Seponering - er ikke det farlig da?

Jan Schjøtt

overlege, dr.med.

Seksjon for klinisk farmakologi

Haukeland universitetssykehus

”Den onde sirkel”

Tilbakeholdenhet:

•Respekt for behandling

iverksatt av kolleger

•Frykt for forverring av grunnsykdom

•Bekymring for forhold til pasient og pårørende

Seponeringsreaksjoner

reintroduksjon

Seponeringsreaksjoner I

• Hvilke legemidler?

hjerte-kar, sentralnervesystemet

• Mekanismer?

endret signalformidling (desensitivisering/toleranse), forstyrret homøostase

• Symptomer?

autonome, sentralnervøse; kan forveksles med forverring av grunnsykdom

• Dokumentasjon?

observasjonelle studier, anbefalinger fra eksperter

Seponeringsreaksjoner II

• Rebound-effekter (physiological withdrawal)

symptomer vender tilbake i mer uttalt grad (forbigående)

• Seponeringssyndrom

”nye” symptomer (reintroduksjon av legemiddel bedrer tilstanden)

• Opphevet interaksjonseffekt

bivirkninger eller manglende effekt av gjenværende legemiddel

• Opphevet profylakse

risiko for sykdom

• Sykdom kommer tilbake

Merk at symptomer som feiltolkes som seponeringsreaksjon kan

skyldes kun kumulativ effekt av inntatt av legemiddel på det tidspunktet du

velger å seponere det

Generell råd for trygg seponering

• Mistanke om forgiftning – seponer akutt!

• Flere legemidler - seponer ett av gangen (effekt- og bivirkningsdiagnostikk)

• Langsom nedtrapping og overgang til legemiddelalternativer med lang

halveringstid (evt med aktiv metabolitt)

• Informasjon til og medvirkning fra pasienten (pårørende)

oppfølging fra fastlege med ikke-medikamentelle tiltak

med vekt på støtte og motivasjon er effektivt og et lite

ressurskrevende tiltak som øker sjansen for å lykkes

Mouland G. Praktiske råd om nedtrapping av benzodiazepiner.

Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: 2394-5.

Tilbakeholdenhet med å starte med

nye legemidler (viktigst!!)

• Er indikasjonen i orden? Tilstrekkelig gevinst ved

behandlingen?

• Tåler pasienten behandlingen?

• Er det risiko for interaksjoner?

• Kan og vil pasienten ta flere legemidler?

• Kan andre legemidler seponeres når ny behandling

startes?

Tilbakeholdenhet utfordres av retningslinjer for

behandling av hjertesvikt og hypertensjon hvor kombinasjoner av legemidler

anbefales

Eldre

• Heterogen populasjon

• Redusert homøostatisk kontroll

• Redusert organfunksjon (nyre)

• Polyfarmasi

• Høy prevalens hjerte-kar, psykiske lidelser, og

organisk hjernelidelse

• Få medisiner er undersøkt på pasienter over 80

år med mange diagnoser

Litt farmakokinetikk

To grunnleggende parametre:

• Clearance og distribusjonsvolum

• Grunnleggende fordi de beskriver hvordan legemidler

interagerer med fysiologiske prosesser

• En tredje parameter er halveringstid som utledes fra de

to andre

Alle tre brukes som hjelpemiddel ved

dosering (få effekt - unngå bivirkninger), men også

for å vurdere tiltak ved seponering

Distribusjonsvolumet

Et legemiddels distribusjonsvolum er definert som det forholdstallet (tilsynelatende

distribusjonsvolum) som multiplisert med legemiddelkonsentrasjonen

gir den totale mengden legemiddel i kroppen.

”Et stort distribusjonsvolum forteller oss at legemiddelet befinner seg utenfor blodbanen”

Eldre:

Relativ fettmengde øker

Nedsatt muskelmasse

Nedsatt kroppsvann

Økt distribusjonsvolum

for fettløslige legemidler

Nedsatt distribusjonsvolum

for vannløslige legemidler

Poeng med å vite halveringstid?

• Hvor lenge effekt/bivirkninger varer etter

en enkelt dose • Tid det tar før man når likevekt ved gjentatt doser

• Hvor ofte doser kan gis (tau)

t1/2 = 0,693 x Vd

CL

Litt vanskelig å forstå:

Hvorfor øker

halveringstid når

distribusjonsvolumet

øker???

Lett å forstå:

Når clearance øker

reduseres halveringstid

Css = (F x D)/Tau x 1/Cldrug

Doktor

Doktor

Pasient

Pasient Førsteordenskinetikk for eliminasjons

prosessen: gjennomsnittlige

likevektsnivået i plasma er proporsjonalt

med døgndosen

Du bruker måleresultatet til å

justere dose!!!!

1/2D 1/2 Css

Hvordan redusere dosen?

De fleste legemidler har:

Forenklet doseendring*

DN = Do x CN

Co

DN = ny dose

Do = gammel dose

CN = ønsket serumkonsentrasjon (Cmin) ved steady state

Co = aktuell serumkonsentrasjon (Cmin) ved steady state

* Forutsetter lineær farmakokinetikk og uendret doseringsintervall

”Senere i livet er leverens metabolismekapasitet

ofte godt bevart, slik at det ut fra

leverfunksjonen ofte ikke er nødvendig å redusere

legemiddeldosen til eldre mye”

CLEAREANCE = CLEARANCE LEVER + CLEARANCE NYRE

Praktiske konsekvenser

• Legemidler som metaboliseres i lever

reduseres noe

• Legemidler som utskilles umetabolisert

via nyrer må reduseres mye

Men eldre har økt bivirkningsfølsomhet:

-kognisjon

-balanse

-salt-/-væskebalanse

-blodtrykksregulering

-motorisk funksjon

-mageslimhinne

NSAIDs

CNS-midler

-Benzodiazepiner

-Opioider

-Antipsykotika

Antikolinerge midler

Effekt av dose-endring eller seponering

Vente 5 halveringstider før ny vurdering av effekt, eller forvent legemiddel ”ute av kroppen”

Essensen!

Clearance: Fjerne legemiddel fra kroppen

-Legemidler som utskilles umetabolisert via nyrer må reduseres mye

Distribusjonsvolum: Hvor er legemiddelet i kroppen?

-Fettløslige legemidler får økt distribusjonsvolum hos eldre

-Vannløslige legemidler får redusert distribusjonsvolum hos eldre

Halveringstid: Avhenger av clearance og distribusjonsvolum

-Når forventer jeg at bivirkningen opphører?

Begrepene brukes som hjelpemiddel i legemiddelterapi,

men også ved seponering

Legemidler involvert i

interaksjoner

• Warfarin

• Metotreksat

• Cyklosporin

• Antiarytmika

• Digitalis

• Teofyllin

• Litium

• Antiepileptika

• NSAID

• SSRI

• ”Konazoler”

• Makrolider

• Anti-HIV-midler

• Antiepileptika

Midler som påvirkes Midler som påvirker

Husk at (eldre) pasienter kan

ha bivirkninger selv om serumkonsentrasjon

er innenfor referanse- eller terapiområdet!!

Hemming = redusert mengde

legemiddelmetaboliserende enzym

Tid

Mengde

hemmet

enzym

Start hemmende

substans

Stopp hemmende

substans

behov

endret dose av påvirket

legemiddel?

behov

endret dose av påvirket

legemiddel?

paralgin forte – fluoksetin/paroksetin – smertegjennombrudd!

simvastatin – erytromycin - muskelskade

Induksjon = økt mengde

legemiddelmetaboliserende enzym

Tid

Mengde

enzym

Start induserende

substans

Stopp induserende

substans

Uke(r)

behov

endret dose av påvirket

legemiddel?

behov

endret dose av påvirket

legemiddel?

kvetiapin - karbamazepin –psykose!

Kombinasjonsbehandling:

økt frekvens av klinisk vurdering og målinger

ved oppstart og stopp av

Legemiddel A (tenk warfarin)

Legemiddel/naturmiddel B

Røykestopp

Legemiddel A

En studie viste at dosering av klozapin bør

reduseres med 10 % hver dag i 4 dager etter

røykeslutt for å kompensere for tap av induksjon

(CYP1A2)

Egnede legemidler ved seponering

og adjuvant behandling • Fluoksetin ved nedtrapping av SSRI-preparater

Halveringstid: 4-6 døgn for fluoksetin og 4-16 døgn for norfluoksetin (aktiv

metabolitt)

• Diazepam ved nedtrapping av benzodiazepiner

Halveringstid: 20-70 timer for diazepam, 50-120 timer for desmetyldiazepam,

aktiv metabolitt • Adjuvans: klonidin ved opioidnedtrapping, og karbamazepin og

antidepressiver ved seponering av benzodiazepiner

Depresjonsvurdering og behandling er svært sentralt i geriatrien

Forekomst av depresjon hos eldre i Karlebo

i København (prosent)

65 - 79 år >79 år

(n= 544) (n = 120)

Alvorlig depresjon 1,7 4,9

Langvarig depresjon 4,2 7,3

Mild depresjon 5,7 10,8

I alt 11,0 23,3

SSRI (es)citalopram, sertralin

Tetracyclisk mianserin

Tricycliske nortriptylin

”Bredspektrede” mirtazapin,venlafaxin

Litium (ved bipolare lidelser)

Stabiliserende (epilepsimedisiner)

Tilleggseffekter

Generell angst mirtazapin, mianserin

Panikkangst/tvangslidelse SSRI

Søvn/apetitt mirtazapin, mianserin

MEDIKAMENTBEHANDLING II

• Ved oppstart med antidepressiva viktig med god informasjon: forventet effekt, dosering, bivirkninger

• Terapeutisk dose i 4-6 uker før vurdering av effekt

• Ved manglende effekt: Vurder doseøkning. Endelig effektvurdering etter 10 uker

• Ved terapisvikt: vurder bytte av preparat evt kombinasjonsbehandling

• Obs økt selvmordsfare i første fase av behandlingen

• Ved effekt: minimum 1 års behandling

• Ved residiv: livslang behandling(?)

Antidepressiva, serumkonsentrasjoner og eldre

4922 målinger av pasienter over 65 år hadde 1,5 – 2 ganger høyere

eksponering av 12-14 antidepressiva sammenlignet med de under 40 år når

samme dose var gitt.

Ikke kompensasjon for endret farmakokinetikk med reduksjon av dose??

Ragnhild Birkeland Waade 2011, Senter for psykofarmakologi,

Diakonhjemmet Sykehus

Antidepressiva og seponering Seponering av antidepressiva:

Svimmelhet, koordinasjonsforstyrrelser, hodepine, irritabilitet, kvalme,

parestesier (”elektriske støt”), kortvarig desorientering, angst,

depresjon, konsentrasjonsproblemer, irritabilitet, rastløshet,

manioforme symptomer, impulsadferd, forvirring, hallusinasjoner og i

sjeldne tilfeller mord- og selvmordstanker

Debut (timer-1 uke) Varighet (dager-uker-mnd etter seponering)

Behandling:

• Ingen eller symptomatisk

• Fluoksetin (lang halveringstid), klomipramin

• Gradvis nedtrapping over uker - mnd

Utvasking

Antidepressiva

Halveringstid (+ aktive metabolitter) til opprinnelig legemiddel (risiko for

seponeringssyndrom)

Interaksjoner mellom legemidlene

Spesielle farmakogenetiske forhold

Forslag:

• Lang utvasking (fluoksetin) 14 dager

• Intermediær (SSRI, mianserin, mirtazapin) 2-4 dager

• Kort (moklobemid, venlafaksin, reboksetin) 1-2 dager

• Studier har imidlertid vist at direkte bytte har vært godt tolerert.

Statiner - seponeres? Primærprofylakse

Oppstart primærforebygging etter 70-75 år er neppe riktig…

”Alle” mennesker over 70 år har aterosklerose hvis man leter…

Sekundærprofylakse

Nyttig hos eldre, og dette er dokumentert i flere studier

Seponering

Avslutning av behandling på grunn av alder et ømtålig tema

Den absolutte nytten av behandling med statiner er lav for mange

pasienter med lav utgangsrisiko eller høy aldersavhengig risiko

(trolig overbehandling av eldre?)

Det finnes foreløpig få absolutte grenser for alder eller behandlingsvarighet mht statiner i profylakse, og individuell vurdering basert på klinisk skjønn

anbefales.

Hva er greit med statiner?

• De er forebyggende legemidler og egner

seg for prøveseponering

• …erytromycin…. ikke kan unngås, må

simvastatin seponeres mens behandlingen

med disse legemidlene pågår

Preparatomtale Zocor

(www.felleskatalogen.no)

Risiko ved akutt seponering?

• Asymptomatiske

pasienter - ingen økt

risiko for

kardiovaskulære

hendelser

• Pasienter med nylig

kardiovaskulær

hendelse – risiko for

nye hendelser

Bisfosfonater - seponeres?

Kvinner eldre enn 75 år

• Begrenset dokumentasjon på bisfosfonater og effekten på ikke-vertebrale

frakturer og hoftefrakturer hos denne pasientgruppen

• Patofysiologien hos disse kvinner er sannsynligvis forskjellig fra yngre

postmenopausale kvinner og det er derfor viktig med en individuell vurdering

av behandlingstiden

• En studie viste at seponering av bisfosfonater etter 5 års behandling gav

ytterligere 5 års beskyttelse mot fraktur

Referanser:

a) Inderjeeth CA, Foo ACH et al. Efficacy and safety of pharmacological

agents in managing osteoporosis in the old old: Review of the

evidence. Bone 2009; 44: 744-51.

b) Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE et al. Effects of continuing or stopping alendronate

after 5 years of treatment: The Fracture Intervention Trial Longterm Extension (FLEX): A

randomized trial. JAMA 2006; 296: 2927–38.

Smerter – bedring ved seponering?

FDA har oppsummert 118 amerikanske bivirkningsmeldinger på alvorlige ben-,

muskel og leddsmerter assosiert med bruk av alendronat i perioden 1995-2002.

Meldingene gjaldt både daglig og ukentlig dosering og reaksjonene oppsto alt

fra samme dag til år etter behandlingsstart. Bedring etter seponering kom raskt

for noen, men mer gradvis for de fleste og noen pasienter fikk tilbake smertene

ved ny behandling med alendronat.

Muskel-skjelettreaksjoner anses som doseavhengige og et forslag er oppstart

med daglig behandling i to uker før overgang til ukentlig behandling med

bisfosfonater.

Disposisjon for atypiske (subtrochantære) frakturer?

Overvekt beskyttende på grunn av depot av østrogener.

Demensmidler-seponeres?

Sykehjemslege i Stavanger:

”Demensmidler seponeres når pasienten har

behov for sykehjemsplass”

Seponeringsstrategi Demensmidler: acetylkolinesterasehemmerne donepezil, rivastigmin og galantamin, samt

NMDA-antagonisten memantin.

Motvirke kolinerg defekt eller motvirke glutamat overstimulering

5,5 pasienter må behandles for å få maksimal bedring hos 1 pasient

Hvem skal seponere?

-bivirkninger

-interaksjoner

-manglende effekt

Effekten er hos noen pasienter tydelig, hos andre beskjeden og hos noen ikke til stede i det hele tatt.

I gjennomsnitt forskjell på 1,5 poeng på MMS

Dokumentasjonsgrunnlaget svakt ved alvorlig demens.

Behandling med kolinesterasehemmere kan avsluttes direkte uten

nedtrapping?

Behandling med NMDA-antagonist trappes ned?

Isolerte rapporter om seponeringssyndrom for begge

grupper

Spesielle utfordringer

• Mangelfull dokumentasjon for effekt av

farmakologisk behandling av eldre > 80 år

• Retningslinje ofte utarbeidet for én sykdom

i ett organ

• Pasienter med kognitiv svikt og

manglende samtykkekompetanse

Vurdering av forventet levetid > 5 år

- profylakse som for yngre eldre?

2-5 år

- vanskelig individualisering

< 2 år

- reduksjon av antall legemidler

- symptomkontroll

- langsom nedtrapping

Terminal pasient

- vekt på symptomkontroll

”seponering er ofte

mindre problematisk

enn forventet og kan

være assosiert med

en helsegevinst”

Schjøtt J, Raknes G.

Håndtering av seponerings

reaksjoner.

Tidsskr Nor Legeforen

2010, 130: 37-8.

STOPP

Screening Tool of Older

People`s Potentially

Inappropriate Prescriptions

START

Screening Tool to Alert doctors to

Right Treatment

Hjelpemidler

www.relis.no

Behov for forskning

• Systematiske seponeringsstudier

- samme krav til godkjenning

som ved klinisk utprøving av nye

legemidler

• ”Ikke - systematisk seponering”

av sykehjemslegen eller

individuell seponering av

fastlegen??

• Psykotrop legemiddelbruk - små

doser og nødvendig polyfarmasi?

Takk for meg!