33 (-0,47; 1,13)
-0,56 (-1,00; -0,12)
-0,81 (-1,28; -0,35)
0,16 (-0,35; 0,68)
-3,19 (-4,43; -1.93)
-0,22 (-0,40; 0,04)
-0,84 (-1,72; 0,04)
0,00 (-0,64; 0,64)
-0,41 (-1,10; 0,28)
-0.55 (-0,87; -0,22)
-1,35 (-2,24; -0,48)
nach: Jeitler K et al.: Diabetologia 2008; 51:941-951
Metaanalyse zur Insulinpumpentherapie in
Bezug auf den Primärparameter HbA1c
-0.63%
(standardisiert)
Ergebnisse: Verringerung der Hypoglykämierate
Metaanalyse zur Insulinpumpentherapie in
Bezug auf die Hypoglykämierate
Bode (schlechte Glykämie)
Bode (gute Glykämie)
Kaderman
Maniatis
Rizvi
Litton
Linkeschova
Bruttomesso
Rudolf, Hirsch
Plotnik
Cohen
Hunger-Dathe
Weintrob
Weinzimer
McMahon
Siegel-Czarkowski
Alemzadeh
Mack-Fogg
Sciaffini
Rodriguez
Lepore
Hooma
Gesamt
Studie
5,55 (3,57, 8,61) 5,84
10,50 (4,24, 26,01) 4,66
6,47 (3,09, 13,55) 5,11
1,29 (0,31, 5,42) 3,34
8,00 (1,84, 34,79) 3,26
5,75 (0,72, 45,97) 2,19
13,92 (6,95, 27,86) 5,23
3,44 (1,62, 7,33) 5,07
3,81 (2,49, 5,84) 5,87
2,18 (1,05, 4,52) 5,13
4,69 (0,52, 41,98) 2,04
3,62 (2,23, 5,85) 5,75
3,00 (0,62, 14,44) 3,04
2,11 (1,50, 2,96) 6,03
2,89 (1,67, 4,98) 5,60
7,07 (0,87, 57,46) 2,17
2,51 (0,67, 9,47) 3,58
2,09 (1,12, 3,92) 5,40
1,25 (0,34, 4,65) 3,61
35,41 (29,94, 57,15) 5,75
3,50 (2,04, 6,01) 5,61
2,50 (1,53, 4,08) 5,73
4,19 (2,86, 6,13) 100,00
bevorzugt ICT bevorzugt CSII
0,5 1 2 5 10 25
Hypogl.rate Wichtung (%)
* 95%iges Konfidenzintervall
4,19
nach: Pickup J et al.: Diabetic Medicine 2008; 25: 765-774
Therapieunterstützung durch das
kontinuierliche Glukosemonitoring (CGM)
���� Sensorunterstützte Pumpentherapie
Aktuell: CGM Sensoren von Nadelsensortyp
ISIG
= input signal
Semipermeable Membran
Glukoseoxidase
Platin-Elektrode
2 e-
Glukose
Glukonsäure
Mastrototaro, JJ: The MiniMed Continuous Glucose Monitoring System. DIABETES
TECHNOLOGY & THERAPEUTICS, Volume 2, Supplement 1, 2000. S.13-S18
Glukose + O2 H2 O2 + Glukonsäure
H2 O2 2H + + O2 + 2 e –
0,6 V
GOx
ISIG
Tag 1
Eigenständige Therapieanpassung eines
Patienten mittels CGM
Tag 2
Eigenständige Therapieanpassung eines
Patienten mittels CGM
Tag 6
Eigenständige Therapieanpassung eines
Patienten mittels CGM
• Veränderung des HbA1c-Wertes während der Untersuchung:
Monat
Sensor aus (CSII) Sensor an (SuP)
Sensor an (CSII) Sensor aus (SuP)
• Sensortragedauer: Kinder: 79,7%, Erwachsene: 85,6%
• schwere Hypoglykämien: kein signifikanter Unterschied
Battelino T. et. al.: ISPAD 2011
Verbesserung der Stoffwechseleinstellung von
Insulinpumpenpatienten unter der SuP (SWITCH)38
DCCT:
Intensivierte
Therapie
730 Patienten
mit Typ-1-
Diabetes, HbA1c
= 7,0 %
100
80
60
40
20
0
5,0 5,5 6,0 6,5 7,0 7,5 8,0 8,5 9,0 9,5 10,0 10,5
HbA1c-Wert während der Studie (%)
R
at
e
sc
h
w
er
er
H
yp
o
g
ly
kä
m
ie
n
(E
re
ig
n
is
se
p
ro
1
00
P
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ie
n
te
n
ja
h
re
)
120
JDRF Studie:
Anwendung
CGM
JDRF – Studien I und II:
Alter ≥ 25 Jahre mit HbA1c > 7 %
Alter 15-24 Jahre mit HbA1c > 7 %
Alter 8-14 Jahre mit HbA1c > 7 %
Alter ≥ 25 Jahre mit HbA1c < 7 %
Alter 15-24 Jahre mit HbA1c < 7 %
Alter 8-14 Jahre mit HbA1c < 7 %
STAR 3 - Studie
SWITCH - Studie
CGM
durchbricht die
Limitierung
einer besseren
Glukose-
einstellung
durch schwere
Hypoglykämien.
JDRF CGM Study Group: Beck RW et al. Diabetes Care 2009; 32: 1378-1383
Bergenstal RM et al. NEJM 2010; 363: 311-320; Battelino T. et. al.: Diabetes Care 2011; 34: 795-800
Klinischer Nutzen der Therapieunterstützung von CGM
DCCT Research Group; Diabetes (1997); 46: 271-286; JDRF CGM Study Group: NEJM 2008; 359: 1464-1476
Klinische Effizienz der Therapieunterstützung von CGM/SuP
• Veränderung von HbA1c und Hyoglykämierate in den RCT’s
hoch HbA1c niedrig
∆HbA1c ∆Hypo’s
hoch HbA1c niedrig
7%
8%
9%
+
-
REAL Trend
6 mo, 2009, 100% SuP, n=32
GuardControl
3 mo, 2006, 46% CSII, n=50
STAR 1
6 mo, 2008, 100% SuP, n=66
JDRF
6 mo, 2008, 80% SuP, n=88
JDRF
Pickup JC et al. BMJ 2011;343:d3805 doi: 10.1136/bmj.d3805
• Änderung des HbA1c-Wertes in Abhängigkeit vom
Ausgangs-HbA1c und von der Sensortragedauer
Klinische Effizienz der Therapieunterstützung durch CGM
Die derzeit bestmögliche Lösung:
SuP und „Hypoglykämie - Abschaltung“
Was bedeutet das Zusammenwirken von CGM und CSII?
• In der DCCT traten 55% der schweren Hypoglykämien
während der Schlafenszeit auf 1.
• Bei Kindern liegt die Rate an schweren Hypoglykämien
während des Schlafens sogar bei 75% 2.
• Glukosemonitoring mit aktuellen Glukosewerten kann durch
Alarme Hypoglykämien in der Nacht verhindern, allerdings
erfolgt häufig keine Reaktion auf die Alarme (bei 71% in 3)
1 DCCT Group: Diabetes Care 18; 1995: 1415
2 Davis: Diabetes Care 20; 1997: 22
3 Buckingham: DTT 7; 2005:440
Hypoglykämien – ein wahres Problem
Beispiel:
Aufzeichnung mit CGMS
und Langzeit-EKG :
• Uhrzeit: 4.30h
• Glukose: 2,3 mmol/l
• Schwere Arrythmien
(Ektoper atrialer Rhythmus)
Hypoglykämien können Ursache für schwerwiegende
kardiovaskuläre Ereignisse sein
Hypoglykämien – ein wahres Problem
Insulinpumpensystem Paradigm®VEO“
mit der Option zur SuP
Glukosesensor
Sof-sensor
Software
CareLink Personal & PRO
Telemedizin
erster
abkoppelbarer
Infusionsset
MiniLink
Transmitter
Insulinpumpe
MiniMed Paradigm 5XX/7XX
Verbindung zum
BZ-Messgerät: aktuell
Bayer ContourLink
Fernbedienung für
die Insulinpumpe 1999
2003 /2008
2005
2007 /20082005 / 2007
• 1998: verlängerter Bolus
• 1999: weitere Bolusoptionen, 3 BR Profile
• 2003: BolusExpert
1994
2009 Paradigm®VEO:
Insulinpumpe
mit CGM unterstützter
automatischer
Hypoglykämieabschaltung
146±46 mg/dl
122±37 mg/dl
