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SCLEROSI MULTIPLA ESCLEROSI MULTIPLA EMALATTIE AUTOIMMUNIMALATTIE AUTOIMMUNI
Roberto Bergamaschi
Centro di Ricerca Interdipartimentale per laSclerosi Multipla (CRISM)
IRCCS Istituto Neurologico C.Mondino, Pavia
SCLEROSI MULTIPLA (SM)SCLEROSI MULTIPLA (SM)EE
MALATTIE AUTOIMMUNIMALATTIE AUTOIMMUNI
• SM: malattia autoimmune ?
• Associazione tra SM e malattie autoimmuni
• Diagnosi differenziale tra SM e malattieautoimmuni
MALATTIE AUTOIMMUNIMALATTIE AUTOIMMUNI
Autoimmunità: risposta immunitaria rivoltacontro antigeni del proprio organismo
L’autoimmunità è favorita da:L’autoimmunità è favorita da:
Perdita della tolleranza
La tolleranza permette l’eliminazione deilinfociti che hanno maggiore affinità perantigeni propri ed il controllo dei linfociti abassa affinità
Ipersensibilità (stato di attivazioneimmunitaria prolungato)
Favorita dalle infezioni?
Malattie autoimmuniMalattie autoimmuni
Autoimmunità tipo II, III: da anticorpiautoreattivi (attivazione linfociti B)
antigene scatenante noto
M. organo-specifiche
Autoimmunità tipo IV: da attivazione linfociti T
antigene scatenante e clone linfocitario non noti
M. sistemiche
MALATTIE AUTOIMMUNIMALATTIE AUTOIMMUNI
Malattie sistemiche
- lupus eritematoso sistemico (LES)
- artrite reumatoide
- spondilite anchilosante
- porpora trombocitopenica
- sindrome da antifosfolipidi (APS)
- dermatomiosite
MALATTIE AUTOIMMUNIMALATTIE AUTOIMMUNI
Malattie organo-specifiche
- morbo di Addison- diabete mellito di tipo I- tiroidite di Hashimoto- morbo di Basedow e il mixedema primitivo- anemia perniciosa- miastenia grave- alopecia aerata- sindrome pluriendocrina autoimmune (SPA)- morbo celiaco- pemfigo- morbo di Crohn
MALATTIE AUTOIMMUNIMALATTIE AUTOIMMUNI
GENESI MULTIFATTORIALE
Predisposizione genetica
Alterati meccanismi regolatori
Fattori esogeni scatenanti
Ormoni sessuali
MALATTIE AUTOIMMUNIMALATTIE AUTOIMMUNI
Durante lo sviluppo embrionale, i linfociti in gradodi elaborare una risposta immunitaria contro itessuti “self” vengono inattivati
Alcuni soggetti adulti presentano linfocitiautoreattivi (sistema di inibizione mal funzionante)
FATTORI GENETICI
MALATTIE AUTOIMMUNIMALATTIE AUTOIMMUNI
FATTORI GENETICI
I polimorfismi nella regione del cromosoma 4q27(TENR-IL2-IL21) sono stati associati alla suscettibilitàa Diabete tipo 1, Tiroidite Autoimmune, MorboCeliaco, Artrite Reumatoide
Fedetz et al. Tissue Antigens 2009
MALATTIE AUTOIMMUNIMALATTIE AUTOIMMUNI
Attivazione policlonale di B-linfociti da partedi virus/batteri
FATTORI ESOGENI
Somiglianza ingannevole per il riconoscimento daparte degli anticorpi, tra molecole prodotte damicrorganismi patogeni e molecole dell'organismoche presentato antigeni simili per struttura econformazione
Autoimmunità organo-specifica
MALATTIE AUTOIMMUNIMALATTIE AUTOIMMUNIRISPOSTA IMMUNITARIA
“Molecular mimicry”
Maggiore incidenza di malattie autoimmuni nel sesso femminile (80%)Maggiore incidenza di malattie autoimmuni nel sesso femminile (80%)
F/MF/MTiroidite di HashimotoTiroidite di Hashimoto 25/125/1LESLES 10/110/1SjoegrenSjoegren 9/19/1Epatite cronica attivaEpatite cronica attiva 8/18/1
SclerodermiaSclerodermia 3/13/1Artrite reumatoideArtrite reumatoide 2/12/1
Le donne hanno una maggioreLe donne hanno una maggiorepropensione alle risposte immunipropensione alle risposte immuni--timo più sviluppatotimo più sviluppato
--rigetto al trapianto allotipico più frequenterigetto al trapianto allotipico più frequente
--resistenza all’induzione della tolleranzaresistenza all’induzione della tolleranza
Gli estrogenifavorisconol’iperattivitàdei linfociti B
Malattie Autoimmuni – Fattori Ormonali
MALATTIE AUTOIMMUNIMALATTIE AUTOIMMUNI
Fattori genetici
Rispostaimmunitaria
Fattori ambientali
m.Autoimm.
SCLEROSI MULTIPLA (SM)SCLEROSI MULTIPLA (SM)EE
MALATTIE AUTOIMMUNIMALATTIE AUTOIMMUNI
• SM: malattia autoimmune ?
• Associazione tra SM e malattie autoimmuni
• Diagnosi differenziale tra SM e malattieautoimmuni
Maggiore suscettibilità alla SM tra le DONNEMaggiore suscettibilità alla SM tra le DONNE
Rapportofemmine/maschi
Globale 2.5:1
Esordio infantile (< 12 anni) 1:1
Esordio in pubertà (12-15anni)
4:1
Esordio tardivo (>50 anni) 3:1
SMSM -- Fattori geneticiFattori geneticiAssociazioni positive con HLAAssociazioni positive con HLA--DR:DR:
•• DRB1*1501DRB1*1501--DQB1*0601 (DR2) favorisce formaDQB1*0601 (DR2) favorisce forma RemittenteRemittente--RecidivanteRecidivantein popolazioni nordin popolazioni nord--europee e di discendenza nordeuropee e di discendenza nord--europea, compresaeuropea, compresal’Italia (Barcellos et al, Hum Mol Genet 2006), esclusa la Sardegna (DR3)l’Italia (Barcellos et al, Hum Mol Genet 2006), esclusa la Sardegna (DR3)(Bitti et al., Genet Epidemiol 2002)(Bitti et al., Genet Epidemiol 2002)
•• DR15 ha effetto sullaDR15 ha effetto sulla Età di EsordioEtà di Esordio (Masterman e Hillert, Eur J Neurol.(Masterman e Hillert, Eur J Neurol.2002)2002)
•• HLAHLA--DRbeta1 favorisce il decorsoDRbeta1 favorisce il decorso PrimariamentePrimariamente--ProgressivoProgressivo (Greer et(Greer etal., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005)al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005)
•• DR2 favorisce lo sviluppo di SM in pazienti conDR2 favorisce lo sviluppo di SM in pazienti con Sindromi ClinicamenteSindromi ClinicamenteIsolateIsolate (Hauser et al., Neurology 2000)(Hauser et al., Neurology 2000)
•• DR2 omozigote è associato a decorsoDR2 omozigote è associato a decorso SeveroSevero (Barcellos et al., Am J Hum(Barcellos et al., Am J HumGenet 2003)Genet 2003)
•• MICAMICA--A5 favorisce il decorsoA5 favorisce il decorso ProgressivoProgressivo (Fdez(Fdez--Morera et al ., TissueMorera et al ., TissueAntigens 2006)Antigens 2006)
Rischio di malattia nei parenti diRischio di malattia nei parenti disoggetto affetto da SMsoggetto affetto da SM
Grado di parentelaGrado di parentela RischioRischio
Figli (se due genitori affetti) 7.0%
Figli (se un genitore affetto) 2.1%
Fratelli 3.2%
Nipoti 1.2%
Cugini 0.9%
SMSM -- Studi sui gemelliStudi sui gemelli
condivisione
Gemelli Monozigoti (MZ) genetica ++ ambientale ++
Gemelli Dizigoti (DZ) genetica + ambientale ++
Fratelli Non Gemelli (NG) genetica + ambientale +
confronto MZ vs DZconfronto MZ vs DZ misura l’influenza dimisura l’influenza di fattori geneticifattori genetici
condivisione
Gemelli Monozigoti (MZ) genetica ++ ambientale ++
Gemelli Dizigoti (DZ) genetica + ambientale ++
Fratelli Non Gemelli (NG) genetica + ambientale +
SMSM -- Studi sui gemelliStudi sui gemelli
confronto DZ vs NGconfronto DZ vs NG misura l’influenza dimisura l’influenza di fattori ambientalifattori ambientali
condivisione
Gemelli Monozigoti (MZ) genetica ++ ambientale ++
Gemelli Dizigoti (DZ) genetica + ambientale ++
Fratelli Non Gemelli (NG) genetica + ambientale +
SMSM -- Studi sui gemelliStudi sui gemelli
ConcordanzaConcordanza di SMdi SM
Gemelli monozigoti 21-40%Gemelli dizigoti 5-6 %Fratelli non Gemelli 1-2 %
Ebers et al. N Engl J Med 1986; Sadovnick AD et al. AnnNeurol 1993; Willer et al.Proc Natl Acad Sci 2003
SMSM -- Studi sui gemelliStudi sui gemelli
Ipotesi InfettivaIpotesi Infettiva
La SM è più frequente in alcune aree
Effetto delle migrazioni
Incidenza età-relata
Descrizione di cluster “storici” di SM (es. I. Faroe dopol’arrivo delle truppe Inglesi durante la II guerra mondiale)
SM - Fattori ambientali
Kurtzke, 1985
Meccanismi attraverso i quali unMeccanismi attraverso i quali unagente infettivo potrebbe essereagente infettivo potrebbe essereimplicatoimplicato
Danno diretto delle cellule neurali, nelle quali l’agenteDanno diretto delle cellule neurali, nelle quali l’agenteinfettivo è presente in forma attiva o latenteinfettivo è presente in forma attiva o latente (effetto(effettocitopatico diretto sul SNC)citopatico diretto sul SNC)
ReazioneReazione autoimmuneautoimmune attraverso ilattraverso ilmeccanismo di molecular mimicrymeccanismo di molecular mimicry
SMSM -- Ipotesi InfettivaIpotesi Infettiva
“Molecular mimicry” nella SM
•Alcuni virus/batteri possiedono sequenzeaminoacidiche simili per struttura econformazione agli antigeni del SNC
•Autoantigeni candidati :-Proteina basica della mielina (MBP)-Proteina proteolipidica (PLP)-Glicoproteina oligodendrocitaria della mielina(MOG)-Glicoproteina associata alla mielina (MAG)-Proteina S-100-Galattocerebroside C
Molecular mimicry
Molecular mimicry
Molecular mimicry
Agenti infettivi sospettati nellaAgenti infettivi sospettati nellagenesi della SMgenesi della SM
Adenovirus (AndersenAdenovirus (Andersen93)93)
Borrelia B (Summers 94)Borrelia B (Summers 94)
Bordetella P (LehmannBordetella P (Lehmann92)92)
Clamidia pneumoniaClamidia pneumonia(Gilden 99, Siriam 99,(Gilden 99, Siriam 99,Boman 2000)Boman 2000)
EBV (Levin, HollsbergEBV (Levin, Hollsberg2003)2003)
Morbillo (Heider 82)Morbillo (Heider 82)
HHVHHV--6 (Moore 2002)6 (Moore 2002)
HIV (Minagar 2002)HIV (Minagar 2002)
HSV 1,2 (Cortese 2001)HSV 1,2 (Cortese 2001)
HZ (Mirandola 99, MarrieHZ (Mirandola 99, Marrie2001)2001)
HTLVHTLV--1 (Ochi 2001)1 (Ochi 2001)
HTLVHTLV--2 (Greenberg 95)2 (Greenberg 95)
HCV (Mert 2000)HCV (Mert 2000)
Papovavirus (Stoner 86)Papovavirus (Stoner 86)
Rosolia (Bachmann 98)Rosolia (Bachmann 98)
EBV e SMEBV e SM••Grande diffusione di EBV tra gli adulti (90Grande diffusione di EBV tra gli adulti (90--95%)95%)••Limitata utilità di studi casoLimitata utilità di studi caso--controllocontrollo
Ab EBVAb EBV (età < 14 anni)(età < 14 anni)25 SM25 SM vsvs 75 controlli75 controlli89%89% 31%31% p<0.0004p<0.0004
Banwell et al, AAN 2003
Rischio di SM dopo mononucleosiMetanalisi 14 studi OR 2.3
Thacker et al, Ann Neurol 2006
Persistenza di EBV in tessuto cerebraledi 21/22 SM
Dysregulated Epstein-Barr virus infection in the multiplesclerosis brain. Serafini et al, J Exp Med 2007
EBV e SMEBV e SM
Assenza di EBV in lesioni dellasostanza bianca di 12 SM
Epstein-Barr virus infection is not a characteristic featureof multiple sclerosis brain. Willis et al. Brain 2009
ANTIGENE
ambientale
(infettivo?)
LINFOCITA T
attivazione
Passaggio barrieraemato-encefalica (BEE)
(favorito dalle molecoled’adesione VCAM, ICAM, E-Selectina)
DIFFERENZIAZIONE
LINFOCITARIA
IL-2gammaIFN
IL-4IL-10
T0
Th1 Th2
IL-2IL-18
gammaIFN
IL-4IL-5IL-6
IL-10IL-13
SistemaNervosoCentrale
BEE
MALATTIE AUTOIMMUNIMALATTIE AUTOIMMUNI
Fattori genetici
Rispostaimmunitaria
Fattori ambientali
m.Autoimm.
Fattori genetici
Rispostaimmunitaria
Fattori ambientali
SclerosiMultipla
La Sclerosi Multipla è una malattiaLa Sclerosi Multipla è una malattia
autoimmuneautoimmune di orgine multifattorialedi orgine multifattoriale
Reazione autoimmune(cellule T, anticorpi)
Fattore ambientale(infettivo)
Espressioneclinica
Background genetico (coinvolgimento poligenico)
Dannotissutale
immunitàsregolata(cronicità)
Molecularmimicry
Autoantigeni
SCLEROSI MULTIPLA (SM)SCLEROSI MULTIPLA (SM)EE
MALATTIE AUTOIMMUNIMALATTIE AUTOIMMUNI
• SM: malattia autoimmune
• Associazione tra SM e altre malattie autoimmuni
• Diagnosi differenziale tra SM e malattieautoimmuni
Transitori riscontri di anticorpi anti-cardiolipina () inpazienti con SM (5-44%)
Gli aCL non hanno un ruolo patogenetico nella SM
D’Olhaberriague L, Levine SR, Salowich-Palm L et al. Specificity, isotype and titer distributionof anticardiolipin antibodies in CNS diseases. Neurology 1998; 51: 1376-80.
Rombos A, Evangelopoulou K, Leventakou A et al. Serum IgG and IgM anticardiolipinantibodies in neurological diseases. Acta Neurol Scand 1990; 81: 234-45.
Reber G, Arvieux J, Comby E et al. Multicenter evaluation of nine commercial kits for thequantitation ofanticardiolipin antibodies. Thromb Haemost 1995; 73:444-52.
Out JH, van Vliet M, de Groot PG et al. Prospective study of fluctuations of lupusanticoagulant activity and anticardiolipin antibody titre in patients with systemic lupuserythematosus. Ann Rheum Dis 1992; 51: 353-7.
SM e aCL
Frequente riscontro di anticorpi antiFrequente riscontro di anticorpi anti--nucleo (ANA) in malati di SMnucleo (ANA) in malati di SM 26% nelle forme Remittenti26% nelle forme Remittenti--Recidivanti di SMRecidivanti di SM
30% nelle forme Progressive di SM30% nelle forme Progressive di SM
8% popolazione generale8% popolazione generale
Barned et al. Frequency of anti-nuclear antibodies in multiple sclerosis.Neurology 1995
SM e ANA
Gli ANAGli ANA nonnon sembrano avere un ruolosembrano avere un ruolopatogenetico nella SM (“falsi ANA”)patogenetico nella SM (“falsi ANA”)
Gli ANA potrebbero essere espressione di:Gli ANA potrebbero essere espressione di: generica disregolazione del sistema immunitariogenerica disregolazione del sistema immunitario
sottostante la SMsottostante la SM
forma frusta di patologia autoimmune associataforma frusta di patologia autoimmune associata
Gli ANA potrebbero essere utili come marcatoriGli ANA potrebbero essere utili come marcatoriprognostici o di attività di malattia?prognostici o di attività di malattia? presenza di ANA correlata ad attività SM (presenza di ANA correlata ad attività SM (Collrad et al.Collrad et al.
Neurology 1997)Neurology 1997)
presenza di ANA correlata alla severità del quadropresenza di ANA correlata alla severità del quadroRMRM ((Pozzilli et al. Neurology 1998)Pozzilli et al. Neurology 1998)
SM e ANA
157 Casi SM157 Casi SM –– 362 Controlli362 Controlli
Henderson et al, Journal of Clinical Neuroscience 2000
Prevalenza combinata di11 malattie autoimmuni
Maggiore frequenza inSM: OR (aggiustata peretà) 2.3 (I.C. 95% 1.1-4.6)
Associazione tra SM e altre malattie autoimmuni
5031 Casi SM5031 Casi SM –– 2702 Controlli (coniugi)2702 Controlli (coniugi)
Ramagopalan et al, Lancet Neurology 2007
Prevalenzacombinata di 10malattieautoimmuni
Indifferente traSM e controlli:OR (aggiustataper età e sesso)
1.1 (I.C. 95%0.9-1-2)
Associazione tra SM e altre malattie autoimmuni
Relazione tra Diabete mellito tipo 1 e SM
DATI DEL REGISTRO DANESE
6.078 pazienti con Diabete Mellito tipo 1
11.862 pazienti con Sclerosi Multipla
Rischio di SM in IDDM: RR 3.26 (I.C. 95% 1.80-5.88)
Associazione tra SM ealtre malattie autoimmuni
Nete et al, Arch Neurol 2009
Somers et al. Am J Epidemiol 2009. Are individuals with an autoimmune disease at higherrisk of a second autoimmune disorder?
Associazione tra SM ealtre malattie autoimmuni
Non relazione tra SM e Tiroidite Autoimmune
Non relazione tra SM e Diabete tipo I
Relazione inversa tra SM e Artrite Reumatoide
Artrite reumatoide: 22,888 pazienti (70% F)
Tiroidite autoimmune: 26,198 pazienti (85% F)
Sclerosi Multipla: 4,332 pazienti (69% F)
Diabete insulino-dipendente: 6,170 pazienti (46% F)
SCLEROSI MULTIPLA (SM)SCLEROSI MULTIPLA (SM)EE
MALATTIE AUTOIMMUNIMALATTIE AUTOIMMUNI
• SM: malattia autoimmune
• Associazione tra SM e altre malattie autoimmuni
• Diagnosi differenziale tra SM e malattieautoimmuni
Dannomielinico
Dannoassonale
demielinizzazioneInfiammazione
neurodegenerazione
SM: malattia infiammatoria
e degenerativa
Tipologia di decorsoTipologia di decorso
Lublin et al., 1996
recidivanterecidivanteremittenteremittente
progressivaprogressivaprimariaprimaria
progressivaprogressivasecondariasecondaria
progressivaprogressivarecidivanterecidivante
40%40%
15%15%
35%35%
10%10%
RM encefaloLesioni multiple della sostanza bianca
RM midolloLesioni multiple della sostanza bianca
RM midolloAtrofia cerebrale
Sclerosi multiplaremittente-recidivante
Disseminazione nello spazio+
Disseminazione nel tempo
Evoluzione dei criteri diagnosticiEvoluzione dei criteri diagnostici
19651965--20052005
Disponibilità di mezzi diagnostici(RMN, liquor, potenziali evocati)
Recommended Diagnostic CriteriaRecommended Diagnostic Criteriafor Multiple Sclerosis: Guidelinesfor Multiple Sclerosis: Guidelinesfrom the International Panel on thefrom the International Panel on theDiagnosis of Multiple SclerosisDiagnosis of Multiple Sclerosis
McDonald et al, Ann Neurol 2001; 50: 121McDonald et al, Ann Neurol 2001; 50: 121--127127Polman et al, Ann Neurol 2005; 58: 840Polman et al, Ann Neurol 2005; 58: 840--846846
RMN: disseminazione nelloRMN: disseminazione nellospaziospazio
Presenza di almeno 3 delle 4 seguentiPresenza di almeno 3 delle 4 seguenticondizioni:condizioni: 1 lesione Gd+ o 9 lesioni in T21 lesione Gd+ o 9 lesioni in T2
1 o più lesioni infratentoriali1 o più lesioni infratentoriali
1 o più lesioni juxtacorticali1 o più lesioni juxtacorticali
3 o più lesioni periventricolari3 o più lesioni periventricolari
NOTA:NOTA:
1 lesione midollare può sostituire: 1 lesione cerebrale1 lesione midollare può sostituire: 1 lesione cerebraleinfratentorialeinfratentoriale
1 lesione midollare GD+ può sostituire: 1 lesione cerebrale GD+1 lesione midollare GD+ può sostituire: 1 lesione cerebrale GD+
Polman et al, Ann Neurol 2005; 58: 840-846
Lesioni periventricolari
Lesione con impregnazione dimezzo di contrasto (“attiva”)
Lesionisottocorticali
Lesioni cerebellari
Lesionitroncoencefaliche
Lesionimidollari
Nuova lesione captante Gd dopo3 mesi dall’esordio
RM basale RM dopo 3 mesi
RMN: disseminazione nelRMN: disseminazione neltempotempo
Esame del liquorEsame del liquor
AssenAssenzaza oo mmoderato aumento doderato aumento dii proteine (0,5proteine (0,5--0,7g/L)0,7g/L)
LLivelli aumentati di IgGivelli aumentati di IgG
PPleiocitosi assente o moderata (leiocitosi assente o moderata (<<20 cell20 celluleule/mL)/mL)
Bande oligoclonali IgGBande oligoclonali IgG (in > 95% SMCD)(in > 95% SMCD)
Mc Donald I. Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis.3rd ed London: Churchill Livingstone 1998.
Nessun riscontro (né clinico, né strumentale)Nessun riscontro (né clinico, né strumentale)patognomonico di SMpatognomonico di SM
Errori diagnostici nel 5Errori diagnostici nel 5--10%10%
Principali diagnosi differenziali vs. m.Principali diagnosi differenziali vs. m.autoimmuni / m. connettivoautoimmuni / m. connettivo
G. Castellino, A. Protti, B. Canesi. Multiple Sclerosis and autoimmune diseases:clinical cases and review of the literature. Reumatismo 2001
DIAGNOSI DI SM
AmpioAmpio spettrospettro didi manifestazionimanifestazioni clinichecliniche
InteressamentoInteressamento neurologico/psichiatriconeurologico/psichiatrico neinei22//33 deidei pazientipazienti psicosipsicosi
deficitdeficit cognitivicognitivi
meningitemeningite asettica,asettica, epilessia,epilessia, eventieventi ischemiciischemicicerebralicerebrali ee neuropatianeuropatia autonomicaautonomica ee perifericaperiferica
mielitemielite trasversatrasversa ((11%% deidei casi)casi)
neuriteneurite otticaottica (raramente)(raramente)
LES
AlterazioniAlterazioni RMNRMN::
4040--6060%% deidei casicasi
IschemieIschemie cerebralicerebrali
AtrofiaAtrofia cerebralecerebrale
LesioniLesioni delladella sostanzasostanza biancabianca SMSM--likelike
LESLES Neuropsichiatrico
LESPiccole lesioni focaliiperintense in T2 dellasostanza biancasottocorticale come dalieve sofferenza deipiccoli vasi (nonvasculitiche)
Csepany et al., 2003
LESLES Neuropsichiatrico
LES SMLES SM--likelike
Immagine assiale T2. lesioni periventricolari confluenti della sostanza bianca
Presenza di lesioni ischemiche o emorragiche
Prevalenza di lesioni corticali/sottocorticali
Assenza di “black holes” e di lesioni con enhancement
LES Neuropsichiatrico vs. SMRM encefalo
Red Flags !
LES
SM
Rovaris et al., 2000
LES NeuropsichiatricoRM encefalo
Presenza di bande oligoclonaliPresenza di bande oligoclonali con sintesicon sintesiintratecale di IgG nel 50% dei pazientiintratecale di IgG nel 50% dei pazienticon LEScon LES
LES NeuropsichiatricoEsame liquorale
Spesso difficile porre diagnosi di SM nel contestoSpesso difficile porre diagnosi di SM nel contestodi un LES e viceversadi un LES e viceversa
Presenza di overlap clinici e strumentaliPresenza di overlap clinici e strumentali
Positività degli ANA NON dirimente (se non aPositività degli ANA NON dirimente (se non atitoli elevati)titoli elevati)
Alcuni pazienti possono addirittura soddisfare iAlcuni pazienti possono addirittura soddisfare icriteri sia per LES che per SM: “sclerosi lupoide”criteri sia per LES che per SM: “sclerosi lupoide”
LES NeuropsichiatricoVs. SM
Sindrome daanticorpi anti-fosfolipidi (SAP)
SAP non è un disordine infiammatorio ma unostato trombofilico
Le manifestazioni neurologiche potrebberoessere la conseguenza di una reazione fra glianticorpi e i fosfolipidi della parete endotelialedei vasi cerebrali
Manifestazioni neurologiche: amaurosi fugace
disartria
deficit sensitivo-motori transitori
mielite trasversa
neurite ottica
parestesie
atassia
diplopia
vertigine
Sindrome daanticorpi anti-fosfolipidi (SAP)
Alterazioni RM:
4040--9090%% deidei casicasi InfartiInfarti singolisingoli oo multiplimultipli AtrofiaAtrofia cerebralecerebrale LesioniLesioni focalifocali delladella sostanzasostanza biancabianca MSMS--
likelike (con(con oo senzasenza infarti)infarti)
Sindrome daanticorpi anti-fosfolipidi (SAP)
SM SAP
SM
SAP
Cuadrado et al.,2000
Sindrome da ab anti-fosfolipidivs. SM
27 pazienti con SAP einteressamentoneurologico- 85% alterazioni RM
RM SAP vs. SM-Grado atrofia uguale-Carico lesionale T2minore
Sindrome daab anti-fosfolipidi (SAP) vs. SM
Cuadrado et al., 2000 Rovaris et al., 2000
6 pazienti con SAP einteressamentoneurologico- 50% alterazioni RM
RM SAP vs. SM-Lesioni T1 quasi assenti-Nessun enhancement in T1-Carico lesionale T2 minore(lesioni piccole, cortico/sottocorticali)
Red Flags !
SAP vs. SMRM encefalo
Presenza di lesioni ischemiche
Prevalenza di lesioni corticali/sottocorticali
Assenza di “black holes” e di lesioni con enhancement
Esame liquorale molto utile:
Bande Oligoclonali e sintesi intratecale
di IgG tipicamente assenti nella SAP primaria
SAP vs. SMRM encefalo
Sclerosi multipla esindrome di Sjögren
Colpisce l’1% della popolazione
Probabilità casuale di comorbidità tra SMe sd. di Sjögren: 1/1.000.000 donne
Manifestazioni neurologiche (nel 20% deipazienti):
neuropatia periferica alterazioni cognitive epilessia focale interessamento dei nervi cranici atassia disartria meningite asettica mielite trasversa (rara) neuropatia ottica (rara)
Sindrome di Sjögren
Sindrome di Sjögren: lesioni cortico-sottocorticali
Sindrome di Sjögren
RM
Red Flags !
Sd. di Sjögren vs. SMRM encefalo
Presenza di lesioni ischemiche
Prevalenza di lesioni corticali/sottocorticali
Assenza di “black holes” e di lesioni con enhancement
Esame liquorale
bande oligoclonali nel 30% (Delalande etal, Medicine 2004)
Sindrome di Sjögren
1/3 dei pazienti affetti da sd. di Sjögren coninteressamento neurologico presenta repertiRM e CSF SM-like
1/3 dei pazienti affetti da SM presenta unasindrome sicca
Altre indagini
- Test di Schirmer
- Biopsia delle ghiandole salivari minori
Sindrome di Sjögren vs. SM
Sarcoidosi
Manifestazioni neurologiche (5%):Manifestazioni neurologiche (5%):
interessamento dei nervi craniciinteressamento dei nervi cranici
mielopatiamielopatia
atassia cerebellareatassia cerebellare
deficit cognitivideficit cognitivi
meningopatiameningopatia
neuropatia otticaneuropatia ottica
NeurosarcoidosiAlterazioni RM (80% dei casi)80% dei casi) :
LesioniLesioni singolesingole pseudopseudo--tumoralitumorali
EnhancementEnhancement lepto/pachimeningeolepto/pachimeningeo
IdrocefaloIdrocefalo
SofferenzaSofferenza deldel nervonervo otticoottico
LesioniLesioni multiplemultiple delladella sostanzasostanza biancabianca
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Les. focali
multiple sostanza
bianca
Meninge Nervo Ottico Les. singole
pseudotumorali
Idrocefalo
Lesione con effetto massa lobo temporale posteriore eoccipitale sinistro
NeurosarcoidosiMR
Pachimeningite ipertrofica inSarcoidosi
T2 T1 Gad
NeurosarcoidosiRM spinale
Zajicek et al.,1999
NeurosarcoidosiRM
Zajicek et al.,1999
NeurosarcoidosiMR
NeurosarcoidosiMR
Red Flags !
Presenza di enhancement meningeo
Interessamento elettivo del nervo ottico
PleiocitosiPleiocitosi:: 50% (granulociti, linfociti, monociti)50% (granulociti, linfociti, monociti)
Rapporto di albumina CSF/S :Rapporto di albumina CSF/S : 80%,80%, 30%30%
IgG Index :IgG Index : 3030--40%40%
IgG OB :IgG OB : 30% (mirror pattern 1530% (mirror pattern 15--30%)30%)
ACE : 1/3 dei casiACE : 1/3 dei casi
Neurosarcoidosi vs. SM
Esame liquorale molto utile:
Altre indagini:Altre indagini: VESVES
ACE (rialzo non specifico: anche nel 23% deiACE (rialzo non specifico: anche nel 23% deipazienti con SM)pazienti con SM)
TC toraceTC torace
biopsiabiopsia
Neurosarcoidosi vs. SM
Malattia cronica multisistemicaMalattia cronica multisistemicainfiammatoria (vasculite)infiammatoria (vasculite)
Area Mediterranea e GiapponeArea Mediterranea e Giappone
Caratteristiche cliniche: iridociclite, ulcereCaratteristiche cliniche: iridociclite, ulceredelle membrane mucose orali e genitalidelle membrane mucose orali e genitali
Interessamento multifocale: articolare,Interessamento multifocale: articolare,renale, polmonare,renale, polmonare, neurologiconeurologico
Malattia di Behçet
Malattia di Behçet
Manifestazioni neurologiche (20-25% dei casi):
cefalea paralisi pseudobulbare atassia cerebellare sindrome piramidale disturbi sfinterici epilessia neuropatia dei nervi cranici neurite ottica (rara) mielopatia (rara)
Decorso a riacutizzazioni e remissioni nel 40% ,progressivo nel 30%
Alterazioni RM:
7070--8080%% deidei casicasi
LesioniLesioni troncoencefalichetroncoencefaliche ee deidei gangliganglidelladella basebase
LesioniLesioni delladella sostanzasostanza biancabianca MSMS--likelike
AtrofiaAtrofia cerebralecerebrale (>(> troncoencefalo)troncoencefalo)
EnhancementEnhancement meningeomeningeo
TrombosiTrombosi deidei seniseni venosivenosi
M. di Behçet
Lee et al., 1999
M. di BehçetRM
M. di BehçetMR
Red Flags !
Presenza di lesioni del troncoencefalo/gangli della base(80% vs. 40% SM)
Presenza di atrofia troncoencefalica
Presenza di enhancement meningeo
M. di Behçet vs. SM
Esame liquorale molto utile:
••Pleiocitosi:Pleiocitosi: 80% (granulociti, linfociti, monociti)80% (granulociti, linfociti, monociti)••Rapporto di albumina CSF/S :Rapporto di albumina CSF/S : 6060--80%80%••IgG Index :IgG Index : 2020--30%30%••IgG OB :IgG OB : 1010--20% (mirror pattern 2520% (mirror pattern 25--30%)30%)
Malattia di Behçet vs. SM
Altre indagini:Altre indagini:
Tipizzazione HLA (riscontro dell’allele B51)
ClinicaClinica
Esame neurologico normaleEsame neurologico normale
Età di esordio < 10 anni o > 55 anniEtà di esordio < 10 anni o > 55 anni
Esordio iperacutoEsordio iperacuto
Esordio insidiosoEsordio insidioso
Progressione lentaProgressione lenta
Dolore come sintomo predominanteDolore come sintomo predominante
Presenza di manifestazioni sistemichePresenza di manifestazioni sistemiche
Red Flags !Attenzione quando:Attenzione quando:
SM: diagnosi differenziale con MAS
RMRM Encefalo normaleEncefalo normale
Solo lesioni puntiformiSolo lesioni puntiformi
Solo lesioni sottocorticaliSolo lesioni sottocorticali
Enhancement meningeoEnhancement meningeo
Red Flags !Attenzione quando:Attenzione quando:
SM: diagnosi differenziale con MAS
Rovaris et al., 2000
0.2
6.0
1.50.1 0.4
LES LESN WG APLAS BDVolu
me
lesio
na
leT
2[m
l]
24.7
0
5
10
15
20
25
30
SM
Malattie autoimmunisistemiche (MAS) vs. SM
RM cerebrale
Malattie autoimmunisistemiche (MAS)
RM spinale
MAS vs. SM
•Presenza di lesioni estese e non focali
•Assenza di lesioni asintomatiche
•Scomparsa di lesioni sintomatiche al FU
•Presenza di enhancement meningeo
m. di Behçet (Lee et al., 2001) Sarcoidosi (Zajicek et al., 1999)
Malattie autoimmuni sistemiche(MAS)
RM spinale
LiquorLiquor NormaleNormale
Assenza di bande oligoclonaliAssenza di bande oligoclonali
Pleiocitosi (> 50 leucociti/mmPleiocitosi (> 50 leucociti/mm33)
Albuminorrachia (> 100 mg/dl)Albuminorrachia (> 100 mg/dl)
Red Flags !Attenzione quando:Attenzione quando:
SM: diagnosi differenziale con MAS
RMN CSF Altri esami
LES ~~ DIVERSADIVERSA
Lesioni ischemiche o emorragicheLesioni ischemiche o emorragiche
Lesioni corticali/sottocorticaliLesioni corticali/sottocorticali
Assenza di “black holes”Assenza di “black holes”
Assenza di lesioni con enhancementAssenza di lesioni con enhancement
~~ SIMILESIMILE
BO 50%BO 50%
ANAANA
SAP ~~ DIVERSADIVERSA
Lesioni ischemicheLesioni ischemiche
Lesioni corticali/sottocorticaliLesioni corticali/sottocorticali
Assenza di “black holes”Assenza di “black holes”
Assenza di lesioni con enhancementAssenza di lesioni con enhancement
NETTAMENTE DIVERSONETTAMENTE DIVERSO
BO assentiBO assenti
AbAb--APLAPL
Sjogren ~~ DIVERSADIVERSA
Lesioni ischemicheLesioni ischemiche
Lesioni corticali/sottocorticaliLesioni corticali/sottocorticali
Assenza di “black holes”Assenza di “black holes”
Assenza di lesioni con enhancementAssenza di lesioni con enhancement
~~ DIVERSODIVERSO
BO 30%BO 30%
Test di SchirmerTest di Schirmer--Biopsia gh.Biopsia gh.salivarisalivariANAANA--SS RoSS Ro--SS LaSS La
Sarcoidosi ~~ DIVERSADIVERSA
Enhancement meningeoEnhancement meningeo
Interessamento elettivo nervo otticoInteressamento elettivo nervo ottico
NETTAMENTE DIVERSONETTAMENTE DIVERSO
Pleiocitosi,Pleiocitosi,albuminorrachia, BO 30%albuminorrachia, BO 30%(mirror pattern 15(mirror pattern 15--30%),30%),ACE 1/3ACE 1/3
ACE, TC toraceACE, TC torace
Behcet ~~ DIVERSADIVERSA
Lesioni troncoencef./gangli della baseLesioni troncoencef./gangli della base
Atrofia troncoencefalicaAtrofia troncoencefalica
Enhancement meningeoEnhancement meningeo
NETTAMENTE DIVERSONETTAMENTE DIVERSOPleiocitosi,Pleiocitosi,albuminorrachia, BO 20%albuminorrachia, BO 20%(mirror pattern 30%)(mirror pattern 30%)
ValutazioneValutazionedermatologicadermatologica
SM: diagnosi differenziale con MAS
RMN CSF Altri esami
LES ~~ DIVERSADIVERSA
Lesioni ischemiche o emorragicheLesioni ischemiche o emorragiche
Lesioni corticali/sottocorticaliLesioni corticali/sottocorticali
Assenza di “black holes”Assenza di “black holes”
Assenza di lesioni con enhancementAssenza di lesioni con enhancement
~~ SIMILESIMILE
BO 50%BO 50%
ANAANA
SAP ~~ DIVERSADIVERSA
Lesioni ischemicheLesioni ischemiche
Lesioni corticali/sottocorticaliLesioni corticali/sottocorticali
Assenza di “black holes”Assenza di “black holes”
Assenza di lesioni con enhancementAssenza di lesioni con enhancement
NETTAMENTE DIVERSONETTAMENTE DIVERSO
BO assentiBO assenti
AbAb--APLAPL
Sjogren ~~ DIVERSADIVERSA
Lesioni ischemicheLesioni ischemiche
Lesioni corticali/sottocorticaliLesioni corticali/sottocorticali
Assenza di “black holes”Assenza di “black holes”
Assenza di lesioni con enhancementAssenza di lesioni con enhancement
~~ DIVERSODIVERSO
BO 30%BO 30%
Test di SchirmerTest di Schirmer--Biopsia gh.Biopsia gh.salivarisalivariANAANA--SS RoSS Ro--SS LaSS La
Sarcoidosi ~~ DIVERSADIVERSA
Enhancement meningeoEnhancement meningeo
Interessamento elettivo nervo otticoInteressamento elettivo nervo ottico
NETTAMENTE DIVERSONETTAMENTE DIVERSO
Pleiocitosi,Pleiocitosi,albuminorrachia, BO 30%albuminorrachia, BO 30%(mirror pattern 15(mirror pattern 15--30%),30%),ACE 1/3ACE 1/3
ACE, TC toraceACE, TC torace
Behcet ~~ DIVERSADIVERSA
Lesioni troncoencef./gangli della baseLesioni troncoencef./gangli della base
Atrofia troncoencefalicaAtrofia troncoencefalica
Enhancement meningeoEnhancement meningeo
NETTAMENTE DIVERSONETTAMENTE DIVERSOPleiocitosi,Pleiocitosi,albuminorrachia, BO 20%albuminorrachia, BO 20%(mirror pattern 30%)(mirror pattern 30%)
ValutazioneValutazionedermatologicadermatologica
SM: diagnosi differenziale con MAS
RMN CSF Altri esami
LES ~~ DIVERSADIVERSA
Lesioni ischemiche o emorragicheLesioni ischemiche o emorragiche
Lesioni corticali/sottocorticaliLesioni corticali/sottocorticali
Assenza di “black holes”Assenza di “black holes”
Assenza di lesioni con enhancementAssenza di lesioni con enhancement
~~ SIMILESIMILE
BO 50%BO 50%
ANAANA
SAP ~~ DIVERSADIVERSA
Lesioni ischemicheLesioni ischemiche
Lesioni corticali/sottocorticaliLesioni corticali/sottocorticali
Assenza di “black holes”Assenza di “black holes”
Assenza di lesioni con enhancementAssenza di lesioni con enhancement
NETTAMENTE DIVERSONETTAMENTE DIVERSO
BO assentiBO assenti
AbAb--APLAPL
Sjogren ~~ DIVERSADIVERSA
Lesioni ischemicheLesioni ischemiche
Lesioni corticali/sottocorticaliLesioni corticali/sottocorticali
Assenza di “black holes”Assenza di “black holes”
Assenza di lesioni con enhancementAssenza di lesioni con enhancement
~~ DIVERSODIVERSO
BO 30%BO 30%
Test di SchirmerTest di Schirmer--Biopsia gh.Biopsia gh.salivarisalivariANAANA--SS RoSS Ro--SS LaSS La
Sarcoidosi ~~ DIVERSADIVERSA
Enhancement meningeoEnhancement meningeo
Interessamento elettivo nervo otticoInteressamento elettivo nervo ottico
NETTAMENTE DIVERSONETTAMENTE DIVERSO
Pleiocitosi,Pleiocitosi,albuminorrachia, BO 30%albuminorrachia, BO 30%(mirror pattern 15(mirror pattern 15--30%),30%),ACE 1/3ACE 1/3
ACE, TC toraceACE, TC torace
Behcet ~~ DIVERSADIVERSA
Lesioni troncoencef./gangli della baseLesioni troncoencef./gangli della base
Atrofia troncoencefalicaAtrofia troncoencefalica
Enhancement meningeoEnhancement meningeo
NETTAMENTE DIVERSONETTAMENTE DIVERSOPleiocitosi,Pleiocitosi,albuminorrachia, BO 20%albuminorrachia, BO 20%(mirror pattern 30%)(mirror pattern 30%)
ValutazioneValutazionedermatologicadermatologica
SM: diagnosi differenziale con MAS
RMN CSF Altri esami
LES ~~ DIVERSADIVERSA
Lesioni ischemiche o emorragicheLesioni ischemiche o emorragiche
Lesioni corticali/sottocorticaliLesioni corticali/sottocorticali
Assenza di “black holes”Assenza di “black holes”
Assenza di lesioni con enhancementAssenza di lesioni con enhancement
~~ SIMILESIMILE
BO 50%BO 50%
ANAANA
SAP ~~ DIVERSADIVERSA
Lesioni ischemicheLesioni ischemiche
Lesioni corticali/sottocorticaliLesioni corticali/sottocorticali
Assenza di “black holes”Assenza di “black holes”
Assenza di lesioni con enhancementAssenza di lesioni con enhancement
NETTAMENTE DIVERSONETTAMENTE DIVERSO
BO assentiBO assenti
AbAb--APLAPL
Sjogren ~~ DIVERSADIVERSA
Lesioni ischemicheLesioni ischemiche
Lesioni corticali/sottocorticaliLesioni corticali/sottocorticali
Assenza di “black holes”Assenza di “black holes”
Assenza di lesioni con enhancementAssenza di lesioni con enhancement
~~ DIVERSODIVERSO
BO 30%BO 30%
Test di SchirmerTest di Schirmer--Biopsia gh.Biopsia gh.salivarisalivariANAANA--SS RoSS Ro--SS LaSS La
Sarcoidosi ~~ DIVERSADIVERSA
Enhancement meningeoEnhancement meningeo
Interessamento elettivo nervo otticoInteressamento elettivo nervo ottico
NETTAMENTE DIVERSONETTAMENTE DIVERSO
Pleiocitosi,Pleiocitosi,albuminorrachia, BO 30%albuminorrachia, BO 30%(mirror pattern 15(mirror pattern 15--30%),30%),ACE 1/3ACE 1/3
ACE, TC toraceACE, TC torace
Behcet ~~ DIVERSADIVERSA
Lesioni troncoencef./gangli della baseLesioni troncoencef./gangli della base
Atrofia troncoencefalicaAtrofia troncoencefalica
Enhancement meningeoEnhancement meningeo
NETTAMENTE DIVERSONETTAMENTE DIVERSOPleiocitosi,Pleiocitosi,albuminorrachia, BO 20%albuminorrachia, BO 20%(mirror pattern 30%)(mirror pattern 30%)
ValutazioneValutazionedermatologicadermatologica
SM: diagnosi differenziale con MAS
SCLEROSI MULTIPLA ESCLEROSI MULTIPLA EMALATTIE AUTOIMMUNIMALATTIE AUTOIMMUNI
•La sclerosi multipla è unamalattia autoimmune
•L’associazione tra SM ealtre malattie autoimmuni èrelativamente rara
•La diagnosi differenzialecon altre malattieautoimmuni è talvoltadifficile
“Take-home messages”:
WG
RRMS
Rovaris et al.,2000
SYSTEMIC AUTOIMMUNECONDITIONS
Wegener granulomatosis
SYSTEMIC AUTOIMMUNECONDITIONS
WG vs. MSNine patients with WG, 4 with clinical CNS involvement
MRI abnormalities: 5/9 (44%)
T2 lesion patterns:
small, multiple, cortical/subcortical WM junction: 3cases
MS-like, but sparing IT regions: 2 cases
T2 lesion volume (mean): 1.5 ml (age-matched RRMS: 24.7ml)
T1 “black holes”: almost absent
T1 enhancing lesions: none (age-matched RRMS: 40%)Rovaris et al.,
2000
SYSTEMIC AUTOIMMUNECONDITIONS
WG vs. MSNo evidence-based MRI criteria for differential diagnosis
“Red flags”:
Presence of infarcts
Sparing of IT regions despite diffuse WM lesions
Absence of “black holes” and enhancing lesions
Granulomatosi di WegenerGranulomatosi di Wegener
Descritta per la prima volta nel 1936, la granulomatosi di Wegener è una vasculite granulomatosa necrotizzante delle vie aereDescritta per la prima volta nel 1936, la granulomatosi di Wegener è una vasculite granulomatosa necrotizzante delle vie aeree ce con glomerulonefrite e vasculiteon glomerulonefrite e vasculitesistemica dei piccoli e medi vasi. Gli organi classicamente coinvolti dalla malattia sono il tratto respiratorio superiore (ssistemica dei piccoli e medi vasi. Gli organi classicamente coinvolti dalla malattia sono il tratto respiratorio superiore (senieni paranasali, naso, orecchio e trachea), iparanasali, naso, orecchio e trachea), ipolmoni e il rene. Altri organi frequentemente interessati dalla malattia sono l’occhio, la cute e i nervi periferici. Vi sonpolmoni e il rene. Altri organi frequentemente interessati dalla malattia sono l’occhio, la cute e i nervi periferici. Vi sono fo forme acute, fulminanti, forme subacute e casiorme acute, fulminanti, forme subacute e casisubdoli in cui una sintomatologia è presente anni prima della diagnosi. Sono colpiti entrambi i sessi con eguale frequenza; lsubdoli in cui una sintomatologia è presente anni prima della diagnosi. Sono colpiti entrambi i sessi con eguale frequenza; l’et’età media di insorgenza è la quintaà media di insorgenza è la quintadecade anche se la sindrome è stata descritta in quasi tutte le età.decade anche se la sindrome è stata descritta in quasi tutte le età.
2)2) EziopatogenesiEziopatogenesi L’eziologia è sconosciuta; la presenza di a) ipergammaglobulinemia, autoanticorpi circolanti e anticorpi antiL’eziologia è sconosciuta; la presenza di a) ipergammaglobulinemia, autoanticorpi circolanti e anticorpi anti--citoplasma dei neucitoplasma dei neutrofili (ANCA) e b) la rapida e completatrofili (ANCA) e b) la rapida e completa
risposta alla terapia con farmaci citotossici suggeriscono l’ipotesi di una patogenesi di tipo immunologico.risposta alla terapia con farmaci citotossici suggeriscono l’ipotesi di una patogenesi di tipo immunologico. 3)3) Anatomia patologicaAnatomia patologica Il quadro istologico della granulomatosi di Wegener è riassumibile nelle seguenti tre componenti: vasculite, necrosi, backgroIl quadro istologico della granulomatosi di Wegener è riassumibile nelle seguenti tre componenti: vasculite, necrosi, backgroundund infiammatorio. La vasculite coinvolgeinfiammatorio. La vasculite coinvolge
le arterie e le vene, ma pure le venule ed i capillari (capillarite). La componente infiammatoria è polimorfa: neutrofili, sple arterie e le vene, ma pure le venule ed i capillari (capillarite). La componente infiammatoria è polimorfa: neutrofili, spessesso posti al centro e cellule giganti tipoo posti al centro e cellule giganti tipoLanghans alla periferia. La capillarite è quasi sempre a prevalente o sola componente neutrofila. La necrosi è basofila ed aLanghans alla periferia. La capillarite è quasi sempre a prevalente o sola componente neutrofila. La necrosi è basofila ed a concontorni irregolari ("a carta geografica"). Iltorni irregolari ("a carta geografica"). Ilbackground infiammatorio è rappresentato nelbackground infiammatorio è rappresentato nel polmonepolmone da un’estesa consolidazione alveolare con abbondante essudato fibrinoso, aspetti di polmonite in via dida un’estesa consolidazione alveolare con abbondante essudato fibrinoso, aspetti di polmonite in via diorganizzazione (BOOP), sparsi linfociti, plasmacellule, cellule giganti ed eosinofili.organizzazione (BOOP), sparsi linfociti, plasmacellule, cellule giganti ed eosinofili.
NeiNei renireni la lesione più frequentemente descritta (80%) è una glomerulonefrite necrotizzante focale (GMN) o diffusa. La GMN può andarela lesione più frequentemente descritta (80%) è una glomerulonefrite necrotizzante focale (GMN) o diffusa. La GMN può andare incincontro a risoluzione oontro a risoluzione oprogredire verso una glomerulonefrite a semilune. Una flogosi granulomatosa può essere osservata nelle arterie glomerulari oprogredire verso una glomerulonefrite a semilune. Una flogosi granulomatosa può essere osservata nelle arterie glomerulari o intintrarenali.rarenali.
NellaNella cutecute le tre manifestazioni istologiche di più frequente riscontro sono: una vasculite leucocitoclastica, la presenza di granulomile tre manifestazioni istologiche di più frequente riscontro sono: una vasculite leucocitoclastica, la presenza di granulomi nenecrotizzanti o una vasculitecrotizzanti o una vasculitegranulomatosa. Le biopsie eseguite nel tratto respiratorio superiore mostrano quasi costantemente aspetti infiammatori aspecigranulomatosa. Le biopsie eseguite nel tratto respiratorio superiore mostrano quasi costantemente aspetti infiammatori aspecificfici.i.
4)4) ClinicaClinica Le manifestazioni a carico delLe manifestazioni a carico del tratto respiratorio superioretratto respiratorio superiore, presenti all’esordio della malattia nel 90% dei casi, sono rappresentate da rinorrea siero, presenti all’esordio della malattia nel 90% dei casi, sono rappresentate da rinorrea siero--purulenta odpurulenta od
ematica, sinusite, ulcerazioni della mucosa orale e nasale, perforazione del setto nasale con conseguente deformazioneematica, sinusite, ulcerazioni della mucosa orale e nasale, perforazione del setto nasale con conseguente deformazione " a" a sella" del naso,sella" del naso, otite media per chiusuraotite media per chiusuradella tuba di Eustachio e secondaria ipoacusia di trasmissione. Manifestazioni del coinvolgimento deldella tuba di Eustachio e secondaria ipoacusia di trasmissione. Manifestazioni del coinvolgimento del tratto respiratorio inferioretratto respiratorio inferiore sono la tosse, l’emottisi, la pleurite, lasono la tosse, l’emottisi, la pleurite, ladispnea anche rapidamente progressiva; infiltrati e/o noduli polmonari sono riscontrati nel 45% dei casi all’esordio della sidispnea anche rapidamente progressiva; infiltrati e/o noduli polmonari sono riscontrati nel 45% dei casi all’esordio della sintontomatologia. La stenosi subglottica è piùmatologia. La stenosi subglottica è piùfrequente in soggetti con età inferiore ai 20 anni. Le manifestazionifrequente in soggetti con età inferiore ai 20 anni. Le manifestazioni renalirenali (presenti nel 15% dei casi all’esordio) variano da un esame routinario dell’urina alterato con(presenti nel 15% dei casi all’esordio) variano da un esame routinario dell’urina alterato conematuria, proteinuria e cilindri di globuli rossi ad insufficienza renale rapidamente progressiva. Altre manifestazioni riporematuria, proteinuria e cilindri di globuli rossi ad insufficienza renale rapidamente progressiva. Altre manifestazioni riportattate sono: artralgie, febbre, lesioni cutaneee sono: artralgie, febbre, lesioni cutanee(papule,vescicole, porpora palpabile, ulcere o noduli sottocutanei), perdita di peso, neuropatie periferiche in particolare m(papule,vescicole, porpora palpabile, ulcere o noduli sottocutanei), perdita di peso, neuropatie periferiche in particolare monoononeurite multipla, lesioni ocularineurite multipla, lesioni oculari(congiuntivite, episclerite, ulcerazioni corneali, sclerite, uveite, vasculite retinica o neuropatia retinica) od orbitarie ((congiuntivite, episclerite, ulcerazioni corneali, sclerite, uveite, vasculite retinica o neuropatia retinica) od orbitarie (proproptosi ed oftalmoplegia dovuti a pseudotumoriptosi ed oftalmoplegia dovuti a pseudotumoriretroretro--orbitali, epifora), pericardite, o più raramente vasculite nelle coronarie o cardiomiopatia, accidenti cerebrovascolari daorbitali, epifora), pericardite, o più raramente vasculite nelle coronarie o cardiomiopatia, accidenti cerebrovascolari da vasculite nei vasi cerebrali o granulomivasculite nei vasi cerebrali o granulomiencefalici, coinvolgimento prostatico o intestinale ed infine dei tessuti molli.encefalici, coinvolgimento prostatico o intestinale ed infine dei tessuti molli.
5)5) Esami di laboratorioEsami di laboratorio Un’anemia è presente in circa il 50% dei pazienti all’esordio. Il riscontro di leucocitosi è comune come anche il riscontro dUn’anemia è presente in circa il 50% dei pazienti all’esordio. Il riscontro di leucocitosi è comune come anche il riscontro di ii ipergammaglobulinemia (particolarmentepergammaglobulinemia (particolarmente
della classe IgA); un aumento della VES, spesso maggiore di 80 mm/ora, è presente nelle forme attive della malattia. Il fattodella classe IgA); un aumento della VES, spesso maggiore di 80 mm/ora, è presente nelle forme attive della malattia. Il fattorere reumatoide può essere positivo finoreumatoide può essere positivo finonel 50% dei casi. Gli esami di funzionalità renale documentano un’alterazione glomerulare e un’ insufficienza renale a voltenel 50% dei casi. Gli esami di funzionalità renale documentano un’alterazione glomerulare e un’ insufficienza renale a volte raprapidamente progressiva. I livelli diidamente progressiva. I livelli dicomplemento sierico sono ridotti. Il marker sierologico della granulomatosi di Wegener è rappresentato dagli ANCA con patterncomplemento sierico sono ridotti. Il marker sierologico della granulomatosi di Wegener è rappresentato dagli ANCA con pattern cicitoplasmatico (ctoplasmatico (c--ANCA)ANCA)all’immunofluorescenza indiretta su neutrofili fissati in etanolo e con specificità antiall’immunofluorescenza indiretta su neutrofili fissati in etanolo e con specificità anti--proteinasi 3 alle metodiche immunoenzimproteinasi 3 alle metodiche immunoenzimatiche. I catiche. I c--ANCA sono positivi nel 90%ANCA sono positivi nel 90%dei pazienti con malattia attiva, la specificità del test è del 98%, l’identificazione di falsi positivi è però in aumento (Tdei pazienti con malattia attiva, la specificità del test è del 98%, l’identificazione di falsi positivi è però in aumento (TBC,BC, altre infezioni, neoplasie). La positività dei caltre infezioni, neoplasie). La positività dei c--ANCA nei soggetti con granulomatosi di Wegener nel loro complesso (soggetti con malattia sia in fase attiva che non) è del 66ANCA nei soggetti con granulomatosi di Wegener nel loro complesso (soggetti con malattia sia in fase attiva che non) è del 66%,%, con una positività solo del 50% incon una positività solo del 50% incorso di remissione. Quando la malattia è confinata al tratto respiratorio senza segni sistemici di vasculite la sensibilitàcorso di remissione. Quando la malattia è confinata al tratto respiratorio senza segni sistemici di vasculite la sensibilità è dè del 67%. Vi è una piccola percentuale diel 67%. Vi è una piccola percentuale disoggetti (5%) con malattia in fase attiva, che mostra positività dei psoggetti (5%) con malattia in fase attiva, che mostra positività dei p--ANCA.ANCA.
6)6) DiagnosiDiagnosi La diagnosi di granulomatosi di Wegener si basa sulla dimostrazione di vasculite granulomatosa necrotizzante in campioni biopLa diagnosi di granulomatosi di Wegener si basa sulla dimostrazione di vasculite granulomatosa necrotizzante in campioni bioptictici appropriati ottenuti da pazienti chei appropriati ottenuti da pazienti che
presentano sintomi e/o segni di interessamento del tratto aereo superiore e inferiore associati alla presenza di glomerulonefpresentano sintomi e/o segni di interessamento del tratto aereo superiore e inferiore associati alla presenza di glomerulonefritrite. Campioni di parenchima polmonare,e. Campioni di parenchima polmonare,preferibilmente ottenuti mediante biopsia chirurgica, offrono le maggiori possibilità diagnostiche dal momento che rivelano lpreferibilmente ottenuti mediante biopsia chirurgica, offrono le maggiori possibilità diagnostiche dal momento che rivelano la pa presenza di vasculite granulomatosa inresenza di vasculite granulomatosa inun’elevata percentuale di casi. Biopsie ottenute dal tratto respiratorio superiore mostrano infiammazione granulomatosa con nun’elevata percentuale di casi. Biopsie ottenute dal tratto respiratorio superiore mostrano infiammazione granulomatosa con necrecrosi ma possono non evidenziare laosi ma possono non evidenziare lapresenza di vasculite. La biopsia renale conferma la presenza di glomerulonefrite.presenza di vasculite. La biopsia renale conferma la presenza di glomerulonefrite.
Anche se la specificità e la sensibilità di un titolo positivo per i cAnche se la specificità e la sensibilità di un titolo positivo per i c--ANCA in corso di granulomatosi di Wegener è molto alta, iANCA in corso di granulomatosi di Wegener è molto alta, il riscontro di tale positività dovrebbel riscontro di tale positività dovrebbecomunque essere considerato un dato aggiuntivo, di conforto alla diagnosi, e non dovrebbe sostituire la diagnosi istologica.comunque essere considerato un dato aggiuntivo, di conforto alla diagnosi, e non dovrebbe sostituire la diagnosi istologica.
Nella sua presentazione tipica, il complesso sintomatologico della granulomatosi di Wegener ne rende abbastanza semplice la dNella sua presentazione tipica, il complesso sintomatologico della granulomatosi di Wegener ne rende abbastanza semplice la diffifferenziazione dalle altre malattie; alerenziazione dalle altre malattie; alcontrario, se tutti gli aspetti tipici non sono presenti fin dall’esordio, è necessario differenziarla dalle altre vasculiti,contrario, se tutti gli aspetti tipici non sono presenti fin dall’esordio, è necessario differenziarla dalle altre vasculiti, dadalla sindrome di Goodpasture, da neoplasie dellella sindrome di Goodpasture, da neoplasie dellevie aeree, da malattie granulomatose infettive e non.vie aeree, da malattie granulomatose infettive e non.
7)7) Prognosi e TerapiaPrognosi e Terapia La malattia, se non trattata, ha una prognosi estremamente grave, con una mortalità superiore all’80% entro 6 mesi. Il farmacLa malattia, se non trattata, ha una prognosi estremamente grave, con una mortalità superiore all’80% entro 6 mesi. Il farmaco do di elezione è la ciclofosfamide ali elezione è la ciclofosfamide al
dosaggio di 2 mg/Kg/die per os per 1 anno. Si può associare, inizialmente, prednisone al dosaggio di 1 mg/Kg/die per os per idosaggio di 2 mg/Kg/die per os per 1 anno. Si può associare, inizialmente, prednisone al dosaggio di 1 mg/Kg/die per os per il pl primo mese, poi a giorni alterni,rimo mese, poi a giorni alterni,seguito da una riduzione graduale fino alla sospensione. Il miglioramento della sintomatologia generalmente si osserva in 1 sseguito da una riduzione graduale fino alla sospensione. Il miglioramento della sintomatologia generalmente si osserva in 1 settettimana, mentre la remissione siimana, mentre la remissione siraggiunge nel 75% dei pazienti entro 1 mese; nel complesso la remissione si osserva in circa il 90% dei pazienti. Un aumentoraggiunge nel 75% dei pazienti entro 1 mese; nel complesso la remissione si osserva in circa il 90% dei pazienti. Un aumento deidei livelli sierici di clivelli sierici di c--ANCA puòANCA puòpreannunciare una ripresa di malattia. Circa il 50% dei soggetti va incontro a ripresa di malattia quando si tenta di ridurrepreannunciare una ripresa di malattia. Circa il 50% dei soggetti va incontro a ripresa di malattia quando si tenta di ridurre oo interrompere la terapia. L’elevata morbilitàinterrompere la terapia. L’elevata morbilità(e mortalità) associata all’utilizzo della ciclofosfamide in terapie a lungo termine ha portato a sperimentare farmaci altern(e mortalità) associata all’utilizzo della ciclofosfamide in terapie a lungo termine ha portato a sperimentare farmaci alternatiativi. L’azatioprina è stata impiegata comevi. L’azatioprina è stata impiegata come
Diffuse Brain Damage in SLE
Many SLE patients have significant neuropsychiatric problems without focal lesions demonstrable on CT orMRI. It is clear that diffuse brain damage can occur in SLE. The underlying pathological basis of thisdamage is not yet clear. Generalized neuronal cell loss, decreased neuronal density, and blandvasculopathy may occur. CT and MRI can demonstrate atrophy
Segmented T2-weighted image in SLE showing (a) frontal gray matter - pixels resulting from partial volumeCSF are excluded; pure gray matter is retained, (b) CSF of ventricles and sulci, and (c) lesions. T2 values ofgray matter were specifically elevated, as were focal lesions.
Mult Scler. 2008 Jun;14(5):698Mult Scler. 2008 Jun;14(5):698--700. Frequency of celiac disease is700. Frequency of celiac disease isnot increased among multiple sclerosis patients. Nicoletti A, Pattinot increased among multiple sclerosis patients. Nicoletti A, PattiF, Lo Fermo S, Sciacca A, Laisa P, Liberto A, Lanzafame S,F, Lo Fermo S, Sciacca A, Laisa P, Liberto A, Lanzafame S,Contraffatto D, D'Agate C, Russo A, Zappia M. Dipartimento diContraffatto D, D'Agate C, Russo A, Zappia M. Dipartimento diNeuroscienze, Università di Catania, Via Santa Sofia no. 78,Neuroscienze, Università di Catania, Via Santa Sofia no. 78,Catania, Italy. We evaluated the presence of IgA and IgG celiacCatania, Italy. We evaluated the presence of IgA and IgG celiacdiseasedisease--related antibodies in a sample of 217 patients withrelated antibodies in a sample of 217 patients withmultiple sclerosis (MS) and in a sample of 200 controls notmultiple sclerosis (MS) and in a sample of 200 controls notaffected by neurological disorders. None of the 217 patients withaffected by neurological disorders. None of the 217 patients withMS presented IgG and IgA antiMS presented IgG and IgA anti--gliadin, antigliadin, anti--endomysialendomysialantibodies, antiantibodies, anti--tissue transglutaminase and antitissue transglutaminase and anti--reticulin,reticulin,whereas only one of the selected controls presented specificwhereas only one of the selected controls presented specificantibodies; this subject resulted to be effectively affected by celiacantibodies; this subject resulted to be effectively affected by celiacdisease. Our data did not show an increased frequency of celiacdisease. Our data did not show an increased frequency of celiacdisease among patients with MS.disease among patients with MS.
1: Clin Neurol Neurosurg. 2007 Oct;109(8):651-3. Epub 2007 May 29.Multiple sclerosis and gluten sensitivity. Borhani Haghighi A, Ansari N,Mokhtari M, Geramizadeh B, Lankarani KB. Department of Neurology,Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Islamic Republic of [email protected] OBJECTIVE: To compare the frequency ofgluten sensitivity in patients with multiple sclerosis (MS) and healthycontrols. PATIENTS AND METHODS: The patients were 161 clinicallydefinite MS patients who referred to neurology outpatient clinic ofNemazee Hospital, Shiraz, south of Iran from March 2004 to October
SMSM -- Fattori geneticiFattori genetici
Geni non MHC candidati allasuscettibilità per SM
Jagged 1 (JAG1) Gene implicato nella
differenziazione deiprecursori deglioligodendrociti
POU2AF1 Gene implicato nella
regolazionedell’espressione dellecellule B
The GAMES(Genetic Analysis in Multiple
sclerosis in EuropeanS)Collaborative Group
Screeninggenomico perlinkage-disequilibrium
Metanalisi di13,896 individui
Il rischio di condivisione familiare al di sotto del 10%esclude la possibilità che un singolo gene siaresponsabile della suscettibilità alla malattia
L’aggregazione familiare non è di per sé indicativa difattore genetico causale (può esserci un fattoreambientale condiviso dalla famiglia)
La riduzione del rischio proporzionale al grado diparentela è tipico delle malattie multifattoriali
FFattori genetici/ambientaliattori genetici/ambientali
IL-2IL-18
IFNgammaTNF
IL-4IL-5
IL-10TGFbeta
Citokine pro-infiammatorie(IL12,INFgamma)
Citokine anti-infiammatorie(IL4,IL10)
Differenziazionelinfocitaria
Th 1 Th 2
attivazione
Mac
Sangue
perife
rico
Th 01
SistemaNervosoCentrale
BEE
Sangue periferico
IL-2IL-18
IFNgammaTNF
molecole d’adesione
VCAM, ICAM, E-Selectina
Th 1
2
Sistema Nervoso Centrale
BEE
Sangue periferico
MMPCitokineproinfiammatorie
Chemochine
3
Th 1
Th 1
MMP
Sis
tem
aN
erv
oso
Centr
ale
BEE
Sangue periferico4
MicrogliaFATTORI TOSSICI
TNFalfa
Ossido nitrico
Radicali ossidrilici
IFNgamma
Citokineproinfiammatorie
BMac
Fedetz et al. Tissue Antigens 2009
Associazione tra SM ealtre malattie autoimmuni
•I polimorfismi nella regione del cromosoma 4q27(TENR-IL2-IL21) sono stati associati allasuscettibilità a Diabete tipo 1, TiroiditeAutoimmune, Morbo Celiaco, Artrite Reumatoide
•Nessuna influenza TENR-IL2-IL21 sullasuscettibilità e progressione della SM
Compston and Coles, Lancet 2002
Decorso della SM
Rischio di SM lievemente aumentato in pazienticon Colite Ulcerosa e con m. di Crohn
Bernstein et al.,Gastroenterology 2005
- Malattie cellulo-mediate (autoimmuni): dipendonodall’attivazione dei linfociti TH1
- Malattie umorali: dipendono dall’attivazione
dei linfociti TH2(Duquette e coll Current Opinion Neurol.Neurosurg.1993)
La modificazione dei meccanismi di riconoscimento cellulare, chenormalmente permettono all’organismo di distinguere gli elementi “self”rispetto ai “non self”, determina una produzione da parte dei B-linfociti dianticorpi che innescano malattie sistemiche o colpiscono singoli organi
La rispostaimmunitaria di tipoTh1 autoimmuneinibisce la rispostadi tipo Th2allergica eviceversa
Le malattieallergiche sono“protettive” rispettoalle malattieautoimmuni?
Relazione inversa tra SM (Th1) e malattieallergiche respiratorie, MAR (Th2)
47
19
47
23
47
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
asma riniteallergica
MAR
200 SM
200 Controlli
p<0.001p<0.001
p<0.05
Bergamaschi et al.,Neurol Sci 2009
Il bersaglio della SM: la guainamielinica
Diagnosi di SM
Importanza di una diagnosi affidabilee precoce:
Pazienti giovani che devono confrontarsi conimportanti decisioni (familiari, lavorative, ecc.)
Disponibilità di terapie modificanti il decorso
Diagnostica elettrofisiologicaDiagnostica elettrofisiologica
Potenziali evocati
Visivi
Acustici
Somatosensoriali
70 %
25 %
20 %
Sospetta SMSM accertata
90 %
50-75 %
80%
Anormali nelAnormali nel
Mc Donald I.Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis.3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
M. di Behçet: mielite multifocaleM. di Behçet: mielite multifocale
NeuroNeuro--BeBeÇÇhethet MSMS
Age at onsetAge at onset Young adultYoung adult YoungYoung adultadult
GenderGender MaleMale FemaleFemale
CourseCourse Remitting/ProgrRemitting/Progr.. Remitting/ProgRemitting/Prog..
Non neurol sympt.Non neurol sympt. YesYes NoNo
Clinical featuresClinical features Prevalent visual andPrevalent visual and Various patternsVarious patternsmotor involvementmotor involvement
RRare Spinal involv.are Spinal involv. Frequent Spinal involv.Frequent Spinal involv.
CSFCSF PleiocythosisPleiocythosisAlbuminAlbuminrare OB(may disappear) OB(never disappear)rare OB(may disappear) OB(never disappear)
MRIMRI Abnormal 50%Abnormal 50% Abnormal 95%Abnormal 95%
Bergamaschi et al, 2001
CONTRO: Interessamento neurologicopresente in molte malattie autoimmuni
PRO: Caratteristiche clinico/strumentalipoco suggestive per SM e maggiormenteindicative per patologia sistemica coninteressamento del SNC
SM e malattie autoimmuni: diagnosidifferenziale