Benemérita Universidad Autónoma de PueblaFacultad de ciencias químicas

FarmaciaLaboratorio de Fisiopatología

Seminario:HEPATOPATÍAS (Hígado Graso)Profesora Rosa Elena Arroyo Carmona

Alumnas:-Brenda Aquino Palacios

-Diana Laura Ferrer Manuel1

Definición

Se define como una acumulación excesiva de grasa en el hígado en forma de triglicéridos denominada esteatosis (histológicamente infiltración >5% de los hepatocitos) y comprende el Hígado Graso No Alcohólico (HGNA) y la Esteatohepatitis No Alcohólica.

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EtiologíaLos factores que lo ponen en riesgo incluyen cualquiera de los siguientes:

- Prediabetes (resistencia a la insulina).- Diabetes tipo 2 (no produce suficiente insulina o es

resistente a la insulina).- Sobrepeso u obesidad. Cuanto mayor sea su sobrepeso,

mayor será su riesgo.- Colesterol alto.- Triglicéridos altos.- Hipertensión arterial.

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Patogenia

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PatogeniaEl mecanismo patogénico de la EHGNA se asocia con la resistencia a la insulina y se explica cómo la teoría del “doble impacto”.

- El “primer impacto”: la disminución en la capacidad celular de responder a la acción de la insulina produce una hiperinsulinemia compensatoria.

- El “segundo impacto” es consecuencia del estrés oxidativo en hepatocitos que se compensa al principio por los mecanismos antioxidantes celulares

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Primer impacto: Resistencia a la insulina.

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Primer impacto: Resistencia a la insulina.

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Primer impacto: Sobrepeso u Obesidad

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Primer impacto: Sobrepeso u Obesidad

Primer impactoExplicación de la imagen: El receptor de la insulina está constituido por 2 subunidades alfa de localización extracelular donde se acopla la insulina, y 2 subunidades beta que penetran a través de la membrana celular en el citoplasma. Actúa como una tirosincinasa que induce, al acoplársele la insulina, una fosforilización de varias proteínas intracelulares denominadas sustratos del receptor de la insulina (IRS), de los cuales el mejor estudiado es el ISR-1, que induce la translocación del transportador de glucosa GLUT-4 a la membrana celular y así incrementa la captación de glucosa. El transporte intracelular de glucosa estimulado por la insulina está pues regido preferentemente por la translocación del GLUT-4 a la membrana celular desde las vesículas de almacenamiento o desde los endosomas del interior de la célula; en estos endosomas también se localizan los receptores de la transferrina y el GLUT-1. La insulina a su vez aumenta la frecuencia del reciclaje del sistema endosómico . Se ha observado una expresión disminuida del gen de GLUT-4 en la membrana plasmática de los adipocitos y miocitos de obesos que causa una insuficiente captación celular de glucosa y unas concentraciones altas de glucosa/insulina, reflejo de la resistencia a la insulina en estos pacientes..

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Segundo impactoEs consecuencia del estrés oxidativo en hepatocitos que se compensa al principio por los mecanismos antioxidantes celulares; sin embargo, la sobrecarga hepática de AGL genera radicales libres de oxígeno (RLO) en la cadena mitocondrial que actúan sobre los ácidos grasos de las membranas celulares causando peroxidación lipídica. Los RLO inducen la síntesis de citocinas proinflamatorias por las células de Kupffer y los hepatocitos, tales como:

a) factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), que activa la vía de las caspasas y conlleva a la apoptosis de los hepatocitos b) factor de crecimiento transformante beta-1 (TGF-β1), que activa la síntesis de colágeno por las células estrelladas; c) ligandos Fas que ocasionan "muertes fratricidas" en los hepatocitos adyacentesd) interleuquina 8 (IL-8), potente quimiotáctico de neutrófilos.

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Los productos finales de la peroxidación lipídica, el 4-hidroxinonenal (HNE) y el malonildialdehído (MDA), también están implicados en la génesis de lesiones hepáticas por toxicidad directa, pueden intervenir en la formación de cuerpos de Mallory e incrementan la síntesis de colágeno por las células estrelladas. Esta segunda fase explicaría la evolución hacia fenómenos necroinflamatorios, fibrosis y cirrosis hepática .

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Segundo impacto

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Semiología- Fatiga (correlaciona

pobremente con el estadio histológico)

- Dolor en hipocondrio derecho (puede confundirse con litiasis)

- Hepatomegalia (Agrandamiento del hígado)

- Constipación (falta de movimiento regular de los intestinos)(en especial en niños. 15

- Alteraciones de la motilidad intestinal y sobrecrecimiento bacteriano.

- Medidas antropométricas (la circunferencia de la cadera indica obesidad central)

- Acantosis nigricans (en especial en niños)

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- Lipomatosis- Lipoatrofia/lipodistrofia- Paniculitis (Observada sobre todo en la

enfermedad de Weber-Christian, inflamación del tejido graso)

- Déficit neurológico (parálisis de los músculos oculares, así como sordera probablemente heredada de la madre y diabetes)

- Eritema palmar, angiomas cutáneos y esplenomegalia (cirrosis)

- Insuficiencia hepática subaguda

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DiagnósticoHallazgos de laboratorio:➔ Elevación leve a moderada de aminotransferasas (niveles

normales no excluyen el diagnóstico)➔ Relación AST/ALT < 1➔ La fosfatasa alcalina puede estar elevada 2 a 3 veces➔ Albúmina y bilirrubinas en sangre suelen estar normales. La

capacidad del hígado de formar las proteínas que normalmente produce. La hipoalbuminemia (disminución de los niveles plasmáticos de albúmina) pueden ser signo de un daño hepático crónico.

➔ Elevación de ferritina y saturación de transferrina en sangre.

La mayoría de los pacientes se detecta por una elevación de aminotransferasas o esteatosis hepática por algún estudio de imagen. 18

Para establecer el diagnóstico de EHGNA se requiere:

1. Demostrar hígado graso por imagen o biopsia. 2. Exclusión de consumo significativo de alcohol. 3. Exclusión de otras causas de esteatosis hepática. 4. Exclusión de causas coexistentes de enfermedad hepática

crónica.

El ultrasonido es el método que se utiliza de primera elección para detección de EHGNA debido a su bajo costo, disponibilidad, su sensibilidad de 60-94% y su especificidad de 66-97%

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Otros:

- Tomografía computarizada- Imagen por resonancia magnética:

son poco sensibles para determinar el grado de esteatosis, en un grado que va de 25 a 30%. Ninguna de estas modalidades es capaz de identificar de forma eficiente el grado de fibrosis y el estado de la enfermedad

- Espectroscopia por resonancia magnética: contenido de grasa en la grasa hepática 20

TratamientoTRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO

Consiste en tratar la enfermedad hepática como las condiciones metabólicas (obesidad, hiperlipidemia, resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2).

➔ Modificaciones al estilo de vida: reducen los niveles de enzimas hepáticas y la esteatosis hepática, de estos, el bajar de peso se asocia con mejoría de la enfermedad hepática

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se requiere una reducción de al menos 3-5% del peso corporal para mejorar la esteatosis.Se recomienda enviar a un programa de reducción de peso guiado por nutriólogo.

➔ Beneficio del ejercicio en la reducción del contenido de grasa en el hígado y tanto el ejercicio aeróbico como el de resistencia mejoran la sensibilidad a la insulina, ayudan a reducir masa total de grasa corporal, contenido de grasa hepática y grasa visceral, tejido adiposo abdominal subcutáneo y hemoglobina glucosilada.

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TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

➔ Uso de pioglitazona ya que ha mostrado mejoría significativa en los niveles de aminotransferasas, esteatosis hepática, balonización e inflamación.

La dosis habitual es de 30 mg al día.

➔ Metformina no se recomienda como tratamiento específico en los adultos con EHGNA ya que no tiene efecto significativo en la histología hepática.

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➔ Vitamina E (α-tocoferol) se asocia con disminución en los niveles de aminotransferasas, mejora la esteatosis, la inflamación y la balonización, sin embargo no tiene efecto en la fibrosis hepática.

➔ Terapia farmacológica de primera línea en pacientes no diabéticos con esteatohepatitis no alcohólica comprobada con biopsia a una dosis de 800 UI al día.

➔ Pentoxifilina, ácidos grasos omega 3, probucol, betaína, losartán y atorvastatina se han estudiado en EHGNA pero la evidencia es escasa y se necesita mayor estudio antes de recomendarlos.

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Pronóstico➔ La EH tiene un buen pronóstico, pero los pacientes que no

corrigen su problema metabólico tienden a presentar una evolución desfavorable. Por el contrario, los enfermos con EHNA pueden progresar a cirrosis y desarrollar un CHC (carcinoma hepatocelular).

➔ La edad y la presencia de inflamación en la biopsia inicial fueron factores predictivos independientes de progresión de la lesión EHGNA a fibrosis avanzada y cirrosis

➔ En los pacientes con cirrosis secundaria a EHNA, el CHC y el fallo hepatocelular son las principales causas de morbi-mortalidad 25

➔ La tasa acumulativa de desarrollo de un CHC con una tasa de supervivencia a los 5 años del 75,2 %

➔ La proporción acumulada de recurrencia del CHC a los 5 años de seguimiento fue de un 72,5 %.

➔ En una revisión reciente se enfatiza que los pacientes con EHNA poseen un riesgo significativamente aumentado de padecer enfermedades cardiovasculares y renales.

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Algoritmo

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Caso ClínicoUn hombre de 38 años de edad ingresa al servicio de emergencia con fatiga, sudoración y dolor abdominal. Durante varios meses ha notado un crecimiento del abdomen y que su piel se ha tomado una coloración amarilla. Dice no presentar ninguna patología previa pero admite el consumo de alcohol casi a diario. En la revisión se observó que su piel tiene claramente un tono amarillo indicativo de la ictericia. las palmas de sus manos tienen enrojecimiento. El abdomen está distendido, tenso y se encontró choque de onda líquida positiva. Marcas vasculares aparecen sobre la superficie del abdomen.

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El médico pidió realizar perfil hepático:Estudios Resultados Valores Normales

Bilirrubina total 0.50 mg/dL 0.1 a 1.2 mg/dL

Bilirrubina directa 0.10 mg/dL <0.3 mg/dL

Bilirrubina indirecta 0.40 mg/dL 0.1 a 0.5 mg/dl

TGP 103 U/L 7 a 56 U/L de suero

TGO 73 U/L 5 a 40 U/L de suero

Fosfatasa alcalina 250 U/L 44 a 147 U/L

GGT 176 U/L 7 a 50 U/L

Proteínas totales sérica

6.4 g/dL 6.0 a 8.3 g/dL

Albúmina sérica 3.2 g/dL 3.4 a 5.4 g/dL

Globulina 3.2 g/dL 2.0 a 3.5 30

Preguntas1. ¿Qué órganos podrían estar afectados?

El hígado y los que drena el sistema venoso porta

2. ¿Qué otros estudios de laboratorio o gabinete se requieren para establecer un diagnóstico?

➔ Ultrasonido: Método de primera elección para detección de EHGNA en la práctica clínica debido a su bajo costo

➔ Biopsia hepática:Establecer el diagnóstico de estatohepatitis no alcohólica y evaluar el grado de fibrosis.

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Preguntas3. ¿Cuál es el probable diagnóstico?Cirrosis alcohólica con hipertensión porta

4. ¿Cuál es el tratamiento?➔ Dieta, Ejercicio y Modificaciones en el estilo de vida➔ Realizar biopsia hepática

➔ Pioglitazona mg/día➔ Vitamina E (α-tocoferol) con dosis de 800 UI al día➔ Re- evaluación cada 6 meses y ultrasonido cada año.

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Resumen

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ConclusiónCon respecto a nuestro paciente se concluye el tiene ascitis, ya que se menciona un crecimiento del abdomen, la distensión y tensión del mismo, además de que el estudio de onda líquida (exploración física con una maniobra en la que se percute en un lado del abdomen)fue negativa, lo que significa que hubo una percución hacia el otro lado del abdomen y lo que sugiere la presencia de líquido intraabdominal. Por otro lado, la ascitis es una acumulación de líquido en la cavidad peritoneal generada por la hipertensión portal, lo que provoca eritema palmar y marcas vasculares (ó “arañas vasculares”) y esto es debido a que el hígado recibe un riego sanguíneo doble; alrededor de 30% de la sangre que ingresa al órgano procede de la arteria hepática y 70% de la vena porta. 34

Por lo que un posible diagnóstico que es la enfermedad hepática grasa o cirrosis, ya que la hipertensión porta se da en un 80% por cirrosis; además de la presencia ictericia (color amarillo), por lo que se ve reflejado en la descripción del paciente, pero no en los estudios realizados al paciente, ya que a pesar que la albúmina levemente está disminuida, las proteínas totales y la bilirrubina (debido a que la ictericia es el aumento de bilirrubina en la sangre como resultado de ciertos trastornos hepáticos) no se ven afectadas, por lo que puede ser una cirrosis compensada. Adicionando el paciente consume alcohol diario, lo que daría pie a la acumulación de ácidos grasos y triglicéridos en las células hepáticas (hepatocitos). Finalmente el aumento de las enzimas hepáticas, por que refleja la destrucción de las células hepáticas. 35

En nuestro paciente debemos tomar en cuenta que para un diagnostico mas certero se tienen que realizar otras pruebas como lo son una biopsia hepática, un ultrasonido, examen de orina, heces, etc. Además se deben de checar el estado del bazo y el páncreas.

Esta patología comprende muchos factores de riesgo en los que se encuentra la Prediabetes, diabetes tipo 2, sobrepeso u obesidad, hipertensión arterial, por lo que se deben de revisar en el paciente.

En los tratamientos farmacológicos se utilizan fármacos que puedan mejoren los niveles de aminotransferasas, esteatosis hepática, balonización e inflamación, al igual que el uso de vitamina E y cambios de estilo de vida en la alimentación y en el ejercicio. 36

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