SCOPERTA E SVILUPPO DEI FARMACI

Scoperta e selezione delle

molecole

Studi su animali

Richiesta autorizzazione alla sperimentazione

FASE I(soggetti sani, ~20-80)

FASE II(pazienti, ~100-200)

FASE III(pazienti, ~1000-3000)

Richiesta di commercializzazione

Valutazione delle autorità sanitarie

(EMEA)

Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa

Approccio “compound-based”• composti naturali• analoghi di agonisti endogeni

Approccio “target-based”

QUALI BERSAGLI?

QUALI BERSAGLI?

• enzimi • recettori • canali ionici; proteine di trasporto • ormoni; fattori di crescita• DNA/RNA; ribosoma; fuso mitotico• meccanismi chimico-fisici di natura diversa

TARGET VALIDATION

Tecniche in vitro

TARGET VALIDATION

Tecniche in vitro

Tecniche in vivo

RNA INTERFERENCE AND SHORT INTERFERING RNA (siRNA)

TARGET DRUGGABILITY: definisce la capacità di un bersaglio di venire modulato in modo efficace da un ligando a basso peso molecolare con proprietà biochimico-fisiche e farmacocinetiche appropriate perché possa diventare un farmaco adatto all’impiego terapeutico desiderato

HIGH-THROUGHPUT SCREENING: screening (di una serie di composti) allo scopo di identificare degli “hit” in un saggio in vitro, generalmente effettuato in modo automatizzato.

High throughput screening (HTS)

High throughput screening (HTS)

High throughput screening (HTS)

FASE “HIT-TO-LEAD”

HIT: composto attivo primario dotato di proprietà di legame non promiscue e che supera un valore soglia predeterminato in un dato tipo di saggio

LEAD: un composto che fa da prototipo per una data struttura chimica che mostra attività e selettività in uno screening rilevante dal punto di vista biochimico o farmacologico. Di solito costituisce la base per un processo di ottimizzazione e sviluppo, allo scopo di identificare un composto candidato per l’impiego clinico.

re-testinggenerazione di curve dose-risposta test ortogonaliscreening secondario “maneggevolezza” chimicaValutazione della proprietà intellettualeTest biofisiciHit ranking & clustering

VERIFICA degli “HITS”

elevata affinità per il target (< 1 µM) possibilità di modificazione chimica libertà da vincoli di proprietà intellettuale mancanza di interferenza con gli enzimi P450 o con le proteine di trasporto della famiglia ABC mancanza di legame all’albumina del siero solubilità in acqua (> 100 µM) stabilità“druglikeness”capacità di permeare attraverso le membrane cellulari attività biologica significativa in un saggio cellulare mancanza di citotossicità metabolizzazione lenta selettività verso altri bersagli correlati

GENERAZIONE DI “LEADS”

Regola di Lipinsky (regola del 5): peso molecolare < 500cLogP < 5 gruppi donatori di legami H < 5gruppi accettori di legami H < 10legami ruotabili <10

Log P = log10 del coefficiente di ripartizione (P) tra fase organica (o) e fase acquosa (a)

P = [F]o/[F]a

DRUGLIKENESS