Seminrio de QF1. Introduo(FIGURA 1)

A ao de um frmaco, quando administrado a humanos ou animais, pode ser dividida em trs fases: fase farmacutica ocorre a desintegrao da forma de dosagem, seguida da dissoluo da substncia ativa; A fase farmacocintica abrange os processos de absoro, distribuio, metabolismo e excreo (ADME), ou seja, o que o organismo faz com o frmaco e A fase farmacodinmica est relacionada com a interao do frmaco com seu alvo (receptor, enzimas etc.) e a conseqente produo do efeito teraputico, e pode ser entendida como o que o frmaco faz no organismo. No processo de descoberta de novos medicamentos, a previso dos processos de ADME logo nos estgios iniciais da pesquisa de extrema importncia. A otimizao destas propriedades, atravs de modificaes moleculares de compostos promissores, essencial na seleo de compostos candidatos com maiores probabilidades de no serem abandonados, mais adiante, na fase clnica. 2. Importncia do metabolismo

O metabolismo de frmacos compreende o conjunto de reaes enzimticas que biotransformam frmacos e (xenobiticos) em metablitos para que sejam excretados pela urina, desempenhando, assim, um importante papel na eliminao de frmacos, e impedindo que estes compostos permaneam por tempo indefinido no nosso organismo.

Em relao ao frmaco de origem, os metablitos ativos podem agir por mecanismos de ao similares ou diferentes, ou at mesmo por antagonismo. Uma variedade de metablitos circulantes, ativos ou inativos, bioformados em diferentes quantidades est presente em indivduos que fazem uso de medicamentos. Como a capacidade metablica de cada indivduo influencia a cintica, pode resultar em diferentes respostas teraputicas. Alm disso, o uso crnico de medicamentos pode induzir alteraes da funo do organismo.A reduo do nmero de metablitos ativos, por ex., favorece uma cintica mais previsvel e reduz a variabilidade individual, na medida em que a depurao metablica d lugar depurao renal. 3. Estabilidade metablica

...por sua vez podem permitir doses menores e menos freqentes, proporcionando melhor adeso do paciente; ...conseqentemente reduzindo a necessidade de caros monitoramentos teraputicos; ...o que pode permitir a melhor extrapolao dos dados de animais para humanos; Exemplos clssicos incluem: bloqueio da oxidao de posies especficas em anis aromticos atravs da introduo de grupos retiradores de eltrons (ex. -CF3, -SO2NH2, -SO3 -); introduo de um grupo N-butil para prevenir a desalquilao; troca de uma ligao ster por um grupo amida.A simples remoo ou reduo de grupos lipoflicos, ou ainda a introduo de grupos ou tomos issteros mais polares, so exemplos. Vale mencionar, entretanto, que tais intervenes nem sempre so bem-sucedidas, uma vez que grupos lipoflicos esto geralmente envolvidos na ligao com o alvo teraputico e podem, portanto, prejudicar a potncia do composto. Alm disso, a introduo de certos grupos polares pode, em alguns casos, favorecer reaes de metabolizao.4. Descoberta de Novos Frmacos4.1. FLUCONAZOLQuando administrados por via oral, entretanto, estes compostos (ex. 1 e 2) sofriam extenso metabolismo de primeira-passagem no fgado, o que resultava em baixa biodisponibilidade. Alm disso, a alta lipofilicidade de muitos deles levava a um alto grau de ligao s protenas plasmticas e, assim, presena de baixos nveis do frmaco no stio da infeco. O cetoconazol (3), foi menos vulnervel que os primeiros derivados, sua biodisponibilidade varivel devida sua baixa solubilidade em gua. A procura por antifngicos com farmacocintica aceitvel e metabolicamente estveis levou descoberta da srie de compostos bis-triazlicos. O composto (4) tem alta lipoficilidade e baixa taxa de metabolismo. O fluconazol (5) foi o mais polar devido sua adequada solubilidade em gua e embora apresente lipofilicidade suficiente para ser consideravelmente reabsorvida, a sua baixa taxa de depurao renal proporciona um tempo de meia-vida de 30 h. 4.2. BETABLOQUEADORES Modificaes nesta subunidade estrutural levaram descoberta de importantes antagonistas 1 cardiosseletivos, como metoprolol (7), betaxolol (8) e esmolol (9).

Neste sentido, o betaxolol (8) foi planejado a partir da hiptese de que a introduo de substituintes volumosos e estveis na posio para poderiam gerar frmacos resistentes ao metabolismo e ainda cardiosseletivos. A combinao destas caractersticas foi conseguida com o grupo ciclopropila que foi muito mais estvel retirada de hidrognio. As vantagens farmacocinticas sobre o metoprolol (7) podem ser observadas por sua maior biodisponibilidade e por seu maior tempo de meia-vida. Por outro lado, o esmolol (9) foi planejado para ter um tempo de ao propositalmente muito curto O seu breve tempo de ao resultado da rpida hidrlise de sua funo ster.4.3. RITONAVIR

A substituio dos grupos piridinas presentes no composto (11) por heterociclos deficientes de eltrons, levou a redues substanciais na degradao metablica e na excreo dos inibidores. A presena do grupo tiazlico combinou melhor potncia e perfil farmacocintico, porm, a baixa solubilidade em gua deste anel limitava a absoro intestinal.4.4. EZETIMIBADentre vrios compostos inicialmente testados, o prottipo (13) aps sofrer desmetilao, o metablito fenlico de (13) formado era, ento, conjugado com cido

glicurnico. Alm de ativo, este metablito se concentrava na parede do intestino, justamente nos possveis locais de ao. Este metabolismo produtivo justificou, portanto, a substituio do grupo metoxila pela hidroxila fenlica, pois promovia uma conjugao direta com cido glicurnico.

Assim, a introduo das hidroxilas fenlica e benzlica foi muito favorvel para a potncia farmacolgica, gerando compostos menos ativos, e que eventuais metablitos poderiam comprometer o efeito. Neste sentido, a substituio do tomo de hidrognio e do grupo metoxila, presentes no prottipo, por um tomo de flor tornou estas posies resistentes ao ataque oxidativo e, conseqentemente, contribuiu para evitar a inativao da molcula.