Unidade Curricular de Doenças Infecciosas

Regente: Prof Doutor António Meliço-Silvestre

SEMINÁRIOS

Mestrado Integrado em Medicina Coordenador: Prof Doutor Vítor Duque

Infecção VIH/SIDA

Métodos de diagnóstico e monitorização (Prof Doutor Vítor Duque) História natural (Prof Doutor Vítor Duque)

Diversidade genética e resistências (Prof Doutor Vítor Duque) Terapêutica antirretrovírica- novos aspectos (Prof Doutor Vítor Duque)

TERAPÊUTICA ANTIRRETROVÍRICA - NOVOS ASPECTOS

INTRODUÇÃO

gp120

gp41

p17

Capsídeo p24

TI

ARN

MHC

Camada lipídica

Matriz

Envelope

Genoma e partícula do HIV-1

Genoma e partícula do HIV-2

Envelope gp105

gp36

Matrix p15

Capsídeo p26

TI

ARN

MHC

Camada lipídica

vpx

vpr

Ciclo de replicação do HIV-1

Inib Transcriptase inversa

Inibidores da Protease

Inibidores da Fusão

Antagonistas dos Correceptores

Inibidores da Integrase

Inibidores da Maturação

TERAPÊUTICA ANTIRRETROVÍRICA

Quando começar: 2008 vs 2006

Recomendação Recomendação para início de

terapêutica

Recomendação para não início de

terapêutica

DHHS 2008[1] CD4+ < 350 células/mm3

Doença definidora de SIDA

Grávida

Nefropatia associada à infecção HIV-

Coinfecção HBV, quando há

indicação para tratamento HBV

CD4+ > 350 células/mm3

EACS 2007[2] CD4+ < 350 células/mm3

CD4+ entre 350- 500 células/mm3 com

HIV-1 RNA elevado

Infecção Oportunista

CD4+ > 500 células/mm3

IAS-US 2006[3] Doença activa

CD4+ ≤ 200 células/mm3

Sem doença indicadora, mas CD4+ entre

200-350 células/mm3

CD4+ > 350 células/mm3

1. US Department of Health and Human Services. Available at: http://aidsinfo.nih.gov/Default.aspx. 2. European AIDS Clinical Society.

Available at: http://www.eacs.eu/guide/1_Treatment_of_HIV_Infected_Adults.pdf. 3. Hammer SM, et al. JAMA. 2006;296:827-843.

Quando começar ?

Guidelines europeias Versão 7.0

Outubro de 2013

NITI (7) Abacavir ABC Didanosina DDI Emtricitabina FTC Lamivudina 3TC Estavudina D4T Tenofovir TDF Zidovudina AZT NNITI (5) Delavirdina DLV Efavirenze EFV Etravirina ABC Nevirapina NVP Rilpivirina RIL

IP (9) Atazanavir/r ATV/r Darunavir/r DRV/r Fosamprenavir/r FPV/r Indinavir/r IDV/r Lopinavir/r LPV/r Nelfinavir/r NFV/r Ritonavir RTV (r) Saquinavir/r SQV/r Tipranavir/r TPV/r

Inibidores da entrada

Inibidores da fusão

Enfuvirtide T-20

Antagonistas CCR5

Maraviroc MVC

Medicação Antirretrovírica Actual (26)

Inibidores da Integrase (3)

Raltegravir RAL

Elvitegravir/cobicistate EVG/COB

Dolutegravir DLG

Tratamento inicial: Escolha da associação

• Considerações:

– Comorbilidades (ex: doenças do fígado, psiquiátricas ou cardiovasculares; tuberculose; gravidez)

– Potencial de adesão

– Conveniência (ex: número de comprimidos, frequência)

– Efeitos adversos potenciais

– Interacções potenciais

– Potencial para gravidez

– Resultados do teste de resistências

– Género e contagem de CD4+, para a nevirapina

– Determinação HLA B*5701, para o abacavir

Tratamento Inicial: escolha da associação

• Três possibilidades: – 1 NNITI + 2 NITIs

– 1 IP + 2 NITIs

– 1 II + 2 NITIs

– 3 NITIs (NÃO)

• Combinação a preferir - NNITI ou II ou IP + 2 NITIs

• Inibidores da fusão – não recomendados para início de terapêutica

Primeira escolha

Alternativa

Não Recomendado

Elevada falência virológica precoce Didanosina + tenofovir Eficácia virológica inferior Abacavir + lamivudina + zidovudina Delavirdina Sem benefício demonstrado Associações de 3-classes

Não Recomendado

Toxicidade elevada Estavudina + lamivudina

Indinavir + ritonavir

Ritonavir isolado

Nevirapina

naïve: ♂ CD4+ > 400 células/mm³

♀ CD4+ > 250 células/mm³

Não Recomendado

* Mulheres em idade fértil que tentam conceber ou que não usam método eficaz de

contracepção.

Toxicidade elevada Didanosina + estavudina

Atazanavir + indinavir

2-NNRTI

Teratogenicidade Potencial

Efavirenze *

Nelfinavir

Evitar durante a gravidez (especialmente 1º trimestre) e

na mulher com potencial de engravidar *

Sem benefício

Perfil de resistência equivalente emtricitabina + lamivudina

FALÊNCIA DA TERAPÊUTICA ANTIRRETROVÍRICA

Falência do Tratamento

Virológica: HIV RNA >50 cópias/mL após 24 semanas, após iniciar ou modificar

tratamento

Imunológica: Falência para atingir ou manter uma contagem de CD4 + adequada apesar

de supressão virológica

Clínica: Ocorrência de infecções e tumores oportunistas (após ≥3 meses de

tratamento; exclui síndromas de reconstituição imune)

Obter o indetectável

24 semanas; *MOTIVATE 1

1 Nelson M et al. JAIDS 2005;40:404–412. 2 Hicks C et al. ICAAC 2004. Abstract 1137a. 3 Hill A & Moyle G et al. 12th BHIVA 2006. Poster P1. 4 Lazzarin A et al. XVI IAC, 2006. Abstract TuAB0104. 5 Nelson M et al. 14th CROI, 2007. Abstract 104aLB. 6 Lalezari J et al. 14th CROI, 2007, Abstract 104bLB. 7 Cooper D et al. 14th CROI, 2007. Abstract 105aLB. 8 Steigbigel R et al. 14th CROI. 2007. Abstract 105bLB.

% D

oe

nte

s

100

80

60

40

20

0

MOTIVATE5-6* <50

TORO1 <50

BENCHMRK7-8 <50

16%

POWER3-4 <50

45%

RESIST2 <50

25%

49%

61%

Novos agentes anti-retrovíricos ou recentemente aprovados

Vírus maduro

Maraviroc

Inibidores da

entrada

Inibidores da

transcriptase inversa

Etravirina

Rilpivirina

Inhibitors da

Integrase

Raltegravir

Elvitegravir

Dolutegravir

IPs

Darunavir Tipranavir

I. maturação

Bevirimat

Inibidores da Entrada

HIV R5 (NIS)

Utilização dos Co-receptores

HIV X4 (IS)

CXCR4 CCR5 CD4+

Linhas de células T Cultura primária de Linfócitos

Monócitos/Macrófagos

CD4+ naïve CD4+ memória

Haase AT. Rev Immunol 2005;5:783-92

Eventos Precoces na Transmissão Vaginal do HIV

Modelo Baseado em Estudos de Infecção de “Simian Immunodeficiency Virus” em Primatas não Humanos

Formação Sincicial em Cultura de Células MT-2

Características Biológicas do HIV-1

Lancet Infect Dis 2002;2(8):461-71

27

Valor Prognóstico do Fenótipo SI*: Cohort de Amesterdão

• Estudo prospectivo

– 225 homens infectados por HIV-1 acompanhados durante uma média de 25 meses, início em Maio de 1988

– 37/225 (16,4%) receberam zidovudina

– 12% dos isolados na linha de base em doentes não tratados eram SI

• Progressão para SIDA (% doentes)

– Vírus SI: 70,8%

– Vírus NSI: 15,8% (P<0,001)

• Análise Multivariada

– Risco relativo para SIDA:

– Vírus SI 6,7 (95%IC 3,5–12,7)

– (+) p24 4,9 (95%IC 2,4–10,0)

– CD4+ <300 4,3 (95%IC 2,3–8,0) Koot M, et al. Ann Intern Med 1993;118:681–688

Co

nta

gem

de

CD

4 (

célu

las/

mm

3)

Impacto dos Vírus SI na Contagem dos CD4+

Tempo (meses) –48 –36 –24 –12 0 12 24 36

Conversão NIS para IS

NSI (n=45)

SI (n=45)

0

200

400

600

800

*SI ~ D/M ou X4 NSI ~ R5

28

Aumento da Proporção de Vírus X4 Explicado pelo Nadir da Contagem dos CD4+

100

80

Do

en

tes

com

D

/M o

u V

íru

s X

4 (

%)

0

40

60

NS

NS NS P<0,001

Doentes naive Doentes tratados

Nadir de CD4 (células/mm3)

(n=182)(n=45)

61–176

(n=109)(n=45)

18–60

(n=52)(n=47)

≤17 >176

(n=633)(n=45)

20

% de Doentes com HIV D/M ou X4 de acordo com o nadir dos CD4+ pré-tratamento e a exposição à TARV

Hunt PW, et al. J Infect Dis 2006;194:926–930

Métodos Fenotípicos para a Determinação do Tropismo

• Primeira geração

– Validação prospectiva (eg, MOTIVATE)

– Detecção vírus CXCR4: 100% numa mistura a 10%

– Não disponíveis comercialmente

• Segunda geração

– Detecção de vírus CXCR4: 100% numa mistura a 0,3%

– Validação retrospectiva no ACTG 5211

– Disponíveis comercialmente

Trinh L, et al. Resistance Workshop 2008. Abstract 118.

MOTIVATE 1 & 2: MVC in Treatment-Experienced Patients With R5 Virus

• Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIb/III study

Placebo + OBR (n = 209)

MVC* 150 mg or 300 mg QD + OBR (n = 414)

MVC* 150 mg or 300 mg BID + OBR (n = 426)

2:2:1 randomization; stratified by ENF use and

HIV-1 RNA < or 100,000 c/mL

Week 24 primary endpoint analysis

Week 48

*Patients receiving PI (except TPV) or delavirdine received 150 mg; all others received 300 mg.

Patients infected with R5, HIV-1 RNA ≥ 5000 copies/mL, stable

ART or no ART for ≥ 4 weeks, and previous ART

experience with ≥ 1 agent (≥ 2 for PIs) from 3 of the 4

antiretroviral drug classes for ≥ 6 months or documented

resistance to members of 3 of 4 classes

(N = 1049)

Hardy D, et al. CROI 2008. Abstract 792.

MOTIVATE 1 & 2: Eficácia Virológica Combinada, Semana 48

Hardy D, et al. CROI 2008. Abstract 792.

0 4 20 28

Do

en

tes c

om

AR

N

HIV

-1

< 5

0 c

óp

ias/m

L (

%)

40

30

20

0

Tempo (Semanas)

16,7%

43,2%*

45,5%*

100

90

80

70

60

50

10

8 12 16 24 32 36 40 44 48

Placebo + RBO (n = 209)

MVC 2ID + RBO (n = 426)

MVC ID + RBO (n = 414)

*P < 0,0001 vs placebo

Variação Média no RNA HIV-1 desde a Linha de Base até à Semana 24, de Acordo com CV de Base e uso de Enfuvirtide no RBO

-2,18

-1,20 -1,31

-1,97 -2,08 -2,08

49

98 107 0

67 130 127 N=

-2,10

-1,45

-2,02

HIV-1 RNA cópias/mL (linha de base)

-2,18

-0,94

-2,02

70 46 135 93 139 95

< 100000 ≥ 100000

Var

iaçã

o M

édia

no

RN

A H

IV-1

des

de

a lin

ha

de

bas

e (l

og

10 c

óp

ias/

mL

)

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0 N=

Sem Enfuvirtide Com Enfuvirtide

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

MVC ID + RBO

MVC 2ID + RBO

Placebo + RBO Inclui todos os doentes que receberam pelo menos uma dose da

medicação em estudo

Lalezari J, et al. 14th CROI 2007. Apresentação 104bLB MOTIVATE 1 – Semana 24

Inibidores da Integrase

BENCHMRK 1 & 2: RALTEGRAVIR Doentes Experimentados

Doentes infectados por HIV-1 com resistência a três classes

e HIV-1 RNA > 1000 cópias/mL

(BENCHMRK-1: N = 352; BENCHMRK-2: N = 351)

Placebo + RBO*

(BENCHMRK-1: n = 118; BENCHMRK-2: n = 119)

RAL 400 mg 2ID + RBO* (BENCHMRK-1: n = 232; BENCHMRK-2: n = 230)

Semana 156 Seguimento planeado

*RBO seleccionado pelo investigador com base nos dados da resistência e história de base; inclusão de DRV e TPV permitido.

Semana 48 Análise actual

Semana 16 Análise primária

Placebo + RBO

RAL + RBO

1. Cooper DA, et al. N Engl J Med. 2008;359:355-365. 2. Steigbigel RT, et al. N Engl J Med. 2008;359:339-354.

Semanas

HIV

-1 R

NA

< 5

0 c

/mL

(%)[2

]

P < .001 às Semanas 16 e 48

0

0

2 4 8 12 16 24 32 40 48

20

40

60

80

100

BENCHMRK 1 & 2: Doentes com HIV-1 RNA < 50 cópias/mL, Semana 48

• 71% dos doentes no grupo RAL PSS ≥ 2 na linha de base tinham HIV-1 RNA < 50 c/mL na Semana 48 (vs 37% com placebo)[1]

• 89% dos doentes no grupo RAL com a primeira utilização de ENV e DRV/RTV tiveram HIV-1 RNA < 50 c/mL na semana 48 (vs 68% com placebo)[1]

64%

34%

BENCHMRK 1 & 2: Análise da Resistência e da Resistência Cruzada ao Elvitegravir (EVG)

• 67% (63/94) dos doentes com falência virológica ao RAL* no BENCHMRK 1 e2 tinham ≥ 1 mutação na integrase[1]

• Falência virológica geralmente associada com as mutações Q148, N155, ou Y143 em combinação com pelo menos 1 outra mutação

• Informação separada de 2 doentes com falência virológica em EVG/RTV, sem resposta do HIV-1 RNA durante a primeira semana após mudança para RAL[2]

– Sugere alto nível de resistência cruzada entre EVG e RAL

*Em doentes para os quais os dados genotípicos da integrase estavam disponíveis na linha de base e no acompanhamento

1. Cooper DA, et al. N Engl J Med. 2008;359:355-365. 2. DeJesus E, et al. IAS 2007. Abstract TUPEB032.

Próxima Geração de NNITIs

Doentes infectados por HIV com falência virológica ao regime HAART actual

com história de ≥ 1 mutação de resistência aos NNRTI, ≥ 3 mutações primárias aos IP,

e HIV-1 RNA > 5000 cópias/mL

(DUET-1: N = 612; DUET-2: N = 591)

Placebo + DRV/RTVcom RBO*

(n = 604)

ETR 200 mg 2ID +

DRV/RTV com RBO* (n = 599)

Semana 48

*RBO seleccionada pelo investigador consistindo em DRV/RTV 600/100 mg/dia 2ID + ≥ 2 NRTIs ± ENF.

Semana 24 referência primária

DUET-1 & -2: Ensaios de Fase III de ETRAVIRINA + DRV/RTV-Contendo RBO

Variação média na contagem de CD4+ à semana 48 significativamente maior no braço ETR : +98 células/mm3 vs +73 células/mm3 no placebo

DUET-1 & -2: VL < 50 cópias/mL,

Semana 48

Haubrich R, et al. CROI 2008. Abstract 790. Johnson M, et al. CROI 2008. Abstract 791.

Semanas

Do

en

tes

Co

m H

IV-1

RN

A

< 5

0 c

óp

ias/m

L (

% ±

95

% C

I)

20

0

60

70

90

100

0 20 48

50

30

ETR (n = 599)

Placebo (n = 604)

40 32 24 2 4 8 12 16

80

40

10

61%

40%

P < .0001

ITT-TLOVR

DUET-1 & -2: Factores de resposta à ETR e Resistência na Falência

• Mutações à ETR (n = 17) pesadas com base no impacto da resposta

– 3.0: Y181I/V

– 2.5: L100I, K101P, Y181C, M230L

– 1.5: V106I, V179F, E138A, G190S

– 1.0: V90I, A98G, K101E/H, V179D/T, G190A

Vingerhoets J, et al. Resistance Workshop 2008. Abstract 24.

HIV

-1 R

NA

< 5

0 c

óp

ias/

mL

at

Sem

ana

24

(%

)

Categoria por Score Ponderado

0-2.0 2.5-3.5 > 3.5 0

10

20

30

40

50

60

70

80

100

74.4

52.0

37.7

DUET-1 & -2: Segurança da ETR

• Erupção cutânea mais frequente no braço ETR vs placebo (19% vs 11%; P < .0001)[1]

– Mais frequente mas não mais severo na mulher como no homem (30% vs 18%; P = .0365)

– Conduziu a descontinuação em 2% dos doentes

– Não houve relação entre erupção cutânea e erupção cutânea prévia associada com os NNRTI, CD4+ ou ETR PK

1. Mills A, et al. IAC 2008. Abstract TUPE0059. 2. Katlama C, et al. IAC 2008. Abstract TUPE0056.

ES Neuropsiquiátricos à Semana 48, 2] ETR

(n = 599) Placebo (n = 604)

Qualquer 30 34

Sistema Nervoso 17 20

PsiquiátrIco 17 20

*ES Neuropsiquiátricos identificados com base noutros NNRTIs, particularmente EFV.

Novos Agentes em Combinação

Estudo TRIO: RAL + ETR + DRV/RTV Eficácia equivalente a 3 agentes activos

• Estudo multicêntrico, fase II de DRV/RTV + ETR + RAL (N = 103); adição de NRTIs, ENF à descrição do médico

– Critérios de inclusão: susceptibilidade ao DRV e ETR com base em ≤ 3 DRV e ≤ 3 ETR RAMs

– 59% dos doentes tinham < 1 agente activo na RBO, tal como avaliado pelo GSS

– 12% (12/101) dos doentes com ENF no RBO; 10/12 naïve para o ENF

• HIV-1 RNA < 50 cópias/mL em 90% (95% CI: 85% to 96%) dos doentes à Semana 24

– Os 10 doentes com HIV-1 RNA detectável à semana 24, apenas 3 com HIV-1 RNA > 400 cópias/mL

• Mediana da contagem de CD4+ aumentou desde a linha de base até à Semana 24: 99 células/mm3 (IQR: 32-147)

• 2 Efeitos secundários associados ao fármaco (grau 4); apenas 1 conduziu à descontinuação do tratamento

Yazdanpanah Y, et al. IAC 2008. Abstract THAB0406.

Novos Agentes em Investigação

INIBIDOR DA MATURAÇÃO

Bevirimat: Mecanismo de Acção

Lalezari J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 891.

P6

Poliproteína GAG

CA MA NC

P6 CA MA NC

protease

Protease

Não tratado

Brotamento da partícula HIV

Tratado

SP-1

CélulaCD4+ Clones resistentes ao Bevirimat contêm

polimorfismos no local de clivagem CA-SP1 (codões 369-371)

Bevirimat

Bevirimat Study 203: Impacto dos Polimorfismos do Gag nas Taxas de resposta

Lalezari J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 891.

-1,4

-1,2

-1,0

-0,6

-0,2

0

-0,16 -0,24

-0,32

-1,08

-1,26

-0,8

-0,4

Var

iaçã

o d

o H

IV-1

RN

A d

esd

e a

linh

a d

e b

ase

at

é ao

dia

14

(lo

g 10 c

óp

ias/

mL)

Rastreio prospectivo de polimorfismos no Gag aumentam a resposta virológica ao bevirimat

38% de prevalência de polimorfismos no Gag nos codões 369-371 em 1034 doentes – Prevalência parece não relacionada

com a experiência anti-retrovírica

Segurança/tolerabilidade comparável com bevirimat vs placebo

369 370 371 Nenhuma em 369-371 Nenhuma e Cmin > 20 µg/mL

Posição dos Polimorfismos

n= 6 16 12 17 13

ANTICORPOS MONOCLONAIS ANTI-CCR5

Anticorpo Monoclonal Anti-CCR5 (PRO 140): Redução de HIV-1 RNA

Jacobson JM, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 1269a.

*P ≤ 0,01 †P ≤ 0,001 ‡P ≤ 0,0001

5/5 doentes no braço 10-mg tinham ≥ 2 log10 cópias/mL de redução

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

0

0,5

0 20 40 60 Dias

Var

iaçã

o M

edia

na

do

RN

A

HIV

-1 (

log 1

0 c

óp

ias/

mL)

-0,5

15 35 55 10 30 50 5 25 45

Placebo (n = 5) 5 mg/kg (n = 5) 10 mg/kg (n = 5)

*

* *

†

‡

† †

†

‡

‡

‡

‡

‡

Infusão de uma única dose

VACINA CONTRA A INFECÇÃO HIV-1

Proteínas recombinantes (gp120)

Peptídeos sintéticos (V3)

DNA

Vectores recombinantes vivos

(víricos, bacterianos)

Vírus inativados

Vírus vivos atenuados

WHO/UNAIDS

Vacina contra o HIV-1

Métodos para o Desenvolvimento de Vacinas anti-HIV

Markel H. N Engl J Med 2005;353:753-757

Vacinas que Induzem uma Resposta Humoral

Phimister E. In Search of a Better HIV Vaccine — The Heat Is On. N Engl J Med 2003;348:7

Johnston M, Fauci A. N Engl J Med 2007;356:2073-2081

Curso da Infecção HIV em Indivíduos Não Vacinados e em Vacinados com uma Vacina Hipotética

V520 Vaccine

(Vaccine Research Center)

Candidate Vaccines Currently in Clinical Trials

Johnston M, Fauci A. N Engl J Med 2007;356:2073-2081

A Investigação da Infecção VIH: da Ciência Básica à Clínica

Anthony Fauci,

the director of the NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases):

Steinbrook R. One Step Forward, Two Steps Back — Will There Ever Be an AIDS Vaccine? N Engl J Med 2007;357:2653-2655.

“To be brutally honest with ourselves, we have to leave open the possibility

. . . that we might not ever get a vaccine for HIV.

People are afraid to say that because they think it would then indicate that maybe we are giving up. We are not giving up. We are going to push this agenda as aggressively and energetically as we always have.

But there is a possibility — a clear finite possibility — that that’s the case.”

FIM