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Direttore: Prof. Paolo MartellettiCanditato: Ottaviani Chiara. Esame finale II AA
Scuola di Specializzazione in Medicina Interna
CASO CLINICO• PC, maschio di 72 aa (medico in pensione, fumatore), giunge in PS per astenia e dispnea per sforzi lievi e
tremori (da Gennaio 2017 ripetuti ricoveri per scompenso). Agli EE grave iponatriemia (120 mEq/l) • In APR:
• BPCO, ipertensione arteriosa, FA permanente (PMK bicamerale) ipertensione polmonare di recente insorgenza (post-capillare no tromboembolica), iperomocisteinemia, deficit restrittivo ventricolo sinistro (già studiato a Pavia), adenoK (resezione anteriore sec Hartmann con confezionamento di stomia e successiva ricanalizzazione), IRC, vescica neurologica (autocateterismi)
– ECOCOLOR-DOPPLER CARDIACO: Ipertrofia concentrica, asimmetrica del ventricolo sinistro con particolare interessamento del SIV. FE 68% … Atrio sinistro ingrandito in assenza di evidenti formazioni di plus…. Valvola aortica sclerocalcifica … Valvola mitralica insufficienza lieve. Sezioni destre ipertrofiche con riduzione degli indici di contrattilità ...insufficienza tricuspidalica di se verità intermedia… Non versamento pericardico. VCI non collassabile .
– ECO-TSA/AAII: ndr– RX torace: ndr
• Agli EE: nella normaà tsh, ammonio,ca, p, mg, assetto lipidico, C. Difficile negativo, HBV, HCV negativi-– Alterati: ipergamma policlonale, aumento ggt , bili (diretta), ldh, lipasi, uricemia, IVU , all’EGA alcalosi
metabolica normossiemica normocapnica, cre 2-3, BUN 120-95 , lieve ipoK, all’emocromo PLT 99.000, PCR 1,67, PCT 0,28, trI-HS 46-64, BNP 517-903
• TD in corso: Sintrom, Lasix 500 mg 1/2 cp per 2 ,Arvenum 500 mg 1cp per 2 KCL retard 600 mg 3 cp la mattina, folina 5 mg, Zaroxolyn 1/2 cp, Aldactone 25 mg 2 cp, Allopurinolo 300 mg 1/2 cp
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AMILOIDOSI - definizione– Gruppo di malattie caratterizzate da un disordine del
folding (ripiegamento tridimensionale) di proteine che, divenute insolubili, precipitano sotto forma di fibrille(accumulo spesso in sede extra cellulare).
– Le reazioni sono facilitate da molecole chaperon che si legano alle proteine → stato di avvolgimento parziale → cicli di folging-unfolding-folding
– Individuati più di 20 diversi precursori proteici che possono assumere una conformazione amiloide, motivo per cui esistono molti diversi tipi di amiloidosi.
– Le fibrille amiloidi insolubili formano depositi particolarmente stabili a livello di numerosi organi (alterazioni strutturali e funzionali)
ANATOMICA Amiloidosi sistemicheAmiloidosi localizzate
EZIOLOGICA Amiloidosi primarieAmiloidosi secondarie
GENETICA Amiloidosi ereditarieAmiloidosi sporadiche
BIOCHIMICA Tipo di proteina (> 20 tipi diversi)
CLASSIFICAZIONE - 1
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CLASSIFICAZIONE - 2 FORMA SISTEMICA: depositi presenti in vari organi (generalmente origine neoplastica,
infiammatoria, genetica o iatrogena). I sintomi e la gravità della malattia dipendono dall'organo
prevalentemente interessato.
Incidenza: 8 casi x milione/anno; M:F 1:1; età: 50-70 anni; prognosi: infausta a 12 anni dalla
diagnosi nell’80% dei pazienti
•Reni: 74%
•Cuore: 60%
•Fegato: 27%
•SNA: 18%
•GI: 8%
•Altro: SNC/SNP, articolazioni, pancreas, milza, cute.
FORMA LOCALIZZATA: confinata ad un particolare organo o tessuto (cuore, reni, tratto
gastrointestinale, sistema nervoso (malattia di Alzheimer), derma ), di solito meno grave.
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A. SISTEMICHE: varianti più comuni
• Amiloidosi primaria (a catena leggera, AL);• Amiloidosi secondaria (acquisita, AA);• Amiloidosi ereditaria;• Amiloidosi sistemica senile (associata all’invecchiamento).
• è causata da TTR wt• è più comune nei maschi (già dopo i 60 anni, ma più frequente dopo gli 80 anni)• coinvolge preferenzialmente il cuore.
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SEDE FIBRILLA PROTEICA
Discrasie immunocitiche B (plasmacitoma)
Rene, intestino, cuore, milza, cute, articolazioni, vie aeree
AL (amiloide a catene leggere)
Amiloidosi reattiva sistemica (flogosi croniche; LH)
Rene, fegato, milza, surrene AA (amiloide associata)
Da emodialisi (insufficienza renale)
Osso, cute, legamenti, articolazioni
Aβ2m (β2-microglobulina)
FamiliariFebbre mediterranea (AR)
Polineuropatia (AD)
Peritoneo, pleure, membrane sinoviali
Nervi periferici
AA (amiloide associata)
ATTR (transtiretina met/val 30 o iso/val122)
Senile Cuore, grandi arterie, polmone, prostata, pancreas
ATTR (prevalentemente normale)
AMILOIDOSI SISTEMICHE (80-90%)
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AMILOIDOSI AL (CATENE LEGGERE)
• Incidenza: 0.8:100.000/anno (è la forma più comune di amiloidosi )
• Fibrille: framento NH2-terminale di mIgG (plasmocitoma a catene
leggere) comprendente la regione variabile + porzione della regione
costante• Interessa: cuore (75%), reni (65%), fegato (20%), nervi sensitivi
AASS e AAII e SNA (barocettori: 20%). Le cause di morte più frequenti: insufficienza cardiaca, renale e respiratoria, emorragie, infezioni.
• Sopravvivenza: 2-4 anni. • Tp: CHT (melfalan/ciclofosfamide) anti-PCs (comeMM) + DEX. In
alcuni casi autotrapianto SCs previa “bonifica” midollare con melfalanEV ad alte dosi
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AMILOIDOSI AA (INFIAMMAZIONE CRONICA)• Amiloidosi secondaria (AA): à acquisita
• condizioni infiammatorie persistenti (TBC, AR, febbre mediterranea
familiare, febbri periodiche ereditarie).
• neoplasie (esempio: Hodgkin’s, CCR).
• CKs pro-infiammatorie (IL-1, IL-6 e TNF) stimolano la produzione epatica di
amiloide serica A (SAA) (concentrazioni sieriche elvate in pazienti con AR,
morbo di Chron … ai flares)
• Depositi tipici: milza, fegato, reni, surreni, linfonodi
• Prognosi : in relazione al trattamento della patologia di base (riduzione dei
valori di SAA); la sopravvivenza è indicativamente di 5-10 anni.
• Tp: sviluppato un farmaco diretto contro i depositi di amiloide, che è in corso di
sperimentazione.
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AMILOIDOSI - PATOGENESI
STIMOLO
DISCRASIE IMMUNITARIE
PRECURSORE SOLUBILE
FIBRILLE INSOLUBILI
Cause ignote
Proliferazione LB
Plasmacellule
Catene leggere Ig
AL
REATTIVE
Infiammazione cronica
Attivazione macrofagi
IL 1-6
Proteina SAA
AA
Proteolisi parziale
SEDE FIBRILLA PROTEICA
Endocrine
Carcinoma tiroideoInsulinomaDiabete Tipo II
TiroidePancreasPancreas
ACal (calcitonina)AIAPP (amilina)AIAPP (amilina)
Amiloidosi isolata atriale Atri AANF (fattore natriuretico atriale)
Cerebrali
M. Di Alzheimer
Encefalopatia spongiformeHCHWA I (AD)
HCHWA O (AD)
Neocorteccia, ippocampo, amigdalaNeuroni cerebellariArterie/arteriole cerebrali e leptomeningeeArterie/arteriole cerebrali e leptomeningee
Aβ (APP)
APrPCistatina C (glu/leu68)
Aβ (APP)
AMILOIDOSI LOCALIZZATE (10-20%)
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Possibili effetti dei depositi fibrillari
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Organo o sistema interessato
Possibili conseguenze
Cervello Malattia di AlzheimerApparato digerente
Macroglossia, disfagia, diarrea, stipsi, ostruzione intestinale, malassorbimento
Cuore Aritmie/ insufficienza cardiaca Reni Edemi , proteinuria, IRC
Fegato Epatomegalia
Polmoni Dispnea Sistema nervoso Sindrome del tunnel carpale, parestesie, disestesie
Pelle Papule, porpora ed ecchimosi
Tiroide Gozzo
AMILOIDOSI EREDITARIE• Gruppo eterogeneo di patologie (ereditarietà AD a penetranza variabile)
• Una o più mutazioni in una proteina specifica
• Manifestazioni sistemiche/tessuti preferenziali
• Sistema nervosoà caratteristica neuropatia simmetrica sensitivo-motoria
AAII.
• Cuore, vasi, reni.
• ATTR (cuore/nervi periferici) e AApoA1 (fegato,rene, cuore): le due forme più comuni in Italia• Diagnosi: DNA • La prognosi varia con il tipo di mutazione genica e il grado di avanzamento al momento della diagnosi. •Tp: disponibili o in studio nuovi farmaci che bloccano la formazione dei depositi di amiloide o che promuovono la dissoluzione dei depositi già formati.
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SIGLA PRECURSORE PROTEICO
CLINICA
FORME SISTEMICHE
ATTRAPO-A1,2AFibAGelALysACyst
TranstiretinaApolipoproteina-A 1,2FibrinogenoGelsolinaLisozimaCistatina C
Amiloidosi familiare e senile (polineuropatia)Amiloidosi familiare renale (sd. nefrosica)Amiloidosi familiare renale (Ostertag)Amiloidosi familiareAmiloidosi familiareAmiloidosi familiare
FORME LOCALIZZATE
ABriADanAkerALac
ABriPPADanPPCheratoepitelinaLattoferrina
Demenza, familiareDemenza, familiareCornea, familiareCornea, familiare
CLASSIFICAZIONE: AMILOIDOSI FAMILIARE - 1
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CLASSIFICAZIONE: AMILOIDOSI FAMILIARE - 2
A TTR (transtiretina)
A ApoAI
A Gel (gelsolina)
ALTRE FORME
• A Lys (lisozima)
• A Cys (cistatina C)
• A Fib (fibrinogeno catena Aa)
• A Apo AII (apolipoproteina AII)
• … (>20 Pr amiloidogenetiche nell’uomo)
AMILOIDOSI SECONDARIA
AL – catene leggere
AA – Flogosi croniche
b2-microglobulina
…
NON TTR
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Transtiretina (TTR)• Proteina plasmatica a struttura tetramerica ® subunità
identiche di 127 AA
• Sintetizzata dal fegato; presente anche nel cervello (plesso corioideo) e nell’occhio (epitelio pigmentoso della retina)
• Trasporta: RBP e ¼ della tiroxina sierica
• E’ codificata da un gene di 4 esoni sul CR 18: • esone 1 ® 20 AA solo 3 nella forma matura• esone 2 ® 4-47 AA• esone 3 ® 48-92 AA• esone 4 ® 93-127 AA
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Transtiretina (TTR)
• > 80 mutazioni amiloidosiche identificate (carattere AD)
• SNPs del gene TTR (Cr18):
no mutazioni per esone 1;
37 per esone 2;
45 per esone 3;
16 per esone 4
• Neuropatia amiloidosica da mutazioni di TTR
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Transtiretina Familial Amyloid Polineuropathy (FAP 1)
• Precoce: SNP (sensoriale, motoria con progressione
centripeta prevalentemente AAII) e SNA
• Polineuropatia S-M progressiva (parestesie, dismot.
ingreavescenti), disfunzioni GI e urinarie (alvo alterno, CIP, ritenzione), impotenza, ipotensione ortostatica
• Raramente depositi di A . meningei e cerebrovascolari 11/11/17Titolo Presentazione Pagina 18
Apolipoproteina A-1• Apo A1
• 243 AA • 12 mutazioni (generalmente sostituzioni di singoli
nucleotidi) sul Cr 11 ® frammenti di Apo A1 ®degradazione incompleta ® deposizione di residui 83-93 sotto forma di fibrille
• Ereditarietà AD a penetranza variabile (insorgenza, severità)• Mutazioni C-terminali ® modulazione del metabolismo
della proteina: deposizioni renali (interstiziali), epatiche e cardiache
• Mutazioni N –terminali ® deposizioni cutanee e laringee • APO-A1 mutazione Glyc26Arg àneuropatia periferica
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Gelsolin (A Gel)
• Sintetizzata nel muscolo scheletrico e nei macrofagi; gene sul Cr 9 ® clivaggio di actina (essenziale x metabolismo / riorganizzazione citoscheletrica)
• 2 mutazioni associate a deposizione di A composta di un segmento interno di gelsolina costituito da 71 AA comprendenti il residuo mutato (Asp187Asn,Asp187Tyr)
• Distrofia corneale, neuropatia NNCC, lassità cutanea del volto – Asp187Asn
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Lisozima (A Lys)
• Proteina di 14.500 Dalton con proprietà batteriolitiche (indice di flogosi, anche in linfomi / leucemie)
• 4 mutazioni associate a deposizione di A composta di vari segmenti, ma anche della proteina intatta
• Deposizione di A nei glomeruli ® IRC tardiva (insorgenza 3/4° decade di vita)
• Trapianto di rene frequentemente efficace
AMILOIDOSI – sospetto quando…. • Qualsiasi paziente con malattia sistemica multiorgano senza
causa apparente (anamnesi!)
• CLINICA/EO: edemi, dispnea, >creat-BUN, proteinuria, > NT-
proBNP, BNP e troponina, epato/splenomegalia, <PA (episodi
sincopali), anoressia, calo ponderale, alterazioni sensitivo-
motorie.
• Segni caratteristici: macroglossia, macchie di colore rosso
porpora sulla pelle del volto/collo
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AMILOIDOSI – diagnosi
•DD: miocardiopatie, neuropatie (TTR), IRC (Apo A1,
Apo A2) ………….
•Biopsia colorata con Rosso Congo (da organo affetto
oppure grasso periombelicale o mucosa rettale ®
sensibilità 70-80% in TTR)
•Test genetici x le forme ereditarie
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