Señalización celular

Alberto Manchego Sayán

La señalización celular puede tener lugar mediante contacto directo célula-célula o a través de la acción de moléculas señalizadoras secretadas:

-Endocrina, las hormonas se transportan a través del sistema circulatorio y actúan sobre células dianas alejadas.

-Paracrina, la molécula liberada por una célula actúa localmente afectando a las células dianas próximas.

-Autocrina, la célula responde a una molécula señal producida por ella misma.

Tipos de señalización célula-célula

Moléculas señalizadoras y sus receptores

• Hormonas esteroideas y la superfamilia de los receptores estoroides.Las hormonas esteroideas, hormona tiroidea, vitamina D y el ácido retinoico son moléculas hidrofóbicas pequeñas que difunden a través de la membrana plasmática de sus células dianas y se unen a receptores intracelulares.

Los miembros de la superfamilia de los receptores de esteroides funcionan como factores de transcripción, regulando directamente la expresión génica en respuesta a la unión del ligando.

• Oxido nítrico y monoxido de carbono.El óxido nítrico y monóxido de carbono (gases sencillos) son moléculas importantes de la señalización paracrina en el sistema nervioso y en otros tipos celulares.

• Neurotransmisores.Los neurotrasmisores son pequeñas moléculas hidrofílicas que transportan las señales en las sinapsis entre las neuronas o canales iónicos regulados por ligando.

• Hormonas peptídicas y factores de crecimiento.El tipo de moléculas señalizadoras mas amplio y variado en los animales tienen carácter peptídico y oscilan entre unos pocos hasta mas de cien aminoácidos. Este grupo de moléculas incluye a las hormonas peptídicas, a los neuropéptidos y a los factores de crecimiento.

• Eicosanoides.Los eicosanoides son un tipo de lípidos que intervienen en la señalización paracrina y autocrina.

Acción y regulación por hormonas esteroideas

Difunden a través de la membrana plasmática y se unen a receptores nucleares,estimulando directanente la transcripción.

Regulación génica mediada por el receptor de la hormona tiroidea.- El receptor se une al DNA tanto en ausencia como en presencia de la hormona. Sin embargo, la unión de la hormona cambia la función del receptor, de represor a activador de la transcripción.

Funciones de los receptores de la superficie celular

• Asociados a proteínas G.la mayor familia de receptores de la superficie celular, que incluye a los receptores de muchas hormonas y neurotransmisores, transmite las señales a las dianas intracelulares a través de la acción de proteínas G.

• Proteína tirosina quinasas.Los receptores para la mayoría de los factores de crecimiento son proteínas tirosina quinasas, que tienen la capacidad de autofosforilarse.

• De citoquinas y proteínas tirosinas quinasas no receptoras.Los receptores para muchas citoquinas actúan en asociación con proteínas tirosinas quinasas no receptoras (Src, Quinasa Janus(JAK).

• Asociados a otras actividades enzimáticas.Otro tipo de receptores de la superficie celular incluyen a las proteínas tirosina fosfatasas, a las proteínas serina/treonina quinasas y a las guanilato ciclasas.

Receptor tirosina quinasa y su asociación con moléculas de moléculas de señal intracelulares. Los dominios SH2 se unen a péptidos específicos que contengan fosfotirosinas, de los receptores activados.

Vías de transducción intracelular de señales

• Vía del AMPc: segundos mensajeros y la fosforilación de proteínas.El AMP cíclico es un segundo mensajero importante en la respuesta de las células animales a diversas hormonas y a moléculas olorosas. La mayoría de las acciones del AMPc están mediadas por la proteína quinasa A, que fosforila tanto a enzimas metabólicas como al factor de transcripción CREB.

• GMP cíclico.El GMP cíclico también es un segundo mensajero importante en las células animales, su papel mejor caracterizado es en la recepción visual en el ojo de vertebrados.

Expresión de los genes inducidos por AMPc.- La subunidad catalítica libre de la proteína quinasa A se transloca al núcleo y fosforila al factor de transcripción CREB (Proteína de unión a CRE).

• Fosfolipidos y Ca2+.

Los Fosfolípidos y el Ca2+ son segundos mensajeros comunes, que se activan con posterioridad a los receptores asociados a proteínas G y a las proteínas quinasas. La hidrólisis del fosfatidil inositol 4,5 bifosfato (PIP2) da lugar al diacilglicerol y al inositol 1,4,5, trifosfato (IP3) que, respectivamente, activan a la proteína quinasa C y movilizan el Ca2+ de los reservorios intracelulares. Los niveles elevados de Ca2+ intracelular activan varias proteínas diana, incluyendo a las proteínas quinasas dependientes de Ca2+/calmodulina. En las células excitables eléctricamente del músculo y del sistema nervioso, el nivel de Ca2+ citosólico aumenta al abrirse los canales de Ca2+ regulados por voltaje en la membrana plasmática y los receptores de rianodina en el retículo sarcoplásmico y endoplásmico. El PIP2, además de ser hidrolizado a IP3 y diacilglicerol, puede ser fosforilado dando lugar a un segundo mensajero distinto: el PIP3.

• Ras, Raf y vía de las quinasas MAP.La vía de las quinasas MAP es una cadena de proteínas quinasas conservadas, que se activa a partir de varias señales extracelulares. En las células animales, las formas mejor caracterizadas de quinasas MAP están asociadas a receptores de factores de crecimiento a través de la proteína pequeña de unión Ras, que inicia la cascada de proteína quinasas que conduce a la activación de la quinasa MAP (ERK). Entonces, ERK fosforila a varias proteínas citosólicas y nucleares, incluyendo a factores de transcripción que inducen la expresión de genes tempranos inmediatos.

Activación de la fosfolipasa C por proteína-tirosina quinasa.-

Movilización de Ca2+ mediada por el IP3.-

Función de calmodulina.- La calmodulina es una proteína con forma de mancuerda, con 4 sitios de unión a Ca2+. El complejo Ca2+/calmodulina se une a diversas proteínas diana, incluyendo a proteínas quinasas dependientes de Ca2+/calmodulina.

Activación de las quinasas MAP ERK.- La estimulación de los receptores de factores de crecimiento activa la pequeña proteína de unión a GTP Ras, que interacciona con la proteina, quinasa Raf. Raf fosforila y activa a MEK y esta a ERK, la cual fosforila a diversas proteínas citoplasmáticas y nucleares.

Inducción de los genes tempranos inmediatos por ERK.- La ERK activada se transloca al núcleo, donde fosforila al factor de transcripción Elk-1. Elk-1 se une al elemento de respuesta al suero (SER) formando un complejo con el factor de respuesta al suero (SRF), iniciando la transcripción de genes tempranos inmediatos.

Vías de activación de las quinasas MAP en las células de mamíferos.

• Vía JAK/STAT.

Las proteínas STAT son factores de transcripción que contienen dominios SH2, y que son activadas directamente por proteínas tirosina quinasas asociadas a receptores de citoquinas y a receptores de factores de crecimiento.

Vía JAK/STAT.- Las proteínas STAT son factores de transcripción con dominios SH2 a través de los cuales se unen a aquellas secuencias que contengan fosfotirosinas. En las células no estimuladas las proteínas STAT se encuentran inactivas en el citosol. La estimulación de receptores de citoquinas provoca que estos se unan las proteínas STAT, siendo entonces fosforiladas por proteínas quinasas JAK, asociadas al receptor. Las proteínas STAT fosforiladas se dimerizan y se translocan al núcleo, donde activan la transcripción de los genes diana

Transducción de señales y citoesqueleto

• Integrinas y transducción de señales.La unión de las integrinas a la matriz extracelular activa a la proteína tirosina quinasa no receptora FAK, lo que a su vez activa a la quinasa MAP y a otras vías de señalización posteriores.

• Regulación del citoesqueleto de actina.Los factores de crecimiento inducen alteraciones en el movimiento y en la forma celular mediante la remodelación del citoesqueleto de actina. Estas alteraciones del citoesqueleto se producen a través de miembros de la subfamilia Rho de proteínas pequeñas de unión a GTP.

Modelo de señalización desde la proteína tirosina quinasa FAK.Union de integrinas a la matriz extracelular estimula la actividad de FAK, lo que lleva a su autofosfarilación.

Regulación del remodelamiento de la actina por las proteínas de la familia Rho.- diferentes miembros de la familia Rho regulan la polimerización de la actina dando lugar a Filopodio (Cdc42) ,lamelipodios (Rac) y adhesiones focales y fibras de estrés (Rho)