SCSCLERLEROSIOSI MMUULTLTIIPLAPLA EE … · mielinico Danno assonale. demielinizzazione Infiammazione neurodegenerazione SM: malattia infiammatoria e degenerativa. TiTippoollooggiiaa

SCLEROSI MULTIPLA ESCLEROSI MULTIPLA EMALATTIE AUTOIMMUNIMALATTIE AUTOIMMUNI

Roberto Bergamaschi

Centro di Ricerca Interdipartimentale per laSclerosi Multipla (CRISM)

IRCCS Istituto Neurologico C.Mondino, Pavia

SCLEROSI MULTIPLA (SM)SCLEROSI MULTIPLA (SM)EE

MALATTIE AUTOIMMUNIMALATTIE AUTOIMMUNI

• SM: malattia autoimmune ?

• Associazione tra SM e malattie autoimmuni

• Diagnosi differenziale tra SM e malattieautoimmuni


Autoimmunità: risposta immunitaria rivoltacontro antigeni del proprio organismo

L’autoimmunità è favorita da:L’autoimmunità è favorita da:

Perdita della tolleranza

La tolleranza permette l’eliminazione deilinfociti che hanno maggiore affinità perantigeni propri ed il controllo dei linfociti abassa affinità

Ipersensibilità (stato di attivazioneimmunitaria prolungato)

Favorita dalle infezioni?

Malattie autoimmuniMalattie autoimmuni

Autoimmunità tipo II, III: da anticorpiautoreattivi (attivazione linfociti B)

antigene scatenante noto

M. organo-specifiche

Autoimmunità tipo IV: da attivazione linfociti T

antigene scatenante e clone linfocitario non noti

M. sistemiche


Malattie sistemiche

- lupus eritematoso sistemico (LES)

- artrite reumatoide

- spondilite anchilosante

- porpora trombocitopenica

- sindrome da antifosfolipidi (APS)

- dermatomiosite


Malattie organo-specifiche

- morbo di Addison- diabete mellito di tipo I- tiroidite di Hashimoto- morbo di Basedow e il mixedema primitivo- anemia perniciosa- miastenia grave- alopecia aerata- sindrome pluriendocrina autoimmune (SPA)- morbo celiaco- pemfigo- morbo di Crohn


GENESI MULTIFATTORIALE

Predisposizione genetica

Alterati meccanismi regolatori

Fattori esogeni scatenanti

Ormoni sessuali


Durante lo sviluppo embrionale, i linfociti in gradodi elaborare una risposta immunitaria contro itessuti “self” vengono inattivati

Alcuni soggetti adulti presentano linfocitiautoreattivi (sistema di inibizione mal funzionante)

FATTORI GENETICI


FATTORI GENETICI

I polimorfismi nella regione del cromosoma 4q27(TENR-IL2-IL21) sono stati associati alla suscettibilitàa Diabete tipo 1, Tiroidite Autoimmune, MorboCeliaco, Artrite Reumatoide

Fedetz et al. Tissue Antigens 2009


Attivazione policlonale di B-linfociti da partedi virus/batteri

FATTORI ESOGENI

Somiglianza ingannevole per il riconoscimento daparte degli anticorpi, tra molecole prodotte damicrorganismi patogeni e molecole dell'organismoche presentato antigeni simili per struttura econformazione

Autoimmunità organo-specifica

MALATTIE AUTOIMMUNIMALATTIE AUTOIMMUNIRISPOSTA IMMUNITARIA

“Molecular mimicry”

Maggiore incidenza di malattie autoimmuni nel sesso femminile (80%)Maggiore incidenza di malattie autoimmuni nel sesso femminile (80%)

F/MF/MTiroidite di HashimotoTiroidite di Hashimoto 25/125/1LESLES 10/110/1SjoegrenSjoegren 9/19/1Epatite cronica attivaEpatite cronica attiva 8/18/1

SclerodermiaSclerodermia 3/13/1Artrite reumatoideArtrite reumatoide 2/12/1

Le donne hanno una maggioreLe donne hanno una maggiorepropensione alle risposte immunipropensione alle risposte immuni--timo più sviluppatotimo più sviluppato

--rigetto al trapianto allotipico più frequenterigetto al trapianto allotipico più frequente

--resistenza all’induzione della tolleranzaresistenza all’induzione della tolleranza

Gli estrogenifavorisconol’iperattivitàdei linfociti B

Malattie Autoimmuni – Fattori Ormonali


Fattori genetici

Rispostaimmunitaria

Fattori ambientali

m.Autoimm.



• SM: malattia autoimmune ?

• Associazione tra SM e malattie autoimmuni


Maggiore suscettibilità alla SM tra le DONNEMaggiore suscettibilità alla SM tra le DONNE

Rapportofemmine/maschi

Globale 2.5:1

Esordio infantile (< 12 anni) 1:1

Esordio in pubertà (12-15anni)

4:1

Esordio tardivo (>50 anni) 3:1

SMSM -- Fattori geneticiFattori geneticiAssociazioni positive con HLAAssociazioni positive con HLA--DR:DR:

•• DRB1*1501DRB1*1501--DQB1*0601 (DR2) favorisce formaDQB1*0601 (DR2) favorisce forma RemittenteRemittente--RecidivanteRecidivantein popolazioni nordin popolazioni nord--europee e di discendenza nordeuropee e di discendenza nord--europea, compresaeuropea, compresal’Italia (Barcellos et al, Hum Mol Genet 2006), esclusa la Sardegna (DR3)l’Italia (Barcellos et al, Hum Mol Genet 2006), esclusa la Sardegna (DR3)(Bitti et al., Genet Epidemiol 2002)(Bitti et al., Genet Epidemiol 2002)

•• DR15 ha effetto sullaDR15 ha effetto sulla Età di EsordioEtà di Esordio (Masterman e Hillert, Eur J Neurol.(Masterman e Hillert, Eur J Neurol.2002)2002)

•• HLAHLA--DRbeta1 favorisce il decorsoDRbeta1 favorisce il decorso PrimariamentePrimariamente--ProgressivoProgressivo (Greer et(Greer etal., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005)al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005)

•• DR2 favorisce lo sviluppo di SM in pazienti conDR2 favorisce lo sviluppo di SM in pazienti con Sindromi ClinicamenteSindromi ClinicamenteIsolateIsolate (Hauser et al., Neurology 2000)(Hauser et al., Neurology 2000)

•• DR2 omozigote è associato a decorsoDR2 omozigote è associato a decorso SeveroSevero (Barcellos et al., Am J Hum(Barcellos et al., Am J HumGenet 2003)Genet 2003)

•• MICAMICA--A5 favorisce il decorsoA5 favorisce il decorso ProgressivoProgressivo (Fdez(Fdez--Morera et al ., TissueMorera et al ., TissueAntigens 2006)Antigens 2006)

Rischio di malattia nei parenti diRischio di malattia nei parenti disoggetto affetto da SMsoggetto affetto da SM

Grado di parentelaGrado di parentela RischioRischio

Figli (se due genitori affetti) 7.0%

Figli (se un genitore affetto) 2.1%

Fratelli 3.2%

Nipoti 1.2%

Cugini 0.9%

SMSM -- Studi sui gemelliStudi sui gemelli

condivisione

Gemelli Monozigoti (MZ) genetica ++ ambientale ++

Gemelli Dizigoti (DZ) genetica + ambientale ++

Fratelli Non Gemelli (NG) genetica + ambientale +

confronto MZ vs DZconfronto MZ vs DZ misura l’influenza dimisura l’influenza di fattori geneticifattori genetici

condivisione





confronto DZ vs NGconfronto DZ vs NG misura l’influenza dimisura l’influenza di fattori ambientalifattori ambientali

condivisione





ConcordanzaConcordanza di SMdi SM

Gemelli monozigoti 21-40%Gemelli dizigoti 5-6 %Fratelli non Gemelli 1-2 %

Ebers et al. N Engl J Med 1986; Sadovnick AD et al. AnnNeurol 1993; Willer et al.Proc Natl Acad Sci 2003


Ipotesi InfettivaIpotesi Infettiva

La SM è più frequente in alcune aree

Effetto delle migrazioni

Incidenza età-relata

Descrizione di cluster “storici” di SM (es. I. Faroe dopol’arrivo delle truppe Inglesi durante la II guerra mondiale)

SM - Fattori ambientali

Kurtzke, 1985

Meccanismi attraverso i quali unMeccanismi attraverso i quali unagente infettivo potrebbe essereagente infettivo potrebbe essereimplicatoimplicato

Danno diretto delle cellule neurali, nelle quali l’agenteDanno diretto delle cellule neurali, nelle quali l’agenteinfettivo è presente in forma attiva o latenteinfettivo è presente in forma attiva o latente (effetto(effettocitopatico diretto sul SNC)citopatico diretto sul SNC)

ReazioneReazione autoimmuneautoimmune attraverso ilattraverso ilmeccanismo di molecular mimicrymeccanismo di molecular mimicry

SMSM -- Ipotesi InfettivaIpotesi Infettiva

“Molecular mimicry” nella SM

•Alcuni virus/batteri possiedono sequenzeaminoacidiche simili per struttura econformazione agli antigeni del SNC

•Autoantigeni candidati :-Proteina basica della mielina (MBP)-Proteina proteolipidica (PLP)-Glicoproteina oligodendrocitaria della mielina(MOG)-Glicoproteina associata alla mielina (MAG)-Proteina S-100-Galattocerebroside C

Molecular mimicry

Molecular mimicry

Molecular mimicry

Agenti infettivi sospettati nellaAgenti infettivi sospettati nellagenesi della SMgenesi della SM

Adenovirus (AndersenAdenovirus (Andersen93)93)

Borrelia B (Summers 94)Borrelia B (Summers 94)

Bordetella P (LehmannBordetella P (Lehmann92)92)

Clamidia pneumoniaClamidia pneumonia(Gilden 99, Siriam 99,(Gilden 99, Siriam 99,Boman 2000)Boman 2000)

EBV (Levin, HollsbergEBV (Levin, Hollsberg2003)2003)

Morbillo (Heider 82)Morbillo (Heider 82)

HHVHHV--6 (Moore 2002)6 (Moore 2002)

HIV (Minagar 2002)HIV (Minagar 2002)

HSV 1,2 (Cortese 2001)HSV 1,2 (Cortese 2001)

HZ (Mirandola 99, MarrieHZ (Mirandola 99, Marrie2001)2001)

HTLVHTLV--1 (Ochi 2001)1 (Ochi 2001)

HTLVHTLV--2 (Greenberg 95)2 (Greenberg 95)

HCV (Mert 2000)HCV (Mert 2000)

Papovavirus (Stoner 86)Papovavirus (Stoner 86)

Rosolia (Bachmann 98)Rosolia (Bachmann 98)

EBV e SMEBV e SM••Grande diffusione di EBV tra gli adulti (90Grande diffusione di EBV tra gli adulti (90--95%)95%)••Limitata utilità di studi casoLimitata utilità di studi caso--controllocontrollo

Ab EBVAb EBV (età < 14 anni)(età < 14 anni)25 SM25 SM vsvs 75 controlli75 controlli89%89% 31%31% p<0.0004p<0.0004

Banwell et al, AAN 2003

Rischio di SM dopo mononucleosiMetanalisi 14 studi OR 2.3

Thacker et al, Ann Neurol 2006

Persistenza di EBV in tessuto cerebraledi 21/22 SM

Dysregulated Epstein-Barr virus infection in the multiplesclerosis brain. Serafini et al, J Exp Med 2007

EBV e SMEBV e SM

Assenza di EBV in lesioni dellasostanza bianca di 12 SM

Epstein-Barr virus infection is not a characteristic featureof multiple sclerosis brain. Willis et al. Brain 2009

ANTIGENE

ambientale

(infettivo?)

LINFOCITA T

attivazione

Passaggio barrieraemato-encefalica (BEE)

(favorito dalle molecoled’adesione VCAM, ICAM, E-Selectina)

DIFFERENZIAZIONE

LINFOCITARIA

IL-2gammaIFN

IL-4IL-10

T0

Th1 Th2

IL-2IL-18

gammaIFN

IL-4IL-5IL-6

IL-10IL-13

SistemaNervosoCentrale

BEE


Fattori genetici

Rispostaimmunitaria

Fattori ambientali

m.Autoimm.

Fattori genetici

Rispostaimmunitaria

Fattori ambientali

SclerosiMultipla

La Sclerosi Multipla è una malattiaLa Sclerosi Multipla è una malattia

autoimmuneautoimmune di orgine multifattorialedi orgine multifattoriale

Reazione autoimmune(cellule T, anticorpi)

Fattore ambientale(infettivo)

Espressioneclinica

Background genetico (coinvolgimento poligenico)

Dannotissutale

immunitàsregolata(cronicità)

Molecularmimicry

Autoantigeni



• SM: malattia autoimmune

• Associazione tra SM e altre malattie autoimmuni


Transitori riscontri di anticorpi anti-cardiolipina () inpazienti con SM (5-44%)

Gli aCL non hanno un ruolo patogenetico nella SM

D’Olhaberriague L, Levine SR, Salowich-Palm L et al. Specificity, isotype and titer distributionof anticardiolipin antibodies in CNS diseases. Neurology 1998; 51: 1376-80.

Rombos A, Evangelopoulou K, Leventakou A et al. Serum IgG and IgM anticardiolipinantibodies in neurological diseases. Acta Neurol Scand 1990; 81: 234-45.

Reber G, Arvieux J, Comby E et al. Multicenter evaluation of nine commercial kits for thequantitation ofanticardiolipin antibodies. Thromb Haemost 1995; 73:444-52.

Out JH, van Vliet M, de Groot PG et al. Prospective study of fluctuations of lupusanticoagulant activity and anticardiolipin antibody titre in patients with systemic lupuserythematosus. Ann Rheum Dis 1992; 51: 353-7.

SM e aCL

Frequente riscontro di anticorpi antiFrequente riscontro di anticorpi anti--nucleo (ANA) in malati di SMnucleo (ANA) in malati di SM 26% nelle forme Remittenti26% nelle forme Remittenti--Recidivanti di SMRecidivanti di SM

30% nelle forme Progressive di SM30% nelle forme Progressive di SM

8% popolazione generale8% popolazione generale

Barned et al. Frequency of anti-nuclear antibodies in multiple sclerosis.Neurology 1995

SM e ANA

Gli ANAGli ANA nonnon sembrano avere un ruolosembrano avere un ruolopatogenetico nella SM (“falsi ANA”)patogenetico nella SM (“falsi ANA”)

Gli ANA potrebbero essere espressione di:Gli ANA potrebbero essere espressione di: generica disregolazione del sistema immunitariogenerica disregolazione del sistema immunitario

sottostante la SMsottostante la SM

forma frusta di patologia autoimmune associataforma frusta di patologia autoimmune associata

Gli ANA potrebbero essere utili come marcatoriGli ANA potrebbero essere utili come marcatoriprognostici o di attività di malattia?prognostici o di attività di malattia? presenza di ANA correlata ad attività SM (presenza di ANA correlata ad attività SM (Collrad et al.Collrad et al.

Neurology 1997)Neurology 1997)

presenza di ANA correlata alla severità del quadropresenza di ANA correlata alla severità del quadroRMRM ((Pozzilli et al. Neurology 1998)Pozzilli et al. Neurology 1998)

SM e ANA

157 Casi SM157 Casi SM –– 362 Controlli362 Controlli

Henderson et al, Journal of Clinical Neuroscience 2000

Prevalenza combinata di11 malattie autoimmuni

Maggiore frequenza inSM: OR (aggiustata peretà) 2.3 (I.C. 95% 1.1-4.6)

Associazione tra SM e altre malattie autoimmuni

5031 Casi SM5031 Casi SM –– 2702 Controlli (coniugi)2702 Controlli (coniugi)

Ramagopalan et al, Lancet Neurology 2007

Prevalenzacombinata di 10malattieautoimmuni

Indifferente traSM e controlli:OR (aggiustataper età e sesso)

1.1 (I.C. 95%0.9-1-2)

Associazione tra SM e altre malattie autoimmuni

Relazione tra Diabete mellito tipo 1 e SM

DATI DEL REGISTRO DANESE

6.078 pazienti con Diabete Mellito tipo 1

11.862 pazienti con Sclerosi Multipla

Rischio di SM in IDDM: RR 3.26 (I.C. 95% 1.80-5.88)

Associazione tra SM ealtre malattie autoimmuni

Nete et al, Arch Neurol 2009

Somers et al. Am J Epidemiol 2009. Are individuals with an autoimmune disease at higherrisk of a second autoimmune disorder?


Non relazione tra SM e Tiroidite Autoimmune

Non relazione tra SM e Diabete tipo I

Relazione inversa tra SM e Artrite Reumatoide

Artrite reumatoide: 22,888 pazienti (70% F)

Tiroidite autoimmune: 26,198 pazienti (85% F)

Sclerosi Multipla: 4,332 pazienti (69% F)

Diabete insulino-dipendente: 6,170 pazienti (46% F)



• SM: malattia autoimmune

• Associazione tra SM e altre malattie autoimmuni


Dannomielinico

Dannoassonale

demielinizzazioneInfiammazione

neurodegenerazione

SM: malattia infiammatoria

e degenerativa

Tipologia di decorsoTipologia di decorso

Lublin et al., 1996

recidivanterecidivanteremittenteremittente

progressivaprogressivaprimariaprimaria

progressivaprogressivasecondariasecondaria

progressivaprogressivarecidivanterecidivante

40%40%

15%15%

35%35%

10%10%

RM encefaloLesioni multiple della sostanza bianca

RM midolloLesioni multiple della sostanza bianca

RM midolloAtrofia cerebrale

Sclerosi multiplaremittente-recidivante

Disseminazione nello spazio+

Disseminazione nel tempo

Evoluzione dei criteri diagnosticiEvoluzione dei criteri diagnostici

19651965--20052005

Disponibilità di mezzi diagnostici(RMN, liquor, potenziali evocati)

Recommended Diagnostic CriteriaRecommended Diagnostic Criteriafor Multiple Sclerosis: Guidelinesfor Multiple Sclerosis: Guidelinesfrom the International Panel on thefrom the International Panel on theDiagnosis of Multiple SclerosisDiagnosis of Multiple Sclerosis

McDonald et al, Ann Neurol 2001; 50: 121McDonald et al, Ann Neurol 2001; 50: 121--127127Polman et al, Ann Neurol 2005; 58: 840Polman et al, Ann Neurol 2005; 58: 840--846846

RMN: disseminazione nelloRMN: disseminazione nellospaziospazio

Presenza di almeno 3 delle 4 seguentiPresenza di almeno 3 delle 4 seguenticondizioni:condizioni: 1 lesione Gd+ o 9 lesioni in T21 lesione Gd+ o 9 lesioni in T2

1 o più lesioni infratentoriali1 o più lesioni infratentoriali

1 o più lesioni juxtacorticali1 o più lesioni juxtacorticali

3 o più lesioni periventricolari3 o più lesioni periventricolari

NOTA:NOTA:

1 lesione midollare può sostituire: 1 lesione cerebrale1 lesione midollare può sostituire: 1 lesione cerebraleinfratentorialeinfratentoriale

1 lesione midollare GD+ può sostituire: 1 lesione cerebrale GD+1 lesione midollare GD+ può sostituire: 1 lesione cerebrale GD+

Polman et al, Ann Neurol 2005; 58: 840-846

Lesioni periventricolari

Lesione con impregnazione dimezzo di contrasto (“attiva”)

Lesionisottocorticali

Lesioni cerebellari

Lesionitroncoencefaliche

Lesionimidollari

Nuova lesione captante Gd dopo3 mesi dall’esordio

RM basale RM dopo 3 mesi

RMN: disseminazione nelRMN: disseminazione neltempotempo

Esame del liquorEsame del liquor

AssenAssenzaza oo mmoderato aumento doderato aumento dii proteine (0,5proteine (0,5--0,7g/L)0,7g/L)

LLivelli aumentati di IgGivelli aumentati di IgG

PPleiocitosi assente o moderata (leiocitosi assente o moderata (<<20 cell20 celluleule/mL)/mL)

Bande oligoclonali IgGBande oligoclonali IgG (in > 95% SMCD)(in > 95% SMCD)

Mc Donald I. Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis.3rd ed London: Churchill Livingstone 1998.

Nessun riscontro (né clinico, né strumentale)Nessun riscontro (né clinico, né strumentale)patognomonico di SMpatognomonico di SM

Errori diagnostici nel 5Errori diagnostici nel 5--10%10%

Principali diagnosi differenziali vs. m.Principali diagnosi differenziali vs. m.autoimmuni / m. connettivoautoimmuni / m. connettivo

G. Castellino, A. Protti, B. Canesi. Multiple Sclerosis and autoimmune diseases:clinical cases and review of the literature. Reumatismo 2001

DIAGNOSI DI SM

AmpioAmpio spettrospettro didi manifestazionimanifestazioni clinichecliniche

InteressamentoInteressamento neurologico/psichiatriconeurologico/psichiatrico neinei22//33 deidei pazientipazienti psicosipsicosi

deficitdeficit cognitivicognitivi

meningitemeningite asettica,asettica, epilessia,epilessia, eventieventi ischemiciischemicicerebralicerebrali ee neuropatianeuropatia autonomicaautonomica ee perifericaperiferica

mielitemielite trasversatrasversa ((11%% deidei casi)casi)

neuriteneurite otticaottica (raramente)(raramente)

LES

AlterazioniAlterazioni RMNRMN::

4040--6060%% deidei casicasi

IschemieIschemie cerebralicerebrali

AtrofiaAtrofia cerebralecerebrale

LesioniLesioni delladella sostanzasostanza biancabianca SMSM--likelike

LESLES Neuropsichiatrico

LESPiccole lesioni focaliiperintense in T2 dellasostanza biancasottocorticale come dalieve sofferenza deipiccoli vasi (nonvasculitiche)

Csepany et al., 2003

LESLES Neuropsichiatrico

LES SMLES SM--likelike

Immagine assiale T2. lesioni periventricolari confluenti della sostanza bianca

Presenza di lesioni ischemiche o emorragiche

Prevalenza di lesioni corticali/sottocorticali

Assenza di “black holes” e di lesioni con enhancement

LES Neuropsichiatrico vs. SMRM encefalo

Red Flags !

LES

SM

Rovaris et al., 2000

LES NeuropsichiatricoRM encefalo

Presenza di bande oligoclonaliPresenza di bande oligoclonali con sintesicon sintesiintratecale di IgG nel 50% dei pazientiintratecale di IgG nel 50% dei pazienticon LEScon LES

LES NeuropsichiatricoEsame liquorale

Spesso difficile porre diagnosi di SM nel contestoSpesso difficile porre diagnosi di SM nel contestodi un LES e viceversadi un LES e viceversa

Presenza di overlap clinici e strumentaliPresenza di overlap clinici e strumentali

Positività degli ANA NON dirimente (se non aPositività degli ANA NON dirimente (se non atitoli elevati)titoli elevati)

Alcuni pazienti possono addirittura soddisfare iAlcuni pazienti possono addirittura soddisfare icriteri sia per LES che per SM: “sclerosi lupoide”criteri sia per LES che per SM: “sclerosi lupoide”

LES NeuropsichiatricoVs. SM

Sindrome daanticorpi anti-fosfolipidi (SAP)

SAP non è un disordine infiammatorio ma unostato trombofilico

Le manifestazioni neurologiche potrebberoessere la conseguenza di una reazione fra glianticorpi e i fosfolipidi della parete endotelialedei vasi cerebrali

Manifestazioni neurologiche: amaurosi fugace

disartria

deficit sensitivo-motori transitori

mielite trasversa

neurite ottica

parestesie

atassia

diplopia

vertigine


Alterazioni RM:

4040--9090%% deidei casicasi InfartiInfarti singolisingoli oo multiplimultipli AtrofiaAtrofia cerebralecerebrale LesioniLesioni focalifocali delladella sostanzasostanza biancabianca MSMS--

likelike (con(con oo senzasenza infarti)infarti)


SM SAP

SM

SAP

Cuadrado et al.,2000

Sindrome da ab anti-fosfolipidivs. SM

27 pazienti con SAP einteressamentoneurologico- 85% alterazioni RM

RM SAP vs. SM-Grado atrofia uguale-Carico lesionale T2minore

Sindrome daab anti-fosfolipidi (SAP) vs. SM

Cuadrado et al., 2000 Rovaris et al., 2000

6 pazienti con SAP einteressamentoneurologico- 50% alterazioni RM

RM SAP vs. SM-Lesioni T1 quasi assenti-Nessun enhancement in T1-Carico lesionale T2 minore(lesioni piccole, cortico/sottocorticali)

Red Flags !

SAP vs. SMRM encefalo

Presenza di lesioni ischemiche



Esame liquorale molto utile:

Bande Oligoclonali e sintesi intratecale

di IgG tipicamente assenti nella SAP primaria

SAP vs. SMRM encefalo

Sclerosi multipla esindrome di Sjögren

Colpisce l’1% della popolazione

Probabilità casuale di comorbidità tra SMe sd. di Sjögren: 1/1.000.000 donne

Manifestazioni neurologiche (nel 20% deipazienti):

neuropatia periferica alterazioni cognitive epilessia focale interessamento dei nervi cranici atassia disartria meningite asettica mielite trasversa (rara) neuropatia ottica (rara)

Sindrome di Sjögren

Sindrome di Sjögren: lesioni cortico-sottocorticali


RM

Red Flags !

Sd. di Sjögren vs. SMRM encefalo

Presenza di lesioni ischemiche



Esame liquorale

bande oligoclonali nel 30% (Delalande etal, Medicine 2004)


1/3 dei pazienti affetti da sd. di Sjögren coninteressamento neurologico presenta repertiRM e CSF SM-like

1/3 dei pazienti affetti da SM presenta unasindrome sicca

Altre indagini

- Test di Schirmer

- Biopsia delle ghiandole salivari minori

Sindrome di Sjögren vs. SM

Sarcoidosi

Manifestazioni neurologiche (5%):Manifestazioni neurologiche (5%):

interessamento dei nervi craniciinteressamento dei nervi cranici

mielopatiamielopatia

atassia cerebellareatassia cerebellare

deficit cognitivideficit cognitivi

meningopatiameningopatia

neuropatia otticaneuropatia ottica

NeurosarcoidosiAlterazioni RM (80% dei casi)80% dei casi) :

LesioniLesioni singolesingole pseudopseudo--tumoralitumorali

EnhancementEnhancement lepto/pachimeningeolepto/pachimeningeo

IdrocefaloIdrocefalo

SofferenzaSofferenza deldel nervonervo otticoottico

LesioniLesioni multiplemultiple delladella sostanzasostanza biancabianca

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Les. focali

multiple sostanza

bianca

Meninge Nervo Ottico Les. singole

pseudotumorali

Idrocefalo

Lesione con effetto massa lobo temporale posteriore eoccipitale sinistro

NeurosarcoidosiMR

Pachimeningite ipertrofica inSarcoidosi

T2 T1 Gad

NeurosarcoidosiRM spinale

Zajicek et al.,1999

NeurosarcoidosiRM

Zajicek et al.,1999

NeurosarcoidosiMR

NeurosarcoidosiMR

Red Flags !

Presenza di enhancement meningeo

Interessamento elettivo del nervo ottico

PleiocitosiPleiocitosi:: 50% (granulociti, linfociti, monociti)50% (granulociti, linfociti, monociti)

Rapporto di albumina CSF/S :Rapporto di albumina CSF/S : 80%,80%, 30%30%

IgG Index :IgG Index : 3030--40%40%

IgG OB :IgG OB : 30% (mirror pattern 1530% (mirror pattern 15--30%)30%)

ACE : 1/3 dei casiACE : 1/3 dei casi

Neurosarcoidosi vs. SM


Altre indagini:Altre indagini: VESVES

ACE (rialzo non specifico: anche nel 23% deiACE (rialzo non specifico: anche nel 23% deipazienti con SM)pazienti con SM)

TC toraceTC torace

biopsiabiopsia

Neurosarcoidosi vs. SM

Malattia cronica multisistemicaMalattia cronica multisistemicainfiammatoria (vasculite)infiammatoria (vasculite)

Area Mediterranea e GiapponeArea Mediterranea e Giappone

Caratteristiche cliniche: iridociclite, ulcereCaratteristiche cliniche: iridociclite, ulceredelle membrane mucose orali e genitalidelle membrane mucose orali e genitali

Interessamento multifocale: articolare,Interessamento multifocale: articolare,renale, polmonare,renale, polmonare, neurologiconeurologico

Malattia di Behçet

Malattia di Behçet

Manifestazioni neurologiche (20-25% dei casi):

cefalea paralisi pseudobulbare atassia cerebellare sindrome piramidale disturbi sfinterici epilessia neuropatia dei nervi cranici neurite ottica (rara) mielopatia (rara)

Decorso a riacutizzazioni e remissioni nel 40% ,progressivo nel 30%

Alterazioni RM:

7070--8080%% deidei casicasi

LesioniLesioni troncoencefalichetroncoencefaliche ee deidei gangliganglidelladella basebase

LesioniLesioni delladella sostanzasostanza biancabianca MSMS--likelike

AtrofiaAtrofia cerebralecerebrale (>(> troncoencefalo)troncoencefalo)

EnhancementEnhancement meningeomeningeo

TrombosiTrombosi deidei seniseni venosivenosi

M. di Behçet

Lee et al., 1999

M. di BehçetRM

M. di BehçetMR

Red Flags !

Presenza di lesioni del troncoencefalo/gangli della base(80% vs. 40% SM)

Presenza di atrofia troncoencefalica

Presenza di enhancement meningeo

M. di Behçet vs. SM


••Pleiocitosi:Pleiocitosi: 80% (granulociti, linfociti, monociti)80% (granulociti, linfociti, monociti)••Rapporto di albumina CSF/S :Rapporto di albumina CSF/S : 6060--80%80%••IgG Index :IgG Index : 2020--30%30%••IgG OB :IgG OB : 1010--20% (mirror pattern 2520% (mirror pattern 25--30%)30%)

Malattia di Behçet vs. SM

Altre indagini:Altre indagini:

Tipizzazione HLA (riscontro dell’allele B51)

ClinicaClinica

Esame neurologico normaleEsame neurologico normale

Età di esordio < 10 anni o > 55 anniEtà di esordio < 10 anni o > 55 anni

Esordio iperacutoEsordio iperacuto

Esordio insidiosoEsordio insidioso

Progressione lentaProgressione lenta

Dolore come sintomo predominanteDolore come sintomo predominante

Presenza di manifestazioni sistemichePresenza di manifestazioni sistemiche

Red Flags !Attenzione quando:Attenzione quando:

SM: diagnosi differenziale con MAS

RMRM Encefalo normaleEncefalo normale

Solo lesioni puntiformiSolo lesioni puntiformi

Solo lesioni sottocorticaliSolo lesioni sottocorticali

Enhancement meningeoEnhancement meningeo



Rovaris et al., 2000

0.2

6.0

1.50.1 0.4

LES LESN WG APLAS BDVolu

me

lesio

na

leT

2[m

l]

24.7

0

5

10

15

20

25

30

SM

Malattie autoimmunisistemiche (MAS) vs. SM

RM cerebrale

Malattie autoimmunisistemiche (MAS)

RM spinale

MAS vs. SM

•Presenza di lesioni estese e non focali

•Assenza di lesioni asintomatiche

•Scomparsa di lesioni sintomatiche al FU

•Presenza di enhancement meningeo

m. di Behçet (Lee et al., 2001) Sarcoidosi (Zajicek et al., 1999)

Malattie autoimmuni sistemiche(MAS)

RM spinale

LiquorLiquor NormaleNormale

Assenza di bande oligoclonaliAssenza di bande oligoclonali

Pleiocitosi (> 50 leucociti/mmPleiocitosi (> 50 leucociti/mm33)

Albuminorrachia (> 100 mg/dl)Albuminorrachia (> 100 mg/dl)



RMN CSF Altri esami

LES ~~ DIVERSADIVERSA

Lesioni ischemiche o emorragicheLesioni ischemiche o emorragiche

Lesioni corticali/sottocorticaliLesioni corticali/sottocorticali

Assenza di “black holes”Assenza di “black holes”

Assenza di lesioni con enhancementAssenza di lesioni con enhancement

~~ SIMILESIMILE

BO 50%BO 50%

ANAANA

SAP ~~ DIVERSADIVERSA

Lesioni ischemicheLesioni ischemiche




NETTAMENTE DIVERSONETTAMENTE DIVERSO

BO assentiBO assenti

AbAb--APLAPL

Sjogren ~~ DIVERSADIVERSA





~~ DIVERSODIVERSO

BO 30%BO 30%

Test di SchirmerTest di Schirmer--Biopsia gh.Biopsia gh.salivarisalivariANAANA--SS RoSS Ro--SS LaSS La

Sarcoidosi ~~ DIVERSADIVERSA


Interessamento elettivo nervo otticoInteressamento elettivo nervo ottico


Pleiocitosi,Pleiocitosi,albuminorrachia, BO 30%albuminorrachia, BO 30%(mirror pattern 15(mirror pattern 15--30%),30%),ACE 1/3ACE 1/3

ACE, TC toraceACE, TC torace

Behcet ~~ DIVERSADIVERSA

Lesioni troncoencef./gangli della baseLesioni troncoencef./gangli della base

Atrofia troncoencefalicaAtrofia troncoencefalica


NETTAMENTE DIVERSONETTAMENTE DIVERSOPleiocitosi,Pleiocitosi,albuminorrachia, BO 20%albuminorrachia, BO 20%(mirror pattern 30%)(mirror pattern 30%)

ValutazioneValutazionedermatologicadermatologica


RMN CSF Altri esami






~~ SIMILESIMILE

BO 50%BO 50%

ANAANA








AbAb--APLAPL






~~ DIVERSODIVERSO

BO 30%BO 30%















RMN CSF Altri esami






~~ SIMILESIMILE

BO 50%BO 50%

ANAANA








AbAb--APLAPL






~~ DIVERSODIVERSO

BO 30%BO 30%















RMN CSF Altri esami






~~ SIMILESIMILE

BO 50%BO 50%

ANAANA








AbAb--APLAPL






~~ DIVERSODIVERSO

BO 30%BO 30%















SCLEROSI MULTIPLA ESCLEROSI MULTIPLA EMALATTIE AUTOIMMUNIMALATTIE AUTOIMMUNI

•La sclerosi multipla è unamalattia autoimmune

•L’associazione tra SM ealtre malattie autoimmuni èrelativamente rara

•La diagnosi differenzialecon altre malattieautoimmuni è talvoltadifficile

“Take-home messages”:

WG

RRMS

Rovaris et al.,2000

SYSTEMIC AUTOIMMUNECONDITIONS

Wegener granulomatosis


WG vs. MSNine patients with WG, 4 with clinical CNS involvement

MRI abnormalities: 5/9 (44%)

T2 lesion patterns:

small, multiple, cortical/subcortical WM junction: 3cases

MS-like, but sparing IT regions: 2 cases

T2 lesion volume (mean): 1.5 ml (age-matched RRMS: 24.7ml)

T1 “black holes”: almost absent

T1 enhancing lesions: none (age-matched RRMS: 40%)Rovaris et al.,

2000


WG vs. MSNo evidence-based MRI criteria for differential diagnosis

“Red flags”:

Presence of infarcts

Sparing of IT regions despite diffuse WM lesions

Absence of “black holes” and enhancing lesions

Granulomatosi di WegenerGranulomatosi di Wegener

Descritta per la prima volta nel 1936, la granulomatosi di Wegener è una vasculite granulomatosa necrotizzante delle vie aereDescritta per la prima volta nel 1936, la granulomatosi di Wegener è una vasculite granulomatosa necrotizzante delle vie aeree ce con glomerulonefrite e vasculiteon glomerulonefrite e vasculitesistemica dei piccoli e medi vasi. Gli organi classicamente coinvolti dalla malattia sono il tratto respiratorio superiore (ssistemica dei piccoli e medi vasi. Gli organi classicamente coinvolti dalla malattia sono il tratto respiratorio superiore (senieni paranasali, naso, orecchio e trachea), iparanasali, naso, orecchio e trachea), ipolmoni e il rene. Altri organi frequentemente interessati dalla malattia sono l’occhio, la cute e i nervi periferici. Vi sonpolmoni e il rene. Altri organi frequentemente interessati dalla malattia sono l’occhio, la cute e i nervi periferici. Vi sono fo forme acute, fulminanti, forme subacute e casiorme acute, fulminanti, forme subacute e casisubdoli in cui una sintomatologia è presente anni prima della diagnosi. Sono colpiti entrambi i sessi con eguale frequenza; lsubdoli in cui una sintomatologia è presente anni prima della diagnosi. Sono colpiti entrambi i sessi con eguale frequenza; l’et’età media di insorgenza è la quintaà media di insorgenza è la quintadecade anche se la sindrome è stata descritta in quasi tutte le età.decade anche se la sindrome è stata descritta in quasi tutte le età.

2)2) EziopatogenesiEziopatogenesi L’eziologia è sconosciuta; la presenza di a) ipergammaglobulinemia, autoanticorpi circolanti e anticorpi antiL’eziologia è sconosciuta; la presenza di a) ipergammaglobulinemia, autoanticorpi circolanti e anticorpi anti--citoplasma dei neucitoplasma dei neutrofili (ANCA) e b) la rapida e completatrofili (ANCA) e b) la rapida e completa

risposta alla terapia con farmaci citotossici suggeriscono l’ipotesi di una patogenesi di tipo immunologico.risposta alla terapia con farmaci citotossici suggeriscono l’ipotesi di una patogenesi di tipo immunologico. 3)3) Anatomia patologicaAnatomia patologica Il quadro istologico della granulomatosi di Wegener è riassumibile nelle seguenti tre componenti: vasculite, necrosi, backgroIl quadro istologico della granulomatosi di Wegener è riassumibile nelle seguenti tre componenti: vasculite, necrosi, backgroundund infiammatorio. La vasculite coinvolgeinfiammatorio. La vasculite coinvolge

le arterie e le vene, ma pure le venule ed i capillari (capillarite). La componente infiammatoria è polimorfa: neutrofili, sple arterie e le vene, ma pure le venule ed i capillari (capillarite). La componente infiammatoria è polimorfa: neutrofili, spessesso posti al centro e cellule giganti tipoo posti al centro e cellule giganti tipoLanghans alla periferia. La capillarite è quasi sempre a prevalente o sola componente neutrofila. La necrosi è basofila ed aLanghans alla periferia. La capillarite è quasi sempre a prevalente o sola componente neutrofila. La necrosi è basofila ed a concontorni irregolari ("a carta geografica"). Iltorni irregolari ("a carta geografica"). Ilbackground infiammatorio è rappresentato nelbackground infiammatorio è rappresentato nel polmonepolmone da un’estesa consolidazione alveolare con abbondante essudato fibrinoso, aspetti di polmonite in via dida un’estesa consolidazione alveolare con abbondante essudato fibrinoso, aspetti di polmonite in via diorganizzazione (BOOP), sparsi linfociti, plasmacellule, cellule giganti ed eosinofili.organizzazione (BOOP), sparsi linfociti, plasmacellule, cellule giganti ed eosinofili.

NeiNei renireni la lesione più frequentemente descritta (80%) è una glomerulonefrite necrotizzante focale (GMN) o diffusa. La GMN può andarela lesione più frequentemente descritta (80%) è una glomerulonefrite necrotizzante focale (GMN) o diffusa. La GMN può andare incincontro a risoluzione oontro a risoluzione oprogredire verso una glomerulonefrite a semilune. Una flogosi granulomatosa può essere osservata nelle arterie glomerulari oprogredire verso una glomerulonefrite a semilune. Una flogosi granulomatosa può essere osservata nelle arterie glomerulari o intintrarenali.rarenali.

NellaNella cutecute le tre manifestazioni istologiche di più frequente riscontro sono: una vasculite leucocitoclastica, la presenza di granulomile tre manifestazioni istologiche di più frequente riscontro sono: una vasculite leucocitoclastica, la presenza di granulomi nenecrotizzanti o una vasculitecrotizzanti o una vasculitegranulomatosa. Le biopsie eseguite nel tratto respiratorio superiore mostrano quasi costantemente aspetti infiammatori aspecigranulomatosa. Le biopsie eseguite nel tratto respiratorio superiore mostrano quasi costantemente aspetti infiammatori aspecificfici.i.

4)4) ClinicaClinica Le manifestazioni a carico delLe manifestazioni a carico del tratto respiratorio superioretratto respiratorio superiore, presenti all’esordio della malattia nel 90% dei casi, sono rappresentate da rinorrea siero, presenti all’esordio della malattia nel 90% dei casi, sono rappresentate da rinorrea siero--purulenta odpurulenta od

ematica, sinusite, ulcerazioni della mucosa orale e nasale, perforazione del setto nasale con conseguente deformazioneematica, sinusite, ulcerazioni della mucosa orale e nasale, perforazione del setto nasale con conseguente deformazione " a" a sella" del naso,sella" del naso, otite media per chiusuraotite media per chiusuradella tuba di Eustachio e secondaria ipoacusia di trasmissione. Manifestazioni del coinvolgimento deldella tuba di Eustachio e secondaria ipoacusia di trasmissione. Manifestazioni del coinvolgimento del tratto respiratorio inferioretratto respiratorio inferiore sono la tosse, l’emottisi, la pleurite, lasono la tosse, l’emottisi, la pleurite, ladispnea anche rapidamente progressiva; infiltrati e/o noduli polmonari sono riscontrati nel 45% dei casi all’esordio della sidispnea anche rapidamente progressiva; infiltrati e/o noduli polmonari sono riscontrati nel 45% dei casi all’esordio della sintontomatologia. La stenosi subglottica è piùmatologia. La stenosi subglottica è piùfrequente in soggetti con età inferiore ai 20 anni. Le manifestazionifrequente in soggetti con età inferiore ai 20 anni. Le manifestazioni renalirenali (presenti nel 15% dei casi all’esordio) variano da un esame routinario dell’urina alterato con(presenti nel 15% dei casi all’esordio) variano da un esame routinario dell’urina alterato conematuria, proteinuria e cilindri di globuli rossi ad insufficienza renale rapidamente progressiva. Altre manifestazioni riporematuria, proteinuria e cilindri di globuli rossi ad insufficienza renale rapidamente progressiva. Altre manifestazioni riportattate sono: artralgie, febbre, lesioni cutaneee sono: artralgie, febbre, lesioni cutanee(papule,vescicole, porpora palpabile, ulcere o noduli sottocutanei), perdita di peso, neuropatie periferiche in particolare m(papule,vescicole, porpora palpabile, ulcere o noduli sottocutanei), perdita di peso, neuropatie periferiche in particolare monoononeurite multipla, lesioni ocularineurite multipla, lesioni oculari(congiuntivite, episclerite, ulcerazioni corneali, sclerite, uveite, vasculite retinica o neuropatia retinica) od orbitarie ((congiuntivite, episclerite, ulcerazioni corneali, sclerite, uveite, vasculite retinica o neuropatia retinica) od orbitarie (proproptosi ed oftalmoplegia dovuti a pseudotumoriptosi ed oftalmoplegia dovuti a pseudotumoriretroretro--orbitali, epifora), pericardite, o più raramente vasculite nelle coronarie o cardiomiopatia, accidenti cerebrovascolari daorbitali, epifora), pericardite, o più raramente vasculite nelle coronarie o cardiomiopatia, accidenti cerebrovascolari da vasculite nei vasi cerebrali o granulomivasculite nei vasi cerebrali o granulomiencefalici, coinvolgimento prostatico o intestinale ed infine dei tessuti molli.encefalici, coinvolgimento prostatico o intestinale ed infine dei tessuti molli.

5)5) Esami di laboratorioEsami di laboratorio Un’anemia è presente in circa il 50% dei pazienti all’esordio. Il riscontro di leucocitosi è comune come anche il riscontro dUn’anemia è presente in circa il 50% dei pazienti all’esordio. Il riscontro di leucocitosi è comune come anche il riscontro di ii ipergammaglobulinemia (particolarmentepergammaglobulinemia (particolarmente

della classe IgA); un aumento della VES, spesso maggiore di 80 mm/ora, è presente nelle forme attive della malattia. Il fattodella classe IgA); un aumento della VES, spesso maggiore di 80 mm/ora, è presente nelle forme attive della malattia. Il fattorere reumatoide può essere positivo finoreumatoide può essere positivo finonel 50% dei casi. Gli esami di funzionalità renale documentano un’alterazione glomerulare e un’ insufficienza renale a voltenel 50% dei casi. Gli esami di funzionalità renale documentano un’alterazione glomerulare e un’ insufficienza renale a volte raprapidamente progressiva. I livelli diidamente progressiva. I livelli dicomplemento sierico sono ridotti. Il marker sierologico della granulomatosi di Wegener è rappresentato dagli ANCA con patterncomplemento sierico sono ridotti. Il marker sierologico della granulomatosi di Wegener è rappresentato dagli ANCA con pattern cicitoplasmatico (ctoplasmatico (c--ANCA)ANCA)all’immunofluorescenza indiretta su neutrofili fissati in etanolo e con specificità antiall’immunofluorescenza indiretta su neutrofili fissati in etanolo e con specificità anti--proteinasi 3 alle metodiche immunoenzimproteinasi 3 alle metodiche immunoenzimatiche. I catiche. I c--ANCA sono positivi nel 90%ANCA sono positivi nel 90%dei pazienti con malattia attiva, la specificità del test è del 98%, l’identificazione di falsi positivi è però in aumento (Tdei pazienti con malattia attiva, la specificità del test è del 98%, l’identificazione di falsi positivi è però in aumento (TBC,BC, altre infezioni, neoplasie). La positività dei caltre infezioni, neoplasie). La positività dei c--ANCA nei soggetti con granulomatosi di Wegener nel loro complesso (soggetti con malattia sia in fase attiva che non) è del 66ANCA nei soggetti con granulomatosi di Wegener nel loro complesso (soggetti con malattia sia in fase attiva che non) è del 66%,%, con una positività solo del 50% incon una positività solo del 50% incorso di remissione. Quando la malattia è confinata al tratto respiratorio senza segni sistemici di vasculite la sensibilitàcorso di remissione. Quando la malattia è confinata al tratto respiratorio senza segni sistemici di vasculite la sensibilità è dè del 67%. Vi è una piccola percentuale diel 67%. Vi è una piccola percentuale disoggetti (5%) con malattia in fase attiva, che mostra positività dei psoggetti (5%) con malattia in fase attiva, che mostra positività dei p--ANCA.ANCA.

6)6) DiagnosiDiagnosi La diagnosi di granulomatosi di Wegener si basa sulla dimostrazione di vasculite granulomatosa necrotizzante in campioni biopLa diagnosi di granulomatosi di Wegener si basa sulla dimostrazione di vasculite granulomatosa necrotizzante in campioni bioptictici appropriati ottenuti da pazienti chei appropriati ottenuti da pazienti che

presentano sintomi e/o segni di interessamento del tratto aereo superiore e inferiore associati alla presenza di glomerulonefpresentano sintomi e/o segni di interessamento del tratto aereo superiore e inferiore associati alla presenza di glomerulonefritrite. Campioni di parenchima polmonare,e. Campioni di parenchima polmonare,preferibilmente ottenuti mediante biopsia chirurgica, offrono le maggiori possibilità diagnostiche dal momento che rivelano lpreferibilmente ottenuti mediante biopsia chirurgica, offrono le maggiori possibilità diagnostiche dal momento che rivelano la pa presenza di vasculite granulomatosa inresenza di vasculite granulomatosa inun’elevata percentuale di casi. Biopsie ottenute dal tratto respiratorio superiore mostrano infiammazione granulomatosa con nun’elevata percentuale di casi. Biopsie ottenute dal tratto respiratorio superiore mostrano infiammazione granulomatosa con necrecrosi ma possono non evidenziare laosi ma possono non evidenziare lapresenza di vasculite. La biopsia renale conferma la presenza di glomerulonefrite.presenza di vasculite. La biopsia renale conferma la presenza di glomerulonefrite.

Anche se la specificità e la sensibilità di un titolo positivo per i cAnche se la specificità e la sensibilità di un titolo positivo per i c--ANCA in corso di granulomatosi di Wegener è molto alta, iANCA in corso di granulomatosi di Wegener è molto alta, il riscontro di tale positività dovrebbel riscontro di tale positività dovrebbecomunque essere considerato un dato aggiuntivo, di conforto alla diagnosi, e non dovrebbe sostituire la diagnosi istologica.comunque essere considerato un dato aggiuntivo, di conforto alla diagnosi, e non dovrebbe sostituire la diagnosi istologica.

Nella sua presentazione tipica, il complesso sintomatologico della granulomatosi di Wegener ne rende abbastanza semplice la dNella sua presentazione tipica, il complesso sintomatologico della granulomatosi di Wegener ne rende abbastanza semplice la diffifferenziazione dalle altre malattie; alerenziazione dalle altre malattie; alcontrario, se tutti gli aspetti tipici non sono presenti fin dall’esordio, è necessario differenziarla dalle altre vasculiti,contrario, se tutti gli aspetti tipici non sono presenti fin dall’esordio, è necessario differenziarla dalle altre vasculiti, dadalla sindrome di Goodpasture, da neoplasie dellella sindrome di Goodpasture, da neoplasie dellevie aeree, da malattie granulomatose infettive e non.vie aeree, da malattie granulomatose infettive e non.

7)7) Prognosi e TerapiaPrognosi e Terapia La malattia, se non trattata, ha una prognosi estremamente grave, con una mortalità superiore all’80% entro 6 mesi. Il farmacLa malattia, se non trattata, ha una prognosi estremamente grave, con una mortalità superiore all’80% entro 6 mesi. Il farmaco do di elezione è la ciclofosfamide ali elezione è la ciclofosfamide al

dosaggio di 2 mg/Kg/die per os per 1 anno. Si può associare, inizialmente, prednisone al dosaggio di 1 mg/Kg/die per os per idosaggio di 2 mg/Kg/die per os per 1 anno. Si può associare, inizialmente, prednisone al dosaggio di 1 mg/Kg/die per os per il pl primo mese, poi a giorni alterni,rimo mese, poi a giorni alterni,seguito da una riduzione graduale fino alla sospensione. Il miglioramento della sintomatologia generalmente si osserva in 1 sseguito da una riduzione graduale fino alla sospensione. Il miglioramento della sintomatologia generalmente si osserva in 1 settettimana, mentre la remissione siimana, mentre la remissione siraggiunge nel 75% dei pazienti entro 1 mese; nel complesso la remissione si osserva in circa il 90% dei pazienti. Un aumentoraggiunge nel 75% dei pazienti entro 1 mese; nel complesso la remissione si osserva in circa il 90% dei pazienti. Un aumento deidei livelli sierici di clivelli sierici di c--ANCA puòANCA puòpreannunciare una ripresa di malattia. Circa il 50% dei soggetti va incontro a ripresa di malattia quando si tenta di ridurrepreannunciare una ripresa di malattia. Circa il 50% dei soggetti va incontro a ripresa di malattia quando si tenta di ridurre oo interrompere la terapia. L’elevata morbilitàinterrompere la terapia. L’elevata morbilità(e mortalità) associata all’utilizzo della ciclofosfamide in terapie a lungo termine ha portato a sperimentare farmaci altern(e mortalità) associata all’utilizzo della ciclofosfamide in terapie a lungo termine ha portato a sperimentare farmaci alternatiativi. L’azatioprina è stata impiegata comevi. L’azatioprina è stata impiegata come

Diffuse Brain Damage in SLE

Many SLE patients have significant neuropsychiatric problems without focal lesions demonstrable on CT orMRI. It is clear that diffuse brain damage can occur in SLE. The underlying pathological basis of thisdamage is not yet clear. Generalized neuronal cell loss, decreased neuronal density, and blandvasculopathy may occur. CT and MRI can demonstrate atrophy

Segmented T2-weighted image in SLE showing (a) frontal gray matter - pixels resulting from partial volumeCSF are excluded; pure gray matter is retained, (b) CSF of ventricles and sulci, and (c) lesions. T2 values ofgray matter were specifically elevated, as were focal lesions.

Mult Scler. 2008 Jun;14(5):698Mult Scler. 2008 Jun;14(5):698--700. Frequency of celiac disease is700. Frequency of celiac disease isnot increased among multiple sclerosis patients. Nicoletti A, Pattinot increased among multiple sclerosis patients. Nicoletti A, PattiF, Lo Fermo S, Sciacca A, Laisa P, Liberto A, Lanzafame S,F, Lo Fermo S, Sciacca A, Laisa P, Liberto A, Lanzafame S,Contraffatto D, D'Agate C, Russo A, Zappia M. Dipartimento diContraffatto D, D'Agate C, Russo A, Zappia M. Dipartimento diNeuroscienze, Università di Catania, Via Santa Sofia no. 78,Neuroscienze, Università di Catania, Via Santa Sofia no. 78,Catania, Italy. We evaluated the presence of IgA and IgG celiacCatania, Italy. We evaluated the presence of IgA and IgG celiacdiseasedisease--related antibodies in a sample of 217 patients withrelated antibodies in a sample of 217 patients withmultiple sclerosis (MS) and in a sample of 200 controls notmultiple sclerosis (MS) and in a sample of 200 controls notaffected by neurological disorders. None of the 217 patients withaffected by neurological disorders. None of the 217 patients withMS presented IgG and IgA antiMS presented IgG and IgA anti--gliadin, antigliadin, anti--endomysialendomysialantibodies, antiantibodies, anti--tissue transglutaminase and antitissue transglutaminase and anti--reticulin,reticulin,whereas only one of the selected controls presented specificwhereas only one of the selected controls presented specificantibodies; this subject resulted to be effectively affected by celiacantibodies; this subject resulted to be effectively affected by celiacdisease. Our data did not show an increased frequency of celiacdisease. Our data did not show an increased frequency of celiacdisease among patients with MS.disease among patients with MS.

1: Clin Neurol Neurosurg. 2007 Oct;109(8):651-3. Epub 2007 May 29.Multiple sclerosis and gluten sensitivity. Borhani Haghighi A, Ansari N,Mokhtari M, Geramizadeh B, Lankarani KB. Department of Neurology,Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Islamic Republic of [email protected] OBJECTIVE: To compare the frequency ofgluten sensitivity in patients with multiple sclerosis (MS) and healthycontrols. PATIENTS AND METHODS: The patients were 161 clinicallydefinite MS patients who referred to neurology outpatient clinic ofNemazee Hospital, Shiraz, south of Iran from March 2004 to October

SMSM -- Fattori geneticiFattori genetici

Geni non MHC candidati allasuscettibilità per SM

Jagged 1 (JAG1) Gene implicato nella

differenziazione deiprecursori deglioligodendrociti

POU2AF1 Gene implicato nella

regolazionedell’espressione dellecellule B

The GAMES(Genetic Analysis in Multiple

sclerosis in EuropeanS)Collaborative Group

Screeninggenomico perlinkage-disequilibrium

Metanalisi di13,896 individui

Il rischio di condivisione familiare al di sotto del 10%esclude la possibilità che un singolo gene siaresponsabile della suscettibilità alla malattia

L’aggregazione familiare non è di per sé indicativa difattore genetico causale (può esserci un fattoreambientale condiviso dalla famiglia)

La riduzione del rischio proporzionale al grado diparentela è tipico delle malattie multifattoriali

FFattori genetici/ambientaliattori genetici/ambientali

IL-2IL-18

IFNgammaTNF

IL-4IL-5

IL-10TGFbeta

Citokine pro-infiammatorie(IL12,INFgamma)

Citokine anti-infiammatorie(IL4,IL10)

Differenziazionelinfocitaria

Th 1 Th 2

attivazione

Mac

Sangue

perife

rico

Th 01

SistemaNervosoCentrale

BEE

Sangue periferico

IL-2IL-18

IFNgammaTNF

molecole d’adesione

VCAM, ICAM, E-Selectina

Th 1

2

Sistema Nervoso Centrale

BEE

Sangue periferico

MMPCitokineproinfiammatorie

Chemochine

3

Th 1

Th 1

MMP

Sis

tem

aN

erv

oso

Centr

ale

BEE

Sangue periferico4

MicrogliaFATTORI TOSSICI

TNFalfa

Ossido nitrico

Radicali ossidrilici

IFNgamma

Citokineproinfiammatorie

BMac

Fedetz et al. Tissue Antigens 2009


•I polimorfismi nella regione del cromosoma 4q27(TENR-IL2-IL21) sono stati associati allasuscettibilità a Diabete tipo 1, TiroiditeAutoimmune, Morbo Celiaco, Artrite Reumatoide

•Nessuna influenza TENR-IL2-IL21 sullasuscettibilità e progressione della SM

Compston and Coles, Lancet 2002

Decorso della SM

Rischio di SM lievemente aumentato in pazienticon Colite Ulcerosa e con m. di Crohn

Bernstein et al.,Gastroenterology 2005

- Malattie cellulo-mediate (autoimmuni): dipendonodall’attivazione dei linfociti TH1

- Malattie umorali: dipendono dall’attivazione

dei linfociti TH2(Duquette e coll Current Opinion Neurol.Neurosurg.1993)

La modificazione dei meccanismi di riconoscimento cellulare, chenormalmente permettono all’organismo di distinguere gli elementi “self”rispetto ai “non self”, determina una produzione da parte dei B-linfociti dianticorpi che innescano malattie sistemiche o colpiscono singoli organi

La rispostaimmunitaria di tipoTh1 autoimmuneinibisce la rispostadi tipo Th2allergica eviceversa

Le malattieallergiche sono“protettive” rispettoalle malattieautoimmuni?

Relazione inversa tra SM (Th1) e malattieallergiche respiratorie, MAR (Th2)

47

19

47

23

47

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

asma riniteallergica

MAR

200 SM

200 Controlli

p<0.001p<0.001

p<0.05

Bergamaschi et al.,Neurol Sci 2009

Il bersaglio della SM: la guainamielinica

Diagnosi di SM

Importanza di una diagnosi affidabilee precoce:

Pazienti giovani che devono confrontarsi conimportanti decisioni (familiari, lavorative, ecc.)

Disponibilità di terapie modificanti il decorso

Diagnostica elettrofisiologicaDiagnostica elettrofisiologica

Potenziali evocati

Visivi

Acustici

Somatosensoriali

70 %

25 %

20 %

Sospetta SMSM accertata

90 %

50-75 %

80%

Anormali nelAnormali nel

Mc Donald I.Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis.3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

M. di Behçet: mielite multifocaleM. di Behçet: mielite multifocale

NeuroNeuro--BeBeÇÇhethet MSMS

Age at onsetAge at onset Young adultYoung adult YoungYoung adultadult

GenderGender MaleMale FemaleFemale

CourseCourse Remitting/ProgrRemitting/Progr.. Remitting/ProgRemitting/Prog..

Non neurol sympt.Non neurol sympt. YesYes NoNo

Clinical featuresClinical features Prevalent visual andPrevalent visual and Various patternsVarious patternsmotor involvementmotor involvement

RRare Spinal involv.are Spinal involv. Frequent Spinal involv.Frequent Spinal involv.

CSFCSF PleiocythosisPleiocythosisAlbuminAlbuminrare OB(may disappear) OB(never disappear)rare OB(may disappear) OB(never disappear)

MRIMRI Abnormal 50%Abnormal 50% Abnormal 95%Abnormal 95%

Bergamaschi et al, 2001

CONTRO: Interessamento neurologicopresente in molte malattie autoimmuni

PRO: Caratteristiche clinico/strumentalipoco suggestive per SM e maggiormenteindicative per patologia sistemica coninteressamento del SNC

SM e malattie autoimmuni: diagnosidifferenziale

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SCSCLERLEROSIOSI MMUULTLTIIPLAPLA EE … · mielinico Danno assonale. demielinizzazione Infiammazione neurodegenerazione SM: malattia infiammatoria e degenerativa. TiTippoollooggiiaa