Sclerodermia

Sef lucrari Dr Elena Rezus

Este o boală cronică a ţesutului conjunctiv, caracterizată prin anomalii

vasculare complexe structurale si functionale , cu fibroză şi leziuni

degenerative, care interesează tegumentul şi organele interne

Scleros = dur

Derma = piele

Boală rară (<1‰)

Incidenţa creşte cu vârsta ( incidenţa maximă: 20-40 de

ani)

F/B: >3:1

EPIDEMIOLOGIE

ETIOLOGIE

1. Factori imunologici

- anomalii serologice : hipergammaglobulinemie, crioglobulinemie, FR +, ANA

prezenti (90%)

- autoanticorpi specifici: anticentromer, antitopoizomerază I (antiScl70)

- ↑ activitatea LTh (CD4+); ↓ activitatea LTs (CD8+)

- ↑ IL-2 = acţiune proinflamatorie

2. Factori de mediu

▪ Stress

▪ factori toxici: expunere la praf de siliciu, policlorură de vinil, hidrocarburi

aromatice (benzen), uleiuri toxice, medicamente (bleomicină, pentazocin) 3. Genetici:

- anomalii cromozomiale

- HLA DR 1 – forme limitate; HLA DR 2 si DR 5 – forme difuze de

sclerodermie; - HLA A1 si B8

PATOGENIE

Incomplet cunoscută

Trăsătura dominantă: supraproducţia şi acumularea de colagen, fibronectină, glucozaminoglicani în tegumente şi viscere, posibil prin alterarea celulelor endoteliale şi apoi prin activarea fibroblaştilor

Patogeneza SS cuprinde 4 etape majore:

1. anomaliile imunologice

2. disfuncţia vasculară şi lezarea celulelor endoteliale

3. repararea (remodelarea) vasculară excesivă care determină cicatrizare şi fibroză

4. atrofia tisulară şi a organelor

Injuria vasculară si proliferare

Disfuncţia endotelială

1. activitate crescută a radicalilor liberi de oxigen

2. expresia scazută a sintetazei NO endoteliale(NOS)

3. polimorfismul genei NOS

4. disponibilitate scazută a substratului NOS, L-arginina

5. anticorpii circulanţi anticelulă endotelială ce determină

apoptoza celulelor endoteliale

Injuria vasculară si proliferare

Initial are loc un proces de infiltrare cu celule mononucleare si apoptoză a celulelor endoteliale urmate de fibroză perivasculară

Factorul von Willebrand - un marker de injurie tisulară

Apoptoza celulelor endoteliale este mediată de Ac anti celulă endotelială

Ac anti celulă endotelială

se corelează cu extensia si severitatea bolii

nu sunt specifici sclerodermiei

pot fi secundari apoptozei endoteliale, mai degrabă decât cauza primară a apoptozei.

De asemenea leziunea endotelială pare a fi datorată si serin-proteazelor continute de Ly T citolitice, precum si de hipoxia ţesuturilor înconjuratoare.

Endotelina in Sclerodermie

• Endotelina – rol cheie in patogenia sclerodermie, una din cele

mai puternice substante vasoconstrictoare, avand si proprietati

proinflamatorii si profibrotice

• Creşterea producţiei de endotelină, în particular în forma

sistemică, cu fibroză pulmonară (nivel ridicat de ET-1 in

lavajul bronho-alveolar), HTAP, şi criză renală

•

La nivelul pielii

creşterea expresiei de ET-1

atât în tegumetul implicat

cât si cel sănătos, în vasele

superficiale, in stadiile precoce

creşterea situsurilor de legare

a ET-1 cu upreglarea ETAR si

ETBR in microvase, epiderm

si foliculii piloşi (fig.2)

creşterea expresiei ET-1

se asociază cu gradul de

hiperpigmentare a pielii

in stadiile precoce a SS

Afectarea renală

Injuria celulelor endot.

Proliferare intimala

Ingustarea lumenului

Scaderea fluxului

sanguin

Hiperplazia aparatului

juxtaglomerular

Cresterea productiei,

eliberarii de renina

HTA maligna

Criza renala in SS

Scaderea PC Prod. fibrina,

agreg. plachetara

Anemie hemolit.

μangiopatica Corticosteroid

Fenomen Raynaud renal

hTA (infectii,

droguri,

deshidratare) Insuf. Cardiaca

Aritmiile

Cresterea

Ang II

HTA

IECA

Afectarea pulmonară

Fac. de risc preexistenti Predispozitie genetica

Injurie

vasc.

pulmonara

Hipoxie/ tromboembolism/

disfunct. endoteliala

Chei: NO, PC si

endotelina Chei: serotonina,

TGF, canale de K

Disfunctie

endoteliala Activare

plachetara

Prolif. celulelor

netede

Disfunct. vasc. pulm/ ocluzie/ tromboembolism

Progresie HTAP

1. Afectarea vasculara:

baza mecanismului fiziopatologic din

sclerodermie

explica modificarile clinice ce apar la nivel

cutanat si visceral: fenomenul Raynaud,

telangiectazii, ulceratii digitale, HTAP, criza

renala sclerodermica, afectarea miocardica

si GI

MORFOPATOLOGIE

MORFOPATOLOGIE

Afectarea vasc. Manif.

clinica

Patol. moleculara Celule afectate in

vase

Fen. Raynaud Ischemie digitala Anomalii ale

microcirculatiei si

hemoreologice

Celule endoteliale si

pericite

HTAP

Izolata Prolif fibroasa si

vasospasm care det.

ingrosare arteriala si

ocluzie vasc.

Cel. endoteliale

Secundara/ in

relatie cu fibroza

pulm

Fibroza interstitiala

coexista cu ingrosarea

arteriala si ocluzia

vasc.

Cel. musc. netede

Afectare macrovasc/

ATS

Afectarea art.

carotide

Boala obtructiva

arteriala periferica

Dezv. ateromului, a

striurilor grasoase si

formare de capisoane

fibroase duce la

ocluzia vasului,

ingrosarea mediei si

fibroza vaselor

Fibroblasti adventiciali

MORFOPATOLOGIE

2. Tegumente:

- la debut - aspect edemaţiat,

apoi indurat, infiltrat cu aspect

ceros, rigid

- afectare preponderenta a

tegumentelor mainilor, fata,

brate, antebrate, mai rar

trunchi si membre inferioare

MORFOPATOLOGIE 3. Tub digestiv (toate

straturile):

- esofag (60%) în 2/3 inferioare, stomac, duoden, intestin subţire, colon: subţierea mucoasei, atrofierea musculaturii netede, creşterea cantităţii de colagen în submucoasă şi seroasă

- Scaderea peristalticii, disfunctie sfincteriana

- Complicatii – ulceratii, adenocarcinom pe zonele de metaplazie

Esofag

MORFOPATOLOGIE

4. Plămân:

- > 50% bolnavi

- fibroză interstiţială difuză, îngroşarea membranei alveolare, fibroză peribronşică

- Modificari vasculare : initial functionale, ulterior structurale cu proliferari intimale, fibroza perivasculara, ocluzie vasculara → HTAP

MORFOPATOLOGIE

5. Rinichi:

- preponderent leziuni vasculare

- hiperplazie intimală a arterelor interlobulare, necroză fibrinoidă a arteriolelor aferente, îngroşarea membranei bazale glomerulare

- hemoliza microangiopatica si hiperplazie aparat juxtaglomerular → eliberare ↑ renina si Ang

6. Cord:

degenerarea fibrelor miocardice, arii neregulate de fibroză

interstiţială, fibroză a ţesutului de conducere, interesarea

pericardului

7. Sistem osteoarticular:

- sinovită, colagenizare, resorbtii osoase, osteoliză mai ales la

falangele distale, coaste, mandibula

8. Sistem muscular:

infiltrate limfocitare perivasculare, interstiţiale, degenerarea

fibrelor musculare netede, fibroză interstiţială

MORFOPATOLOGIE

TABLOU CLINIC

Debut: necaracteristic sau cu fenomene Raynaud

Perioada de stare: 1. Sindrom Raynaud (95%) – reacţie vasoconstrictoare

anormală - prima expresie clinică a tulburărilor vasculare

- de obicei precede fibroza

- afectează atât circulaţia cutanată cât şi cea sistemică terminală de la nivelul rinichiului, inimii, plămânilor şi tractului gastrointestinal

-3 faze: a) faza sincopală apare la frig vasoconstricţie →întreruperea bruscă a circulaţiei arteriale

→ culoare albă, rece, dureroasă b) faza asfixică – culoare albăstrui-cianotică c) faza hiperemică – culoare roşie, fără dureri

Sindrom Raynaud

2. Manifestări tegumentare - la debut: edemul degetelor şi mâinilor (săptămâni, luni, ani) - faza de induraţie (piele tare, îngroşată, fără elasticitate,

aderentă de planul profund al ţesutului subcutanat) + ulceraţii ale pulpei degetelor, ale proeminenţelor osoase - cicatrici cutanate - anomalii de pigmentare, telangiectazii, calcificari subcutane - faţă: subţierea buzelor, ştergerea ridurilor, gură mică

(microstomie), subţierea nasului, riduri periorale = facies imobil de “icoană bizantină”

- maini : aspect de ” gheara” * Scorul Rodnan : cuantificarea afectarii tegumentare; 17 zone,

aprecierea ingrosarii cutanate de la 0-3

Mână în gheară

Mână cu ulceraţie

Faţă de icoană bizantină

3. Manifestări osteoarticulare - dureri, edeme şi redoare la nivelul articulaţiilor degetelor (mâini,

picioare) prin artrite neerozive

- reducerea mobilităţii articulare

- scurtari ale falangelor distale prin osteoliza

4. Manifestări musculare: - rare (prin miozită şi slăbiciune musculară)

5. Manifestări digestive - plenitudine gastrică, disfagie mai ales pt solide, arsură

retrosternală, regurgitaţii, RGE

- aspectul radiologic de “esofag de sticla”

- dilatare gastrică prin atonie → evacuare târzie

- hipomotilitatea intestinului subţire, meteorism, sindrom de malabsorbţie (diaree + scădere ponderală, anemie)

6. Manifestări pulmonare - dispnee de efort, tuse seacă - pneumonie de aspiraţie - în final: cord pulmonar cronic - principala cauza de mortalitate 7. Manifestări renale (criza renala sclerodermica) - hipertensiune arterială, uneori malignă - insuficienţă renală - hematurie, proteinurie 8. Manifestări cardiace - pericardită, insuficienţă cardiacă, bloc atrioventricular, aritmii (datorate

fibrozei miocardice), angină pectorală 9. Alte: - uscăciunea ochiului şi/sau a mucoasei bucale - nevralgia de trigemen, de nerv median - disfunctii sexuale

Explorări paraclinice

1. Teste de inflamaţie: VSH, PCR, alfa 2 globuline, fibrinogen

2. Anomalii imune - gamaglobuline, IgG, crioglobuline - AAN (95%), mai specifici fiind Ac antitopoizomerază (Scl 70) pt

formele difuze, Ac anti centromer pt formele limitate (sdr CREST), Ac anti U3RNP la pacientii cu HTP, Ac anti ARN polimeraza III pt criza renala sclerodermica

3. Biopsie cutanată: - proliferări endoteliale intimale, subţierea mediei, depunere de colagen

în derm, infilitrat inflamator perivascular, atrofia epidermului in std avansate

4. Anomalii hematologice: anemie multifactorială 5. Anomalii vasculare - arteriografie, capilaroscopie, biopsia pulpei degetului 6. Alte explorări: tub digestiv (“esofag de sticlă”), plămân (opacităţi diverse –

fagure de miere în 2/3 inferioare), cord (EKG, echo)

Esofag de sticlă

Diagnostic pozitiv Criteriile diagnostice ale SS

Diagnosticul pozitiv al SS se stabileşte conform criteriilor propuse de Asociaţia Reumatologilor Americană în 1980 şi include:

Criteriul major: afectarea sclerodermică a pielii, răspîndită proximal de articulaţiile metacarpofalangiene sau metatarsofalangiene.

Criterii minore:

• Sclerodactilia.

• Ulceraţiile digitale şi/sau cicatrice pe falanga distală.

• Fibroza bazală pulmonară bilaterală.

1 criteriu major + 2 minore → SS veridică

Diagnostic diferenţial

1. Sdr Raynaud idiopatic

2. Fasciita difuza cu eozinofile

3. Poliartită reumatoidă

4. Lupus eritematos sistemic

5. Polimiozită

6. Scleredem

7. Boală mixtă a ţesutului conjunctiv

Forme clinice

1. Sclerodermia sistemica

a) cu afectare cutanată difuză

b) cu afectare cutanată limitată

= sdr CREST

Calcinoză subcutană, fenomen Raynaud, disfuncţie

Esofagiană, Sclerodactilie, Telangiectazii

c) Sclerodermia sine scleroderma

d) Sdr overlap

2. Sclerodermia localizată

a) liniara

b) in placi (morfee)

Sindrom CREST

Tratament Urmareste corectarea anomaliilor vasculare si imunologice,

stoparea fibrozei excesive

Terapia ameliorează simptomele şi funcţia viscerelor

Mijloace:

1. corticoterapia:

• doar la pacienţi cu afectare viscerală (pulmonara, miozita)

• Poate precipita o criza renala

2. terapia antiplachetară (aspirină)

↓

Blocarea TXA2 (vasoconstrictor şi agregant)

↓

Reduce vasoconstricţia

3. Terapia antifibrozantă

Colchicină 1 mg/zi, 6-12 luni →↓formării de colagen

Vitamina E; Piascledine

Methotrexat, Ciclosporina, Interferon

Dpenicilamina (→↓formării de colagen): 250 mg/zi → se creşte progresiv

Terapia biologica (anti TNFbeta) – in curs de evaluare

4. Tratamentul sindromului Raynaud

Măsuri generale: evitarea frigului (mănuşi), oprirea fumatului

Vasodilalator: prazosin (alfa blocant postganglionar), prostaglandine, blocante de calciu (de tip nifedipin retard 30-90 mg/zi), unguent cu nitroglicerină, ketanserin (antagonist de serotonină), pentoxifilin, antagonisti R endotelina, prostaciclina (Iloprost), inhibitori de 5 fosfodiesteraza (Sildenafil)

5. Măsuri simptomatice:

Antiacide (omeprazol)

Prokinetice (metoclopramid)

Malabsorbţie (tetraciclină 2 g/zi)

HTA (IECA)

Fibroză pulmonară

○ Corticopterapie

○ Vaccinare antigripală anuală

○ Vaccinare antipneumococică (la 5 ani)

Manifestări cardiace: tratamente obişnuite (IC; aritmii etc.)

HTP : std I si II – inhibitori de R pt endotelina si PC subcutan

(Treprostinil)

std III si IV – PC in adm iv (Epoprostenol) sau inhalator

(Iloprost)

Criza renala: IEC, antag R Ang

Evoluţie şi prognostic

Boală severă

Evoluţie cronică (ani, zeci de ani): ameliorări şi

agravări

Interesările viscerale (rinichi, cord, plămân) agravează

prognosticul

Poate fi şi subacută → deces în câţiva ani prin

insuficienţă cardiacă sau acccidente vasculare

Bibliografie

1. Jennifer G. Walker and Marvin J. Frizler Systemic Sclerosis. In Yehuda

Shoenfeld, Ricard Cervera, M. Eric Gershwin editors. Diagnostic Criteria in

Autoimmune Diseases USA: Humana Press, 2008, 31-37.

2. Anca Musetescu, Paulina Ciurea. Sclerodermia. In Paulina Ciurea

Reumatologie Craiova: Editura Medicala Universitara, 2007, 55-85.

3. Ruxandra Ionescu. Sclerodermia. in Ruxandra Ionescu Esentialul in

Reumatologie Bucuresti: Editura Amaltea, 2007, 382-399.

4. David H. Collier Systemic Sclerosis. In Sterling G. West editor.

Rheumatology Secrets Philadelphia: HANLEY ε BELFUS, INC., 2002, 151-

160.

5. Marc C. Hochberg, Alan J. Silman, Josef S. Smolen, Michael E.

Weinblatt, Michael H. Weisman. Rheumatology, fourth edition, Philadelphia,

Elsevier, 2008.

6. Barbara White. Scleroderma. Rheumatic Disease Clinics of North

America 2003; 29 (2): 211-441.