SEÑALES CELULARES.BIOLOGÍA DE LA CÉLULA TUMORAL

Señalización intercelular

Tipos de señalización

Interacción directa célula-célula o célula-MEC.

Mediante la acción de moléculas señalizadoras secretadas.

Interacción directa célula-célula

Homofílica: La molécula de adhesión de la superficie de una célula se une a la misma molécula en la superficie de otra célula.

Heterofílica: Una molécula de adhesión de la superficie deuna célula reconoce a una molécula diferente en la superficie de otra célula.

Interacciones célula-MEC

Los principales receptores celulares de superficie responsables de la unión de la célula a la MEC son las Integrinas.

Además de fijar las células a la MEC, las integrinas sirven como anclaje para el citoesqueleto.

Tipos de señalización

Mediante la acción de moléculas señalizadoras secretadas.

Señalización Endócrina

Señalización Parácrina

Señalización Autócrina

Señalización Endócrina: Las moléculas senalizadoras (hormonas) son secretadas por células endócrinas especializadas y se transportan a través de la circulación, actuando sobre células diana localizadas en lugares alejados en el organismo. Ej: Estrógenos

Señalización Parácrina: Las moléculas liberadas por una célula actúa sobre las células diana vecinas. Ej: Neurotransmisores

Señalización Autócrina:

Señalización Endócrina: Las moléculas senalizadoras (hormonas) son secretadas por células endócrinas especializadas y se transportan a través de la circulación, actuando sobre células diana localizadas en lugares alejados en el organismo. Ej: Estrógenos

Señalización Parácrina: Las moléculas liberadas por una célula actúa sobre las células diana vecinas. Ej: Neurotransmisores

Señalización Autócrina:Ej: Sistema inmune

Moléculas señalizadoras secretadas

Esteroides

Óxido nítrico y monóxido de carbono

Aminas, aminoácidos

Eicosanoides

Péptidos

RECEPTORES:Superficie Celular

1) Canales iónicos regulados por ligando (receptores de neurotransmisores) controlan de manera directa el flujo de iones a través de la membrana plasmática.

2) Receptores asociados a proteína G3) Receptores asociados a actividades enzimáticas

IntracelularesReceptores de hormonas esteroides

Acción de hormonas esteroideas (glucocorticoides) Acción de la hormona tiroidea (T3)

Receptores intracelulares

Receptores de superficie celular

1) Receptores canales iónicos

Receptor nicotínico

2) Receptores acoplados a proteína G

3) Receptores tirosinquinasas y acoplados a otras actividades enzimáticas

Señalización intracelular

-Regula la expresión genética.-Regula la organización del citoesqueleto.-Regula la permeabilidad selectiva de membranas.

Señalización intracelular:Ejemplos de vías de señalización

-Vía del AMPc.-Vía del GMPc.-Vía de fosfolípidos y calcio.-Vías PI 3-quinasa/AKT y mTOR.-Vía de las quinasas MAP.-Vías JAK/STAT y TGF-beta/Smad.-Vía NF-kapa beta.-Vías Hedgehog, Wnt y Notch.-Vía integrinas-FAK.-Vía de proteínas de unión a GTP de pequeño peso molecular (Familia Rho).

Vía del AMPc/proteinquinasa A

Síntesis y degradación de AMPc Regulación de la proteinquinasa A

Ejemplos de vías de señalización

Vía del AMPc/proteinquinasa A

Regulación del metabolismo del glucógenopor la proteinquinasa A

Regulación de la expresión genética por la proteinquinasa A

Vía del GMPc en la fotorrecepción

Fosfolípidos y calcio

Síntesis de DAG e IP3Activación de fosfolipasa C por proteintirosinquinasa

Fosfolípidos y calcio

Movilización de calcio mediada por IP3 Función de la vía calcio/calmodulina

Vía PI 3-quinasa/AKT y mTOR

Actividad de PI 3-quinasa Vía PI 3-quinasa/AKT

Vía de las quinasas MAP ERK

Activación de las quinasas MAP ERK Vías de activación de las quinasas MAP

Vía JAK/STAT

Vías JAK/STAT y TGF-beta/Smad

Señalización desde los receptores TGF.beta

Vía integrinas-quinasa de adhesión focal y remodelación del citoesqueleto

Señalización por integrinas Remodelación de los filamentos de actina por las proteínas Rho

BIOLOGÍA DE LAS CÉLULAS TUMORALES O NEOPLÁSICAS

Son células con capacidad proliferativa descontrolada y deficientes en el proceso de muerte celular programada.No responden a las necesidades del organismo, expandiéndose en forma autónoma.

Cancer cell division

Fourth orlater mutation

Third mutation

Second mutation

First mutation

Uncontrolled growth

Cell Suicide or Apoptosis

Cell damage—no repair

Normal cell division

Pérdida del control del crecimiento normal

Los tumores son clones

Tumor Benigno: El tumor permanece confinado a su localización deorigen, sin invadir tejido sano adyancente, ni propagarse a sitios distantes del cuerpo.Ej: verrugas de la piel, pólipos intestinales.

Tumor Maligno: Es capaz de invadir el tejido normal adyacente y dePropagarse por el cuerpo mediante los sistemas circulatorio o linfático(metástasis).

Sólo a los tumores malignos se los denomina propiamente como cánceres

Tumor o neoplasia: es una proliferación descontrolada de células

Cancer cell division

Fourth orlater mutation

Third mutation

Second mutation

First mutation

Uncontrolled growth

Cell Suicide or Apoptosis

Cell damage—no repair

Normal cell division

Pérdida del control del crecimiento normal

Los tumores son clones

Clasificación de los tumores

Tanto los tumores benignos como los tumores malignos se clasifican

de acuerdo al tejido del que proceden.

Carcinomas: Incluyen aproximadamente al 90% de los cánceres humanos, son alteraciones de las células epiteliales.

Sarcomas: Tumores sólidos de tejido conectivo no especializado, hueso, cartílago, músculo.

Leucemias y Linfomas: Surgen a partir de células hematopoyéticas y de las células del sistema inmune.

A su vez se clasifican según el órgano de orígen:

Ej: Carcinoma de pulmón, Carcinoma de mama.

Los tumores se pueden producir por la proliferación anormal de cualquiera de los diferentes tipos de células del cuerpo.

Desarrollo del cáncer

A nivel celular, el desarrollo del cáncer se considera un proceso multietapas constituído

por la producción de varias mutaciones y la selección de aquellas células con una

capacidad cada vez mayor de proliferación, supervivencia, invasión y metástasis.

Iniciación del tumor: Se considera que se debe a una alteración genética que provoca

la proliferación anormal de una única célula. La proliferación celular da lugar a una

población clonal de células tumorales.

Progresión del tumor: Ocurre a medida que se acumulan mutaciones adicionales en

las células de la población del tumor que les confieren ventajas selectivas, por lo que

los tumores crecen más difusos y aumentan su carácter maligno e invasivo.

Una clasificación simple de los genes reguladores de la proliferación

celular

Genes cuyos productos ayudan a estimular la proliferación celular

Genes cuyos productos ayudan a inhibir la

proliferación celular

proto-oncogenes genes supresores de tumores

Por lo tanto existen dos caminos de mutación hacia la proliferación celular

descontrolada:1- Que un gen activador de la

proliferación (proto-oncogén) se vuelva hiperactivo (mutación con ganancia de

función) (oncogén)

2- Que un gen inhibidor de la proliferación (supresor de tumores) se inactive (mutación

con pérdida de función).

Proto-Oncogenes y proliferación celular normal

Receptor

Normal Growth-Control Pathway

DNA

Cell proliferation

Cell nucleus

Transcriptionfactors

Signaling enzymes

Growth factor

Los Oncogenes son formas mutadasde los Proto-Oncogenes

Transcription

Activated gene regulatory protein

Inactive intracellular signaling protein

Proteínas de señalización intracelular constitutivamente activas codificadaspor oncogenes. Llevan a la proliferación celular descontrolada

Célula normal Excesivo daño en el DNA

Suicidio celular (Apoptosis)

Proteína p53

La proteína supresora de tumores: p53 induce el suicidio celular. Su pérdida o mutación induce cáncer

Acción de p53

Genes supresores de tumores

Papilomavirus: E6, E7 y supresores tumorales

Las mutaciones con pérdida de función en los genes que codifican proteínas de los sistemas de reparación del ADN facilitan la producción de mutaciones en los protooncogenes, genes supresores de tumores y genes relacionados con la invasividad tumoral.

ProliferaciónCrecimiento benigno

Carcinoma in situAdquisición del

fenotipo invasivo

Membrana basal

Invasión Secunda

ria

Evasión sistema inmune

Angiogénesis

Intravasación

Célula iniciada

CASCADA CASCADA METASTÁSICAMETASTÁSICA

MetástasisProliferación

El establecimiento de metástasis a distancia requiere la invasión de tejidos adyacentes y la formación de nuevos

vasos sanguíneos (angiogénesis)

AngiogénesisLas células cancerosas secretan factores de crecimiento que promueven

la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis).

Los factores secretados por las células tumorales inducen la

proliferación de las células endoteliales de las paredes de los capilares en

el tejido contiguo, lo que origina la extensión de nuevos capilares en

el tumor.

La angiogénesis es necesaria para mantener el crecimiento de un tumor

por encima de un tamaño de un millón de células.

Los nuevos vasos sanguíneos proporcionan oxígeno y nutrientes a las

células tumorales en proliferación.

El proceso de angiogénesis es importante para mantener el tumor y para

el establecimiento de metástasis.

Autoevaluación:

1) Explique qué diferencias funcionales presenta la señalizaciónIntercelular a través del sistema endócrino y del sistema nervioso (integración con Histología).

2) Justifique qué tipo/s de señalización/es intercelulares regulan la función del sistema inmune (integración con Histología).

3) Explique qué diferencia existe entre el rol que desempeñan los proto-oncogenes durante el desarrollo y los oncogenes duranteel desarrollo de una neoplasia (integración con Embriología).

4) Explique mediante qué mecanismos, las señales extracelularesregulan la organización del citoesqueleto de un cono de crecimientoaxonal (integración con Embriología).

Autoevaluación:

5) Explique mediante qué mecanismos, las señales extracelularesregulan la organización del citoesqueleto de un fibroblasto que migra hacia una zona de cicatrización (integración con Histología).

6) Explique cómo el estradiol regula el ciclo celular de las célulasdel epitelio del cuerpo uterino (integración con Histología).

7) Explique por qué la proteína p53 es un producto de un gensupresor de tumores.

8) Explique qué relación existe entre la remodelación de la matriz extracelular y la invasividad tumoral. Qué similitudesy diferencias presenta este proceso cuando se produce durantela invasión tumoral con respecto a la migración celular que se produce en el desarrollo o en la llegada de los neutrófilos a un foco inflamatorio (integración con Embriología e Histología).