Sclerodermia sistemica 2012

8/19/2019 Sclerodermia sistemica 2012

1/67

Carina Mihai

Clinica de Medicină Internă şi Reumatologie

Spitalul Clinic Dr. Ion Cantacuzino, UMF Carol Davila Bucureşti

Sclerodermia sistemică


2/67

2

EUSTAR center 100


3/67

Cuprins

• 1. introducere: definiţie, încadrare

• 2. epidemiologie

• 3. etiopatogeneză • 4. aspecte clinice şi evaluare paraclinică

• 5. diagnostic şi clasificare

• 6. diagnostic diferenţial • 7. tratament şi perspective

3


4/67

BŢC: grup de boli care au în comun caracteristicietiopatogenice, serologice

şi clinice• Mecanism autoimun

• Anticorpi antinucleari

• Afectare articulară,

cutanată, sistemică

• Afectare viscerală

• Fen. Raynaud

Dermatomiozită

/ polimiozită

Lupus eritematos

sistemic

Sdr. Sjögren

Colagenoza

nediferenţiată

Sclerodermie

sistemică

Boala mixtă de

ţesut conjunctiv

Bolile de ţesut conjunctiv (BŢC)

Adaptat după JHW Distler et al. Undifferentiated connective tissue disease, overlap syndromes and MCTD.

EULAR compendium on rheumatic diseases Editor J Bijlsma. BMJ Publishing Group 2009; p.245.


5/67

Sclerodermia sistemică (ScS): definiţie

= Boală de ţesut conjunctiv caracterizată prin

• fibroza tegumentului şi a unor viscere (pulmon, cord,

tub digestiv)• modificări vasculare obliterative

• anomalii imunologice umorale şi celulare

5


6/67

ScS: epidemiologie

• SUA 276 cazuri/milion populaţie adultă

• Europa 8-15 cazuri/milion populaţie adultă

(probabil subestimată datorită ignorării cazurilor cu afectare

uşoară) • Incidenţă anuală: 1 la 20 cazuri/ cazuri/milion populaţie

adultă

• Raport F:B 3:1

6


7/67

Etiopatogeneză

• Etiologie necunoscută• Factori de mediu care acţionează pe un teren genetic

predispus (boală poligenică) • Patogeneza: 3 aspecte principale

– Autoimunitate: auto Ac specifici: anticentromer, antiScl70(anti-topoizomeraza I), anti ARN polimeraza III ş.a.

– Modificări vasculare: capilare şi arteriolare, cu proliferareintimală ducând la îngustarea lumenului până laobliterare completă; transfomarea miocitelor tunicii medii

în miofibroblaşti; neovasculogeneză ineficientă – Fibroză tisulară prin hiperproducţie a matrice extracelulară

de către fibroblaşti

7


8/67

Schemă patogenetică a ScS

8


9/67


10/67

Morfea

10


11/67

11


12/67

Bolile spectrului sclerodermic

II. Sclerodemia sistemică

• subsetul cu afectare cutanată limitată – include sdr CREST

• (Calcinoză, Raynaud, afect. Esofagiană,Sclerodactilie, Telangiectazii)

• subsetul cu afectare cutanată difuză

• Sclerodermia sine scleroderma: fen Raynaud + manifestărileviscerale ale ScS

• Sindroame overlap: ScS + elemente de miozită, sdr Sjogren, PR, LES

12


13/67

Cuprins



• 3. etiopatogeneză • 4. aspecte clinice şi evaluare paraclinică



13


14/67


15/67

Aspecte clinice în ScS (1): tablou polimorf

• Afectare cutanată cu impact psihologic şifuncţional important

• Afectare vasculară periferică: – fenomen Raynaud

– leziuni ischemice ale degetelor

• Afectare musculo-articulară


16/67

Aspecte clinice în ScS (2)

Afectarea organelor interne:

• Tub digestiv: afectare esofagiană în >90%cazuri cu alterarea calităţii vieţii

• Afectare viscerală cu risc vital

– pulmonară: PIDF, HTAP

– cardiacă

– renală


17/67

1. Manifestări cutanate

• Îngroşarea tegumentului – dinspre distal spreproximal (centripet) cu reducerea pliului cutanat – Pielea devine aderentă, aspect care se păstrează şi în

stadii evolutive tardive când îngroşarea lasă loc atrof iei• Sclerodactilie• Scleroză cutanată proximal de MCF• Microstomie, ştergerea ridurilor periorbitale

– Hiperpigmentare difuză ± hipopigmentare (sare şipiper)

– Telangiectazii – faţă şi mâini – Calcinoză cutanată – Ulceraţii ischemice la nivelul degetelor

17


18/67

Importanţa manifestărilor cutanate

• Fibroza dermică se corelează cu cea viscerală

• O rată crescută de progresie a fibrozie dermicesemnalează cazurile care pot evolua rapid către: – Fibroză interstiţială pulmonară severă

– Afectare interstiţială miocardică

– Criză renală sclerodermică

• Toate acestea au risc vital

• Evaluarea afectării cutanate: scorul Rodnan 0-51 p

18


19/67

Scorul cutanat Rodnan

Îngroşarea pielii:

0 = deloc

1 = uşoară

2 = medie

3 = severă

19


20/67

2. Manifestări vasculare

• Fenomen Raynaud

• Ulceraţii ischemice

– cicatrici ale pulpei degetelor (muşcătura de

şobolan)

– Gangrenă/necroză digitală

• Acroosteoliză

• Telangiectazii

• Modificări capilaroscopice specifice ScS

20


21/67

3. Manifestări musculo-articulare

• Artralgii• Sinovită • Rar: artrită erozivă (d.r. în overlap cu PR)

• Contracturi articulare (consecinţă a afectăriicutanate şi tendino-articulare)• Tenosinovită • Dactilită (puffy fingers); puffy hands

• Fricţiuni tendinoase • Mai rar: miozită / astenie musculară + CK ↑ /

atrofii musculare

21


22/67

22


23/67

23


24/67

24


25/67

25


26/67

26


27/67

27


28/67

Puffy fingers

28


29/67

Cicatrici de pulpă digitală

29


30/67

Ulceraţii digitale

30


31/67

Necroze (gangrene) digitale

31


32/67

Calcificări cutanate suprainfectate

32


33/67

Rx mâini


34/67

4. Manifestări viscerale: A) digestive

• Afectarea esofagiană la > 80% – Scăderea peristaltismului . Clinic = disfagie – Scăderea tonusului cardiei . Clinic = reflux – Rx: esofagul în baghetă de sticlă

– EDS: esofagită ± complicaţii (sdr Barrett = metaplazie) • Afectare gastrică: stază = saţietate precoce;

telangiectazii• Afectarea intestinului subţire = supraproliferare

bacteriana tip sdr ansă oarbă = diaree cronică cuimalabsorbţie • Afectarea colonului = constipaţie • Afectare rectală = prolaps

34


35/67

Esofagită de reflux

35


36/67

Cardia hipotonă şi esofagită de reflux

36


37/67

Esofag Barrett

37


38/67

Watermelon stomach

(jos) şi esofagul desticlă (dr)

38


39/67

4. Manifestări viscerale: B) pulmonare

• Afectare interstiţială de tip nespecific (NSIP) – alveolităfibrozantă – se poate complica cu HTP

• Hipertensiune arterială pulmonară izolată: în absenţa fibrozei,prin leziunile arteriolare obliterante

• Explorare (chiar la pac asimptomatici) prin CT pulmonar de înaltă rezoluţie (HRCT) şi probe funcţionale ventilatorii cuevaluarea difuziunii CO (TLCO şi factorul de transfer Kco: Kco =TLCO/CVF)

• Sdr restrictiv: ↓ CVF + ↓ TLCO, ↓ Kco • HTAP: ↓ TLCO discordant faţă de CVF normală

39


40/67

40


41/67

4. Manifestări viscerale: C) cardiace

• Afectarea miocardului : inflamaţie urmată de fibroză – Cardiomiopatie restrictivă – clinic insuf cardiacă

– Afectarea ţes excitoconductor: blocuri, tulb de ritm(extrasistole, flutter atrial, fibrilaţie atrială)

• Relativ rar: pericardită • Secundar HTP (în fibroză sau HTAP): HVD, insuf

tricuspidiană, cord pulmonar cronic

• Evaluare diagnostică: ECG, eco cord cu power Doppler

(aproximarea PAPs)• Dacă se suspectează HTAP la eco: cateterism cardiac

drept

41


42/67


43/67

4. Manifestări viscerale: d) renale

• Afectarea rinichiului: predominant vasculară – Proteinurie: prognostic rezervat

– Criza renală sclerodermică: formă de insuf renală rapidprogresivă, asociind HTA : clinic oligurie, semne de insuf

ventriculară stangă, biologic retenţie azotată – Este necesară monitorizarea TA pentru depistarea din timp

a crizei renale

– Evoluţie naturală CRS: deces 85%

– Sub tratament prompt cu IECA ± hemodializă: deces< 25%

43


44/67


45/67

Cuprins



• 3. etiopatogeneză

• 4. aspecte clinice şi evaluare paraclinică



45


46/67

Criterii de clasificare pentru ScS

• Clasificare: criteriile American College ofRheumatology 1980

– Criteriu major: sclerodermia proximal de art.MCF

– Criterii minore:

• Sclerodactilie

• Ulceraţii digitale

• Fibroză pulmonară bazal bilat. – ScS = criteriul major sau 2 criterii minore


47/67

Subseturi ScS – LeRoy 1988

ScS cu afectare cutanată difuză (ScS-d) › Afectare a tegumentelor membrelor şi trunchiului

› Fen. Raynaud recent

› Instalare precoce şi severă a determinărilor viscerale

› Ac anti-topoizomerază = anti-Scl70 (30% )

ScS cu afectare cutanată limitată (ScS-l)

› Afectarea tegumentelor limitată la mâini, picioare, faţă şi

antebraţe (acrală) sau absentă › Fen. Raynaud vechi

› Ac anti-centromer = ACA (70-80%)

LeRoy et al. J Rheumatol. 1988; 15:202-5.


48/67

• Criteriile ACR – sensibilitate redusă în subsetul ScS-l(cca. 67%)

• Includerea aspectului capilaroscopic şi a autoAc în

criteriile de clasificare ACR cresc sensibilitatea la99% în ScS-l*

• Diagnostic precoce în criza renală, PIDF, HTAP

• Criterii de clasificare precoce validate 2012

(colaborare ACR/EULAR)

*LeRoy EC and Medsger TA. J Rheumatol. 2001; 28:1573-6.


49/67

Diagnostic diferenţial

• Diagnosticul de ScS este în cele mai multe cazuri clinic(Blickdiagnose)

• Diagnostic diferenţial cu alte boli care determină îngroşareapielii

– Hipotiroidismul: depunere de mucopolizaharide

– Fasceita eozinofilică (sdr Schulman): afectează membrelecruţând degetele

– Scleredema Buschke: afectează gâtul şi trunchiul cruţândmembrele

– DD (pentru excluderea SSc) se face clinic

49


50/67

Cuprins



• 3. etiopatogeneză

• 4. aspecte clinice şi evaluare paraclinică



50


51/67

Managementul ScS• Măsuri non-farmacologice: evitare frig, reflux GE, kinetoterapie

• Raynaud / ulceraţii digitale: – blocanţi calciu dihidropiridinici – prostanoizi IV /bosentan/ sildenafil

• HTAP:

– Inhibitori receptori ET-1: bosentan, sitaxentan – Inhibitori fosfodiesterază-5: sildenafil – Epoprostenol PEV continuă

• Afectare cutanată: metotrexat • Criza renală: IECA; preventiv a se evita glucocorticoizii!• Afectare interstiţială pulmonară: ciclofosfamidă • Afectare digestivă: IPP, prokinetice; antibiotice în diareea cr.

Recomandările EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.


52/67

Managementul ScS• Măsuri non-farmacologice

• Raynaud / ulceraţii digitale: – blocanţi calciu dihidropiridinici

– prostanoizi IV /bosentan/ sildenafil

• HTAP: – Inhibitori receptori ET-1: bosentan, ambrisentan

– Inhibitori fosfodiesterază-5: sildenafil

– Prostanoizi PEV continuă • Afectare cutanată: metotrexat • Criza renală: IECA; preventiv a se evita glucocorticoizii!• Afectare interstiţială pulmonară: ciclofosfamidă • Afectare digestivă: IPP, prokinetice; antibiotice în diareea cr.



53/67

Medicaţia vasodilatatoare în ScS

• Blocanţii de calciu: nifedipina, amlodipina, felodipina,lercanidinipina – nu au efect pe HTAP

• Prostanoizii: analogi sintetici de prostaciclină – Epoprostenol, triprostinil, iloprost: PEV sau inhalator

– Cure scurte pt ameliorarea Raynaud – PEV continuă pt HTAP

• Inhibitorii receptorului ET-1: bosentan, ambrisentan – per os

• Inhibitorii fosfodiesterazei 5: sildenafil, tadalafil – peros• Ambele cu rezultate bune în prevenţia ulceraţiilor

digitale şi în trat. HTAP

53


54/67

Managementul ScS• Măsuri non-farmacologice

• Raynaud / ulceraţii digitale:

– blocanţi calciu dihidropiridinici – prostanoizi IV /bosentan/ sildenafil

• HTAP:

– Inhibitori receptori ET-1: bosentan

– Inhibitori fosfodiesterază-5: sildenafil

– Epoprostenol PEV continuă

• Afectare cutanată: metotrexat, ciclofosfamidă

• Criza renală: IECA; preventiv: a se evitaglucocorticoizii!

• Afectare interstiţială pulmonară: ciclofosfamidă

• Afectare digestivă: IPP, prokinetice; antibiotice îndiareea cr.



55/67

Strategii de tratament în ScS

• În prezent: tratament în funcţie de afectarea de organ/sistem – Cu efect pe supravieţuire: tratamentul vascular

(antagoniştii de endotelină, inhibitorii PDE-5, prostanoizii;IECA în criza renală sclerodermică)

– Tratament simptomatic: blocanţi de Ca, IPP, AINS etc

• Dorit: tratament remisiv (cel curativ - a bridge too far )

– Să oprească progresia fibrozei şi a afectăriivasculare

– Eventual să înlăture fibroza constituită şimodificările vasculare

55

În afară de CYC nici un alt imunosupresiv testat în studii controlate şi


56/67

În afară de CYC, nici un alt imunosupresiv testat în studii controlate şiradomizate nu a arătat beneficiu în PIDF din ScS

56Seibold J. Future therapies – actual clinical trials in SSc. Belgrade Jan 2011


57/67

ADIO:

• Colchicină

• Hidroxiclorochină

• D-Penicillamină • Avocado-soia (Piascledine)

• Interferon

în ScS!

57


58/67

Ciclofosfamida (CYC) în PIDF din ScS

Metaanaliză (2008) a 3 studii RCT şi 6 studii prospectiveobservaţionale pe pac cu ScS trataţi cu CYC (oral sauIV) timp de minim 12 luni

- total de 390 pacienţi - 103 pac – placebo- 30 pac – azathioprină

- 257 pac – CYC oral sau IV

• Creştere CVF 2.83% (95% CI: 0.35; 5.31), p


59/67

Transplantul autolog de celulă stem (ASCT)

• Mobilizare şi recoltate de celule stem hematopoietice

• Imunoablaţie (mega-doză CYC ex. 20 g)

• Condiţionarea cel stem urmată de transplant (reconstituire imună)

• Studiul ASTIS (Europe): 2001-2011 – 156 pacienţi randomizaţi – 79 pac imunoablaţie cu CYC urmată de ASCT

– 77 pac puls-terapie CYC

– Mortalitate mai scăzută decât se aştepta (


60/67

Agenţi biologici şi alte molecule cu

ţintă biologică definită

• Agenţii anti-TNFalfa: fără eficacitate• Ac anti-TGFbeta: CAT 192 fără eficacitate

• Kinase blockers: Imatinib, dasatinib: studii în desfăşurare

• Anti IFN-R I monoclonal antibodies: studii în desfăşurare

• Rituximab (AntiCD20 Ab): succes într-o serie de cazuri; este

propus un RCT

• Tocilizumab (Anti IL-6R): câteva cazuri

• Abatacept, Anti-CTGF : studii în desfăşurare


61/67

61Denton C. Global approach to the management of SSc. Belgrade Jan 2011


62/67

Echipament pentru capilaroscopia de


63/67

Echipament pentru capilaroscopia depat unghial

Monitor

Sursă

lumină

stereomicroscop +cameră

Olympus

•Capilaroscopie normală


64/67

•Capilaroscopie normală

• AAN –

fen Raynaud primar


65/67

• Fen Raynaud

• AAN++, Ac anti-Scl70 +++

Pre-SSc


66/67

• Fen. Raynaud

• Puffy fingers

• Artralgii

• VSH 60 mm/1h• CK 1500 UI/ml

• AAN+++

• Anti PmScl+

overlap sclerodermie-dermatomiozită


67/67

• Diagnostic precoce bazat pe un algoritm validat(Raynaud + serologie + modificăricapilaroscopice)

– Ar permite o eficienţă mai bună a tratamentelor remisive(imunosupresive) clasice

• Introducerea unui tratament mai eficace(biologic?)

– cu efect pe supravieţuire

– care să oprească progresia bolii

– eventual să vindece leziunile deja constituite(vasculare + fibroza)

Documents

Sclerodermia sistemica 2012