SEPEŠI - Liečba lokálne

Terapia

65Slovenský lekár MAREC – APRÍL 2009

Liečba lokálne a lokoregionálne pokročilého adenokarcinómu distálneho pažeráka a gastroezofageálnej junkcie

Sepesi, B.,* Sepeši, B.**

* Dept. of Surgery, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY, USA** Onkologické oddelenie FNsP F. D. Roosevelta Banská Bystrica, Slovensko

SúhrnAdenokarcinóm distálneho pažeráka a gastroezofageálnej junkcie sa vďaka rastúcej incidencii a mimoriadnej letalite stále častejšie dostáva do centra pozornosti odbornej verejnosti. V tomto prehľade chceme poukázať na niektoré výhody a nevýhody najčastejšie používaných diagnostických metód a ich prínos pri voľbe liečebnej stratégie, ako aj na kontroverzie týkajúce sa aktuálneho systému stanovovania štádia choroby s dôrazom na stanovenie N-kódu. Prinášame prehľad súčasných možností lokálnej liečby dysplázií. Ďalej sa venujeme niektorým dôležitým atribútom početných spôsobov resekčnej liečby nádorov pažeráka, ktorá predstavuje kľúčovú terapeutickú modalitu, a ich správnej voľbe v závislosti od individuálnych okolností. Nechirurgická liečba disponuje potenciálom ďalej zlepšovať liečebné výsledky dosiahnuté chirurgickou liečbou, zvyšovať podiel kuratívnych resekcií a predlžovať prežívanie pacientov. Diskutujeme o možnosti chemoterapie a rádioterapie a o ich vhodnom časovaní vo vzťahu k operácii.

Kľúčové slová: adenokarcinóm, distálny pažerák, gastroezofageálna junkcia, staging, high grade dysplázia, ezofagektómia, lymfadenektómia, chemoterapia, chemorádioterapia, adjuvantná liečba

SummaryDue its continuously rising incidence and lethality, adenocarcinoma of the distal esophagus and gastroesophageal junction is gaining increasing attention within the medical community. Herein, we review the utility of commonly applied diagnostic methods and their benefit in selecting the treatment strategy. We discuss controversies of the current staging system with the emphasis on the nodal staging. Regarding therapy, we review currently available modalities in the treatment of high grade dysplasia as well as various surgical approaches in the resection of an invasive esophageal carcinoma based on individual circumstances. Finally, we discuss chemotherapy and radiation therapy as adjuncts to surgical resection, their timing and potential in further improving resectability and survival of esophageal cancer patients.

Key words: adenocarcinoma, distal esophagus, gastroesophageal junction, staging, high grade dysplasia, esophagectomy, lymphadenectomy, chemotherapy, chemoradiotherapy, adjuvant therapy

ÚvodIncidencia adenokarcinómu distálneho pažeráka a gastro-ezofageálnej junkcie (GEJ) v priebehu ostatných 30 ro kov postupne narastá. Aktuálna incidencia tohto letálneho ochorenia o 600 % prevyšuje údaj o incidencii zo 70. rokov minulého storočia a už dlhší čas prekonáva inci-denciu skvamocelulárneho karcinómu pažeráka v krajinách západného sveta (1, 2). Diskutujú sa viaceré teórie možných príčin tohto nekontrolovaného rastu vrátane vyššej prevalencie obezity spojenej s vyšším výskytom gastroezofageálnej refluxovej choroby, ktorá vedie k vytvoreniu premalígnej lézie typu Barrettovho pažeráka či až k adenokarcinómu. Iným predpokladaným mechaniz-mom je eradikácia Helicobactera pylori s protektívnym poten ciálom proti karcinogenéze v oblasti GEJ, avšak

s po tenciálom stimulácie karcinogenézy v žalúdku. O niečo kontroverznejšie teórie označujú za hlavný spúšťač zmien inhibítory protónovej pumpy (PPI), ktoré menia kyslé prostredie GEJ na slabo kyslé až zásadité, čím podporujú diferenciáciu špecializovanej intestinálnej metaplázie (Barrettov pažerák) na dyspláziu a ďalej na adenokarcinóm. Túto teóriu, hoci nie je definitívne potvrdená, však spochybňujú najmä gastroenterológovia a farmaceutický priemysel, ktorým preskripcia a predaj PPI prináša miliardy amerických dolárov. Odhliadnuc od názorových rozdielov, jeden fakt je nespochybniteľný a to, že incidencia adenokarcinómu pažeráka v súčasnosti nezastaviteľne rastie a predstava o príčine, prevencii či najlepšej terapii si nepochybne bude vyžadovať otvorenú myseľ uvažujúcu nielen v intenciách súčasných vzorcov.

Terapia

66 Slovenský lekár MAREC – APRÍL 2009

Nateraz je to stále chirurgická liečba, ktorá ostáva ťažiskom liečby ezofageálneho adenokarcinómu a ponúka najlepšie šance na vyliečenie a predĺženie prežívania, no zdá sa, že sa dostatočne nevyužíva (3). V niektorých vhodných prípadoch prináša benefit aj rádioterapia resp. kombinovaná chemorádioterapia.

Diagnostické metódyCieľom diagnostiky je definitívne potvrdenie prítom-nosti adenokarcinómu, zhodnotenie rozsahu ocho-renia a stratifikácia pacienta, zameraná na voľbu najvhodnejšej terapeutickej stratégie. Symptomatológia pacientov s ezofageálnou rakovinou môže byť rozličná od asymptomatického priebehu skorých nádorov až k vyčerpávajúcej dysfágii spojenej s progredujúcou kachektizáciou a aspiráciou vlastných sekrétov. Údaj o dysfágii sa preto nikdy nesmie ignorovať a mal by sa overiť endoskopicky alebo s použitím kontrastnej skiaskopie. Dysfágia u pacienta s potvrdeným ezofageálnym adenokarcinómom zvyčajne svedčí o tumore v štádiu T3 a znamená podstatne horšiu prognózu.

Conditio sine qua non je odber bioptických vzoriek na histopatologické vyšetrenie potvrdzujúce diagnózu.Diagnostickú EGD možno vhodne doplniť endoskopickou ultrasonografiou (EUS) (7), ktorá v skúsených rukách prináša možnosť odhadnúť hĺbku nádorovej invázie do vrstiev steny pažeráka, ako aj zhodnotiť rozsah postihnutia paraezofageálnych lymfatických uzlín. Názor expertov na EUS nie je však nateraz jednotný. EUS je zaťažená značnou mierou subjektivity vyšetrujúceho a dokonca aj v najskúsenejších rukách je jej slabinou rozlišovacia schopnosť medzi T1 a T2 tumormi. Naopak pri rozlíšení medzi T2 a T3 tumormi je EUS pozoruhodne presná. Ďalšou kontroverziou je tenkoihlová aspiračná biopsia suspektných paraezofageálnych lymfatických uzlín pod kontrolou EUS a to pre riziko odberu nereprezentatívnej alebo falošne negatívnej vzorky. Mnohé štúdie dokázali, že prevalencia metastatického postihnutia lymfatických uzlín priamoúmerne koreluje s veľkosťou tumoru a T-kó-dom (hĺbkou invázie), a preto sonografický nález para ezo-fageálnej lymfadenopatie neprináša v porovnaní s klinickým predpokladom postihnutia uzlín podľa rozsahu primárneho tumoru žiadne zvláštne výhody a tým vlastne ani nemení zvolený liečebný postup. Niektorí autori využívajú EUS na rozhodnutie ohľadom neoadjuvantnej liečby, iní naopak toto rozhodnutie robia na základe klinických údajov a vyšetrenia EGD a PET/CT.Na druhej strane, nepochybne dôležitou diagnostickou a stagingovou modalitou u pacientov s rakovinou pažeráka je kombinované PET/CT vyšetrenie. Využíva selektívne vychytávanie molekuly 18-fluorodeoxyglukózy (18FDG) v tkanivách s vyššou metabolickou aktivitou, ktorou sa vyznačujú aj malígne tumory. Intenzitu tohto vychytávania možno vyjadriť v jednotkách SUVmax (maximum standard uptake value). Oproti samotnému CT má PET/CT výhodu v lepšej detekcii metastatickej lymfadenopatie i prípadných vzdialených metastáz, čo môže mať až u 10 – 20 % pacientov za následok korekciu pôvodne zvoleného liečebného postu-pu (8). Význam PET/CT sa naďalej študuje a doposiaľ nazbierané údaje naznačujú jej prínos nielen v hodnotení odpovede na liečbu či v hodnotení miery recidív, ale odrážajú aj prežívanie (9, 10, 11). Ako každý diagnostický test, aj zobrazenia na PET/CT však musí hodnotiť skúsený špecialista. Dôležitý je pritom najmä detailný popis lokalizácie postihnutých lymfatických uzlín. Pri voľbe terapeutickej stratégie na základe hodnotenia PET/CT sa môže objaviť sporná otázka, či postihnuté lymfatické lokality spadajú do oblasti chirurgickej resekcie. Niektorí autori považujú postihnutie coeliackých lymfatických uzlín za neresekabilné ochorenie. Na druhej strane však treba pripomenúť, že abdominálna lymfadenektómia

Obrázok 1Endoskopický obraz

Prvým a najdôležitejším vyšetrením u pacienta s nádorom pažeráka je ezofagogastroduodenoskopia (EGD). Detailný popis EGD nálezu by mal zahŕňať opis sliznice, príznaky prítomnosti alebo neprítomnosti cylindrického epitelu, dĺžku tumoru alebo jeho priemer v centimetroch, polypoidný či ulcerujúci charakter tumoru, jeho vzťah k orientačným anatomickým štruktúram ako napr. GEJ, zasahovanie tumoru do žalúdka a rozsah jeho postihnutia. Údaje z MD Anderson (4) a University of Southern California (USC) (5, 6) naznačujú, že endoskopický rozsah tumoru je nezávislým prediktorom prežívania ako aj T-kódu (hĺbka penetrácie do steny pažeráka). Preto má presné a jednoznačné zhodnotenie endoskopického nálezu neoceniteľnú hodnotu a to najmä pre chirurga.

Terapia


pri resekciách pažeráka coeliakálnu oblasť štandardne zahŕňa. Názorová zhoda medzi chirurgom a rádiológom, pokiaľ ide o rozsah ochorenia i postihnutia lymfatických uzlín zobrazených na PET/CT, je preto vitálne dôležitá a v každom prípade by mala predchádzať plánovanému operačného zákroku.

Histopatologický staging nádorov pažerákaHlavným cieľom a zmyslom stagingového systému je stanovenie odhadu liečebných výsledkov a prežívania na základe rozsahu ochorenia zisteného pri iniciálnom vyšetrení. Od štádia ochorenia sa tiež odvíja stanovenie liečebnej stratégie. Stagingový systém je už konvenčne založený na TNM klasifikácii, ktorá berie do úvahy veľkosť tumoru a hĺbku penetrácie do steny pažeráka (T-kód), prítomnosť uzlinového postihnutia (N-kód) a eventuálnu prítomnosť vzdialených metastáz (M-kód). Treba však poukázať na niektoré nedokonalosti súčasného stagingového systému. Ako pri všetkých gastrointestinálnych malignitách, aj pri nádoroch pažeráka je jedným z najdôležitejších prognostických faktorov prítomnosť malígnych buniek v lymfatických uzlinách. Adekvátne hodnotenie stavu lymfatických uzlín je však naďalej problematické. Súčasným štandardom je, že každá operačne odstránená uzlina sa prereže na polovicu a patológ obvykle hodnotí po farbení hematoxylínom a eozínom len jediný rez. Pri tomto postupe je pomerne vysoká pravdepodobnosť falošnej negativity inak pozitívnych lymfatických uzlín. Hypoteticky, určite presnejšie údaje o rozsahu ochorenia by prinieslo detailné histologické vyšetrenie 20 – 30 uzlín s prehliadnutím viacerých vzoriek z každej z nich. Je samozrejmé, že personálny nedostatok a vyťaženosť patológov vo väčšine, ak nie vo všetkých inštitúciách, takéto detailné vyšetrenie neumožňuje. Veľkým prínosom zrejme bude hlavne využitie imunohistochemických a nových molekulárnych techník, ktorými sa momentálne zaoberá niekoľko výskumných laboratórií na svete. Treba ale zdôrazniť, že nevyhnutný pre adekvátny staging je hlavne operačný výkon s odberom dostatočného počtu lymfatických uzlín. Napríklad pri kolorektálnom karcinóme je dávnejšie zavedeným štandardom minimálny počet odstránených a vyšetrených 12 – 15 lymfatických uzlín na adekvátne stanovenie N-kódu. Pri nádoroch pažeráka takýto počet uzlín zatiaľ štandardne stanovený nie je, hoci sa nedávna medzinárodná štúdia pokúsila nájsť odpoveď na otázku, aký počet lymfatických uzlín je dostatočný na adekvátny staging nádorov pažeráka. Deväť medzinárodných cen-tier pod vedením skupiny z USC publikovalo veľkú retrospektívnu štúdiu, ktorej cieľom bolo potvrdiť hypotézu, že počet resekovaných lymfatických uzlín koreluje s dobou

prežívania. Sledovaná populácia pozostávala z 2 303 pa-cientov, ktorí podstúpili ezofagektómiu s torakotómiou alebo bez nej. Medián počtu odstránených lymfatických uzlín bol 17. Celkový počet odstránených uzlín vysoko signifikantne koreloval s prežívaním (p < 0,0001) bez závislosti na ostatných premenných. Regresná analýza za optimálny počet prinášajúci benefit pri prežívaní označila až 23 lymfatických uzlín (12). V inej štúdii skupina USC zisťovala, aký počet pozitívnych lymfatických uzlín poskytuje najlepšiu predikciu systémovej diseminácie. Sledovanú populáciu tvorilo 1 053 pacientov z 9 centier v Ázii, Európe a USA. Štúdia ukázala, že pravdepodobnosť systémového ochorenia po ezofagektómii presiahne 50 %, ak sú postihnuté viac ako 3 lymfatické uzliny a stúpa na bezmála 100 % pri pozitivite 8 a viac uzlín (13). Ďalším faktorom prispievajúcim ku kontroverznosti súčasného stagingového systému je hodnotenie odpovede na neoadjuvantnú liečbu a následný restaging ochorenia. Veľa pacientov, ktorí podstúpia neoadjuvantnú liečbu s následnou ezofagektómiou má histopatologicky negatívne lymfatické uzliny, teda štádium N0. Otázkou zostáva, či N0-kód po neodjuvantnej liečbe má ten istý význam ako N0 po resekcii bez neoadjuvantnej liečby. Porovnanie liečebných výsledkov po R0 resekcii odhalilo, že pacienti s N0-kódom, ktorí absolvovali neoadjuvantnú liečbu s následnou ezofagektómiou prežívali významne kratšie (49 % vs. 85 %, p = 0,005), než pacienti s ezofagektómiou bez neoadjuvantnej liečby. Recidíva bola tiež vyššia (10/25 vs. 10/75 p = 0,0063) v skupine, ktorá mala N0 po ukončení neoadjuvantnej liečby (14). Podľa autorov tejto štúdie jej výsledok naznačuje, že pacienti v prvej skupine mali pravdepobne pozitívne ochorenie lymfatických uzlín, ktoré po neoadjuvantnej liečbe regredovalo. Hoci táto terapia eradikovala metastatické ochorenie v uzlinách, výsledok v prežívaní nebol taký istý ako u pacientov, ktorí mali negatívny N-kód po resekcii bez neoadjuvantnej liečby, čo ďalej svedčí o obmedzeniach stagingu. Väčšia presnosť stagingu si bude vyžadovať aj nové molekulárne a biochemické metódy. Očakáva sa, že v blízkej budúcnosti budú publikované aj nové stagingové štandardy, ktoré budú zohľadňovať aj tieto novozistené fakty (1).

Liečba high-grade dysplázií (HGD) distálneho pažeráka a GEJČastý endoskopický skríning pacientov s gastroezofaeálnou refluxnou chorobou (GERD) spolu s rutinným sledovaním pacientov s Barrettovým pažerákom sú pravdepodobne zodpovedné za zvyšujúci sa záchyt HGD a včasného adenokarcinómu pažeráka. Pochybnosti zasahujú diagnózu HGD na dvoch frontoch. Prvá pochybnosť súvisí s nezho-

Terapia


dami o tejto diagnóze medzi patológmi. Štúdie preukázali až 20-percentnú falošnú pozitivitu histopatologického nálezu, preto by mali bioptickú vzorku s podozrením na HGD hodnotiť dvaja nezávislí patológovia (15, 16). Ak sa nezhodnú, je potrebné prizvať ešte tretieho patológa. Patológovia hodnotiaci tieto bioptické vzorky by rozhodne mali byť špecialistami v gastrointestinálnej patológii a mali by mať k dispozícii referenčnú sadu ezofagektomických vzoriek s popísanými prípadmi HGD.Druhá nejasnosť sa týka manažmentu HGD. Niektorí autori preferujú frekventné endoskopické sledovanie HGD (každé 3 mesiace), iní sú skôr zástancami agresívnej liečby prostredníctvom endoskopickej resekcie sliznice (EMR) a rádiofrekvenčnej ablácie (RFA) zvyšného Barrettovho epitelu alebo ezofagektómie. Filozofia agresívneho prístupu je postavená na fakte, že len čo sa potvrdí diagnóza HGD, riziko invazívneho karcinómu stúpa. V štúdii z USC malo až 30 % pacientov po ezofagektómii pre HGD resekčnú vzorku pozitívnu na invazívny karcinóm. Dôležitým faktorom je, či je dysplázia lokálna alebo multifokálna (17). V niekoľkých centrách na svete sa HGD lieči prostredníctvom EMR. Resekcia sa robí hlboko do submukózy, čo umožní aj adekvátne histologické vyšetrenie hĺbky invázie (18). Multifokálna HGD v teréne dlhého segmentu (viac ako 3 cm) Barrettovho ezofágu sa lokálnou resekciou lieči podstatne ťažšie. Štúdie používajúce okrem EMR aj nové prístroje na RFA ako HALO-360 či HALO-90 (BÂRRX Medical, Inc.) však v eradikácii dysplastickej Barrettovej sliznice u väčšiny pacientov uspeli (19). Či tento efekt pretrvá dlhší čas, sa ešte uvidí. Je však nesmierne dôležité si uvedomiť, že úspech lokálnej resekcie a abla tívnej liečby dysplastického Barrettovho pažeráka spočíva v endoskopických kontrolách pacientov po takejto liečbe aj v 2 – 3 mesačných intervaloch. To si vyžaduje spolupracujúceho pacienta, ochotného podstúpiť takýto striktný program v neustálom strese, že choroba môže prerásť do invazívnej rakoviny. Viacerí experti odporúčajú vagus-šetriacu ezofagektómiu v prípade multifokálnej HGD v teréne dlhého segmentu Barrettovho pažeráka. Komplexný prehľad výsledkov tejto metódy publikovaný Williamsom preukázal nulovú mortalitu a dobré funkčné výsledky, no najdôležitejšie je, že sa tým odstránil poškodený pažerák s vysokým rizikom invazívneho karcinómu (20, 21). Pre pacientov, ktorí sa nemôžu podrobiť striktnému endoskopickému dohľadu alebo majú väčší strach z rizika karcinómu, je ezofagektómia lepšou možnosťou.

Chirurgická liečba nádorov pažerákaHoci nové poznatky a povzbudivé výsledky v endoskopickej liečbe Barrettovho ezofágu a HGD sú prínosom pre

pacientov s veľmi včasným nálezom tohto závažného onkologického ochorenia, v liečbe invazívneho karci-nómu pažeráka, teda v klinickom štádiu I – III, zastá-va jednoznačné miesto chirurgická liečba. Súčasné ezofagektomické „menu“ obsahuje:

– vagus-šetriacu ezofagektómiu,

– transhiatálnu ezofagektómiu (laparotómia s krčnou ezofago-gastroanastomózou),

– ezofagektómiu podľa Ivora Lewisa (pravostranná torakotómia a laparotómia s ezofago-gastroanastomózou nad v. azygos),

– trojincíznu ezofagektómiu (pravostranná torakotómia s lymfadenektómiou, laparotómia, ľavostranná krčná incízia s krčnou ezofago-gastroanastomózou),

– en bloc ezofagektómia (pravostranná torakotómia s odstránením tkanív zadného mediastína napravo od v. azygos, infrakarinálna lymfadenektómia, ligácia d. thoracicus, laparotómia, incízia na ľavej strane krku a krčná ezofago-gastroanastomóza)

a konečne

– minimálne invazívna ezofagektómia (MIE – pravo stranná torakoskopia, mobilizácia pažeráka, hrudná lymfadenektómia, laparoskopická mobilizácia žalúdka, abdominálna lymfadenektómia a krčná ezofago-gastroanastomóza).

Okrem vagus-šetriacej ezofagektómie, ktorá nezahŕňa odstránenie lymfatických uzlín a transhiatálnej ezofa-gektómie, pri ktorej sa okrem abdominálnej lymfadenektó-mie vykonáva odstránenie len niektorých uzlín dolného mediastína, všetky ostatné operácie zahŕňajú dvojpoľové mediastinálne a abdominálne lymfadenektómie. Prečo máme vlastne k dispozícii také množstvo procedúr?Odpoveď závisí od toho, čo podľa názoru operatéra prinesie ezofagektómia pacientovi. Každá z týchto operácií mala či naďalej má svojho „advokáta“ medzi svetovo uznávanými kapacitami v ezofageálnej chirurgii. En bloc ezofagektómiu preferujú Altorki (22) a DeMeester (23), za transhiátovú sa stavia Orringer (24, 25) a Luketich (26) vidí výhody v MIE. Filozofia každého operačného prístupu je odlišná. Ezofagektómia je v každom prípade metóda zaťažená značnou mierou perioperačnej morbidity, ktorá sa vyskytuje až u 60 – 70 % operovaných pacientov, od bežnej infekcie operačnej rany, cez pneumóniu až po presakovanie anastomózy, presakovanie chylusu, či dokonca nekrózu neoezofagu, či už ním je žalúdok alebo interponované hrubé črevo. S dosiahnutými pokrokmi v perioperačnej a intenzívnej starostlivosti je však možné tieto komplikácie

Terapia


zvládať bez vážnych dlhodobých následkov. Zástancovia en bloc ezofagektómie – najinvazívnejšej možnosti – vykonávajú veľmi rozsiahlu lymfadenektómiu, pri ktorej odstraňujú okolo 40 – 50 uzlín, čo prináša pacientovi potenciálny kuratívny efekt (2). Ezofagektómia podľa Ivora Lewisa a MIE tiež zahŕňajú mediastinálnu a abdominálnu disekciu lymfatických uzlín, ale odstránených uzlín obvykle býva okolo 15 – 20 (19). Hlavnou výhodou MIE je torakoskopický a laparoskopický prístup s nižším percentom pľúcnych komplikácií a rýchlejším zotavením po operácii (19). Transhiátová ezofagektómia ušetrí pacienta od torakotómie i torakoskopie a tiež sa lepšie toleruje, ale zákrok na mediastinálnych uzlinách má značné obmedzenia. Každá metóda má teda svoje výhody i nevýhody a nie je pravdepodobné, že by sa niekedy realizovala randomizovaná štúdia porovnávajúca tieto postupy, ktorá by potvrdila superioritu niektorého z nich. Inými slovami, každý z operačných postupov má v liečbe nádorov pažeráka svoje miesto. Päťdesiatročný pacient s dobrou funkčnou rezervou by pri štádiu I – III mal podstúpiť en bloc ezofagektómiu, nakoľko mu tento postup dáva najväčšiu šancu na vyliečenie, resp. dlhodobé prežívanie (16). Starší pacienti alebo pacienti s horším výkonnostným stavom budú profitovať z transhiátovej ezofagektómie alebo MIE. Perioperačná morbidita je o niečo menšia a oboma postupmi je možné odstrániť postihnutý pažerák s uspokojivým funkčným výsledkom.Pri súčasnom dôraze na výsledky poskytovania zdravotnej starostlivosti je potrebné pripomenúť, že ezofagektómia ako jedna z najnáročnejších operácií si vyžaduje zručnosť a skúsenosti nielen počas operácie, ale špecializovanú starostlivosť o pacienta aj po nej. Preto by mali byť pacienti vyžadujúci tento zákrok odosielaní do centier s väčším množstvom liečených pacientov a do rúk chirurga s dostatočnou praxou vo vykonávaní ezofagektómií (27). Operačné výsledky vrcholových centier v USA sa konti-nuálne zlepšujú. Súčasná peroperačná mortalita po ezofagektómii v tzv. high volume centrách je nižšia ako 4 %. Toto číslo je stále v rozpore s literatúrou, ktorá vo väčšine prípadov uvádza staršie dáta o mortalite v rozmedzí 8 – 10 %. Výsledkom je potom intuitívny nihilizmus vo vzťahu k resekciám pažeráka, čo ďalej vedie k tomu, že lekári pacientov na operačnú liečbu odosielajú v oveľa menšej miere, ako by mohli, dokonca aj pri potenciálnej resekovateľnosti ochorenia (3). Preto sa odporúča, aby pacienta s novodiagnostikovaným nádorom pažeráka, bez ohľadu na jeho rozsah, vyšetril chirurg špecializujúci sa na tieto ochorenia. Dokonca aj v prípade, že choroba progreduje za hranicu kuratívnej resekovateľnosti, je možné individuálnemu pacientovi ponúknuť paliatívny zákrok

v podobe inštalácie stentu, nutričnej gastrostómie alebo jejunostómie, či umiestnenie port-a-cathu. Interdisciplinárna spolupráca je taktiež nesmierne dôležitá a chirurg by mal v tomto tíme zastávať ústrednú pozíciu.

Úloha nechirurgických postupov v liečbe adenokarcinómu distálneho ezofágu a GEJŤažiskovou liečbou lokalizovaného a lokálne pokročilého ochorenia je teda operačný postup. Ako jediný dáva reálne šance na vyliečenie alebo dlhodobé prežívanie. Staršie štúdie hodnotiace efekt samotnej chirurgickej resekcie však prinášali údaje o maximálne 25 % 5-ročnom prežívaní takto postihnutých pacientov (28, 29, 30) a hoci novšie výsledky dokumentujú 5-ročné prežívanie po en bloc resekcii na úrovni 40 – 50 % (31) a aj naše výsledky z pracoviska v University of Rochester Medical Center sa pohybujú okolo 38 % (zatiaľ nepublikované dáta), je logická snaha tieto výsledky zlepšiť aj v rámci multimodálneho prístupu. Nechirurgické postupy používané v snahe zvyšovať efekt operačnej liečby predstavujú sekvenčnú či simultánnu aplikáciu chemoterapie a rádioterapie v predoperačných, perioperačných alebo pooperačných schémach. Hodnotenie ich efektu je však pomerne problematické, pretože mnohé adenokarcinómy z oblasti distálneho ezofágu a GEJ sú v rámci štúdií zaraďované medzi nádory žalúdka alebo nádory pažeráka bez ich jasnej špecifikácie, čo výsledky do značnej miery skresľuje a extrapolovať z nich fakty hodiace sa pre nami diskutovanú oblasť nie je jednoducho možné. Aj napriek nedostatku priamych štúdií sa snažíme odhadnúť efekt jednotlivých liečebných metód.Strategický úmysel dosiahnuť downstaging nádorov a zvýšiť šance na kuratívnu R0 resekciu spolu s potenciálnou liečbou mikrometastáz sú ideologickou bázou predoperačnej alebo perioperačnej aplikácie chemoterapie. Výsledky randomizovaných štúdií zatiaľ nepotvrdili jej jednoznačný benefit, no niektoré novšie štúdie dávajú tušiť zlepšujúce sa výsledky. Vo väčšine štúdií sa dosiahol efekt na redukciu rizika mikroskopickej pozitivity resekčných okrajov, potvrdil sa aj určitý downstaging čo do veľkosti tumorov, hĺbky infiltrácie a snáď aj uzlinového postihnutia, avšak bez významnejšieho vplyvu na prežívanie či počet kuratívnych resekcií (32, 33, 34). V iných štúdiách sa ukázal trend k zlepšeniu prežívania v prospech kombinácie CHT a operačnej liečby (35, 36, 37). Štúdia MAGIC, patriaca medzi najvýznamnejšie, bola zameraná na nádory žalúdka, avšak len čosi vyše 20 % pacientov malo nádory lokalizované v oblasti GEJ, resp. v distálnom pažeráku. Predoperačná CHT v kombinácii epirubicín, cisplatina a 5-fluorouracil (ECF) viedla k 25 % redukcii relatívneho rizika smrti, čo sa odrazilo v 13 % absolútnom zlepšení celkového

Terapia


Absencia zlepšenia miery pCR i významnejšieho vplyvu na zvýšenie počtu kuratívnych resekcií vyústila preto do posilnenia predoperačnej lokálnej liečby pridaním rádioterapie k chemoterapii. Neoadjuvantná konko-mitantná chemorádioterapia (CCRT) by mala zlepšiť lokoregionálnu kontrolu ochorenia a eradikovať prípadné mikrometastázy, čo by sa v optimálnom prípade malo prejaviť v zlepšení prežívania. V celosvetovom meradle sa realizovalo veľké množstvo klinických štúdií porovnávajú-cich efekt kombinácie predoperačnej CCRT s chirurgickou liečbou oproti operácii samotnej. Vo väčšine prípadov sa používala schéma cisplatina/5FU. Podľa očakávania sa v štúdiách dosahovala pomerne dobrá lokoregionálna kontrola aj s celkom uspokojivou mierou pCR. Pokiaľ však ide o benefit na prežívanie, štúdie zaznamenali iba trend k zlepšeniu, no nie jeho signifikantné predĺženie.Na otázku významu zintenzívnenia multimodálnej terapie pridaním indukčnej chemoterapie pred neoadjuvantnou CCRT hľadali odpoveď 2 menšie štúdie významných ame-rických onkologických centier. Výsledky sa ukázali vcelku povzbudivé, je však potrebné rozsiahlejšie zhodno tenie tejto možnosti (40, 41).Inak postavená otázka optimálnej liečby adenokarcinómov distálneho pažeráka a GEJ stojí na význame operačnej lieč by. Štúdie porovnávajúce kombináciu neoadjuvantnej CCRT a operácie oproti chemorádioterapii samotnej u pacientov so skvamocelulárnym karcinómom pažeráka totiž konštatovali podobné výsledky v oboch ramenách takýchto štúdií bez významnejšieho benefitu operačnej liečby po úspešnej konkomitantnej chemorádioterapii. Analogicky by sa preto dal predpokladať tento fenomén aj pri adenokarcinómoch. Dôkazy prisudzujú multimodálnej liečbe minimálne výhodu lepšej lokoregionálnej kontroly, časovo závislé premenné (prežívanie bez choroby – DFS, OS) sú lepšie len nesignifikantne. V tejto oblasti však pravde podobne nie je priestor na zovšeobecnenie výsledkov aj na adenokarcinómy, nakoľko ich zastúpenie v štúdiách bolo výrazne menšinové.Predoperačná kombinácia chemo- a rádioterapie u pacientov s lokálne pokročilým adenokarcinómom pažeráka teda zlepšuje vyhliadky na kuratívnu resekciu, dáva šancu na dosiahnutie pCR a redukuje riziko lokoregionálnej rekuren-cie a aj keď signifikantne nepredlžuje prežívanie, jej použitie je plne odôvodnené najmä u vysokorizikových pacientov. Existujú isté regionálne rozdiely pokiaľ ide o preferencie CHT alebo CCRT v neoadjuvancii, neopierajú sa však o žiadne priame porovnanie, ktoré by dokázalo dať odpoveď na otázku, ktorá metóda je lepšia. Isté však je, že pacienti, ktorí počas neoadjuvantnej liečby dosiahli pCR, prežívajú dlhšie. To do určitej miery favorizuje neoadjuvantnú CCRT.

Obrázok 2Rádioterapeutický plán

prežívania (OS). Riziko vzdialeného metastázovania sa redukovalo z 37 % na 24 % a lokálne recidívy klesli z 21 % pri samotnej operácii na 14 %. Hoci sa nezaznamenali žiadne patologické kompletné remisie (pCR), ECF možno vďaka tejto štúdii považovať za referenčnú schému v neoadjuvantnej indikácii (38). Podobné výsledky sa dosiahli aj v štúdii s jednoduchšou a lepšie tolerovateľnou CHT na báze cisplatiny a 5FU (29). Čo však s pacientmi bez očakávanej odpovede na CHT, ktorých môže byť až tretina? Vhodnou možnosťou sa ukázalo byť už spomínané PET/CT, pričom minimálne 35 % pokles hodnoty SUVmax 2 týždne po CHT môže svedčiť o dobrej metabolickej a klinickej odpovedi. V súlade so štúdiou MUNICON sa môže chemo-responzívnym pacientom podávať neoadjuvantná liečba do 12 týždňov, u chemorezistentných pacientov sa indikuje okamžitá operácia (39).

Terapia


Okrem neoadjuvancie má CCRT svoju nespochybniteľnú úlohu aj v adjuvantnej alebo pooperačnej liečbe adeno-karcinómov distálneho pažeráka a GEJ. Jej indikácia je postavená najmä na výsledkoch štúdie INT 0116, ktorá hodnotila efekt adjuvantnej CCRT u potenciálne resekovateľného lokálne pokročilého adenokarcinómu žalúdka (42). Úspešný výsledok znamenalo hlavne signifikantné zlepšenie DFS a OS, pričom očakávaný absolútny benefit prežívania je až 20 %. Okrem toho signifikantná redukcia lokálnych recidív v ramene s CCRT v pomere 19 % ku 29 % u pacientov so samotnou chirurgickou liečbou svedčí o tom, že je to práve lokálna kontrola, ktorá podstatnou mierou ovplyvňuje prežívanie. Štúdia INT 0116 sa však nevyhla kritike pre suboptimálny chirurgický postup, keď len 10 % pacientov podstúpilo štandardnú D2 lymfadenektómiu a viac ako polovica pacientov neabsolvovala ani formálnu D1 lymfadenektómiu. Argument pre štandardizáciu týchto dôležitých operačných výkonov je preto opodstatnený. Namieste je preto otázka, či adjuvantná CCRT nekompenzuje nedostatočný operačný postup. No retrospektívna kórejská štúdia z roku 2005 potvrdila efekt adjuvantnej CCRT aj u pacientov po rozsiahlej disekcii lymfatických uzlín (43).

ZáverZatiaľ neexistuje všeobecne prijatý štandardný postup na liečbu adenokarcinómov distálneho pažeráka a GEJ. Zdá sa však, že ním bude najskôr trimodalitná liečba – kombinácia všetkých troch liečebných postupov s ústredným postavením operačnej liečby. Pre tento záver svedčia výsledky desiatok klinických štúdií hodnotiacich účinky liečebných modalít tak množiny u nádorov pažeráka, ako aj u množiny nádorov žalúdka, ktorých je adenokarcinóm distálneho pažeráka a GEJ prienikom, napriek niektorým svojím špecifikám.Zoznam bibliografických odkazov1. RICE, T. W., RUSCH, V. W., APPERSON-HANSEN, C., ALLEN, M.

S., CHEN, L. Q., HUNTER, J. G. et al. Worldwide esophageal cancer collaboration. In Dis. Esophagus, 2009, vol. 22, no. 1, p. 1 – 8.

2. JEMAL, A., SIEGEL, R., WARD, E., HAO, Y., XU, J., MURRAY, T. et al. Cancer statistics, 2008. In CA Cancer J. Clin., 2008, 58, p. 71 – 96.

3. PAULSON, E. C., RA, J., ARMSTRONG, K., WIRTALLA, C., SPITZ, F., KELZ, R. R. Underuse of esophagectomy as treatment for resectable esophageal cancer. In Arch. Surg., 2008, 143, 1 198, 203, discussion 1 203.

4. YENDAMURI, S., SWISHER, S. G., CORREA, A. M., HOFSTETTER, W., AJANI, J. A., FRANCIS, A. et al. Esophageal tumor length is independently associated with long-term survival. In Cancer, 2009, 115, p. 508 – 516.

5. THARAVEJ, C., HAGEN, J. A., PETERS, J. H., PORTALE, G., LIPHAM, J., DEMEESTER, S. R. et al. Predictive factors of

coexisting cancer in barrett‘s high-grade dysplasia. In Surg. Endosc., 2006, 20, p. 439 – 443.

6. PORTALE, G., PETERS, J. H., HSIEH, C. C., HAGEN, J. A., DEMEESTER, S. R., DEMEESTER, T. R. Can clinical and endoscopic findings accurately predict early-stage adenocarcinoma? In Surg. Endosc., 2006, 20, p. 294 – 297.

7. CEN, P., HOFSTETTER, W. L., LEE, J. H., ROSS, W. A., WU, T. T., SWISHER, S. G. et al. Value of endoscopic ultrasound staging in conjunction with the evaluation of lymphovascular invasion in identifying low-risk esophageal carcinoma. In Cancer, 2008, 112, p. 503 – 510.

8. MEYERS, B. F., DOWNEY, R. J., DECKER, P. A., KEENAN, R. J., SIEGEL, B. A., CERFOLIO, R. J. et al. The utility of positron emission tomography in staging of potentially operable carcinoma of the thoracic esophagus: Results of the american college of surgeons oncology group Z0060 trial. In J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 2007, 133, p. 738 – 745.

9. CERFOLIO, R. J., BRYANT, A. S. Maximum standardized uptake values on positron emission tomography of esophageal cancer predicts stage, tumor biology, and survival. In Ann. Thorac. Surg., 2006, 82, 391, 4, discussion 394 – 395.

10. JAVERI, H., XIAO, L., ROHREN, E., KOMAKI, R., HOFSTETTER, W., LEE, J. H. et al. Influence of the baseline 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography results on survival and pathologic response in patients with gastroesophageal cancer undergoing chemoradiation. In Cancer, 2009, 115, p. 624 – 630.

11. ROEDL, J. B., COLEN, R. R., HOLALKERE, N. S., FISCHMAN, A. J., CHOI, N. C., BLAKE, M. A. Adenocarcinomas of the esophagus: Response to chemoradiotherapy is associated with decrease of metabolic tumor volume as measured on PET-CT. comparison to histopathologic and clinical response evaluation. In Radiother. Oncol., 2008, 89, p. 278 – 286.

12. PEYRE, C. G., HAGEN, J. A., DEMEESTER, S. R., ALTORKI, N. K., ANCONA, E., GRIFFIN, S. M. et al. The number of lymph nodes removed predicts survival in esophageal cancer: An international study on the impact of extent of surgical resection. In Ann. Surg., 2008, 248, p. 549 – 556.

13. PEYRE, C. G., HAGEN, J. A., DEMEESTER, S. R., VAN LANSCHOT, J. J., HOLSCHER, A., LAW, S. et al. Predicting systemic disease in patients with esophageal cancer after esophagectomy: A multinational study on the significance of the number of involved lymph nodes. In Ann. Surg., 2008, 248, p. 979 – 985.

14. LEERS, J. M. Survival in Lymph Node Negative Adenocarcinoma of the Esophagus after R0 Resection With and Without Neoadjuvant Therapy: Evidence for Downstaging of N Status, JACS, April 2009.

15. MONTGOMERY, E., BRONNER, M. P., GOLDBLUM, J. R., GREENSON, J. K., HABER, M. M., HART, J. et al. Reproducibility of the diagnosis of dysplasia in barrett esophagus: A reaffirmation. In Hum. Pathol., 2001, 32, p. 368 – 378.

16. REID, B. J., HAGGITT, R. C., RUBIN, C. E., ROTH, G., SURAWICZ, C. M., VAN BELLE, G. et al. Observer variation in the diagnosis of dysplasia in barrett‘s esophagus. In Hum. Pathol., 1988, 19, p. 166 – 178.

17. ALTORKI, N. K., LEE, P. C., LISS, Y., MEHERALLY, D., KORST, R. J., CHRISTOS, P. et al. Multifocal neoplasia and nodal metastases in T1 esophageal carcinoma: Implications for endoscopic treatment. In Ann. Surg., 2008, 247, p. 434 – 439.

Terapia


18. POHL, J., PECH, O., MAY, A., MANNER, H., ELL, C. Endoscopic resection of early esophageal and gastric neoplasias. In Dig. Dis., 2008, 26, p. 285 – 290.

19. POUW, R., SONDERMEIJER, C., TEN KATE, F., FOCKENS, P., EISENDRATH, P., DEVIERE, J., WIRTHS, K., NEUHAUS, H., BERGMAN, J. Stepwise Circumferential and Focal Radiofrequency Energy Ablation of Barrett´s Esophagus with Early Neoplasia: First European Multi-Centre Trial Gastrointestinal Endoscopy, vol. 67, Issue 5, p. AB137 – AB137.

20. WILLIAMS, V. A., WATSON, T. J., HERBELLA, F. A, GELLERSEN, O., RAYMOND, D., JONES, C. et al. Esophagectomy for high grade dysplasia is safe, curative, and results in good alimentary outcome. In J. Gastrointest. Surg., 2007, 11, p. 1 589 – 1 597.

21. PEYRE, C. G., DEMEESTER, T. R. Vagal-sparing esophagectomy. In Adv. Surg., 2008, 42, p. 109 – 116.

22. ALTORKI, N. En-bloc esophagectomy--the three-field dissection. In Surg. Clin. North. Am., 2005, 85, 611 – 619, xi.

23. RIZZETTO, C., DEMEESTER, S. R., HAGEN, J. A., PEYRE, C. G., LIPHAM, J. C., DEMEESTER, T. R. En bloc esophagectomy reduces local recurrence and improves survival compared with transhiatal resection after neoadjuvant therapy for esophageal adenocarcinoma. In J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 2008, 135, p. 1 228 – 1 236.

24. ORRINGER, M. B. Esophageal mythology. In J. Am. Coll. Surg., 2008, 207, p. 151 – 163.

25. ORRINGER, M. B., MARSHALL, B., CHANG, A. C., LEE, J., PICKENS, A., LAU, C. L. Two thousand transhiatal esophagectomies: Changing trends, lessons learned. In Ann. Surg., 2007, 246, 363, 72, discussion 372 – 374.

26. SCHUCHERT, M. J., LUKETICH, J. D., LANDRENEAU, R. J., KILIC, A., GOODING, W. E., ALVELO-RIVERA, M. et al. Minimally-invasive esophagomyotomy in 200 consecutive patients: Factors influencing postoperative outcomes. In Ann. Thorac. Surg., 2008, 85, p. 1 729 – 1 734.

27. TRAVERSO, L. W., SHINCHI, H., LOW, D. E. Useful benchmarks to evaluate outcomes after esophagectomy and pancreaticoduodenectomy. In Am. J. Surg., 2004, 187, 5, p. 604 – 608.

28. HULSCHER, J. B., VAN SANDICK, J. W., DE BOER, A. G. et al. Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the esophagus. In N. Engl. J. Med., 2002, vol. 347, p. 1 662–1 669.

29. ALTORKI, N., KENT, M., FERRARA, C., PORT, J. Three-field lymph node dissection for squamous cell and adenocarcinoma of the esophagus. In Ann. Surg., 2002, vol. 236, p. 177 – 183.

30. ORRINGER, M. B., MARSHALL, B., IANNETTONI, M. D. Transhiatal esophagectomy: clinical experience and refinements. In Ann. Surg., 1999, 230, 392 – 400, Discussion 400.

31. PORTALE, G., HAGEN, J. A., PETERS, J. H., CHAN, L. S., DEMEESTER, S. R., GANDAMIHARDJA, T. A. et al. Modern 5-year survival of resectable esophageal adenocarcinoma: Single institution experience with 263 patients. In J. Am. Coll. Surg., 2006, 202, 588, 96, discussion 596 – 598.

32. KELSEN, D. P., GINSBERG, R., PAJAK, T. F. et al. Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer. In N. Engl. J. Med., 1998, 339, p. 1979 – 1984.

33. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Group: Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. In Lancet, 2002, 359, p. 1 727 – 1 733.

34. ALLUM, W., FOGARTY, P., STENNING, S., LANGLEY, R. Long term results of the MRC OEO2 randomized trial of surgery with or without preoperative chemotherapy in resectable esophageal cancer. American Society of Clinical Oncology 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium, abstract 9.

35. BOIGE, V., PIGNON, J., SAINT-AUBERT, B. et al. Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil (F)/cisplatin (P) to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus (ASLE): FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 trial. In J. Clin. Oncol., 2007, 25, abstract 4 510.

36. GEBSKI, V., BURMEISTER, B., SMITHERS, B. M. et al. Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: a meta-analysis. In Lancet Oncol., 2007, 8, p. 226 – 234.

37. KAKLAMANOS, I. G., WALKER, G. R., FERRY, K., FRAN CESCHI, D., LIVINGSTONE, A. S. Neoadjuvant treatment for resectable cancer of the esophagus and the gastroesophageal junction: a meta-analysis of randomized clinical trials. In Ann. Surg. Oncol., 2003, 10, p. 754 – 761.

38. CUNNINGHAM, D., ALLUM, W. H., STENNING, S. P. et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. In N. Engl. J. Med., 2006, 355, p. 11 – 20.

39. LORDICK, F., OTT, K., KRAUSE, B. J. et al. PET to assess early metabolic response and to guide treatment of adenocarcinoma of the esophagogastric junction : the MUNICON phase II trial. In Lancet Oncol., 2007, 8, p. 797 – 805.

40. AJANI, J. A., KOMAKI, R., PUTNAM, J. B. et al. A threestep strategy of induction chemotherapy then chemoradiation followed by surgery in patients with potentially resectable carcinoma of the esophagus or gastroesophageal junction. In Cancer, 2001, 92, p. 279 – 286.

41. SWISHER, S. G., AJANI, J. A., KOMAKI, R. et al. Longterm outcome of phase II trial evaluating chemotherapy, chemoradiotherapy, and surgery for locoregionally advanced esophageal cancer. In Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2003, 57, p. 120 – 127.

42. MACDONALD, J. S., SMALLEY, S. R., BENEDETTI, J. et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. In N. Engl. J. Med., 2001, 345, p. 725 – 730.

43. KIM, S., LIM, D. H., LEE, J. et al. An observational study suggesting clinical benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a population of over 500 cases after gastric resection with D2 nodal dissection for adenocarcinoma of the stomach. In Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2005, 63, p. 1 279 – 1 285.

Adresa pre korešpondenciu MUDr. Branislav Sepeši Onkologické oddelenie FNsP F. D. Roosevelta Banská Bystrica Nám. L. Svobodu 1 975 17 Banská Bystrica

Documents

SEPEŠI - Liečba lokálne