Sedativi e ipnotici per via endovenosa - doctor33.it · CAPITOLO 5 • Sedativi e ipnotici per via endovenosa . 93. C. Farmacocinetica. 1. L’eliminazione del propofol dal plasma

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C A P I T O L O 5

Sedativi e ipnotici per via endovenosa

I. Veduta d’insieme. Nella pratica dell’anestesiologia nessun altro farmaco è più importante dei sedativi e degli ipnotici somministrati per via endovenosa (sono necessari per prevenire l’ansia, dare sedazione leggera e profonda e per l’ane-stesia generale). Il termine sedativo si riferisce a un farmaco capace di indurre uno stato di calma o di sonnolenza, mentre il termine ipnotico indica un far-maco in grado di generare ipnosi o sonno. Esiste una significativa sovrapposi-zione tra i due termini e spesso ci si riferisce a tutti questi farmaci indicandoli con il termine sedativo-ipnotici. Sulla base del farmaco specifico, del dosaggio e della via di somministrazione, molti sedativo-ipnotici possono essere utilizzati per attenuare l’ansia senza indurre sedazione, per generare diversi gradi di seda-zione o per indurre rapidamente uno stato di incoscienza (anestesia generale).

II. Agonisti dell’acido γ-aminobutirrico. Il propofol è chimicamente diverso da tutti gli altri farmaci che agiscono come sedativi-ipnotici per via endovenosa (e.v.). La somministrazione di propofol, da 1,5 a 2,5 mg/kg e.v. (equivalente a una dose di tiopental di 4-5 mg/kg, e.v., o di metoesital di 1,5 mg/kg e.v.) mediante iniezione e.v. rapida (< 15 sec) porta a uno stato di incoscienza in circa 30 secondi. Il risveglio è più rapido e completo rispetto a quando si induce rapidamente l’anestesia, per via e.v., con tutti gli altri farmaci. Uno dei maggiori vantaggi del propofol rispetto agli altri farmaci utilizzati per il medesimo scopo è il rapido ritorno allo stato di coscienza con minimi effetti residui sul sistema nervoso centrale (SNC).A. Preparazioni disponibili in commercio

1. Il propofol è un farmaco insolubile che necessita di un veicolo lipidico per l’emulsificazione. Le formulazioni disponibili di propofol utilizzano l’o-lio di soia come olio di fase e la lecitina d’uovo, che è composta da una lunga catena di trigliceridi, come agente emulsificante. Nel caso di infusioni prolungate, questa formulazione favorisce la crescita batterica e provoca un aumento della concentrazione plasmatica di trigliceridi.

2. Il Diprivan e il generico del propofol differiscono per l’uso di conservanti.3. È sconsigliato associare il propofol ad altri farmaci, in quanto si possono

formare aggregati di gocce lipidiche che possono essere una fonte di rischio per l’embolia polmonare.

4. L’Ampofol (N.d.C.: non disponibile in Italia), un’emulsione di propofol a basso contenuto di lipidi, non necessita di conservanti o di sostanze che inibiscono la crescita batterica.

5. Un’alternativa alla formulazione di propofol in emulsione, che consente di evi-tare gli effetti collaterali che ne derivano (dolore durante l’iniezione, rischio di infezioni, ipertrigliceridemia, embolia polmonare), è il profarmaco Aquavan (N.d.C.: non diponibile in Italia). Rispetto al propofol, questo profarmaco agisce più lentamente, ha un volume di distribuzione maggiore e una potenza superiore.

B. Meccanismo d’azione. Si pensa che il propofol eserciti i suoi effetti sedativo-ip-notici interagendo con il recettore dell’acido γ-aminobutirrico-A (GABAA) (il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio del cervello).

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92 Parte II • Sistema nervoso

C. Farmacocinetica1. L’eliminazione del propofol dal plasma è maggiore del flusso ematico epa-

tico: ciò evidenzia che l’assorbimento a livello dei tessuti (forse nei polmoni) e il metabolismo epatico di tipo ossidativo da parte del citocromo P-450 sono importanti per la rimozione di questo farmaco dal plasma (Tab. 5-1).

2. L’emivita del propofol sensibile al contesto è influenzata solo minimamente dalla durata dell’infusione (quando il farmaco è utilizzato come sedativo per tempi lunghi nelle unità di terapia intensiva [UTI], l’emivita sensibile al contesto è un parametro di grande rilevanza).

3. Nonostante la rapida eliminazione del propofol mediante i processi meta-bolici, non esistono evidenze circa un deficit di eliminazione in pazienti con cirrosi epatica.

D. Usi clinici1. Induzione dell’anestesia. La dose di propofol per l’induzione nell’adulto

sano va da 1,5 a 2,5 mg/kg e.v. (per i pazienti anziani è necessario ridurre il dosaggio del 25-50%). Il propofol è seguito da un risveglio completo senza effetti residui sul SNC.

2. Sedazione per via endovenosaa. La breve emivita sensibile al contesto del propofol e il breve tempo per rag-

giungere l’equilibrio nel sito d’azione sono caratteristiche che lo rendono un farmaco facilmente dosabile per la sedazione per via e.v. Il rapido risveglio senza sedazione residua e la bassa incidenza di nausea e vomito lo rendono particolarmente indicato per le tecniche ambulatoriali in cui si rende necessaria una sedazione senza perdita di coscienza. La dose classica per indurre sedazione senza perdita di coscienza, che va dai 25 ai 100 µg/kg/min e.v., ha scarsi effetti analgesici e amnestici. In pazienti selezionati, per la sedazione continua e.v., si può aggiungere il midazolam o un oppioide.

b. Il propofol è diventato il farmaco di prima scelta per la sedazione durante le procedure endoscopiche del tratto gastrointestinale di breve durata. SEDASYS è un sistema di rilascio computer-assistito (N.d.C.: ap-provato negli Stati Uniti) per indurre sedazione nei soggetti sottoposti a endoscopia del tratto digestivo superiore e a colonscopia.

c. Sono stati descritti un aumento dell’acidosi metabolica e della concen-trazione plasmatica di lipidi, bradicardia e insufficienza miocardica progressiva.

3. Fase di mantenimento dell’anestesia. La dose convenzionale di propofol usata per la fase di mantenimento dell’anestesia va dai 100 ai 300 µg/kg/min e.v.; spesso il farmaco viene somministrato insieme a un oppioide ad azione breve. L’anestesia generale che utilizza il propofol è generalmente carat-terizzata da minima incidenza di nausea e vomito in fase postoperatoria e risveglio veloce e privo di effetti sedativi residui.

E. Applicazioni terapeutiche non ipnotiche1. Effetti antiemetici. L’incidenza di nausea e vomito postoperatori dimi-

nuisce con la somministrazione di propofol, a prescindere dalla tecnica anestetica. Quando somministrato per indurre e mantenere l’anestesia, è più efficace dell’ondansetron nel prevenire nausea e vomito postoperatori. Dosi sub-ipnotiche di propofol, che sono efficaci per contrastare il vomito, non inibiscono lo svuotamento gastrico; il propofol non è considerato un farmaco procinetico.

2. Effetti antiprurito. Il propofol, alla dose di 10 mg e.v., è efficace nel tratta-mento del prurito indotto da oppioidi neuroassiali o colestasi.

3. Attività anticonvulsivante. Il propofol possiede proprietà antiepilettiche, presumibilmente dovute all’inibizione presinaptica e post-sinaptica del ca-nale ionico del cloro mediata dal GABA (dosi > 1 mg/kg e.v. diminuiscono

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93CAPITOLO 5 • Sedativi e ipnotici per via endovenosa

C. Farmacocinetica1. L’eliminazione del propofol dal plasma è maggiore del flusso ematico epa-

tico: ciò evidenzia che l’assorbimento a livello dei tessuti (forse nei polmoni) e il metabolismo epatico di tipo ossidativo da parte del citocromo P-450 sono importanti per la rimozione di questo farmaco dal plasma (Tab. 5-1).

2. L’emivita del propofol sensibile al contesto è influenzata solo minimamente dalla durata dell’infusione (quando il farmaco è utilizzato come sedativo per tempi lunghi nelle unità di terapia intensiva [UTI], l’emivita sensibile al contesto è un parametro di grande rilevanza).

3. Nonostante la rapida eliminazione del propofol mediante i processi meta-bolici, non esistono evidenze circa un deficit di eliminazione in pazienti con cirrosi epatica.

D. Usi clinici1. Induzione dell’anestesia. La dose di propofol per l’induzione nell’adulto

sano va da 1,5 a 2,5 mg/kg e.v. (per i pazienti anziani è necessario ridurre il dosaggio del 25-50%). Il propofol è seguito da un risveglio completo senza effetti residui sul SNC.

2. Sedazione per via endovenosaa. La breve emivita sensibile al contesto del propofol e il breve tempo per rag-

giungere l’equilibrio nel sito d’azione sono caratteristiche che lo rendono un farmaco facilmente dosabile per la sedazione per via e.v. Il rapido risveglio senza sedazione residua e la bassa incidenza di nausea e vomito lo rendono particolarmente indicato per le tecniche ambulatoriali in cui si rende necessaria una sedazione senza perdita di coscienza. La dose classica per indurre sedazione senza perdita di coscienza, che va dai 25 ai 100 µg/kg/min e.v., ha scarsi effetti analgesici e amnestici. In pazienti selezionati, per la sedazione continua e.v., si può aggiungere il midazolam o un oppioide.

b. Il propofol è diventato il farmaco di prima scelta per la sedazione durante le procedure endoscopiche del tratto gastrointestinale di breve durata. SEDASYS è un sistema di rilascio computer-assistito (N.d.C.: ap-provato negli Stati Uniti) per indurre sedazione nei soggetti sottoposti a endoscopia del tratto digestivo superiore e a colonscopia.

c. Sono stati descritti un aumento dell’acidosi metabolica e della concen-trazione plasmatica di lipidi, bradicardia e insufficienza miocardica progressiva.

3. Fase di mantenimento dell’anestesia. La dose convenzionale di propofol usata per la fase di mantenimento dell’anestesia va dai 100 ai 300 µg/kg/min e.v.; spesso il farmaco viene somministrato insieme a un oppioide ad azione breve. L’anestesia generale che utilizza il propofol è generalmente carat-terizzata da minima incidenza di nausea e vomito in fase postoperatoria e risveglio veloce e privo di effetti sedativi residui.

E. Applicazioni terapeutiche non ipnotiche1. Effetti antiemetici. L’incidenza di nausea e vomito postoperatori dimi-

nuisce con la somministrazione di propofol, a prescindere dalla tecnica anestetica. Quando somministrato per indurre e mantenere l’anestesia, è più efficace dell’ondansetron nel prevenire nausea e vomito postoperatori. Dosi sub-ipnotiche di propofol, che sono efficaci per contrastare il vomito, non inibiscono lo svuotamento gastrico; il propofol non è considerato un farmaco procinetico.

2. Effetti antiprurito. Il propofol, alla dose di 10 mg e.v., è efficace nel tratta-mento del prurito indotto da oppioidi neuroassiali o colestasi.

3. Attività anticonvulsivante. Il propofol possiede proprietà antiepilettiche, presumibilmente dovute all’inibizione presinaptica e post-sinaptica del ca-nale ionico del cloro mediata dal GABA (dosi > 1 mg/kg e.v. diminuiscono

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la durata delle convulsioni dal 35 al 45% in pazienti sottoposti a terapia elettroconvulsivante).

4. Attenuazione della broncocostrizione. Il propofol diminuisce la preva-lenza di respiro ansimante dopo l’induzione dell’anestesia e intubazione en-dotracheale in soggetti sani e asmatici (Fig. 5-1). Tuttavia, una formulazione di propofol che utilizza come conservante il metabisolfito può provocare broncocostrizione in pazienti asmatici.

F. Effetti su organi e sistemi1. Sistema nervoso centrale

a. Il propofol diminuisce il consumo cerebrale di ossigeno (CMRO2), il flusso ematico cerebrale e la pressione intracranica (PIC).

b. I potenziali somatosensoriali corticali evocati usati per monitorare il funzionamento del midollo spinale non subiscono modificazioni signi-ficative in presenza del solo propofol; tuttavia, l’aggiunta di protossido d’azoto o di un anestetico volatile ne fanno diminuire l’ampiezza.

c. Lo sviluppo di tolleranza a farmaci che deprimono il SNC è un evento molto comune che si verifica in seguito all’esposizione ripetuta agli op-pioidi, ai farmaci sedativo-ipnotici, alla ketamina e al protossido d’azoto (la tolleranza al propofol non si sviluppa nei bambini sottoposti a ripe-tute esposizioni al farmaco durante la radioterapia).

2. Apparato cardiovascolarea. Il propofol determina una diminuzione della pressione arteriosa siste-

mica (Fig. 5-2). Il rilassamento della muscolatura liscia vasale causata dal propofol è principalmente dovuta all’inibizione dell’attività delle termi-nazioni nervose del simpatico ad azione vasocostrittrice.

b. Gli effetti sulla pressione arteriosa possono essere maggiori nei pazienti ipovolemici, nei soggetti anziani e nei pazienti con deficit della funzio-nalità del ventricolo sinistro. È raccomandata un’adeguata idratazione

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Propofol Tiopental Etomidato

5-1 La resistenza respiratoria che si manifesta dopo intubazione endotrache-ale è minore in seguito all’induzione dell’anestesia con propofol rispetto al tiopental o all’etomidato. I quadratini neri rappresentano quattro pazienti con sibili udibili. (Da: Eames WO, Rooke GA, Sai-Chuen R et al. Comparison of the effects of etomidate, pro-pofol, and thiopental on respiratory resistance after tracheal intubation. Anesthesiology. 1996;84:1307-1311; riproduzione autorizzata.)

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5-2 Variazioni a confronto (espresse in % di variazione [media ± deviazione standard] dal valore di controllo (C) della resistenza vascolare sistemica (RVS) nei 45 minuti successivi alla somministrazione di tiopental alla dose di 5 mg/kg e.v. (cerchi vuo-ti) e di propofol alla dose di 2,5 mg/kg e.v. (cerchi pieni). (Da: Eames WO, Rooke GA, Sai-Chuen R et al. Comparison of the effects of etomidate, propofol, and thiopental on respiratory resistance after tracheal intubation. Anesthesiology. 1996;84:1307-1311; ri-produzione autorizzata.)

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prima della somministrazione rapida e.v. di propofol, al fine di minimiz-zare la diminuzione della pressione arteriosa.

c. Morte correlata a bradicardia. Nonostante la profilassi con anticoliner-gici, in soggetti adulti sani è stata descritta una profonda bradicardia, fino all’asistolia, in seguito alla somministrazione di propofol (è stato stimato che il rischio di morte da bradicardia durante l’anestesia con propofol sia di 1,4 su 100 000). Il trattamento della bradicardia indotta da propofol può richiedere la terapia con un β-agonista diretto, come l’isoproterenolo.

3. Polmoni. Il propofol causa una depressione dose-dipendente della venti-lazione; l’apnea si verifica nel 25-35% dei pazienti in seguito all’anestesia con propofol. Gli oppioidi somministrati nella medicazione preoperatoria aumentano l’effetto depressivo sulla ventilazione.

4. Funzionalità epatica e renale. Il propofol normalmente non altera la fun-zionalità epatica e renale, come dimostrato dalla misurazione delle transa-minasi epatiche o della concentrazione di creatinina.a. Infusioni prolungate di propofol possono causare la formazione di urine

di colore verde, che riflettono la presenza di fenoli (non alterano la fun-zionalità renale).

b. Dopo la somministrazione di propofol, aumenta l’escrezione urinaria di acido urico; quando, in condizioni di basso pH e temperatura, l’acido urico cristallizza, le urine possono diventare torbide (ciò non è conside-rato dannoso).

5. Pressione intraoculare. L’uso di propofol è correlato a una diminuzione significativa della pressione intraoculare che si manifesta immediatamente dopo l’induzione dell’anestesia; questo effetto è marcato durante l’intuba-zione endotracheale.

la durata delle convulsioni dal 35 al 45% in pazienti sottoposti a terapia elettroconvulsivante).

4. Attenuazione della broncocostrizione. Il propofol diminuisce la preva-lenza di respiro ansimante dopo l’induzione dell’anestesia e intubazione en-dotracheale in soggetti sani e asmatici (Fig. 5-1). Tuttavia, una formulazione di propofol che utilizza come conservante il metabisolfito può provocare broncocostrizione in pazienti asmatici.

F. Effetti su organi e sistemi1. Sistema nervoso centrale

a. Il propofol diminuisce il consumo cerebrale di ossigeno (CMRO2), il flusso ematico cerebrale e la pressione intracranica (PIC).

b. I potenziali somatosensoriali corticali evocati usati per monitorare il funzionamento del midollo spinale non subiscono modificazioni signi-ficative in presenza del solo propofol; tuttavia, l’aggiunta di protossido d’azoto o di un anestetico volatile ne fanno diminuire l’ampiezza.

c. Lo sviluppo di tolleranza a farmaci che deprimono il SNC è un evento molto comune che si verifica in seguito all’esposizione ripetuta agli op-pioidi, ai farmaci sedativo-ipnotici, alla ketamina e al protossido d’azoto (la tolleranza al propofol non si sviluppa nei bambini sottoposti a ripe-tute esposizioni al farmaco durante la radioterapia).

2. Apparato cardiovascolarea. Il propofol determina una diminuzione della pressione arteriosa siste-

mica (Fig. 5-2). Il rilassamento della muscolatura liscia vasale causata dal propofol è principalmente dovuta all’inibizione dell’attività delle termi-nazioni nervose del simpatico ad azione vasocostrittrice.

b. Gli effetti sulla pressione arteriosa possono essere maggiori nei pazienti ipovolemici, nei soggetti anziani e nei pazienti con deficit della funzio-nalità del ventricolo sinistro. È raccomandata un’adeguata idratazione

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Propofol Tiopental Etomidato

5-1 La resistenza respiratoria che si manifesta dopo intubazione endotrache-ale è minore in seguito all’induzione dell’anestesia con propofol rispetto al tiopental o all’etomidato. I quadratini neri rappresentano quattro pazienti con sibili udibili. (Da: Eames WO, Rooke GA, Sai-Chuen R et al. Comparison of the effects of etomidate, pro-pofol, and thiopental on respiratory resistance after tracheal intubation. Anesthesiology. 1996;84:1307-1311; riproduzione autorizzata.)

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5-2 Variazioni a confronto (espresse in % di variazione [media ± deviazione standard] dal valore di controllo (C) della resistenza vascolare sistemica (RVS) nei 45 minuti successivi alla somministrazione di tiopental alla dose di 5 mg/kg e.v. (cerchi vuo-ti) e di propofol alla dose di 2,5 mg/kg e.v. (cerchi pieni). (Da: Eames WO, Rooke GA, Sai-Chuen R et al. Comparison of the effects of etomidate, propofol, and thiopental on respiratory resistance after tracheal intubation. Anesthesiology. 1996;84:1307-1311; ri-produzione autorizzata.)

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6. Coagulazione. Il propofol inibisce l’aggregazione piastrinica indotta da mediatori lipidici ad attività proinfiammatoria, tra cui il trombossano A2 e il fattore attivante le piastrine.

7. Reazioni allergiche. I pazienti che sviluppano segni di anafilassi alla prima esposizione al propofol possono aver subìto una precedente sensibilizza-zione al radicale diisopropilico che è presente in molte preparazioni der-matologiche. Una reazione anafilattica dopo la prima esposizione a questo farmaco è stata osservata soprattutto in pazienti con anamnesi positiva per altre allergie, spesso ai bloccanti neuromuscolari.

8. L’acidosi lattica (“sindrome da infusione di propofol”) è stata descritta in pazienti pedriatrici e adulti che hanno ricevuto prolungate infusioni, per più di 24 ore, di propofol ad alti dosaggi (> 75 µg/kg/min).a. Il meccanismo alla base dell’acidosi metabolica sporadica indotta dal

propofol non è chiaro, ma può dipendere da un avvelenamento (ipossia citopatica) della catena di trasporto degli elettroni e da un’alterazione dell’ossidazione degli acidi grassi a lunga catena da parte del propofol, oppure dalla formazione di un suo metabolita in alcuni pazienti suscetti-bili (mima le miopatie mitocondriali).

b. Quando si sospetta un’acidosi lattica da propofol, la diagnosi differen-ziale si basa sul fatto che l’acidosi metabolica ipercloremica è associata all’infusione di grandi volumi di soluzione salina allo 0,9% e l’acidosi metabolica è correlata a un’iperproduzione di acidi organici, come lat-tato e chetoni (acidosi diabetica, rimozione del laccio emostatico). Il cal-colo del gap anionico, dei singoli anioni individuali e degli acidi organici potrà differenziare l’acidosi metabolica ipercloremica dall’acidosi lattica.

9. Attività convulsivante. La maggior parte delle convulsioni da propofol riportate durante l’induzione dell’anestesia o in fase di risveglio riflette mo-vimenti eccitatori spontanei di origine subcorticale (si pensa che non siano dovute ad attività epilettica corticale). Ciò non costituisce un motivo valido per non usare il propofol per la sedazione, l’induzione e il mantenimento dell’anestesia in pazienti con anamnesi positiva per convulsioni.

10. Potenziale d’abuso. Durante la fase di risveglio e in seguito a infusione di propofol a dosi basse sono stati riportati intensa attività onirica, compor-tamenti amorosi e allucinazioni. È stata descritta dipendenza.

11. Crescita battericaa. Il propofol favorisce fortemente la crescita di Escherichia coli e di Pseudo-

monas aeruginosa. Infezioni chirurgiche postoperatorie che si manife-stano sotto forma di un aumento della temperatura corporea sono state attribuite alla contaminazione estrinseca da propofol. Per questa ragione si raccomanda di: (a) utilizzare una tecnica asettica nel maneggiare il propofol, disinfettando la superficie del collo della boccetta e il tappo di gomma della fiala con alcol isopropilico al 70%; (b) aspirare il propofol contenuto nella fiala con una siringa sterile, subito dopo averla aperta, e somministrarlo immediatamente; (c) gettare il contenuto di una fiala aperta se non utilizzato entro 6 ore.

b. Nonostante questi potenziali problemi, si è osservato che quando il propofol viene trasferito in modo asettico in una siringa senza tappo, rimane sterile a temperatura ambiente per molti giorni.

12. Proprietà antiossidanti. Il propofol possiede potenti proprietà antiossi-danti che assomigliano a quelle della vitamina E, l’antiossidante endogeno (effetto neuroprotettivo del propofol).

13. Il dolore durante l’iniezione rappresenta uno degli effetti collaterali più frequentemente riportati in caso di somministrazione di propofol a pazienti svegli. Se l’iniezione di propofol è preceduta dalla somministrazione di lido-

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caina all’1% o di un potente oppioide ad azione breve, l’incidenza di questo spiacevole effetto collaterale sperimentato dai pazienti diminuisce.

14. Altri effettia. Il propofol non scatena l’ipertermia maligna.b. La secrezione di cortisolo non è influenzata dal propofol.

III. L’etomidato è un composto contenente un anello imidazolico carbossilato che chimicamente non è correlato ad alcun altro farmaco utilizzato per l’induzione e.v. dell’anestesia.A. Preparazioni disponibili in commercio negli Stati Uniti (N.d.C.: l’etomidato

non è disponibile in Italia)1. La formulazione originale di etomidato (caratterizzata da un’elevata inci-

denza di dolore durante l’iniezione e.v.) è stata sostituita da un’emulsione lipidica che virtualmente ha abolito il dolore durante l’iniezione e l’irrita-zione delle vene; per contro, l’incidenza di mioclono è rimasta invariata.

2. È stato osservato che una formulazione orale di etomidato per il rilascio tran-smucosale causa sedazione in modo dose-dipendente. La somministrazione at-traverso la mucosa orale comporta un assorbimento sistemico diretto che evita il metabolismo epatico (si raggiungono maggiori concentrazioni plasmatiche più rapidamente rispetto a quando il farmaco è somministrato per via orale).

B. Meccanismo d’azione. L’effetto anestetico dell’etomidato risiede soprattutto nell’isomero R(+), che è circa 5 volte più potente dell’isomero S(–). Il fatto che il sito di azione dell’etomidato sia il recettore GABAA è supportato dalla sua stereoselettività.

C. Assorbimento farmacocinetico (vedi Tab. 5-1). Il rapido risveglio dopo una singola dose di etomidato riflette soprattutto la ridistribuzione del far-maco dal cervello ai siti presenti nei tessuti inattivi. È anche probabile che il metabolismo elevato contribuisca al risveglio veloce.

D. Metabolismo. L’etomidato è rapidamente metabolizzato per idrolisi della ca-tena etil-estere laterale a formare l’acido carbossilico estere corrispondente, con la formazione di un composto idrosolubile farmacologicamente inattivo.

E. Usi clinici1. L’etomidato può essere considerato come un’alternativa al propofol

o ai barbiturici per l’induzione dell’anestesia e.v., specialmente in pre-senza di un apparato cardiovascolare instabile. Dopo la somministrazione di una dose standard per l’induzione, da 0,2 a 0,4 μg/kg e.v., il tempo necessario per raggiungere lo stato di incoscienza è pari a quello necessario al sangue per passare dal braccio al cervello.

2. Durante il periodo di induzione sono frequenti movimenti mioclonici involontari a causa di un’alterazione nell’equilibrio tra stimoli inibitori ed eccitatori sul tratto talamocorticale (la frequenza di questa attività mio-clono-simile può essere attenuata pre-somministrando un oppioide).

3. Il principale fattore limitante nell’uso clinico dell’etomidato per l’induzione dell’anestesia è la capacità di questo farmaco di deprimere in modo transi-torio la funzionalità adrenocorticale.

F. Effetti collaterali1. Sistema nervoso centrale

a. L’etomidato è, a livello cerebrale, un potente vasocostrittore che dimi-nuisce il flusso ematico cerebrale e il CMRO2 dal 35 al 45% (un prece-dente aumento della PIC viene ridotto dall’etomidato). La soppressione della funzionalità adrenocorticale ne limita l’utilità clinica per il tratta-mento a lungo termine dell’ipertensione intracranica.

b. L’etomidato può attivare i focolai epilettogeni, effetto che si manifesta come attività rapida all’elettroencefalogramma (EEG) (usare cautela

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in pazienti con epilessia focale). Questa caratteristica può essere utiliz-zata per facilitare la localizzazione dei focolai epilettogeni in pazienti che si sottopongono a resezione corticale del tessuto epilettogeno. L’etomi-dato possiede inoltre proprietà anticonvulsivanti ed è stato utilizzato per far cessare lo stato di male epilettico.

c. È stato osservato che l’etomidato aumenta l’ampiezza dei potenziali somatosensoriali evocati, il che rende il monitoraggio di queste risposte più affidabile.

2. Apparato cardiovascolarea. La stabilità cardiovascolare è tipica dell’induzione dell’anestesia con dosi

di etomidato pari a 0,3 mg/kg e.v. (i cambiamenti della frequenza car-diaca, del volume sistolico e della gittata cardiaca sono minimi; invece, la pressione arteriosa media può diminuire fino al 15% a causa della di-minuzione della resistenza vascolare sistemica).

b. È stato proposto l’uso di etomidato per l’induzione dell’anestesia in pa-zienti la cui riserva cardiaca è nulla o scarsa. L’etomidato può differire dalla maggior parte degli altri anestetici somministrati e.v. per il fatto che gli effetti depressivi sulla contrattilità miocardica sono minimi alle concentrazioni necessarie per indurre anestesia.

3. Ventilazione. Gli effetti depressivi dell’etomidato sulla ventilazione sembrano essere minori rispetto a quelli dei barbiturici, anche se, occasionalmente, un’iniezione rapida e.v. del farmaco può essere accompagnata da apnea. Nella maggior parte dei pazienti la diminuzione del volume corrente indotta dall’e-tomidato è compensata da un aumento della frequenza respiratoria.

4. Il dolore in corso di iniezione e l’irritazione venosa sono stati virtualmente eliminati con l’uso dell’etomidato in emulsione lipidica piuttosto che in gli-cole propilenico.

5. Mioclonoa. Gli anestetici comunemente somministrati e.v. possono provocare effetti

eccitatori che si manifestano sotto forma di movimenti spontanei come mioclono, distonia e tremore. Questi movimenti spontanei, e special-mente il mioclono, si manifestano nel 50-80% dei pazienti che ricevono etomidato senza premedicazione. La pre-somministrazione di un oppio-ide (fentanil, da 1 a 2 μg/kg e.v.) o di una benzodiazepina può diminuire l’incidenza del mioclono associato alla somministrazione di etomidato.

b. Il meccanismo alla base del mioclono indotto dall’etomidato sembra essere la disinibizione di strutture sottocorticali che normalmente sop-primono l’attività motoria extrapiramidale.

6. Soppressione adrenocorticalea. L’etomidato causa una soppressione adrenocorticale dose-dipendente

producendo un’inibizione della conversione del colesterolo a corti-sone (Fig. 5-3). L’enzima specifico inibito dall’etomidato sembra essere la 11-β-idrossilasi (l’inibizione enzimatica dura da 4 a 8 ore dopo una dose di induzione di etomidato).

b. Come prevedibile, i pazienti con sepsi o emorragia, che possono avere bisogno di una risposta cortisonica efficiente, potrebbero trovarsi svan-taggiati se venisse somministrato etomidato.

c. Al contrario, la soppressione della funzionalità adrenocorticale può essere considerata vantaggiosa dal punto di vista dell’anestesia “senza stress”.

7. Le reazioni allergiche in seguito alla somministrazione di etomidato sono poco frequenti.

IV. Benzodiazepine (Tab. 5-2). Il midazolam è la benzodiazepina più utilizzata nella fase perioperatoria. L’emivita più lunga del lorazepam rende questo

Cor

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o pl

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0 m

l)

Etomidato

Tiopental

Ore

5-3 L’uso di etomidato, ma non di tiopental, è associato a una diminuzione della concentrazione plasmatica di cortisolo (*p < 0,05 rispetto al tiopental; media ± de-viazione standard). (Da: Fragen RJ, Shanks CA, Molteni A et al. Effects of etomidate on hormonal responses to surgical stress. Anesthesiology. 1984;61:652-656.)

FIGURA

5-2

Effetti farmacologici delle benzodiazepine

Effetto ansioliticoEffetto ipnotico Trattamento dell’insonnia acutaEffetto anticonvulsivanteEffetto miorilassante (mediato dal

midollo spinale)Non idoneo per procedure chirurgicheNon influenza il dosaggio necessario

dei bloccanti neuromuscolariAmnesia anterograda (acquisizione

di informazioni codificate o nuove)La capacità di indurre amnesia

è maggiore della capacità di indurre sedazione

Informazioni conservate (l’amnesia retrograda non viene alterata)

Bassa tendenza a causare tolleranza, abuso o dipendenza

Tabella

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farmaco più idoneo a facilitare la sedazione nei pazienti ricoverati in reparti di area critica. Le benzodiazepine sono gli unici farmaci per i quali è disponi-bile un antagonista farmacologico, il flumazenil.A. Meccanismo d’azione. Le benzodiazepine sembrano produrre tutti i loro

effetti farmacologici facilitando l’azione del GABA (non attivano i recettori del GABAA, ma piuttosto aumentano l’affinità di legame del GABA per il pro-prio recettore) (Fig. 5-4).

in pazienti con epilessia focale). Questa caratteristica può essere utiliz-zata per facilitare la localizzazione dei focolai epilettogeni in pazienti che si sottopongono a resezione corticale del tessuto epilettogeno. L’etomi-dato possiede inoltre proprietà anticonvulsivanti ed è stato utilizzato per far cessare lo stato di male epilettico.

c. È stato osservato che l’etomidato aumenta l’ampiezza dei potenziali somatosensoriali evocati, il che rende il monitoraggio di queste risposte più affidabile.

2. Apparato cardiovascolarea. La stabilità cardiovascolare è tipica dell’induzione dell’anestesia con dosi

di etomidato pari a 0,3 mg/kg e.v. (i cambiamenti della frequenza car-diaca, del volume sistolico e della gittata cardiaca sono minimi; invece, la pressione arteriosa media può diminuire fino al 15% a causa della di-minuzione della resistenza vascolare sistemica).

b. È stato proposto l’uso di etomidato per l’induzione dell’anestesia in pa-zienti la cui riserva cardiaca è nulla o scarsa. L’etomidato può differire dalla maggior parte degli altri anestetici somministrati e.v. per il fatto che gli effetti depressivi sulla contrattilità miocardica sono minimi alle concentrazioni necessarie per indurre anestesia.

3. Ventilazione. Gli effetti depressivi dell’etomidato sulla ventilazione sembrano essere minori rispetto a quelli dei barbiturici, anche se, occasionalmente, un’iniezione rapida e.v. del farmaco può essere accompagnata da apnea. Nella maggior parte dei pazienti la diminuzione del volume corrente indotta dall’e-tomidato è compensata da un aumento della frequenza respiratoria.

4. Il dolore in corso di iniezione e l’irritazione venosa sono stati virtualmente eliminati con l’uso dell’etomidato in emulsione lipidica piuttosto che in gli-cole propilenico.

5. Mioclonoa. Gli anestetici comunemente somministrati e.v. possono provocare effetti

eccitatori che si manifestano sotto forma di movimenti spontanei come mioclono, distonia e tremore. Questi movimenti spontanei, e special-mente il mioclono, si manifestano nel 50-80% dei pazienti che ricevono etomidato senza premedicazione. La pre-somministrazione di un oppio-ide (fentanil, da 1 a 2 μg/kg e.v.) o di una benzodiazepina può diminuire l’incidenza del mioclono associato alla somministrazione di etomidato.

b. Il meccanismo alla base del mioclono indotto dall’etomidato sembra essere la disinibizione di strutture sottocorticali che normalmente sop-primono l’attività motoria extrapiramidale.

6. Soppressione adrenocorticalea. L’etomidato causa una soppressione adrenocorticale dose-dipendente

producendo un’inibizione della conversione del colesterolo a corti-sone (Fig. 5-3). L’enzima specifico inibito dall’etomidato sembra essere la 11-β-idrossilasi (l’inibizione enzimatica dura da 4 a 8 ore dopo una dose di induzione di etomidato).

b. Come prevedibile, i pazienti con sepsi o emorragia, che possono avere bisogno di una risposta cortisonica efficiente, potrebbero trovarsi svan-taggiati se venisse somministrato etomidato.

c. Al contrario, la soppressione della funzionalità adrenocorticale può essere considerata vantaggiosa dal punto di vista dell’anestesia “senza stress”.

7. Le reazioni allergiche in seguito alla somministrazione di etomidato sono poco frequenti.

IV. Benzodiazepine (Tab. 5-2). Il midazolam è la benzodiazepina più utilizzata nella fase perioperatoria. L’emivita più lunga del lorazepam rende questo

Cor

tisol

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Etomidato

Tiopental

Ore

5-3 L’uso di etomidato, ma non di tiopental, è associato a una diminuzione della concentrazione plasmatica di cortisolo (*p < 0,05 rispetto al tiopental; media ± de-viazione standard). (Da: Fragen RJ, Shanks CA, Molteni A et al. Effects of etomidate on hormonal responses to surgical stress. Anesthesiology. 1984;61:652-656.)

FIGURA

5-2

Effetti farmacologici delle benzodiazepine

Effetto ansioliticoEffetto ipnotico Trattamento dell’insonnia acutaEffetto anticonvulsivanteEffetto miorilassante (mediato dal

midollo spinale)Non idoneo per procedure chirurgicheNon influenza il dosaggio necessario

dei bloccanti neuromuscolariAmnesia anterograda (acquisizione

di informazioni codificate o nuove)La capacità di indurre amnesia

è maggiore della capacità di indurre sedazione

Informazioni conservate (l’amnesia retrograda non viene alterata)

Bassa tendenza a causare tolleranza, abuso o dipendenza

Tabella

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B. Effetti collaterali1. Senso di stanchezza e sonnolenza sono gli effetti collaterali più frequenti

nei pazienti trattati cronicamente con benzodiazepine.2. Sebbene si ritenga che non abbiano effetti sulla ventilazione, è consigliabile

evitare questi farmaci nei pazienti con patologie polmonari croniche carat-terizzate da ipoventilazione e/o diminuzione dell’ossigenazione arteriosa, in quanto potrebbero interagire con altri farmaci e causare effetti indesiderati.

3. Si possono manifestare diminuzione della coordinazione motoria e altera-zioni della funzionalità cognitiva, specialmente quando le benzodiazepine sono utilizzate in associazione con altri farmaci che hanno effetti depri-menti sul SNC.

4. La somministrazione acuta di benzodiazepine può causare amnesia antero-grada transitoria, specialmente in caso di concomitante ingestione di alcol.

C. Interazioni con altri farmaci1. Le benzodiazepine esercitano effetti sedativi sinergici con altri depri-

menti del SNC, tra cui alcol, anestetici inalatori ed endovenosi, oppioidi e α2-agonisti.

2. Se si utilizzano le benzodiazepine, è possibile diminuire la dose di ane-stetico; ciò vale sia per gli anestetici inalatori sia per quelli somministrati mediante iniezione.

3. Sebbene le benzodiazepine, specialmente il midazolam, potenzino gli effetti deprimenti degli oppioidi sulla ventilazione, esse ne diminuiscono gli effetti analgesici.

D. Il midazolam ha sostituito il diazepam nella medicazione preoperatoria e per la se-dazione senza perdita di coscienza. Gli effetti amnestici del midazolam sono più potenti degli effetti sedativi (i pazienti possono rimanere svegli, ma non ricordano eventi e conversazioni, come le istruzioni postoperatorie, per molte ore).1. Farmacocinetica (Tab. 5-3)

a. Il midazolam viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e attraversa velocemente la barriera ematoencefalica.

Benzoα

Canale del cloro

Benzoα

GABAβ

GABAβ

5-4 Modello del recettore per l’acido γ-aminobutirrico (GABA), che forma un canale per il cloro. Le benzodiazepine (benzo) si legano selettivamente alle subunità α e si ritiene che facilitino l’azione del neurotrasmettitore inibitorio GABA. (Da: Mohler H, Richards JG. The benzodiazepine receptor: a pharmacologic control element of brain function. Eur J Anesthesiol Suppl. 1988;2:15-24; riproduzione autorizzata.)

FIGURA

5-3

Farm

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ben

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D

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uiv

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Tab

ella

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B. Effetti collaterali1. Senso di stanchezza e sonnolenza sono gli effetti collaterali più frequenti

nei pazienti trattati cronicamente con benzodiazepine.2. Sebbene si ritenga che non abbiano effetti sulla ventilazione, è consigliabile

evitare questi farmaci nei pazienti con patologie polmonari croniche carat-terizzate da ipoventilazione e/o diminuzione dell’ossigenazione arteriosa, in quanto potrebbero interagire con altri farmaci e causare effetti indesiderati.

3. Si possono manifestare diminuzione della coordinazione motoria e altera-zioni della funzionalità cognitiva, specialmente quando le benzodiazepine sono utilizzate in associazione con altri farmaci che hanno effetti depri-menti sul SNC.

4. La somministrazione acuta di benzodiazepine può causare amnesia antero-grada transitoria, specialmente in caso di concomitante ingestione di alcol.

C. Interazioni con altri farmaci1. Le benzodiazepine esercitano effetti sedativi sinergici con altri depri-

menti del SNC, tra cui alcol, anestetici inalatori ed endovenosi, oppioidi e α2-agonisti.

2. Se si utilizzano le benzodiazepine, è possibile diminuire la dose di ane-stetico; ciò vale sia per gli anestetici inalatori sia per quelli somministrati mediante iniezione.

3. Sebbene le benzodiazepine, specialmente il midazolam, potenzino gli effetti deprimenti degli oppioidi sulla ventilazione, esse ne diminuiscono gli effetti analgesici.

D. Il midazolam ha sostituito il diazepam nella medicazione preoperatoria e per la se-dazione senza perdita di coscienza. Gli effetti amnestici del midazolam sono più potenti degli effetti sedativi (i pazienti possono rimanere svegli, ma non ricordano eventi e conversazioni, come le istruzioni postoperatorie, per molte ore).1. Farmacocinetica (Tab. 5-3)

a. Il midazolam viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e attraversa velocemente la barriera ematoencefalica.

Benzoα

Canale del cloro

Benzoα

GABAβ

GABAβ

5-4 Modello del recettore per l’acido γ-aminobutirrico (GABA), che forma un canale per il cloro. Le benzodiazepine (benzo) si legano selettivamente alle subunità α e si ritiene che facilitino l’azione del neurotrasmettitore inibitorio GABA. (Da: Mohler H, Richards JG. The benzodiazepine receptor: a pharmacologic control element of brain function. Eur J Anesthesiol Suppl. 1988;2:15-24; riproduzione autorizzata.)

FIGURA

5-3

Farm

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b. Nonostante questo passaggio veloce a livello cerebrale, si ritiene che il mi-dazolam abbia un tempo di equilibrio sangue-cervello più lento (da 0,9 a 5,6 min) rispetto ad altri farmaci. Dopo una dose e.v. di midazolam, pertanto, è necessario attendere un po’ di tempo per apprezzare l’effetto clinico del farmaco, prima di considerare la somministrazione di una se-conda dose.

c. La breve durata d’azione di una singola dose di midazolam è dovuta alla sua liposolubilità, che porta a una rapida ridistribuzione dal cervello ai tessuti inattivi, come anche a una rapida eliminazione per via epatica.

2. Metabolismo. Il midazolam è rapidamente metabolizzato dagli enzimi del citocromo P-450 (CYP3A4) epatici e intestinali a metaboliti attivi e inat-tivi (Fig. 5-5). Il principale metabolita del midazolam, l’1-idrossimidazolam, possiede circa la metà dell’attività del composto di origine.

3. Effetti su organi e sistemia. Sistema nervoso centrale. Il midazolam, similmente ad altre benzodia-

zepine, determina una diminuzione del CMRO2 e del flusso ematico ce-rebrale in modo analogo a quanto si osserva con i barbiturici e il propo-fol. L’induzione dell’anestesia con il midazolam non previene l’aumento della PIC associato alla laringoscopia diretta per l’intubazione endotra-cheale. In meno dell’1% di tutti i pazienti trattati con midazolam si può presentare un’eccitazione paradossa che viene trattata efficacemente con un antagonista specifico delle benzodiazepine, il flumazenil.

4-Idrossimidazolam

1-IdrossimidazolamMidazolam

5-5 Il principale metabolita del midazolam è l’1-idrossi-midazolam. Una mino-re quantità di midazolam è metabolizzata a 4-idrossimidazolam. (Da: Reves JG, Fragen RJ, Vinik HR et al. Midazolam: pharmacology and uses. Anesthesiology. 1985;62:310-324; riproduzione autorizzata.)

FIGURA

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b. Ventilazione. Il midazolam provoca una diminuzione dose-dipendente della ventilazione (i pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva possono subire un’ulteriore depressione della ventilazione indotta dal midazolam). Dopo una rapida iniezione di una dose elevata di midazolam (> 0,15 mg/kg e.v.), specialmente in fase di medicazione preoperatoria che prevede la presenza di un oppioide, si può verificare apnea transitoria.

c. Apparato cardiovascolare. Il midazolam non causa variazioni della git-tata cardiaca, suggerendo che le alterazioni della pressione arteriosa siano dovute a una diminuzione della resistenza vascolare sistemica.

4. Usi clinicia. Medicazione preoperatoria. Il midazolam è il farmaco più utilizzato

per la medicazione orale preoperatoria nei bambini. Lo sciroppo a base di midazolam (2 mg/ml) è efficace nell’indurre sedazione ed effetti an-siolitici alla dose di 0,25 mg/kg, senza effetti sulla ventilazione e sulla sa-turazione dell’ossigeno. Somministrato per via orale alla dose di 0,25 mg/kg 30 minuti prima dell’induzione dell’anestesia, il midazolam determina una buona sedazione ed esercita effetti ansiolitici nei bambini, senza provocare risvegli ritardati.

b. Sedazione per via endovenosa. Il midazolam, alla dose di 1,0-2,5 mg/kg e.v. (inizio della sedazione entro 30-60 sec, tempo per raggiungere l’effetto massimo da 3 a 5 min, durata della sedazione da 15 a 80 min) è efficace nell’indurre sedazione durante l’anestesia regionale e nelle procedure tera-peutiche di breve durata. L’effetto collaterale più significativo del midazo-lam, quando è usato per indurre sedazione, è la depressione della ventila-zione. Tale effetto è potenziato (effetto sinergico) dalla presenza di oppioidi e di altri farmaci che esercitano effetti deprimenti sul SNC. La sensibilità agli effetti ipnotici del midazolam e la variabilità farmacodinamica au-mentano con l’aumentare dell’età.

c. Induzione dell’anestesia. L’anestesia può essere indotta con la sommini-strazione di midazolam alla dose di 0,1-0,2 mg/kg e.v. nell’arco di 30-60 secondi. L’inizio della fase di incoscienza (interazione sinergica) è facilitata da una precedente iniezione, da 1-3 minuti prima, di una piccola dose di oppioidi (fentanil o un suo equivalente, da 50 a 100 μg e.v.). Nei pazienti sani trattati con piccole dosi di benzodiazepine, la depressione cardiova-scolare associata all’uso di questi farmaci è minima. Nel caso in cui si veri-fichino risposte cardiovascolari significative, è molto probabile che l’effetto dipenda da una vasodilatazione periferica indotta dalle benzodiazepine.

d. Fase di mantenimento dell’anestesia. Durante la fase di mantenimento dell’anestesia, il midazolam può essere somministrato come farmaco supplementare insieme agli oppiodi, al propofol e agli anestetici inalatori (la dose necessaria di anestetico, nel caso degli anestetici volatili, è ridotta in modo dose-dipendente dalla presenza di midazolam).

e. Sedazione postoperatoria. La somministrazione a lungo termine di mi-dazolam (dose di carico da 0,5 a 4 mg e.v. e dose di mantenimento da 1 a 7 mg per ora e.v.) per indurre sedazione in pazienti intubati provoca una relativa saturazione dei tessuti periferici, tanto che l’eliminazione dalla circolazione sistemica diventa meno dipendente dalla ridistribu-zione nei tessuti periferici e maggiormente dipendente dal metabolismo epatico. La concomitante somministrazione di un analgesico oppioide consente di ridurre notevolmente la dose di midazolam e si traduce in un risveglio più veloce dalla sedazione dopo la cessazione dell’infu-sione e.v. di midazolam. Il tempo di recupero dopo l’infusione di mida-zolam aumenta nei soggetti anziani, negli obesi e nei pazienti con gravi patologie epatiche.

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f. L’irrigidimento delle corde vocali è una causa di ostruzione non strut-turale delle vie aeree superiori e di stridore, che possono manifestarsi in fase postoperatoria (il midazolam, da 0,5 a 1,0 mg e.v., può essere un trattamento efficace).

E. Il diazepam è una benzodiazepina altamente liposolubile con durata d’azione più lunga rispetto al midazolam. In considerazione degli aspetti vantaggiosi del midazolam sul piano farmacologico, la somministrazione parenterale di dia-zepam raramente viene inclusa nei regimi anestetici attuali (vedi Tab. 5-3).

F. Il lorazepam è un sedativo più potente e amnesico del midazolam e del dia-zepam, mentre i suoi effetti sulla ventilazione, sull’apparato cardiovascolare e sulla muscolatura scheletrica sono simili a quelli delle altre benzodiazepine.

G. L’oxazepam è un metabolita farmacologicamente attivo del diazepam (la du-rata d’azione è leggermente minore di quella del diazepam poiché l’oxazepam è convertito in metaboliti farmacologicamente inattivi).

H. L’alprazolam esercita significativi effetti ansiolitici in pazienti affetti da ansia primaria e attacchi di panico (può essere un’alternativa al midazolam per la medicazione preoperatoria).

I. Il clonazepam è una benzodiazepina altamente liposolubile, ben assorbita dopo somministrazione orale, che è particolarmente efficace nel controllo e nella pre-venzione delle convulsioni, specialmente degli spasmi mioclonici e infantili.

J. Il flurazepam è usato esclusivamente per il trattamento dell’insonnia (30 mg per via orale producono, nell’adulto, un effetto ipnotico in 15-25 minuti, che dura dalle 7 alle 8 ore).

K. Il temazepam è una benzodiazepina attiva per via orale, somministrata esclusi-vamente per il trattamento dell’insonnia. Nonostante l’emivita di eliminazione sia relativamente lunga, è poco probabile che il temazepam, quando utilizzato per trattare l’insonnia, provochi sonnolenza residua il mattino successivo.

L. Il triazolam è una benzodiazepina assorbita per via orale, efficace nel tratta-mento dell’insonnia. Quando questo farmaco è autosomministrato con l’intento di facilitare l’addormentamento durante viaggi che prevedono il passaggio attra-verso diversi fusi orari, si può presentare una marcata amnesia anterograda.

M. Il flumazenil è un antagonista specifico ed esclusivo delle benzodiazepine, che presenta un’alta affinità per il recettore di questi farmaci, sul quale esercita anche una minima attività agonista (previene o annulla, con modalità dose-di-pendente, tutti gli effetti agonisti delle benzodiazepine).1. Dosaggi e modalità di somministrazione

a. La dose di flumazenil deve essere aggiustata individualmente al fine di ottenere il livello di desiderato di coscienza. La dose iniziale raccoman-data è di 0,2 mg/kg e.v. (da 8 a 15 mg/kg e.v.), che generalmente è in grado di annullare gli effetti degli agonisti benzodiazepinici sul SNC entro circa 2 minuti. Se necessario possono essere somministrate, a intervalli di 60 secondi, altre dosi da 0,1 mg e.v. (fino a un totale di un 1,0 mg e.v.).

b. La durata d’azione del flumazenil va da 30 a 60 minuti; per mantenere il livello desiderato di coscienza possono essere necessarie dosi supple-mentari dell’antagonista. Per mantenere lo stato di veglia, un’alternativa alla somministrazione ripetuta di flumazenil è l’infusione continua del farmaco a basse dosi (da 0,1 a 0,4 mg per ora).

c. La somministrazione di flumazenil non è raccomandata nei pazienti che sono stati trattati con farmaci antiepilettici per il controllo dell’attività con-vulsiva, in quanto può dare origine a convulsioni acute da astinenza.

2. Effetti indesiderati. L’attività antagonista del flumazenil sugli effetti ago-nisti eccessivi prodotti dalle benzodiazepine non è accompagnata da ansia acuta, ipertensione, tachicardia o segni neuroendocrini di una risposta da stress nei pazienti in fase postoperatoria.

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V. Benzodiazepine ad azione breve con struttura non benzodiazepinica. Zaleplon, zolpidem ed eszopiclone (N.d.C.: quest’ultimo non disponibile in Italia) presen-tano selettività per alcune subunità dei recettori del GABA: ciò conferisce loro un profilo clinico idoneo per il trattamento dei disturbi del sonno, che risulta più efficace e correlato a minori effetti collaterali rispetto al trattamento con-venzionale con benzodiazepine. Lo zaleplon, alla dose di 10 mg per via orale, ha un’eliminazione così rapida che gli effetti residui sono minimi dopo una singola assunzione del farmaco al momento di coricarsi.

VI. Barbiturici. L’introduzione del tiopental nel 1934 ha rivoluzionato la pratica dell’anestesia: ha reso possibile l’induzione dell’anestesia generale in tempi dell’ordine di secondi e ha consentito di evitare l’induzione con etere dietilico, che è lenta, spesso spiacevole e più pericolosa. Negli Stati Uniti il tiopental e gli altri barbiturici sedativo-ipnotici che venivano importati dall’estero non sono più disponibili, in quanto le industrie produttrici hanno cessato di esportare i barbiturici negli Stati Uniti per protesta contro il loro utilizzo nel “cocktail” dell’iniezione letale usata per la pena di morte.

VII. Ipnotici e sedativi che non interferiscono con l’acido γ-aminobutirricoA. La ketamina è un derivato della fenciclidina che genera un’anestesia “dis-

sociativa”, caratterizzata all’EEG da segni di dissociazione tra il sistema talamo-corticale e il sistema limbico (assomiglia a uno stato catalettico, in cui gli occhi rimangono aperti con nistagmo lento fisso e il paziente non comu-nica, anche se può apparire sveglio). Indipendentemente dalla stimolazione chirurgica, spesso possono manifestarsi vari gradi di ipertono e movimenti muscolari scheletrici di una certa entità. Il paziente è amnesico e l’analgesia è intensa. La frequenza di delirium al risveglio limita l’uso clinico della ke-tamina come unico agente farmacologico. La ketamina è un farmaco con potenziale d’abuso molto alto.1. Relazione struttura-attività

a. La presenza di un atomo di carbonio asimmetrico fa sì che esistano due isomeri ottici della ketamina. La preparazione più frequentemente uti-lizzata è la forma racemica, sebbene la ketamina S(+) sia anch’essa dispo-nibile in clinica (induce un’analgesia più intensa, ha un metabolismo più rapido [e quindi anche il risveglio è più precoce], determina una minore salivazione e si associa a una minore incidenza di reazioni al risveglio rispetto alla ketamina R[–]).

b. Entrambi gli isomeri della ketamina sembrano inibire la ricaptazione delle catecolamine nelle terminazioni postgangliari simpatiche (effetto simile alla cocaina).

2. Meccanismo d’azione. È noto che la ketamina interagisce con molti recettori del SNC (recettori per l’N-metil-d-aspartato [NMDA], recettori per gli oppioidi, recettori monoaminergici, recettori muscarinici), ma non è ancora stata stabilita la relazione esatta tra interazione recettoriale e com-portamento specifico.

3. Farmacocinetica (vedi Tab. 5-1). Il picco della concentrazione plasma-tica di ketamina si osserva entro un minuto dopo somministrazione e.v. ed entro 5 minuti dopo un’iniezione intramuscolare (i.m.). La notevole liposolubilità della ketamina ne favorisce il rapido passaggio attraverso la barriera ematoencefalica (l’aumento del flusso ematico cerebrale indotto dalla ketamina può facilitare il rilascio del farmaco).

4. Metabolismoa. Una via importante del metabolismo è la demetilazione della ketamina

da parte degli enzimi del citocromo P-450 a formare norketamina (que-

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sto metabolita attivo può contribuire agli effetti prolungati della keta-mina, specialmente in caso di dosi ripetute o infusione continua e.v.).

b. Può svilupparsi tolleranza nei pazienti ustionati sottoposti a più di due esposizioni alla ketamina a intervalli brevi. Lo sviluppo di tolleranza è in linea anche con i dati riportati sulla dipendenza da ketamina.

5. Usi clinici. La ketamina è l’unico farmaco in grado di produrre un’analgesia intensa a dosi subanestetiche e di determinare una veloce induzione dell’ane-stesia, quando somministrata e.v. ad alti dosaggi. Spesso si raccomanda l’ag-giunta, nella medicazione preoperatoria, di un composto in grado di inibire la produzione di saliva per diminuire la probabilità di tosse e laringospasmo dovuti alla secrezione salivare indotta dalla ketamina.a. Analgesia. Dosi subanestetiche di ketamina, da 0,2 a 0,5 mg/kg e.v.,

permettono di ottenere un’intensa analgesia. L’analgesia è maggiore per il dolore somatico rispetto a quello viscerale. Gli effetti analgesici della ketamina sono probabilmente dovuti alla sua attività sui sistemi talamico e limbico, responsabili della mediazione dei segnali di dolore.

b. L’induzione dell’anestesia si ottiene mediante somministrazione di ketamina alle dosi di 1-2 mg/kg e.v. o 4-8 mg/kg i.m. Lo stato di co-scienza viene perso in 30-60 secondi dopo la somministrazione e.v. e in 2-4 minuti dopo iniezione i.m. La perdita di coscienza si accom-pagna al mantenimento dei riflessi faringei e laringei, che risultano normali o solo parzialmente depressi. Il ritorno allo stato di coscienza generalmente avviene entro 10-15 minuti dopo una dose di induzione di ketamina. In virtù del suo rapido inizio d’azione, la ketamina è stata utilizzata come farmaco per l’induzione i.m. nei bambini e in pazienti con grave handicap mentale, indipendentemente dall’età. Per la sua intensa attività analgesica, la ketamina è stata ampiamente utilizzata nelle procedure di cambio delle medicazioni in pazienti ustionati, di sbrigliamento dei tessuti e di trapianto di cute. Nei pazienti affetti da ipovolemia acuta la ketamina è spesso utilizzata per l’induzione dell’a-nestesia in considerazione degli effetti stimolatori del farmaco sull’ap-parato cardiovascolare (può diventare un farmaco con effetti depressivi sul cuore se i depositi endogeni di catecolamine vengono depauperati e la risposta compensatoria del sistema nervoso simpatico è compro-messa). Il nistagmo associato alla somministrazione di ketamina può essere di intralcio negli interventi chirurgici oculari o durante esami dell’occhio che vengono effettuati sotto anestesia. La ketamina è stata somministrata con sicurezza a pazienti con ipertermia maligna.

c. Annullamento della tolleranza agli oppioidi. Dosi subanestetiche di ke-tamina sono efficaci nel prevenire e annullare la tolleranza indotta da mor-fina (si pensa che siano coinvolti l’interazione tra i recettori NMDA, la via di segnale del monossido d’azoto e i recettori di tipo μ per gli oppioidi).

6. Effetti collaterali. Tra gli anestetici somministrati mediante iniezione, la ketamina è l’unico in grado di stimolare l’apparato cardiovascolare e di generare delirium in fase di risveglio.a. Sistema nervoso centrale. Tradizionalmente si ritiene che la keta-

mina aumenti il flusso ematico cerebrale e il CMRO2, sebbene vi siano anche evidenze che suggeriscono che questo effetto non possa essere generalizzato.

b. Apparato cardiovascolare. La ketamina produce effetti cardiovascolari simili a quelli che si osservano con la stimolazione del sistema ner-voso simpatico (Tab. 5-4). I pazienti che versano in condizioni critiche occasionalmente rispondono alla ketamina con un’inaspettata diminu-zione della pressione arteriosa sistemica e della gittata cardiaca, effetto

5-4

Effetti della ketamina sul sistema circolatorio

ControlloKetamina

(2 mg/kg e.v.)Variazione

percentuale

Frequenza cardiaca (battiti/min) 74 98 +33Pressione arteriosa media (mmHg) 93 119 +28Indice di volume sistolico (ml/m2) 43 44 Resistenza vascolare sistemica

(unità)16,2 15,9

Pressione atriale destra (mmHg) 7,0 8,9 Pressione telediastolica ventricolare

sinistra (mmHg)13,0 13,1

Pressione arteriosa polmonare (mmHg)

17,0 24,5 +44

Indice di lavoro minuto (kg/min/m2) 5,4 8,9 +40Indice tensione-tempo (mmHg/sec) 2700 4600 +68

Tabella

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che dipende dallo svuotamento dei depositi endogeni di catecolamine e dall’esaurimento dei meccanismi compensatori del sistema nervoso simpatico; ciò determina uno smascheramento degli effetti depressivi della ketamina sul miocardio.

c. Ventilazione e vie aeree. La ketamina non causa una depressione significativa della ventilazione. Dopo la somministrazione di keta-mina, il tono della muscolatura scheletrica delle vie aeree superiori è mantenuto e i riflessi delle vie aeree superiori rimangono relativamente intatti. Ciò nonostante, l’anestesia con ketamina richiede la protezione dei polmoni contro l’aspirazione mediante l’inserimento di un tubo cuffiato endotracheale. La somministrazione i.m. o e.v. di ketamina aumenta la secrezione delle ghiandole salivari e delle ghiandole mucose tracheobronchiali: pertanto è frequentemente raccomandato di includere nella medicazione preoperatoria un composto in grado di inibire la se-crezione salivare quando è previsto l’utilizzo di questo farmaco.

d. Tono broncomotore. La ketamina ha un’attività broncodilatatoria ed è utilizzata in dosi subanestetiche per trattare il broncospasmo in sala operatoria e nelle UTI.

e. Reazioni allergiche. La ketamina non induce il rilascio di istamina e raramente, se non mai, causa reazioni allergiche.

7. Delirium nella fase di risveglio (effetti psichedelici). Il risveglio dall’a-nestesia con ketamina nel periodo postoperatorio può essere associato ad allucinazioni visive, uditive, propriocettive e confusionali che pos-sono progredire fino al delirium. Può manifestarsi insensibilità corticale transitoria. I sogni e le allucinazioni possono presentarsi fino a 24 ore dopo la somministrazione di ketamina.a. Incidenza. L’incidenza di delirium osservata al risveglio dopo la sommi-

nistrazione di ketamina varia dal 5 al 30% ed è parzialmente dose-di-pendente. I fattori associati a un aumento dell’incidenza sono: (a) età superiore a 15 anni; (b) sesso femminile; (c) dosi di ketamina superiori a 2 mg/kg e.v.: (d) anamnesi positiva per problemi di personalità o fre-quente attività onirica.

sto metabolita attivo può contribuire agli effetti prolungati della keta-mina, specialmente in caso di dosi ripetute o infusione continua e.v.).

b. Può svilupparsi tolleranza nei pazienti ustionati sottoposti a più di due esposizioni alla ketamina a intervalli brevi. Lo sviluppo di tolleranza è in linea anche con i dati riportati sulla dipendenza da ketamina.

5. Usi clinici. La ketamina è l’unico farmaco in grado di produrre un’analgesia intensa a dosi subanestetiche e di determinare una veloce induzione dell’ane-stesia, quando somministrata e.v. ad alti dosaggi. Spesso si raccomanda l’ag-giunta, nella medicazione preoperatoria, di un composto in grado di inibire la produzione di saliva per diminuire la probabilità di tosse e laringospasmo dovuti alla secrezione salivare indotta dalla ketamina.a. Analgesia. Dosi subanestetiche di ketamina, da 0,2 a 0,5 mg/kg e.v.,

permettono di ottenere un’intensa analgesia. L’analgesia è maggiore per il dolore somatico rispetto a quello viscerale. Gli effetti analgesici della ketamina sono probabilmente dovuti alla sua attività sui sistemi talamico e limbico, responsabili della mediazione dei segnali di dolore.

b. L’induzione dell’anestesia si ottiene mediante somministrazione di ketamina alle dosi di 1-2 mg/kg e.v. o 4-8 mg/kg i.m. Lo stato di co-scienza viene perso in 30-60 secondi dopo la somministrazione e.v. e in 2-4 minuti dopo iniezione i.m. La perdita di coscienza si accom-pagna al mantenimento dei riflessi faringei e laringei, che risultano normali o solo parzialmente depressi. Il ritorno allo stato di coscienza generalmente avviene entro 10-15 minuti dopo una dose di induzione di ketamina. In virtù del suo rapido inizio d’azione, la ketamina è stata utilizzata come farmaco per l’induzione i.m. nei bambini e in pazienti con grave handicap mentale, indipendentemente dall’età. Per la sua intensa attività analgesica, la ketamina è stata ampiamente utilizzata nelle procedure di cambio delle medicazioni in pazienti ustionati, di sbrigliamento dei tessuti e di trapianto di cute. Nei pazienti affetti da ipovolemia acuta la ketamina è spesso utilizzata per l’induzione dell’a-nestesia in considerazione degli effetti stimolatori del farmaco sull’ap-parato cardiovascolare (può diventare un farmaco con effetti depressivi sul cuore se i depositi endogeni di catecolamine vengono depauperati e la risposta compensatoria del sistema nervoso simpatico è compro-messa). Il nistagmo associato alla somministrazione di ketamina può essere di intralcio negli interventi chirurgici oculari o durante esami dell’occhio che vengono effettuati sotto anestesia. La ketamina è stata somministrata con sicurezza a pazienti con ipertermia maligna.

c. Annullamento della tolleranza agli oppioidi. Dosi subanestetiche di ke-tamina sono efficaci nel prevenire e annullare la tolleranza indotta da mor-fina (si pensa che siano coinvolti l’interazione tra i recettori NMDA, la via di segnale del monossido d’azoto e i recettori di tipo μ per gli oppioidi).

6. Effetti collaterali. Tra gli anestetici somministrati mediante iniezione, la ketamina è l’unico in grado di stimolare l’apparato cardiovascolare e di generare delirium in fase di risveglio.a. Sistema nervoso centrale. Tradizionalmente si ritiene che la keta-

mina aumenti il flusso ematico cerebrale e il CMRO2, sebbene vi siano anche evidenze che suggeriscono che questo effetto non possa essere generalizzato.

b. Apparato cardiovascolare. La ketamina produce effetti cardiovascolari simili a quelli che si osservano con la stimolazione del sistema ner-voso simpatico (Tab. 5-4). I pazienti che versano in condizioni critiche occasionalmente rispondono alla ketamina con un’inaspettata diminu-zione della pressione arteriosa sistemica e della gittata cardiaca, effetto

5-4

Effetti della ketamina sul sistema circolatorio

ControlloKetamina

(2 mg/kg e.v.)Variazione

percentuale

Frequenza cardiaca (battiti/min) 74 98 +33Pressione arteriosa media (mmHg) 93 119 +28Indice di volume sistolico (ml/m2) 43 44 Resistenza vascolare sistemica

(unità)16,2 15,9

Pressione atriale destra (mmHg) 7,0 8,9 Pressione telediastolica ventricolare

sinistra (mmHg)13,0 13,1

Pressione arteriosa polmonare (mmHg)

17,0 24,5 +44

Indice di lavoro minuto (kg/min/m2) 5,4 8,9 +40Indice tensione-tempo (mmHg/sec) 2700 4600 +68

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b. Prevenzione. È stato dimostrato che le benzodiazepine sono i farmaci più efficaci nel prevenire questo fenomeno; il midazolam è più efficace del dia-zepam. Un approccio frequente prevede la somministrazione di benzodia-zepine e.v. circa 5 minuti prima dell’induzione dell’anestesia con ketamina. L’aggiunta di atropina nella medicazione preoperatoria può aumentare l’incidenza di delirium. Nonostante alcune opinioni contrarie, non vi è evidenza del fatto che permettendo ai pazienti di risvegliarsi dall’anestesia con ketamina in aree silenziose si possa ridurre l’incidenza di delirium.

8. Interazioni con altri farmacia. L’importanza di un SNC intatto e normalmente funzionante nel deter-

minare gli effetti cardiovascolari della ketamina è evidenziata dalla de-pressione emodinamica, piuttosto che dalla stimolazione, che si osserva quando la ketamina è somministrata insieme agli anestetici inalatori.

b. La stimolazione degli effetti dei bloccanti neuromuscolari non depolariz-zanti indotta dalla ketamina può dipendere da un’interazione della keta-mina con il legame o il trasporto dello ione calcio.

B. Il destrometorfano, un antagonista dei recettori NMDA a bassa affinità, è un principio attivo comunemente presente nei prodotti antitosse da banco. Diversamente dalla codeina, raramente questo farmaco determina sedazione o disturbi gastrointestinali. I suoi effetti euforizzanti sono alla base di un po-tenziale d’abuso rilevante.

C. La dexmedetomidina è un un α2-agonista altamente selettivo, specifico e po-tente (1,62:1 α2 versus α1). Uno dei siti a più alta densità di recettori α2 è il locus coeruleus del ponte, che è sia un punto importante da cui si diparte l’innerva-zione simpatica del prosencefalo sia un modulatore vitale dello stato di vigi-lanza (gli effetti sedativi evocati dalla dexmedetomidina molto probabilmente riflettono l’inibizione di questo nucleo).1. Usi clinici. Come nel caso della clonidina, il pretrattamento con dexmede-

tomidina attenua le risposte emodinamiche all’intubazione endotracheale, diminuisce la concentrazione plasmatica di catecolamine durante l’anestesia, riduce la necessità di anestetico inalatorio in fase preoperatoria e aumenta la probabilità di ipotensione. Nonostante la marcata analgesia dose-dipen-dente e la sedazione prodotta da questo farmaco, si osserva solo una lieve depressione della ventilazione. La dexmedetomidina aumenta fortemente l’intervallo di temperature in cui non vengono innescati meccanismi di difesa termoregolatori. Per questa ragione è probabile che la dexmedetomidina, ana-logamente alla clonidina, promuova l’insorgenza di ipotermia perioperatoria e si dimostri un efficace trattamento per i brividi di origine non termica. La somministrazione di dexmedetomidina può causare una grave bradicardia.

2. Sedazione postoperatoria. La dexmedetomidina (da 0,2 a 0,7 μg/kg/ora e.v.) è utile per sedare i pazienti critici in fase postoperatoria nelle UTI, in particolare quando si rende necessaria la ventilazione meccanica me-diante tubo endotracheale.

VIII. La scopolamina attraversa facilmente la barriera ematoencefalica, dove si lega ai recettori colinergici muscarinici (Tab. 5-5).A. Usi clinici

1. Sedazionea. La scopolamina è l’unico farmaco anticolinergico usato principalmente

per indurre sedazione (da 0,3 a 0,5 mg i.m. o e.v.). La scopolamina poten-zia notevolmente anche gli effetti sedativi dei farmaci co-somministrati, specialmente gli oppiodi e le benzodiazepine (un tempo la combinazione di morfina i.m. e scopolamina costituiva una procedura molto usata di sedazione preoperatoria).

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b. Prevenzione. È stato dimostrato che le benzodiazepine sono i farmaci più efficaci nel prevenire questo fenomeno; il midazolam è più efficace del dia-zepam. Un approccio frequente prevede la somministrazione di benzodia-zepine e.v. circa 5 minuti prima dell’induzione dell’anestesia con ketamina. L’aggiunta di atropina nella medicazione preoperatoria può aumentare l’incidenza di delirium. Nonostante alcune opinioni contrarie, non vi è evidenza del fatto che permettendo ai pazienti di risvegliarsi dall’anestesia con ketamina in aree silenziose si possa ridurre l’incidenza di delirium.

8. Interazioni con altri farmacia. L’importanza di un SNC intatto e normalmente funzionante nel deter-

minare gli effetti cardiovascolari della ketamina è evidenziata dalla de-pressione emodinamica, piuttosto che dalla stimolazione, che si osserva quando la ketamina è somministrata insieme agli anestetici inalatori.

b. La stimolazione degli effetti dei bloccanti neuromuscolari non depolariz-zanti indotta dalla ketamina può dipendere da un’interazione della keta-mina con il legame o il trasporto dello ione calcio.

B. Il destrometorfano, un antagonista dei recettori NMDA a bassa affinità, è un principio attivo comunemente presente nei prodotti antitosse da banco. Diversamente dalla codeina, raramente questo farmaco determina sedazione o disturbi gastrointestinali. I suoi effetti euforizzanti sono alla base di un po-tenziale d’abuso rilevante.

C. La dexmedetomidina è un un α2-agonista altamente selettivo, specifico e po-tente (1,62:1 α2 versus α1). Uno dei siti a più alta densità di recettori α2 è il locus coeruleus del ponte, che è sia un punto importante da cui si diparte l’innerva-zione simpatica del prosencefalo sia un modulatore vitale dello stato di vigi-lanza (gli effetti sedativi evocati dalla dexmedetomidina molto probabilmente riflettono l’inibizione di questo nucleo).1. Usi clinici. Come nel caso della clonidina, il pretrattamento con dexmede-

tomidina attenua le risposte emodinamiche all’intubazione endotracheale, diminuisce la concentrazione plasmatica di catecolamine durante l’anestesia, riduce la necessità di anestetico inalatorio in fase preoperatoria e aumenta la probabilità di ipotensione. Nonostante la marcata analgesia dose-dipen-dente e la sedazione prodotta da questo farmaco, si osserva solo una lieve depressione della ventilazione. La dexmedetomidina aumenta fortemente l’intervallo di temperature in cui non vengono innescati meccanismi di difesa termoregolatori. Per questa ragione è probabile che la dexmedetomidina, ana-logamente alla clonidina, promuova l’insorgenza di ipotermia perioperatoria e si dimostri un efficace trattamento per i brividi di origine non termica. La somministrazione di dexmedetomidina può causare una grave bradicardia.

2. Sedazione postoperatoria. La dexmedetomidina (da 0,2 a 0,7 μg/kg/ora e.v.) è utile per sedare i pazienti critici in fase postoperatoria nelle UTI, in particolare quando si rende necessaria la ventilazione meccanica me-diante tubo endotracheale.

VIII. La scopolamina attraversa facilmente la barriera ematoencefalica, dove si lega ai recettori colinergici muscarinici (Tab. 5-5).A. Usi clinici

1. Sedazionea. La scopolamina è l’unico farmaco anticolinergico usato principalmente

per indurre sedazione (da 0,3 a 0,5 mg i.m. o e.v.). La scopolamina poten-zia notevolmente anche gli effetti sedativi dei farmaci co-somministrati, specialmente gli oppiodi e le benzodiazepine (un tempo la combinazione di morfina i.m. e scopolamina costituiva una procedura molto usata di sedazione preoperatoria).

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b. Occasionalmente i farmaci anticolinergici, specialmente la scopola-mina, causano sintomi che variano dall’irrequietezza alla sonnolenza. È più probabile che questi sintomi si manifestino in pazienti anziani, e potrebbero essere considerati una possibile causa del risveglio ritardato dall’anestesia o dello stato di agitazione nella primissima fase postope-ratoria. La fisostigmina (2 mg e.v.) (N.d.C.: non disponibile in Italia) è efficace nel prevenire l’irrequietezza e la sonnolenza dovute agli effetti dei farmaci anticolinergici sul SNC che, dal punto di vista chimico, sono delle amine terziarie.

2. Effetti inibitori sulla produzione di saliva. La scopolamina è un potente agente in grado di inibire la produzione di saliva e viene scelto quando sia questo effetto sia la sedazione sono effetti desiderati nella fase di medica-zione preoperatoria.

B. Effetti collaterali1. Midriasi e cicloplegia

a. I pazienti con glaucoma e le partorienti richiedono un’attenzione particolare nell’uso dei farmaci anticolinergici in fase di medicazione preoperatoria (l’effetto midriatico indotto dalla scopolamina è maggiore di quello causato dall’atropina: ciò suggerisce la necessità di usare cautela nella somministrazione di scopolamina a pazienti con glaucoma).

b. La midriasi causata dai farmaci anticolinergici è completamente com-pensata dall’applicazione topica, sulla cornea, di farmaci anticolinestera-sici come la pilocarpina.

2. Sindrome anticolinergica centralea. La scopolamina e, in misura minore, l’atropina possono penetrare

nel SNC e produrre i sintomi caratteristici della sindrome anticolinergica centrale (i sintomi spaziano dall’irrequietezza all’insorgenza di allucina-zioni, fino alla sonnolenza e alla perdita di coscienza).

b. La fisostigmina, un’amina terziaria liposolubile, è un farmaco anticoli-nesterasico che in dosi da 15 a 60 μg/kg e.v. è specifico per il trattamento della sindrome anticolinergica centrale. Può essere necessario ripetere il trattamento ogni 1 o 2 ore.

C. Overdose1. L’overdose intenzionale o accidentale da farmaci anticolinergici determina

l’insorgenza rapida di sintomi caratteristici dovuti al blocco dei recet-tori colinergici muscarinici (secchezza delle fauci, difficoltà a deglutire e a parlare, visione offuscata, fotofobia e tachicardia). La pelle è secca e arrossata; può comparire un rash cutaneo, specialmente al viso, al collo e alla parte superiore del torace (zona blush). A volte, perfino dosi terapeu-tiche di farmaci anticolinergici possono causare dilatazione dei vasi cutanei esclusivamente nella zona blush. È probabile che i farmaci anticolinergici aumentino la temperatura corporea, soprattutto quando anche la tempera-tura ambientale è elevata.

2. Gli eventi fatali di un’overdose da farmaci anticolinergici comprendono convulsioni, coma e paralisi del centro respiratorio bulbare.

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Sedativi e ipnotici per via endovenosa - doctor33.it · CAPITOLO 5 • Sedativi e ipnotici per via endovenosa . 93. C. Farmacocinetica. 1. L’eliminazione del propofol dal plasma