Upload
dothu
View
214
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Rappels de physiologie
• Biosynthèse des glucocorticoïdes– Cortisol principale glucocorticoïdes– Zone fasciculée du cortex surrénalien– Étape limitante : conversion mitochondriale du
cholestérol en prégnélonolone sous l’action de la protéine P450scc (side-chain clivage). Le gène responsable de cette protéine (CYP11A) est exprimé dans les tissus stéroïdes (cortex surrénalien, testicules, ovaires et placenta)
Biosynthèse du cortisol
cholestérol
prégnénolone
CP450scc
Mitochondrie
Réticulum endoplasmique
cholestérol Protéine StAR
ACTH
Biosynthèse des glucocorticoïdes• Rôle de la 3ß-hydroxystéroides déshydrogénase:
– permet la déshydrogénation de la partie 3ß hydroxy et l’isomérisation de la double liaison ∆5 en ∆4
• Rôle de la 11ß hydroxystéroide déshydrogénase:– R des minéralo et glucocorticoïdes sont très proches– R à la même affinité pour l’aldostérone et pour le
cortisol– Concentrations en cortisol 1000x plus élevées– 11ß hydroxystéroide déshydrogénase type 2 transforme
le cortisol en cortisone (la type 1 fait le contraire)
Régulation de la biosynthèse du cortisol
• Au niveau hypothalamo-hypophysaire:– CRH et AVP sont 2 neuropeptides stimulant la sécrétion
d’ACTH– CRH se fixe à un R à 7 domaines trans-membranaire
(production d’AMPc intracellulaire)– AVP se fixe sur d’un R V3 au niveau des cellules
corticotropes couplé à une protG (libération de calcium intracellulaire)
– Rétrocontrôle négatif du cortisol
Régulation de la biosynthèse du cortisol
• Au niveau hypophysaire:– ACTH synthétisée par les cellules corticotropes
antéhypophysaires– Peptide de 39 AA– Précurseur : POMC (pro-opiomélanocortine)– Action sur la corticosurrénale, hypertrophie,
augmentation de la transcription des gènes, augmentation de la captation du CT
– Hypercortisolisme– Rétrocontrôle négatif du cortisol
Mécanisme d’action du cortisol et de son récepteur
• Récepteur des glucocorticoïdes:– Superfamille des R nucléaires– Action directe dans le noyau cellulaire au niveau de
l’ADN– Protéine de poids moléculaire de 94000 et de 794 AA– Cortisol pénètre dans la cellule par diffusion passive, il
s’accumule dans le noyau au il se fixe à son Récepteur– Dimérisation du R, arrivé de facteurs de transcription et
activation de séquences HRE (GRE) de promoteurs
Domaines fonctionnels du R aux glucocorticoïdes
Zn Zn
Domaine de trans-activation
Doigts de zinc
Domaine de liaison à l’hormone
Domaine de trans-activation
Localisation nucléaire
Hsp 90N
C
Effets métaboliques des glucocorticoïdes
cortisol
Métabolisme du glucose:
Stimulation de la production hépatique de glucose
Effet permissif sur le glucagon et les catécholamines
du glycérol par augmentation de la lipolyse
du transport du glucose tissulaire
Stimulation de la néoglycogénèse
Métabolisme lipidique:
Stimule la lipolyse: AG et lipoprotéines
Effet sur la répartition corporelle (excès de graisses)
Métabolisme protidique:
synthèse protéique hépatique
catabolisme protidique (peau, muscle, tissus conjonctifs…)
Effets des glucocorticoïdes sur le système immunitaire
cortisol
Modifications du traffic des cellules immunocompétentes:
Lymphopénie (par redistribution dans la rate , les gg et la moelle osseuse)
Granulocytose (par démargination)
Effets immunosuppresseurs:
des polynucléaires neutrophiles sur le site de l’inflammation
Inhibition de l’activation des lymphocytes B
Baisse de la synthèse des cytokines médiatrices de l’inflammation
Effets des glucocorticoïdes sur la pression artérielle et le métabolisme hydrosodé
cortisol
Effets minéralocorticoïdes
Augmentation de la filtration glomérulaire
Effet sur la PA:
Hausse de l’angiotensinogène
Potentialise les effets vasopresseurs de angiotensine II et des cathécholamines
Sémiologie clinique
Symptôme Prévalence (%) Spécificité (%)
Obésité fasciotronculaire 85-95 70
Troubles menstruels 50-70 49
Intolérance au glucose 50-90 23
Hirsutisme 50-80 61
HTA 40-90 73
Vergetures pourpres 40-60 78
Acné 20-60 66
Amyotrophie proximale 40-60 93
Ostéoporose 40-60 97
Ecchymoses 25-60 71
Hypokaliémie 15-25 96
2 caractéristiques:
• Pléomorphisme de son expression
• Caractère aspécifique de certains signes
Sémiologie clinique
• Anomalies morphologiques– Diagnostiquées à l’inspection– Aspect dit « Cushingoïdes »: prise pondérale
fasciotronculaire, visage arrondi, hypertrophie des boules de Bichat, bosse de bison, obésité androïde (hausse du rapport T/H)
– A l’inversion amyotrophie des racines des membres, faiblesse à la marche
Sémiologie clinique• Anomalies morphologiques:
– Atrophie cutanée et sous-cutanée: lenteur à la cicatrisation
– Fragilité cutanéocapillaire: ecchymose au moindre contact
– Vergetures: large, pourpres, flancs et à la racine des membres orientées horizontalement, plutôt radiaires et dans les régions mammaires et péri-ombilicale
– Peau du visage: érythrosique, congestive, varicosités et télangiectasie (liées à l’atrophie de l’épiderme)
– Signes d’hyperandrogénie: acnée, hirsutisme, alopétie– OMI– Sensibilité aux infections notamment mycosiques
Sémiologie clinique• Troubles rhumatologiques:
– Ostéopénie voire ostéoporose (tassement vertébral, fracture de fatigue)
– Ostéonécrose aseptique de hanche, arrêt de croissance chez l’enfant
• Troubles gonadiques:– Spanioménorrhée ou aménorhée secondaire– Baisse de la libido et atrophie testiculaire
• Troubles psychiatriques:– De nature très variables, irritabilité, anxiété, insomnie,
syndrome dépressif….• Atteinte occulaire:
– Cataracte sous-capsulaire postérieure, glaucome
Sémiologie clinique• Réveil des infections:
– Mycobactérienne (tuberculose), parasitaire (anguillulose), virale, mycosique
• Troubles endocriniens:– Troubles menstruels, hyperandrogénie– Insuffisance surrénalienne secondaire
• Troubles digestifs:– Risque d’ulcère gastro-duodénale– Pancréatite aiguë chez l’enfant
• Atteinte cardio-vasculaire:– HTA
• Lithiase urinaire (hyper calciurie)