Asignatura:

Embriología y Genética Humana

Seminario N°04:

Fármacos Teratógenos

Docente:

Doc. Elmer Chávez

Grupo:

04 “A”- Los Parroquianos.

Integrantes:

Ameghino Rivera, Angelo David.

Rojas Manayalle, Jesús del Cisne

Ruiz Cabrera, Willie

Vélez Abanto, Franklin

SEMINARIO Nº 04

FARMACOS TERATÓGENOS

1. DEFINICIÓN DE TERATOGENICIDAD. Teratogénesis proviene del griego teratos, que significa monstruo. El sentido

original de la palabra viene a referirse a malformaciones anatómicas

macroscópicas, aunque los conceptos actuales de este término se han expandido

para incluir anomalías del desarrollo más sutiles, como el retraso del desarrollo

intrauterino, alteraciones de la conducta, muerte intrauterina y otras deficiencias

funcionales.

Por lo tanto, un teratógeno es cualquier sustancia química, agente físico, agente

infeccioso o estado carencial que actuando durante el periodo embrionario o fetal

es capaz de producir una alteración morfológica o funcional en el periodo

postnatal.

Teratología es el estudio de las causas, mecanismos y manifestaciones del

desarrollo fetal anormal desde el punto de vista estructural o funcional.

¿Por qué estudiar las malformaciones congénitas?

Porque suelen ser tan sumamente frecuentes, que siempre deben ser tenidas en

cuenta. Las causas de mortalidad neonatal en 1990 arrojaron los siguientes

datos:

1. Defectos congénitos: 21%

2. Bajo peso 18%

3. S.I.D.S. 12%

4. Otras causas juntas 48%

2. PRINCIPIOS GENERALES DE TERATOLOGÍA:

MECANISMOS. Para evaluar el riesgo de la exposición a un agente teratogénico en particular, se

deben considerar ciertos principios básicos acerca del mecanismo de acción de

los teratógenos. Es bien claro que existen diversos factores que influyen en el

posible efecto de un agente. De manera que no es lo mismo estar expuesto en

los primeros días o en el primer trimestre de embarazo que al final, ni es lo

mismo recibir una dosis alta que una dosis baja, ni es igual recibir sólo un agente

que dos o más, como tampoco es igual el efecto en todas las personas. Veamos

esos aspectos en detalle:

1. Fases susceptibles durante el desarrollo: Los estadios del desarrollo no son todos igualmente susceptibles de sufrir daño

por un agente externo. El periodo más sensible ocurre durante la organogénesis

en el primer trimestre del embarazo, cuando hay una alta diferenciación y

migración celular. La exposición del embrión durante este periodo crítico

probablemente lleve a una malformación. Existen pues, varios puntos

importantes a considerar.

a) Las primeras dos semanas de embarazo corresponden al período de

preimplantación y pre-diferenciación del desarrollo embrionario.

La exposición a los agentes teratogénicos durante este período no produce

anomalías congénitas y eso tiene dos explicaciones posibles: Es muy

probable que una exposición altamente considerable resulte en un severo y

absoluto daño del embrión, haciendo que no se implante y que se pierda sin

que la madre llegue a saber siquiera que hubo fecundación. Es decir, que la

pérdida pase inadvertida. Otra posible explicación es que, como se carece

de una unidad fetoplacentaria, las concentraciones tóxicas del teratógeno en

el feto llegan a ser realmente bajas. De todo esto queda claro que en estas

dos primeras semanas del embarazo sucede el fenómeno del “Todo o Nada”;

es decir, que se afecta tanto que se pierde el embrión o simplemente no le

pasa nada y el embarazo sigue su curso normal.

b) Los estudios en animales y en humanos han mostrado que la mayoría de los

agentes teratogénicos tienen un tiempo de acción muy especifico y restringido

según cada especie. Para muchos teratógenos ese tiempo de 16 acciones es

bastante estrecho, como sucede por ejemplo con la Talidomida, que sólo es

teratógena en el embrión si se usa entre los días 21 y 36 después de la

concepción.

c) Finalmente es bueno

considerar que algunos

sistemas orgánicos, como

el Sistema Nervioso

Central o el ojo, mantienen

su crecimiento y

diferenciación durante casi

toda la gestación e incluso,

después del nacimiento; por

consiguiente, los efectos del

teratógeno pueden ocurrir

en cualquier momento

durante el embarazo o

durante la lactancia.

2.- Bases genéticas que determinan la susceptibilidad a teratógenos Que los seres humanos no reaccionamos todos igual a las mismas cosas, es algo

que ya sabemos. En buena parte, las diferencias genéticas de cada uno son las

que hacen que cada cual sea más o menos susceptible a la exposición a

determinados agentes. Diversos estudios en animales han mostrado una marcada

diferencia en la susceptibilidad al daño teratogénico entre las especies e incluso,

entre los miembros de una misma especie incluyendo a los humanos. Esto ayuda

a explicar porque ningún teratógeno humano conocido causa daño en el 100% de

los embarazos expuestos. Aunque los estudios experimentales en animales son

muy útiles para la comprensión de los mecanismos de teratogénesis, no todos los

resultados de estos estudios pueden ser aplicados directamente a los humanos.

3.- Relación dosis-respuesta en los efectos teratogénicos En las etapas iniciales de la teratología se pensó que el embrión y el feto estaban

protegidos de cualquier exposición que ocurriera en las madres, debido a la

presencia de una barrera feto-placentaria, pero hoy en día se sabe que muchas

sustancias o agentes pasan relativamente fácil esta barrera. Se ha determinado

que sólo los compuestos con pesos moleculares mayores de

1000, no cruzan la placenta.

De manera que el efecto que la barrera placentaria pueda tener, determina una

mayor o menor exposición fetal. Por otra parte, la dosis recibida por la madre es

un factor determinante. La evidencia indica que existe un límite, por debajo del

cual no se produce efecto adverso alguno en el feto. Esto es lo que se llama la

Hipótesis del Umbral. Por encima de esa dosis determinada como umbral, se

comienzan a observar los efectos teratogénicos de medicamentos, químicos y

agentes físicos. Desafortunadamente, para muchos de los teratógenos humanos,

el umbral de dosis no ha sido determinado aún.

4.- Efectos teratogénicos: Muerte fetal o embrionaria, retardo de crecimiento y patrones distintivos de

malformación. Los teratógenos actúan interfiriendo el crecimiento celular

embrionario y fetal, así como la proliferación, migración y diferenciación celular.

Este proceso ocurre a través de la interacción del agente con un receptor o

receptores específicos de los estadíos susceptibles del desarrollo. Las

manifestaciones más comunes de teratogenicidad suelen ser deficiencias en el

crecimiento prenatal o muerte del organismo en vía de desarrollo. Por otra parte,

se ha podido identificar un patrón de malformación específico para cada

teratógeno, lo que parece estar explicado por el hecho de que varios de ellos

pudieran actuar a través de las mismas vías metabólicas, produciendo entonces

modelos similares de malformaciones.

PATOGENIA. Algunos agentes externos o internos pudieran actuar como posibles o seguros teratógenos en los seres humanos. Eso significa que son capaces de producir anomalías que se identifican desde el nacimiento. De manera que ante todo niño con alguna alteración congénita, debe identificarse cuál es el defecto más temprano, se debe ubicar el momento crítico de la morfogénesis, se debe definir si es un defecto aislado o múltiple y si corresponde o no a un síndrome. Finalmente, se debe determinar el tipo de agente externo implicado y por supuesto, debe demostrarse su relación causa - efecto para explicar las alteraciones encontradas. Ahora bien, no todos los agentes son iguales ni actúan de idéntica manera. Los agentes teratogénicos pueden ser agrupados dentro de cuatro categorías mayores según su naturaleza.

CLASIFICACIÓN DE LOS AGENTES

TERATOGÉNICOS:

1- Agentes Biológicos (infecciosos)

2- Agentes físicos (radiaciones, temperatura)

3- agentes Químicos (Medicamentos y otras sustancias)

4- Metabolismo maternal (enfermedades maternas) y

factores genéticos.

1.- Agentes Infecciosos: Los agentes infecciosos con potencialidad de atacar los fetos in-útero, son los virus, bacterias y parásitos. Efectos reconocidos en el feto incluyen muerte fetal, retardo en el crecimiento intrauterino, defectos congénitos y retardo mental. La patogénesis de estas anormalidades puede generalmente ser atribuidas a una invasión directa del feto, produciendo inflamación del tejido fetal y muerte celular. Muchos, si no todos estos defectos, son disruptivos. Si el agente es capaz de producir una invasión directa al sistema nervioso central, podría causar microcefalia, calcificaciones cerebrales, retardo mental, desórdenes del desarrollo motor, alteraciones del tono muscular y deficiencias visuales y/o auditivas. No es infrecuente que estas deficiencias sensoriales se encuentren asociadas a defectos neurológicos severos. La infección prenatal por un agente infeccioso suele producir prematurez, retardo en el crecimiento intrauterino, ictericia, cardiopatía y otras múltiples alteraciones. Algunos de estos agentes infecciosos teratogénicos más frecuentes, son el virus de la rubéola, citomegalovirus, herpes simple, Varicela-Zoster.

Otras infecciones frecuentes son la sífilis y las causadas por micoplasmas. Dentro de los parásitos, se conoce muy bien la infección por toxoplasma. 2.- Agentes físicos: Existe una amplia variedad de agentes físicos que son potencialmente teratogénicos. Dentro de los más importantes se incluyen la radiación ionizante (puede tener efectos teratogénicos, mutagénicos o carcinogénicos), factores mecánicos y el aumento excesivo de temperatura. Con respecto a las radiaciones bajas de energía como las ondas sonoras, microondas, unidades de video-juegos o ultrasonido, hasta el momento no se ha podido demostrar su efecto causal de malformaciones, por lo que no se consideran realmente teratogénicas. . 3.- Medicamentos y agentes químicos: Existe en los Estados Unidos una entidad reguladora del uso de los medicamentos, conocida como la FDA. Dicha entidad se dedica a recopilar toda la información posible sobre cada sustancia química empleada como medicamento y ella misma avala o prohíbe su uso en humanos. Según el riesgo de teratogenicidad de cada uno, la FDA les ha asignado una categoría denominada con las letras “A, B, C, D, o X. Cabe recordar que cualquier anormalidad en la formación normal de un feto es denominada “DISMORFOGENESIS”. Esos defectos en la morfogénesis pueden ser explicados por alteraciones en la formación tisular, por fuerzas mecánicas o por ruptura de la continuidad del tejido. Por otra parte, cualquier alteración en la morfogénesis, se puede presentar como una malformación, una deformación, una disrupción o una displasia, como se aprecia en la siguiente gráfica

Así pues, los fármacos de las categorías A y B pueden ser administrados

durante la gestación. Los fármacos de las categorías C y D pueden ser utilizados

cuando le beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto. Los fármacos

de la categoría X están contraindicados.

4.- Factores metabólicos y genéticos de las madres: Las enfermedades maternas que alteran su metabolismo normal, pueden tener efectos directos en el feto, dado que se comportan como posibles alteradores del ambiente intrauterino fetal. De importancia en esta categoría tenemos la Diabetes Mellitus y la Fenilcetonuria. Por otra parte, deben tenerse en cuenta los factores genéticos maternos que pudieran ser causales de alteraciones fetales. No profundizaremos mucho en este punto, pero sí consideramos importante recordar que actualmente se conoce un poco más sobre los genes del desarrollo, lo que ha dado alguna claridad a la etiología y patogenia de ciertas alteraciones congénitas. ¿Qué son los genes del desarrollo? Se sabe por ejemplo que, en el desarrollo fetal humano existen tres genes o grupos de genes principales que controlan diversos aspectos básicos de la morfogénesis normal. Estos son: El HOX, el PAX y el Zinc-Fingers. Familia Homeobox (HOX): Es una secuencia de 180 pares de bases

conservadas, tiene cuatro clusters en humanos, codifica para los factores de transcripción del destino celular y el crecimiento axial e interviene en la correlación temporo-espacial.

Familia Paired Box (PAX): Es una secuencia conservada que codifica para 130 aa y también para factores de transcripción. Se conocen 8 genes en humanos y se sabe por ejemplo que, el gen PAX3 es causal del síndrome de Waardenburg.

Familia Zinc-Fingers: Son residuos de Cisteína con ion de Zinc. Los genes que codifican para las proteínas del complejo tienen papel regulatorio (genes 15 reguladores o modificadores) y un ejemplo de ellos, es el causal del Tumor de Wilms y la Cefalo-sindactilia.

DEFECTOS FINALES DE LA TERATOLOGIA La exposición a los teratógenos puede dar lugar a una amplia gama de anormalidades estructurales por ejemplo labio de hendidura, paladar de hendidura, dysmelia, anencefalia, defecto septal ventricular. En la mayoría de los casos, los agentes específicos producen una respuesta teratogénica específica.

3. BARRERA PLACENTARIA: DEFINICIÓN.

La vellosidad terminal contiene un capilar fetal y tejido conectivo y se encuentra

rodeada de sangre materna del espacio intervelloso. La separación entre el

capilar fetal y el espacio intervelloso es solamente por el trofoblasto; por ello, se

considera que la placenta humana es de tipo hemocorial.

Esta barrera impide la mezcla de sangre materna y fetal y el intercambio entre

madre-feto se hace a través de ella, por diferentes mecanismos. Es necesario

mencionar que esta superficie de intercambio ha sido estimada en 10 a 14

metros cuadrados; además, diversos autores han demostrado que el grosor de la

barrera varía según la evolución del embarazo, notándose un adelgazamiento

progresivo, que va desde más de 10 micras al inicio, hasta 1 a 2 micras hacia el

final del embarazo; agregando a ello que esta barrera no tiene un

comportamiento estático y, muy por el contrario, tiene un comportamiento

dinámico influido por el movimiento de la sangre que ingresa en forma pulsátil al

espacio intervelloso; el adelgazamiento de la barrera es a expensas de la

desaparición progresiva del citotrofoblasto, que se inicia desde las 16 semanas,

quedando a partir del tercer trimestre solamente el sincitiotroblasto y escaso

tejido conectivo dentro de la vellosidad. Ello explicaría la razón del mayor riesgo

de infección vertical en el tercer trimestre de la gestación.

4. EFECTOS ADVERSOS POTENCIALES DE LOS FÁRMACOS

TERATÓGENOS, SEGÚN EDAD GESTACIONAL. Los efectos teratogénicos de un fármaco en el embrión en desarrollo o en el feto

se cree que dependen sobre todo de la edad gestacional, o sea de la etapa del

desarrollo en el momento de la exposición. Podemos considerar varias etapas en

el desarrollo:

a) Periodo de pre diferenciación (0-2 semanas): incluyendo el periodo de

implantación; existe una baja susceptibilidad del embrión a las acciones

teratogénicas, ya que, debido al carácter totipotencial de las células

embrionarias, si una célula se destruye otra puede tomar su función. La

exposición, en este periodo, sigue la ley del "todo o nada": o se afecta

totalmente, produciéndose un aborto o resorción, o no hay lesión.

b) Periodo de organogénesis (3-8 semanas): es el periodo de máxima

susceptibilidad a los teratógenos ya que las células embrionarias han

perdido su carácter totipotencial y se están formando los diferentes

órganos

c) Periodo de histogénesis (8-32 semanas): existe una menor

susceptibilidad a teratogénesis, aunque si existe cierto riesgo funcional.

d) Periodo de maduración funcional (hasta la semana 38): todavía menor

riesgo teratogénico y funcional.

5. CLASIFICACIÓN DE CATEGORÍAS F.D.A. DE RIESGO EN EL EMBARAZO.

Es una serie de definiciones adoptadas por la FDA (Administración de Drogas y

Alimentos de los EEUU), a fin de identificar categorías de riesgo potencial para el

feto expuesto a determinados medicamentos in útero.

Las categorías son designadas con las letras A, B, C, D y X, en orden creciente

de riesgo estimado. Las drogas de la categoría A son consideradas usualmente

seguras en el embarazo, las de la categoría X están contraindicadas.

Categoría A: Estudios controlados en mujeres no han demostrado un

riesgo para el feto en el primer trimestre, y la posibilidad de daño fetal

parece remota.

Categoría B: O bien los estudios de reproducción animal no han

demostrado riesgo fetal, pero no existen estudios controlados en mujeres

embarazadas han sido declaradas, o estudios de reproducción animal han

demostrado un efecto adverso que no fue confirmado en estudios

controlados en mujeres en el primer trimestre.

Categoría C: Cualquiera de los estudios en animales han revelado

efectos adversos en el feto pero no existen estudios controlados han sido

declaradas, o estudios de las mujeres y los animales no están

disponibles. Las drogas deben ser administradas sólo si el beneficio

potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Categoría D: Evidencia positiva de riesgo fetal humano existe, pero los

beneficios para su uso en mujeres embarazadas pueden ser aceptables a

pesar del riesgo.

Categoría X: Está contraindicado en el embarazo: Los estudios en

animales o seres humanos han demostrado anomalías fetales o existe

evidencia de riesgo fetal basado en la experiencia humana, o ambos, y el

riesgo fetal supera claramente cualquier posible beneficio

.

Mecanismos del transporte de Fármacos

La transferencia de los fármacos a través de la placenta generalmente se rige

por mecanismos básicos, tales como difusión, transporte activo y pasivo.

1) Difusión.

La mayoría de los fármacos atraviesan la placenta lo hacen por difusión simple.

La transferencia no necesita de energía y depende de la concentración de un

gradiente entre la sangre materna y la del feto, el área de superficie y el grosor

de la membrana.

Los fármacos solubles en grasas difunden de forma más veloz a través de la

placenta que aquellos fármacos que son solubles en agua.

2) Difusión facilitada.

La transferencia placentaria de los compuestos es mediada por transportadores y

es independiente de la energía. La transferencia ocurre bajo gradientes de

concentración. Los fármacos transportados por este medio son cefalosporinas,

ganciclovir y corticosteroirdes.

3) Transporte Activo.

El mecanismo de transporte activo se lleva a cabo en contra de un gradiente de

concentración por lo que necesaria energía.

6. MEDICAMENTOS CON ALTO RIESGO TERATOGÉNICO EN HUMANOS

Cocaína (X)

El consumo de cocaína durante el embarazo puede afectar a una mujer embarazada y

al feto de muchas maneras. Durante los primeros meses, puede aumentar el riesgo de

aborto espontáneo. Si se utiliza la droga más adelante en el embarazo, puede provocar

el parto en forma prematura. También puede causar la muerte del bebé antes de

nacer, o que sufra un accidente cerebro vascular que puede conducir a daños

cerebrales irreversibles.

Los estudios demuestran que las probabilidades de dar a luz a un bebé prematuro se

duplican al menos cuando la madre utiliza cocaína durante el embarazo. Y como la

cocaína interfiere con el flujo de oxígeno y nutrientes que recibe el feto, el bebé puede

ser mucho más pequeño al nacer de lo que sería si la madre no consumiera la droga.

Además, los bebés expuestos a la cocaína tienden a tener cabezas más pequeñas, lo

que puede indicar que el cerebro también sea más pequeño. Estos problemas

aparecen con más frecuencia en los bebés de mujeres que consumen cocaína durante

todo el embarazo que en los bebés cuyas madres dejan de tomar la droga durante el

primer trimestre.

La cocaína también puede provocar que la placenta se separe de la pared del útero

antes de comenzar el parto. Este fenómeno, llamado desprendimiento prematuro de la

placenta, puede causar hemorragias prolongadas y ser fatal tanto para la madre como

para el bebé. (Las mujeres que fuman durante el embarazo también tienen un riesgo

mayor de desprendimiento prematuro de la placenta. Muchas mujeres que consumen

cocaína también fuman cigarrillos, lo cual puede aumentar este riesgo.) El uso de

cocaína también puede traer otras complicaciones durante el parto y el nacimiento.

Alcohol (X)

Síndrome alcohólico fetal, bajo peso al nacimiento, resultados adversos congénitos y

pobre habilidad para hablar, déficit de atención y memoria.

Ibuprofeno (D)

Caso reportado: falla crónica neonatal, oligohidramnios, hipertensión pulmonar

persistente en el recién nacido. Disminución del liquido amniótico, reducción urinaria

fetal.

Domperidona (X)

La administración a lactantes debe ser cuidadosamente supervisada por el médico,

debido a que en ellos la barrera hematoencefálica no está madura, lo que aumenta el

riesgo de efectos tóxicos centrales. Administrar con precaución en pacientes con

insuficiencia hepática y renal. Al no existir pruebas concluyentes se recomienda no

usar en mujeres embarazadas, a menos que el beneficio para la madre supere el

riesgo potencial para el feto.

Etretinato (X)

El etretinato no se debe usar para mujeres que pueden tener hijos a menos que se

hayan probado otras formas de tratamiento primero y éstas no hayan funcionado.

El etretinato no se debe tomar durante el embarazo porque causa defectos de

nacimiento.

Además, si toma etretinato, debe planear no tener hijos nunca en el futuro.

Isotretinoína (X)

La isotretinoína no debe ser tomada por las pacientes que están embarazadas o que

pueden quedar embarazadas. Existe un alto riesgo de que la isotretinoína provoque la

interrupción del embarazo, o que el bebé nazca demasiado temprano, o que pueda

morir poco después del nacimiento, o nacer con malformaciones congénitas

(problemas físicos que están presentes al nacer).

Noretindrona (X)

Puede conducir a un embarazo ectópico (embarazo que ocurre fuera del útero) y

quistes ováricos. Uso de noretindrona también puede aumentar el riesgo de una

persona para tumores hepáticos y mama o cáncer de ovario.

CONCLUSIONES

La barrera placentaria protege al embrión o feto, mientras este se encuentra en el

vientre materno de diversas agresiones producidas por el ambiente, aunque puede

y es muchas veces atravesada por agentes nocivos.

Uno de las sustancias que atraviesan esta barrera son los anticuerpos de la

madre, los que brindan protección al embrión ya que su sistema inmune aún es

inmaduro.

Sustancias como virus, algunas bacterias y protozoarios así como casi todos los

fármacos atraviesan la barrera placentaria, llegando a infectar al niño.

Los fármacos atraviesan la barrera placentaria ya sea por difusión, difusión

facilitada, transporte activo o fagocitosis.

El efecto teratógeno de los fármacos depende de diversos factores tales como la

etapa de la gestación en que se la madre ingirió el fármaco, el lapso de tiempo

durante el cual este fue ingerido y las dosis del mismo.

Así pues, los fármacos de las categorías A y B pueden ser administrados durante

la gestación. Los fármacos de las categorías C y D pueden ser utilizados cuando

le beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto. Los fármacos de la

categoría X están contraindicados.

Durante el embarazo la paciente debe huir de la automedicación y le tabaco, y el

médico restringir estrictamente los medicamentos prescritos.

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