Sepsis sévère et choc septique

D o s s i e rD o s s i e rd u C N H I M

Revue d’évaluation sur le médicament

Évaluation thérapeutique

Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament

ISSN 0223.5242

Publication bimestrielle juillet 2004, XXV, 3

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Sepsis sévère etchoc septique :

données actuellesPlace de la

protéine C activée

Dossier duDossier duCNHIMCNHIM

2004 Tome XXV, 3

Directeur de la Publication : J.F. Latour

RédactionRédacteur en chef : M.C. HussonSecrétaire de rédaction : C. FrévilleComité de rédaction : D. Dardelle(Suresnes), Albert Darque (Marseille), I.Jolivet (Paris), V. Lecante (Paris), S. Limat(Besançon), B. Sarrut (Paris).

Comité de lecture : C. Advenier (Versailles), P.Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils(Paris), C. Buffet (Bicêtre), D. Brossard (Saint-Germain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Certain(Paris), J.M. Extra (Paris), P. Faure (Paris), M.Feuilhade de Chauvin (Paris), C. Guérin (Paris), P.M.Girard (Paris), P. Maire (Lyon), C. Montagnier (Paris),M. Ollagnier (St Etienne), B. Quinet (Paris), X.Sauvageon (Paris), E. Singlas (Paris), G. Vedel(Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon).

Rythme de parution: 6 numéros par anN° ISSN 0223.5242. N° de commission paritaire : G 82049

IMPRESSION : ESE2, rue Emile Zola, 77450 Montry

Sepsis sévère et choc septique : données actuelles

Place de la protéine C

1. Introduction

2. Physiopathologie du choc septique : approche àla thérapeutique2.1. Définitions et classification : Définitions - Classifications

2.2. Libération des médiateurs : Les différents médiateurs - Conséquences

2.3. Conséquences viscérales du choc septique :Conséquences cardio-circulatoires - Conséquences pulmo-naires - Conséquences hépatiques - Conséquences métabo-liques - Conséquences surrénaliennes- Conséquences rénales- Conséquences cérébrales - Conséquences hématologiques

3. Incidence, étiologie et mortalité du choc septique3.1. Épidémiologie

3.2. Étiologie : Germes responsables - Portes d’entrée - Infections nosoco-miales

3.3. Mortalité, facteurs de risque et co-morbidités : Mortalité - Facteurs de risque - Co-morbidité

4. Diagnostic et pronostic4.1. Éléments diagnostiques :Diagnostic durant la phase précoce - Diagnostic de l’état de choc- Diagnostic différentiel de l’état de choc - Examens paracliniques

4.2. Évolution et pronostic :Facteurs pronostiques - Scores de gravité

5. Stratégie thérapeutique5.1. Les objectifs du traitement5.2. Le traitement de l’infection :Recherche du site infecté - Antibiothérapie

5.3. Le traitement symptomatique du choc Remplissage vasculaire - Catécholamines - Corticoïdes -Traitement de la coagulation et traitement immunomodula-teurs - Protéine C - Protéine C activée

6. Protéine C activée : 6.1. Généralités

6.2. Mécanisme d’action de la protéine C activée dans le sepsis

6.3. Étude clinique : étude PROWESS

7. Autres traitements étudiés

Annexes

Résumés des derniers numéros parusAu sommaire de Dossier du CNHIM depuis 1996Bulletin d’abonnement

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Dossier du CNHIMparticipe à l’ISDB,réseau internationalde revues indépen-dantes de formationthérapeutique.

Le CNHIM a la propriété des textes publiés dansce numéro et se réserve tous les droits de repro-duction (même partielle), d’adaptation, de tra-duction, pour tous les pays et par quelque procé-dé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41du Code Pénal art. 425).Les articles de Dossier duCNHIM sont indexés dans BIBLIOGRAPHIF ®.

CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT

(CNHIM)

Hôpital de Bicêtre - 78, rue du Général Leclerc94272 Le Kremlin Bicêtre cedex - B.P. 11

Tél : 01 56 20 25 50 - Fax : 01 46 72 94 56Mél : [email protected]

Président : J.F. Latour Président fondateur : A. Mangeot † Directrice : M.C. HussonSecrétariat-Abonnement : H YahiaConseil d'Administration : Ph. Arnaud (Rouen),F. Ballereau (Nantes), J.E. Bazin (ClermondFerrand), M. Bourin (Nantes), E. Boury (Lomme),B. Certain (Paris), F Chast (Paris), A Coulomb(Paris), B. Dieu (Rouen), E. Dufay (Lunéville), R.Farinotti (Paris), B Fervers (Lyon), JE Fontan(Bondy), C Guerin (Paris), A Graftieaux (Châlonsen Champagne), J. Grassin (tours), JF Latour(Lyon), G. Le Pallec (Paris), Ph. Lechat (Paris), M.Leduff (rennes), H. Lepage (Paris), K. Lhopiteau(Paris), AM Liebbe (Compiègne), J. Maldonado(Marseille), Ch Marty (Paris), J.L. Prugnaud(Paris), P. Queneau (St Etienne), M Ricatte(Paris), S. Robert Piessard (Nantes), P. Sado(Rennes), Th. Vial (Lyon), M.C. Woronoff-Lemsi(Besançon).

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Tous les articles publiés dans Dossier sont le fruitd'un travail collectif, sur le fond et sur la forme,entre les rédacteurs-signataires, le comité derédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, lecomité de lecture et certains experts, spécialistesdu sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet,Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opi-nions de tel ou tel, mais réalise une analysescientifique critique, la plus objective possible.Malgré tout le soin apporté à l’élaboration deDossier du CNHIM, une erreur peut se glisserdans les informations diffusées. Les lecteurs doi-vent donc conserver la plus grande vigilancedans l’exploitation des données à leur disposition.

Le CNHIM est une association indépendante àbut non lucratif (loi 1901) dont la vocation estde dispenser une information rigoureuse etscientifique sur le médicament.

S o m m a i rS o m m a i r ee

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Amgen, PfizerGlaxoSmithKline,AstraZeneca, Aventis, Boehringer-Ingelheim, Sanofi-Synthélabo, Servier

Nous remercions les laboratoires qui participent à l‘impression de Dossier du CNHIM en 2003.


Place de la protéine C activée

RésuméLe sepsis est la réponse inflammatoire à l'infection et le choc septique en est l’expression la plus grave.Véritable urgence médicale, il se traduit par une défaillance circulatoire aiguë responsable de désordreshémodynamiques, métaboliques et viscéraux. En présence de l’agent pathogène (endotoxines et exo-toxines), il y a libération de nombreux médiateurs - cytokines pro-inflammatoires (TNF-alpha, IL-1bêta) et anti-inflammatoires qui jouent un rôle central dans la réponse de l’hôte à la septicémie. Le chocseptique se traduit par des troubles cardio-circulatoires (hypovolémie, modifications de la perméabili-té capillaire, dysfonctions vasculaires et microvasculaires, chute des résistances périphériques et vaso-dilatation). Une atteinte pulmonaire de type SDRA, des troubles hépatiques, une insuffisance surréna-lienne, une insuffisance rénale aiguë, une encéphalopathie et une CIVD sont également observés.Parmi les nombreuses bactéries pathogènes impliquées, les plus fréquemment retrouvées sont lesbacilles à Gram négatif (présence de lipopolysaccharides au niveau de la paroi et capacité à libérer desendotoxines). Les virus, les champignons et les parasites peuvent aussi - mais beaucoup plus rarement- induire un choc septique. La recherche d'une porte d'entrée à l'infection et de facteurs de risque(pathologies sous-jacentes, radiothérapie, dispositifs médicaux implantables), est essentielle.Le diagnostic du choc septique repose sur l’anamnèse, l’examen clinique du patient et sur les résultats.Un diagnostic différentiel doit être effectué. De nombreux scores généralistes ont été développés,notamment l'”Acute Physiological Score Chronic Health Evaluation” ou APACHE, et l’indice de gravitésimplifié (IGS).Le traitement du choc septique repose sur un traitement anti-infectieux probabiliste précoce et adapté.La recherche d'un foyer infectieux peut nécessiter un geste chirurgical et le traitement symptomatiquedes défaillances d’organes, en particulier la défaillance cardio-circulatoire (remplissage vasculaire, uti-lisation de catécholamines). La corticothérapie (hémisuccinate d’hydrocortisone) ne doit être envisagéeque chez les patients présentant un choc septique dont la gravité et, notamment, la persistance d’unehypotension justifient l’emploi de doses très élevées et croissantes d’agents vaso-actifsRécemment, il a été démontré que plusieurs inhibiteurs de la coagulation sont capables non seulementd’améliorer les troubles de la coagulation, mais aussi de diminuer l’inflammation et de réduire la mor-talité de différents modèles d’infections sévères. Parmi ces substances ayant fait l’objet d’essais dephase III au cours du sepsis, dont l’antithrombine III et l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire(Tissue Factor Pathway Inhibitor), la protéine C activée apparaît comme la thérapeutique la plus perti-nente dans la protection de l’hôte contre la CIVD au cours du sepsis.Sur la base de l’essai PROWESS, l'EMEA a accordé en 2002 une autorisation de mise sur le marché à laprotéine C activée ou drotrécogine alfa, dont le nom de spécialité en France est XIGRIS®, pour le traite-ment des patients adultes présentant un sepsis sévère avec plusieurs défaillances d'organe en complé-ment à une prise en charge conventionnelle optimale.

Mots clés : agent pathogène, antithrombine III, catécholamine, corticothérapie, infection, choc sep-tique, CIVD, cytokines, endotoxines, protéine C activée, score APACHE, sepsis, solutés de remplissage.

Choc septique

1. Introduction

Le sepsis peut être défini comme la réponse inflam-matoire à l'infection et le choc septique comme sonexpression la plus grave.

Véritable urgence médicale, le choc septique est unedéfaillance circulatoire aiguë responsable de désor-dres hémodynamiques, métaboliques et viscéraux enrapport avec une altération d'extraction de l'oxygène,secondaire à l'invasion massive de l'organisme par unagent infectieux. Son déclenchement peut être tribu-taire d'une virulence particulière de l'agent infectieuxresponsable et d'un mauvais fonctionnement desmécanismes de défense de l'hôte contre l'infection.Mais, bien souvent, l’infection elle-même est contrô-lée et ce sont les conséquences de la réponse exces-sive de l’hôte qui explique la mortalité

En dépit des progrès réalisés, tant dans le domaine del'antibiothérapie que de la prise en charge des dys-fonctions et défaillances viscérales, le taux de morta-lité du choc septique reste proche de 50 % chez l’a-dulte et de 15 % chez l’enfant . Ainsi, le sepsis estconsidéré comme la cause principale de décès dansles unités de soins intensifs non cardiologiques.

Le traitement est tout d’abord étiologique, mais aussisymptomatique, reposant sur le remplissage vasculai-re et l’administration de catécholamines associés auxsuppléances des dysfonctions d’organe (ventilationmécanique, hémodialyse), les corticoïdes, la prise encharge hémodynamique précoce et le contrôle de laglycémie.

Récemment, l’arsenal thérapeutique dédié à la priseen charge du choc septique s’est vu renforcé avec l’in-troduction de la protéine C activée dont la place resteà définir clairement.L’optimisation du traitement du choc septique néces-site sa reconnaissance et sa prise en charge précoce.Les caractéristiques cliniques du choc septique résul-tent de l’infection initiale, mais aussi de l’activation

inflammatoire systémique et des dysfonctions d’orga-ne qui y sont associées.

2. Physiopathologie du choc sep-tique : approche à la thérapeutique

2.1. Définitions et classification

2.1.1. Définitions

2.1.1.1. États de choc

Les états de choc sont classiquement classés en fonc-tion du mécanisme hémodynamique initial : - diminution de la contractilité myocardique pour lechoc cardiogénique, - diminution du remplissage cardiaque pour les chocshypovolémiques et anaphylactiques,- ou association des deux mécanismes avec altérationde la distribution tissulaire pour le choc septique.

Ces mécanismes sont volontiers associés entre euxdès que l'état de choc se prolonge (68). Ainsi, la dis-tinction classiquement décrite entre choc cardiogé-nique et choc non cardiogénique (choc hypovolémiquevrai et distributif) ne reflète pas une réalité, plus com-plexe, liée à l'intrication de plusieurs mécanismesphysiopathologiques : cette complexité explique ladifficulté des choix thérapeutiques en urgence.

2.1.1.2. Défaillance cardio-circulatoire

La défaillance cardio-circulatoire observée au cours duchoc septique associe : - une hypovolémie absolue, altérant les conditions decharge ventriculaire,

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Place de la protéine C activée Daniel ANTIER1, Sébastien BAUER1, Jacqueline GRASSIN1, Annick LEGRAS2

et la participation du comité de rédaction

1. Service de Pharmacie, Hôpital Trousseau, CHU de Tours2. Service de Réanimation Médicale, Hôpital Bretonneau, CHU de Tours

Remerciements : Djillali Annane (Garches), Jean-Pierre Cardinaud (Bordeaux), François Fourrier (Lille), François Jardin (Boulogne Billancourt), Jean-Roger Le Gall (Paris), Corinne Tollier (Bicêtre)

En brefLe sepsis est la réponse inflammatoire à l'infection etle choc septique en est l’expression la plus grave.Véritable urgence médicale, il se traduit par unedéfaillance circulatoire aiguë responsable de désor-dres hémodynamiques, métaboliques et viscéraux. En bref

Le choc septique est un sepsis sévère avec hypo-tension persistante pendant au moins 1 heure mal-gré l'expansion volémique, nécessitant la mise sousmédicaments vaso-actifs.La défaillance cardio-circulatoire observée au coursdu choc septique associe une hypovolémie absolueet une atteinte myocardique précoce et une vasodi-latation périphérique avec maldistribution des débitssanguins régionaux.

- une atteinte myocardique précoce et une vasodilata-tion périphérique avec maldistribution des débits san-guins régionaux entraînant une diminution de la perfu-sion tissulaire et une altération de la micro-circulation. Tous ces phénomènes perturbent l'adéquation entredemande et apports locaux d'oxygène.

2.1.1.3. Concept d'état infectieux grave

Le concept d'état infectieux grave est ancien et a étélargement utilisé depuis des années par les réanima-teurs pour définir l'association d'un syndrome infec-tieux à des signes de souffrance viscérale.

Des scores de gravité de plus en plus complets etsophistiqués ont permis de mieux évaluer les modifica-tions physiologiques et les dysfonctions d'organesassociées (“Simplified Acute Physiological Score” ouSAPS, puis “Logistic Organ Dysfunction” ou LOD, et“Sequential Organ Failure Assessment” ou SOFA) per-mettant de mieux apprécier le pronostic des patients.

2.1.1.4. Modèle PIRO

Un modèle “Predisposing conditions InfectionResponse Organ dysfunction” ou PIRO permet dedéfinir le choc septique ; il associe :- les facteurs prédisposants et les co-morbidités, - la nature de la maladie sous-jacente, - les caractéristiques de la réponse de l’hôte,- les dysfonctions d’organe, permettrait de mieux pré-ciser la gravité et le pronostic des patients (ICM 03).

2.1.2. Classifications

2.1.2.1. Syndrome de réponse inflammatoire sys-témique

L'American College of Chest Physicians (ACCP) en1992 (3) a proposé de classer les troubles secondai-res à la réponse inflammatoire à une infection selonplusieurs catégories, à partir du syndrome de répon-se inflammatoire systémique ou SIRS. Le SIRS est caractérisé par l'association d'au moins 2des 4 critères suivants : - une température corporelle supérieure à 38°C ouinférieure à 36°C,- une fréquence respiratoire supérieure à 20cycles/minute ou une PaCO2 inférieure à 32 mmHg,- une fréquence cardiaque supérieure à 90 batte-ments/minute,- un nombre de globules blancs ≥ 12 000 élé-ments/mm3 ou ≤ 4000 éléments/mm3 ou > de 10 %de cellules immatures. Le SIRS correspond à la réponse inflammatoire à uneagression sévère (infection mais aussi traumatisme,ischémie, brûlures, choc).La Society of Critical Care Medicine (SCCM) a repriscette classification en 2003 en y ajoutant des signescliniques (69)

2.1.2.2. Classification

Par ordre de sévérité dans la réponse inflammatoire,il peut être distingué :

* le syndrome septique peu sévère ou sepsis : ils’agit d’une infection associée à au moins 2 critères deSIRS, sans dysfonction d'organe ;

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* le syndrome septique sévère ou sepsis sévèreassocié à au moins une dysfonction d'organe et éven-tuellement une hypotension ; les défaillances d’organesont qualifiées comme suit :- défaillance cardio-vasculaire : hypotension artériellesystolique < 90 mmHg durant 30 minutes et nécessi-tant une expansion volémique et éventuellement l'ad-ministration de médicaments vaso-actifs sans autrecause apparente que le sepsis ou une acidose lactiqueinexpliquée par ailleurs ; - défaillance respiratoire avec ventilation mécaniqueou PaO2/FiO2 < 250 mmHg ; - défaillance neurologique avec encéphalopathie inexpli-quée par ailleurs et score de Glasgow < 13 sans sédation ;- défaillance rénale caractérisée par une diurèse < 0,5ml/kg /heure ou une créatininémie > 170 µmol/l ;- défaillance hépatique avec bilirubine > 50 µmol/l outaux de prothrombine < 50 % ;- défaillance hématologique avec un nombre de pla-quettes < 50000 éléments / mm3.

* le choc septique : sepsis sévère avec hypotensionpersistante pendant au moins 1 heure malgré l'ex-pansion volémique nécessitant la mise sous médica-ments vaso-actifs.

2.2. Libération des médiateurs

Cf Annexe 1

2.2.1. Les différents médiateurs

Le sepsis sévère se définit par des critères cliniques etbiologiques qui sont la conséquence de la réponseinflammatoire de l'organisme en présence d'un agentpathogène (82).

La diffusion massive dans l'organisme de l'agentinfectieux et notamment d’éléments bactériens struc-turaux - endotoxines, acide téichoïque, lipopolysac-charides (LPS) et exotoxines -, entraîne un enchaîne-ment de réactions responsable de l'activation du com-plément (C3a et C5a) et de la stimulation de nom-breux éléments cellulaires (monocytes macrophages,cellules endothéliales, neutrophiles).

Ainsi, les polynucléaires activés vont libérer denombreux intermédiaires - tumor necrosis-factoralpha (TNF), interleukines, prostaglandines, leucotriè-nes, radicaux libres, histamine, PAF -, de même queles plaquettes - prostaglandines, histamine, PAF(Platelet Activating Factor).

En brefEn présence de l’agent pathogène (endotoxines etexotoxines) , il y a libération de nombreux médiateurs- cytokines pro-inflammatoires (TNF-alpha, IL-1 bêta)et anti-inflammatoires qui jouent un rôle central dansla réponse de l’hôte à la septicémie. Les substancesanti-inflammatoires impliquées dans le choc altèrentles fonctions immunitaires, ce qui engendre une pério-de d’immunodépression après le choc septique initial.Il y a production de NO qui va exercer un effet vaso-dilatateur. Ces médiateurs induisent des effets de typevasoplégie, coagulation intra-vasculaire disséminéeet hypertension artérielle pulmonaire.

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Ces médiateurs induisent des effets de type vasoplé-gie, coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) ethypertension artérielle pulmonaire. Par ailleurs, ils aug-mentent la perméabilité capillaire (46).

2.2.2. Conséquences Il est observé une perte de la sensibilité vasculaire àla stimulation adrénergique ainsi que des anomaliesde la répartition du débit sanguin et de l’apport d’oxy-gène au niveau microcirculatoire. A l’interface des phénomènes circulatoires et tissulai-res, les cellules endothéliales adoptent un phénotypeinflammatoire caractérisé notamment par une expres-sion accrue des molécules d’adhésion et de l’activitéprocoagulante, avec une perte de leur fonction régu-latrice du tonus microvasculaire (8).

2.2.2.1. Intervention des cytokines en réponseaux endotoxines

Les travaux effectués sur le choc septique reprennentquasiment tous le modèle de l'endotoxine ou lipopoly-saccharidique (LPS) qui est une partie de la paroi desbactéries à Gram négatif. D'autres produits bactérienspeuvent également déclencher la même cascadeimmuno-inflammatoire.Les médiateurs inflammatoires et anti-inflammatoiressont produits à des concentrations élevées (48, 97).

* Rôles de l’endotoxine

Les toxines de nature lipopolysaccharidique liées à laparoi des bactéries à Gram négatif sont libérées lorsde leur lyse. Les chaînes latérales sont des sucres denature et de séquence propres à la bactérie (ce sontles antigènes O). Elles sont fixées à un noyau central (le noyau ou "core").Le lipide A est le support de la toxicité de la molécu-le. Ce dernier ne peut se détacher de la bactérie qu'aumoment de la lyse (d'où le terme d'endotoxine). Sonaction essentielle est l'activation du macrophage quilibère l'ensemble des cytokines de l'inflammation, soitle TNF et les interleukines IL-1 et IL-6 dont la libéra-tion excessive est à l'origine d'une réaction inflamma-toire généralisée, évoluant vers un syndrome dedéfaillance multiviscérale. En effet, la portion lipi-dique, en se fixant à des récepteurs, active les macro-phages qui libèrent un ensemble de cytokines dont leTNF et l'IL-1 (16).

* Rôles des cytokines pro-inflammatoires

Les cytokines pro-inflammatoires, les plus clairementimpliquées dans les manifestations systémiques du sep-sis, sont le TNF-alpha et l'interleukine-1 bêta (IL-1 bêta).

— TNF-alphaLe TNF-alpha intervient en : - stimulant la prolifération cellulaire, - recrutant et activant les cellules de l'inflammation(neutrophiles, macrophages, lymphocytes), - stimulant la sécrétion d'autres cytokines par les cel-lules de l'inflammation.

Le niveau d'augmentation du TNF-alpha est corréléavec la mortalité des patients en choc septique (29).

L'administration d'anticorps anti-TNF chez l'animalpréviendrait les manifestations systémiques aprèsinjection d'endotoxine (LPS).

Le TNF alpha entraîne in vivo des modifications del’hémostase grâce à :

- son effet procoagulant induit après interaction avecun récepteur spécifique des cellules endothéliales(83), qui entraîne une expression du FT (facteur tis-sulaire) (12, 28) et par la répression du système pro-téine ; - son activité pro-inflammatoire relative à son effetstimulateur du relargage d’IL-6 et d’IL-8 ainsi qued’autres médiateurs dont le thromboxane, les leuco-triènes dont les leucotriènes B4 et C4 ou le PAF.

— IL-1 bêta L'IL-1 bêta a des effets similaires au TNF-alpha.Son blocage par un antagoniste du récepteur à l'IL-1bêta entraîne une amélioration du pronostic dans desmodèles de choc septique chez l'animal (40).

— Autres cytokines pro-inflammatoiresD'autres cytokines pro-inflammatoires ont été étu-diées dans le choc septique, comme l'IL-6 ou l'IL-8dont la sécrétion est largement dépendante du TNF-alpha et de l'IL-1 bêta.

* Rôles des substances anti-inflammatoires

Des substances anti-inflammatoires sont relarguéesdurant le choc septique pour moduler la réponseinflammatoire. Les corticoïdes endogènes et les caté-cholamines sont élevés et ont une importante activitéanti-inflammatoire.

L’IL-10 (formes solubles du récepteur du TNF), l’IL-4,la PGE, le récepteur soluble du TNF et l’antagoniste durécepteur à l’IL-1 font aussi parties des médiateursanti-inflammatoires relargués.Leur administration pourrait améliorer le pronostic (90).

* Conclusion

Les médiateurs inflammatoires et anti-inflammatoiresjouent un rôle central dans la réponse de l’hôte à lasepticémie.

2.2.2.2. Altérations immunitaires

Les altérations immunitaires au cours du choc sep-tique évoluent en deux phases (62, 81).

La première phase, pro-inflammatoire, est suivied’une dépression immunitaire nommée CARS(Compensatory Anti-inflammatory ResponseSyndrome). Le CARS est caractérisé par :- une altération des fonctions cellulaires, - une diminution d’expression de l’antigène HLA-DR,qui peut être considérée comme un marqueur du sta-tut immunitaire (62), - une apoptose des cellules de défense telles que leslymphocytes (1). La persistance de cette dépression a été associée àune augmentation du risque d’infection nosocomialeet une augmentation du taux de mortalité.

Les substances anti-inflammatoires impiquées dans lechoc altèrent les fonctions immunitaires, ce quiengendre une période d’immunodépression après lechoc septique initial (97).

2.2.2.3. Le monoxyde d’azote

La production de monoxyde d’azote (NO) par les NOsynthétases peut être stimulée par expression de laNO-synthétase inductible dans des sites précis telsque l’épithélium respiratoire ou le myocarde, sous l’in-fluence de stimuli très variés :

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- de nombreux produits bactériens (par exemple LPSou acide lipotéichoïque des bactéries à Gram positif),- plusieurs cytokines pro-inflammatoires (TNF alpha ;interleukine-1),- l’interféron gamma, et les radicaux libres dérivés del’oxygène.

L’effet direct le plus connu du NO est l’activation de laguanylate cyclase soluble, qui provoque une relaxa-tion du muscle lisse vasculaire, ainsi qu’une inhibitionde l’agrégation plaquettaire et de l’adhésion des leu-cocytes à l’endothélium vasculaire.

Des données récentes suggèrent que la production deNO augmenterait au cours du sepsis et que le NOserait un médiateur majeur de la vasodilatation et del’hypotension survenant au cours du choc septique (6).

2.3. Conséquences viscérales du choc septique

Annexes

2.3.1. Conséquences cardio-circulatoires

2.3.1.1. Mécanismes cardiovasculaires du chocseptique

La diminution des résistances artérielles systémiquessurvient précocement, suivie d'une augmentation dudébit cardiaque et de la fréquence cardiaque si l'hy-povolémie est corrigée. En cas de non-élévation dudébit cardiaque, une chute de la tension artérielle estobservée, en rapport avec une hypovolémie persis-tante ou une défaillance cardiaque.

* HypovolémieLe choc septique est décrit comme un état hyperdy-namique où un débit cardiaque élevé s’associe à unediminution des résistances vasculaires. Parmi les fac-teurs impliqués dans le développement de l’hypovolé-mie du choc septique, certains conduisent à unecontraction du volume intravasculaire (hypovolémievraie) alors que d’autres entraînent une expansion ducontenant sous l’effet d’une vasoplégie et d’uneséquestration périphérique (hypovolémie relative). Eneffet, l'hypovolémie, constante dès le début du chocseptique, est à mettre en rapport avec la séquestra-tion et la fuite plasmatique (30).

* Modifications de la perméabilité capillaire

Des modifications de la perméabilité capillaire abou-tissent à une augmentation du flux liquidien et proti-dique du secteur vasculaire au secteur interstitiel.

* Phase hyperkinétique

Une phase hyperkinétique ou « choc chaud » estdécrit, correspondant à l’augmentation des besoins enO2, de l’altération de l’extraction tissulaire d’O2, de lavasodilatation artérielle musculaire et de l’hypovolé-mie à la fois relative et absolue. A ce stade, l’étathémodynamique est marqué par l’effondrement desrésistances périphériques, la baisse des pressions deremplissage du ventricule gauche mais avec débit car-diaque élevé.

* Phase hypokinétique

Faisant suite à cette phase, une phase hypokinétiqueou « choc froid » a été décrite (insuffisance cardiaqueavec résistances périphériques et pressions de rem-plissage élevées, effondrement du débit cardiaque)avec conséquences de l’ischémie sur le cerveau, lecœur, le rein, le poumon, le foie et le tube digestif.Une puissante réaction adrénergique en serait à l’ori-gine. Cette notion est aujourd’hui abandonnée.

2.3.1.2. Dysfonctions vasculaires et microvas-culaires

La régulation cardiaque et vasculaire par le systèmesympathique est altérée au cours du choc septiquechez l'homme.

* Chute des résistances périphériques et vasodi-latation

— Rôle des catécholaminesLa sécrétion de noradrénaline va induire une vaso-constriction par stimulation des récepteurs alpha, toutspécialement au niveau rénal, hépatosplanchnique etcutané. A l’opposé, la sécrétion d’adrénaline va se traduire parune vasodilatation des vaisseaux musculaires et coro-naires porteurs par stimulation des récepteurs bêta-2.

— Rôle du NOL'hypotension artérielle et l'hyporéactivité vasculaireparaissent essentiellement médiées par la voie de laL-arginine et liées à l'augmentation de la productiondu monoxyde d'azote (NO) au niveau du muscle lissevasculaire sous l'action d'une NO-synthétase inducti-ble (27, 57, 80).

Le NO produit va exercer un effet vasodilatateurmaintenant une perfusion des reins, de la rate et dufoie (30).

— Rôle de l’endotoxineLe rôle direct de l'endotoxine dans la production deNO n'est pas exclu ; mais il a été démontré, sur tissuaortique en culture, que l'endotoxine entraînait la pro-duction de cytokines principalement de TNF alpha,mais aussi d'IL-1, d'IL-6.

— ConclusionL’addition de ces actions va globalement induire unechute des résistances périphériques, la vasodilatations'accentuant notamment en cas d'évolutiondéfavorable.La baisse des résistances vasculaires systémiques aété associée à l'ouverture de shunts artérioveineuxqui pourraient exister dans certains territoires, aucontact d'un foyer infectieux péritonéal ou d'uneinfection localisée.

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En bref

Le choc septique se traduit par des troubles cardio-circulatoires (hypovolémie, modifications de la per-méabilité capillaire, dysfonctions vasculaires etmicrovasculaires, chute des résistances périphé-riques et vasodilatation).Une atteinte pulmonaire de type SDRA, des trou-bles hépatiques, une insuffisance surrénalienne,une insuffisance rénale aiguë, une encéphalopathieet une CIVD sont également observées.

La défaillance vasculaire ne se limite pas à une ano-malie de la réponse aux substances pharmacolo-giques, mais elle se traduit aussi sur un plan fonc-tionnel par des anomalies de :- l'expression et de la régulation des molécules d'ad-hésion des polynucléaires neutrophiles (8), - la production de dérivés de l'acide arachidonique enparticulier la prostacycline et la prostaglandine E2,- la production de substances vasoconstrictives(endothéline, thromboxane A2, angiotensine II),- l'équilibre pro- et anticoagulant (51).

* Physiopathologie microcirculatoire

Au cours du sepsis, les anomalies les plus importan-tes surviennent au niveau de la microcirculation c'est-à-dire au niveau des vaisseaux de moins de 150 µmde diamètre (51). Ces anomalies modifient la régula-tion des débits régionaux et la perfusion des organes.

L'augmentation de la perméabilité microvasculaire àl'albumine touche à la fois la circulation pulmonaire etsystémique, mais n'est pas identique dans tous lesterritoires étudiés (32). L'augmentation de la perméa-bilité est notée environ 6 heures après l'agression etest maximale après 12 à 24 heures.

Au niveau de la peau et des muscles, l'endotoxineinduit aussi une augmentation de la perméabilité,indépendamment de la pression hydrostatique ou col-loïde, témoignant d'anomalies de la membrane cellu-laire (85).

* Physiopathologie de la dysfonction myocardique

Quand la réponse inflammatoire est particulièrementintense, les manifestations cardiovasculaires domi-nent le tableau clinique.

L’atteinte cardiaque avec altération de la contractilitécardiaque est très précoce, masquée par l’augmenta-tion de la fréquence cardiaque et/ou la diminution dela post-charge du ventricule gauche. De même il exis-te une altération de la fonction ventriculaire droite(diminution de la fraction d’éjection).

Le choc se caractérise par une distribution inappro-priée du débit cardiaque qui aboutit à une inadéqua-tion entre la consommation et les besoins en oxygè-ne, source de défaillance multiviscérale. La première modification hémodynamique est unevasodilatation, suivie d'une augmentation du débitcardiaque si l'hypovolémie est corrigée. Lorsque lepatient est incapable d'augmenter proportionnelle-ment son débit cardiaque, la pression artérielle chute,conduisant à la constitution d'un état de choc. Cecipeut être le fait soit d'une hypovolémie persistante,soit d'une vasodilatation intense, soit d'une défaillan-ce cardiaque, facteurs le plus souvent associés (30).

L’existence d’une atteinte myocardique aiguë précoceau cours du choc est désormais établie expérimenta-lement (85) et en clinique chez l'homme (54). Cettealtération myocardique touche les deux ventricules. La perturbation concerne : - la fonction systolique avec une diminution de la frac-tion d'éjection bi-ventriculaire ; ce phénomène est àmettre en rapport avec la capacité des cytokines(TNF, interleukine, particulièrement l’IL-6) à diminuerdirectement la contractilité des myocytes cardiaques(100),

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- la fonction diastolique avec une augmentation fré-quente de la compliance par le NO et pouvant condui-re à une dilatation ventriculaire modérée, accompa-gnée de pressions de remplissage ventriculaire bas-ses, voire effondrées (85).

La dysfonction systolique du ventricule gauche arécemment été imputée à la conjonction des effets duTNF-alpha et de l'IL-1 bêta (64). Ces cytokines pour-raient diminuer la contractilité cardiaque par une aug-mentation de la production de NO.La dysfonction myocardique - dont l’incidence a étéévaluée à 30 % environ (54, 55) - intervient dans laprise en charge hémodynamique des patients et ellesemble influencer nettement le pronostic.

2.3.2. Conséquences pulmonaires

L'atteinte pulmonaire de type SDRA dans les formesles plus sévères est rapportée dans environ 40 % descas. Quelques heures après l'agression initiale, il y a unenécrose des cellules épithéliales alvéolaires laissantl'interstitium en communication directe avec l'espacealvéolaire. Il y a donc formation d'un exsudat dansl'espace alvéolaire qui constitue un oedème pulmonai-re de type lésionnel. Si l'agression disparaît, il se produit une phase deréparation avec formation d'un infiltrat mononucléé.Un rétablissement structurel et fonctionnel est obser-vé chez la plupart des patients.Dans les autres cas, il se constitue une fibrose pul-monaire secondaire inconstamment réversible. Lesdommages alvéolaires diffus sont responsables del’hypoxie.

2.3.3. Conséquences hépatiques

L’atteinte hépatique est une dysfonction secondairede pronostic défavorable. Elle concerne les fonctionsimmunitaires et d’épuration du foie.

Deux stades décrivent la dysfonction hépatique : - une phase primaire au cours de laquelle l'hypoper-fusion microvasculaire hépatique est responsabled'une ischémie hépatique aiguë ; ce phénomène estréversible en l'absence de pathologie hépatique pré-existante si le choc disparaît ; - une phase secondaire, avec apparition de lésionsendothéliales et parenchymateuses, phase pouvant sedévelopper même si l'infection semble maîtrisée, l'en-dotoxine et les médiateurs inflammatoires ont uneresponsabilité dans l’expression de cette seconde phase.

La fonction hépatique demeure un élément pronos-tique important au cours du sepsis. Au cours du sep-sis, il y a inhibition de la synthèse hépatique de la pro-téine C et de l’antithrombine (31).

2.3.4. Conséquences métaboliques

L'ensemble des perturbations décrites auparavant estresponsable d'une altération de l'extraction périphé-rique de l'oxygène et crée une dépendance anormalepériphérique entre consommation et transport d'oxy-gène assez caractéristique du choc septique.

Ainsi, alors que la consommation d'oxygène est éle-vée, les capacités d'extraction sont limitées, commeen témoigne une différence artérioveineuse en oxygè-ne basse, et l'oxygénation tissulaire compromise. Par voie de fait, l’acidose lactique traduit alors unmétabolisme anaérobie en relation avec une délivran-ce en oxygène trop faible dans certains territoires. Parailleurs, la fièvre est un déterminant essentiel de l'é-lévation de la demande métabolique.

Une augmentation de la concentration du cortisol, duglucagon et de l'hormone de croissance est observée,proportionnellement à la gravité du sepsis. La sécrétion d'adrénaline augmente la glycémie, laglycogénolyse et inhibe la sécrétion d'insuline. Elleaugmente aussi la synthèse du glucagon. La défaillan-ce multiviscérale induit une diminution de la produc-tion de glucose endogène et l'hypoglycémie mesuréeà ce stade constitue un signe de la gravité du sepsis.

2.3.5. Conséquences surrénaliennes

Le choc septique peut générer une insuffisance surré-nalienne . Son incidence est très variable (6 à 75 %) en fonctiondes seuils utilisés. L’incapacité à produire du cortisolen réponse à l’ACTH serait un critère de gravité, par-ticulièrement chez les patients ayant une cortisolémiede base déjà très élevée (20).

2.3.6. Conséquences rénales

Il a été montré que les résistances vasculaires réna-les ne sont pas corrélées aux résistances systé-miques, ce qui tend à prouver que la vasodilatationpériphérique caractéristique du choc septique nes'exerce pas au niveau de la circulation rénale.

De fait, la vasoconstriction prédomine au niveau decertains organes tels que le rein, à l’inverse des mus-cles squelettiques où une vasodilatation est observée.L'hypotension et les troubles de la microcirculationvont générer une hypoperfusion responsable d’uneinsuffisance rénale aiguë.

2.3.7. Conséquences cérébrales

Les conséquences cérébrales sont souvent précoces eten rapport avec l’hypoxie, l’accumulation de fauxneurotransmetteurs toxiques, l’acidose et l’œdème.Elles se traduisent le plus souvent par une encéphalo-pathie (troubles de conscience, agitation).

Chez les patients septiques, le débit sanguin cérébrala été mesuré plus bas que chez les sujets témoins .Ces anomalies de la perfusion cérébrale pourraient enpartie rendre compte de la fréquence (70 % desmalades avec choc) et de la gravité de l'encéphalopa-thie en contexte septique (33, 102).

Toutefois, l'autorégulation du débit sanguin cérébralserait conservée chez des patients septiques lorsd'une élévation de la pression artérielle moyenne deplus de 20 mmHg ou d'une élévation de la PaCO2 de3 à 7 kPa (74).

2.3.8. Conséquences hématologiqueset perturbations de l’hémostase

au cours du choc septique

2.3.8.1. Sepsis et coagulation

La relation entre la coagulation et l'inflammation estmise en lumière au cours du sepsis. L'activation desmédiateurs de l'inflammation semble responsabled'un état procoagulant et antifibrinolytique (56) à l’o-rigine de la formation de micro-thrombi au sein de lamicrocirculation (7) et finalement de la défaillanced'organe (98). Un lien a été établi entre le niveaud'activation de la coagulation et la gravité de l'état cli-nique (42). L'endothélium vasculaire est connu pourjouer un rôle pivot dans cette activation, notammentpar la sécrétion du facteur tissulaire qui active la voieextrinsèque de la coagulation. Ce phénomène est lui-même stimulé par les cytokines pro-inflammatoires etpar les lésions endothéliales secondaires à l'activité pro-coagulante retrouvée à la surface de l'endothélium.

2.3.8.2. Coagulation intravasculaire disséminée

Les troubles de l’hémostase dans les états septiquessont très fortement liés à l’état inflammatoire systé-mique (34). Au cours du choc septique, ces troublesconsistent en une hypofibrinolyse mais aussi et sur-tout en une hyperactivation de la coagulation et unedéfaillance des systèmes régulateurs de la coagula-tion. Ces deux éléments provoquent la coagulationintravasculaire disséminée (CIVD) et conduisent à desdépôts de fibrine et à la formation de micro-thrombi(70). Par ailleurs, l’hypofibrinolyse va permettre lapersistance des micro-caillots, induisant à la foishypoperfusion et hypoxie, troubles suspectés dans ladéfaillance multiviscérale.

2.3.8.3. Sepsis et protéine C

La protéine C est une protéine vitamine K dépendan-te synthétisée par le foie et transformée en protéineC activée (PCA) à la surface de l’endothélium par uncomplexe thrombomoduline-thrombine.

Dans le sepsis, la baisse de la protéine C (40, 42, 78)chez des sujets ayant une CIVD est un facteur de pro-nostic défavorable, étroitement lié à l’indice de gravi-té des malades lors de leur admission en réanimation.

* Baisse précoce de la concentration de protéineC circulanteLa baisse précoce de la concentration de protéine Ccirculante (78) est due à sa consommation et à laréduction de sa synthèse hépatique.

Sa non activation découle d’une baisse de l’expressionde son récepteur endothélial (35) et d’une protéolyseà la surface des cellules endothéliales par l’élastaseleucocytaire libérée en grande quantité dans le sepsis.

A cette diminution de l’activation de la protéine C s’a-joute une diminution de synthèse de la protéine S parle foie sous la dépendance de la vitamine K sous l’ef-fet du TNF alpha et une augmentation de la C4b-bin-ding protein, protéine de la phase aiguë de l’inflam-mation qui, en formant un complexe avec une partiede la protéine S libre, rend celle-ci inapte à transpor-ter la PCA sur le thrombus en formation (36).

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La coagulation activée va entre autre consommer laprotéine C, la protéine S et l'anti-thrombine (36, 41).Or, dans le choc septique, la production hépatique deces protéines est ralentie (36).

L'expression du tPA (tissue plasminogen activator) estréduite en raison des lésions endothéliales, qui inhi-bent la libération des activateurs du plasminogène.L'augmentation progressive et durable des taux plas-matiques de PAI-1 (facteur antifibrinolytique inhibi-teur du tPA) bloque la fibrinolyse au moment crucialoù le processus de coagulation est pleinement activé.

Cette dépression majeure du système entraîne undéfaut de régulation de la génération de thrombine etune hypofibrinolyse. Le déséquilibre des systèmesfibrinolytique et antifibrinolytique s'aggrave encore àmesure que l'inflammation et l'état procoagulant s'in-tensifient (66). Des dosages précoces de la protéine C permettraientdès le stade initial d’état fébrile de préciser l’évolutiondes malades (78).

* A un stade plus avancé, il y a une diminution del’activation de la protéine C à la surface des cellulesendothéliales (39) favorisant une augmentation de lagénération de thrombine et une diminution de la fibri-nolyse. La thrombine produite active les plaquettes etles cellules endothéliales, et transforme le fibrinogèneen fibrine qui sera stabilisée par le facteur XIIIa. Parun mécanisme de feed-back, la thrombine active lesfacteurs V, VIII et XI (36, 79), créant ainsi des bou-cles d’amplification de la génération de thrombine. Lathrombine, dans le complexe thrombomoduline-thrombine, active la protéine C et un inhibiteur de lafibrinolyse : l’inhibiteur de fibrinolyse activé par lathrombine (thrombin activatable fibrinolysis inhibitorou TAFI), lequel protège le caillot de la fibrinolyse(84).Remarque : en marge de l’activation de la coagulationdans le sepsis sévère, un déficit du système régulantanticoagulant qui se traduit par une baisse de la pro-téine C circulante a été rapporté (35).

2.3.8.4. Coagulopathie microvasculaire

Le déséquilibre marqué des activités coagulante etfibrinolytique aboutit à la coagulopathie microvascu-laire observée dans le sepsis sévère, ainsi qu'à unprocessus inflammatoire persistant évoluant vers uneinsuffisance organique (66).

Au cours de la coagulopathie microvasculaire, la sur-production de cytokines pro-inflammatoires va accroî-tre l'expression du Facteur Tissulaire (FT) dans lesmonocytes et les neutrophiles, renforçant ainsi l'étatde pro-coagulation et la formation des caillots (66).Cet événement participe à l’aggravation des lésionsendothéliales.

2.3.8.5. Rôle de l’endothélium

L’endothélium, tout particulièrement dans la microcirculation (50), est un organe clé du sepsis, trèsimpliqué dans les processus inflammatoires et decoagulation. A ce niveau, dans les sepsis sévères etsous l’action notamment des endotoxines et des cyto-kines (72), les cellules endothéliales sont activées defaçon plus ou moins intense en fonction de l’impor-tance des stimuli, de leur durée, du type de vaisseauatteint. Cette activation a pour conséquences :

- la perte de la capacité antithrombotique de l’endo-thélium avec expression de FT, médiateur clé entre lesystème inflammatoire et la coagulation (16) ; - la production de PAF, de cytokines et de chémokines(72, 75).

Enfin, l’expression des molécules d’adhésion sur lescellules endothéliales et sur les polynucléaires neutro-philes (PNN) est augmentée en réponse aux média-teurs inflammatoires relargués durant le choc sep-tique. En effet, il a été observé une augmentation desintégrines CD 11 / CD 18 sur les PNN, ainsi qu’uneaugmentation de leurs structures complémentairessur les cellules endothéliales (molécules d’adhésionintercellulaire ICAM-1 et ICAM-2) au cours du chocseptique.

2.3.8.6. Conclusion

Il se crée dans les sepsis sévères un cercle vicieuxavec une amplification de la génération de thrombineet de cytokines favorisant le développement à la foisde la CIVD et du syndrome inflammatoire. Les dépôtsde fibrine dans la microcirculation provoquent unehypoxie, qui constitue elle-même un stimulus pour laproduction de cytokines pro-inflammatoires (44).

3. Incidence, étiologie et mortalitédu choc septique

3.1. Épidémiologie

Plusieurs auteurs ont mesuré l’incidence, les facteursde risque et les suites cliniques du sepsis sévère et duchoc septique en unités de soins intensifs (USI) aucours d’études prospectives. Les données collectées révèlent une incidenceoscillant entre 61 (93) et 87 pour 1 000 admissions(23).

— Une étude épidémiologique italienne prospectivemulticentrique (93), menée dans 99 USI en Italie en1994, a déterminé, à partir de la classificationACCP/SCCM (SIRS, sepsis, sepsis sévère et choc sep-tique) la prévalence, l’incidence et l’évolution cliniquede 1 101 patients. Les résultats de cette étude ont montré : 52 % deSIRS et respectivement 4,5 %, 2,1 % et 3 % desepsis, sepsis sévères et chocs septiques.

— Une autre étude (2) a permis de quantifier l’inci-dence des infections et les suites cliniques de patientshospitalisés en USI. Les résultats de cette étude prospective ont concernéles 14 364 patients admis dans 28 USI de 8 pays par-ticipants, entre mai 1997 et mai 1998.

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En brefL’incidence du choc septique en unités de soinsintensifs (USI) est de 61 à 87 pour 1 000 admis-sions selon les études. Il existe des facteurs favori-sants (âge, sexe masculin, immuno-dépression etune hépatopathie chronique). Une étiologie infec-tieuse - d'origine nosocomiale dans la moitié descas - est presque toujours retrouvée.

Un total de 3034 épisodes infectieux a été enregistréà l’admission. A l’issu de 24 heures d’hospitalisation,1 581 épisodes infectieux ont été comptabilisés parmilesquels 713 patients, soit 45 % appartiennent à lapopulation infectée à l’admission. Environ 28 % desinfections ont été associées à un sepsis, 24 % avec unsepsis sévère et 30 % avec un choc septique.

— Une étude française, menée en 1993 (23), a pris encompte 11 828 admissions dans 170 USI. Les cas desepsis sévère représentaient 9 % des admissions,6,3 % avec confirmation bactériologique. La survenueaugmentait avec l'âge, le sexe masculin, une admis-sion en urgence, une pathologie associée de pronosticdéfavorable à court (< 1 an) ou à moyen (< 5 ans)terme, une immuno-dépression et une hépatopathiechronique. Une étiologie infectieuse était documentéedans 94 % des cas. L’infection était d'origine nosoco-miale dans la moitié des cas (52 %), que l'infectionsoit acquise hors ou dans les réanimations, et princi-palement secondaire à une infection respiratoire (41 %)ou abdominale (32 %). Cette étude différenciait à lafois les facteurs de risque de mortalité précoce (avanttrois jours) comme la gravité du patient à l'entrée enréanimation, le nombre de défaillances d'organes, laprésence d'un choc septique et les facteurs de risquede mortalité tardifs (appliqués aux patients ayant sur-vécu au-delà de 3 jours) comme la catégorie d'admis-sion, la sévérité des maladies associées, l'insuffisancehépatique chronique, l'hypothermie.

3.2. Étiologie

Le choc septique constitue l’expression la plus violen-te des réponses inflammatoires à une infection résul-tant de l'invasion de l'organisme par un ou des agentsinfectieux (bactéries, champignons, parasites ouvirus) (10).

L’incidence du choc septique a augmenté au cours dela dernière décennie mais le ratio des germes impli-qués, Gram négatif / Gram positif, demeure situéentre 1/1 et 3/2 (105).

3.2.1. Germes responsables A noter que si presque toutes les bactéries peuvententraîner une bactériémie, cette dernière n’est pasnécessaire dans le développement d’un choc septiqueet seulement 30 à 50 % des patients présentant unsepsis ont une hémoculture positive (23). Cependant,les patients présentant une infection intra-abdomina-le et une bactériémie polymicrobienne ou des infec-tions en post-opératoire avec bactériémie sont despatients à risque pour le sepsis sévère.

* Bacilles à Gram négatif

Parmi les nombreuses bactéries pathogènes impli-quées, les plus fréquemment retrouvées sont lesbacilles à Gram négatif : - Escherichia coli,- Klebsiella, Enterobacter,- Proteus,- Pseudomonas aeruginosa, associé à un taux de mor-talité très élevé,- Bacteroides fragilis, qui est la cause la plus fréquen-te de septicémie anaérobie.

La raison en est la présence de lipopolysaccharides auniveau de la paroi des bacilles à Gram négatif et leurcapacité à libérer des endotoxines.

* Cocci à Gram positif

Certains cocci à Gram positif, tel que le staphylocoquequi possède de l’acide teichoïque dans sa paroi et libè-re des toxines ou le pneumocoque, germe capsulélibérant des toxines, ont été mis en cause dans lagenèse d’un choc septique.

Le Streptococcus du groupe B reste actuellement lapremière cause de sepsis chez le nouveau-né.

* Autres germes

Les virus, les champignons et les parasites peuventaussi induire un choc septique mais cet évènementest beaucoup plus rare qu’avec les bactéries.

3.2.2. Portes d’entrée L'altération des différentes fonctions de défense del'organisme à l'égard des infections permet le plus fré-quemment d'expliquer la porte d'entrée bactérienne,voire fongique du sepsis. La recherche d'une porte d'entrée à l'infection, ainsique l'analyse des différentes pathologies sous-jacen-tes, est essentielle au cours du sepsis car elle va per-mettre d’orienter la recherche de l'étiologie bactérien-ne et ainsi de traiter l’infection selon le site identifié.

Les principales portes d'entrée d'un choc septiquesont, par ordre décroissant les origines pulmonaire,hépato-digestive , urinaire, vasculaire sur cathéter,cutanée et méningée. Dans presque 1 cas sur 5,aucune porte d'entrée n'est identifiable.

L’origine nosocomiale est établie dans 50 % des cas(89, 103). L’ensemble des sources de sepsis poten-tielles ainsi que les principaux germes communautai-res acquis et germes nosocomiaux sont représentésen synthèse par le tableau I.

A partir d’une infection locale, les toxines bactérien-nes, comme les endotoxines dans le cas de bactériesà Gram négatif sont déversées dans la circulationgénérale. Ces toxines exercent des effets directs surles organes, et activent les cellules médiatrices del’information que sont les macrophages et les PNNavec pour conséquence le développement du SIRS.

3.2.3. Infections nosocomiales

Les infections nosocomiales, survenant le plus sou-vent sur un terrain fragilisé, sont favorisées par lamultiplication des dispositifs invasifs et des moyensdiagnostiques ou thérapeutiques de plus en plussophistiqués.

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En brefParmi les nombreuses bactéries pathogènes impli-quées, les plus fréquemment retrouvées sont lesbacilles à Gram négatif (présence de lipopolysac-charides au niveau de la paroi et capacité à libérerdes endotoxines). Les virus, les champignons et lesparasites peuvent aussi - mais beaucoup plus rare-ment - induire un choc septique. La recherched'une porte d'entrée à l'infection et de facteurs derisque (pathologies sous-jacentes, radiothérapie,dispositifs médicaux implantables), est essentielle.

Les patients hospitalisés dans les services de réani-mation sont particulièrement à risque du fait de lasévérité de leur état et de la nécessité de multiplesdispositifs invasifs (cathéters centraux, sondes urinai-res, sonde d’intubation) (88).

Selon les portes d’entrée, il est distingué :— les infections à porte d'entrée urinaire : les plus fré-quentes, elles sont incriminées suite à une interven-tion urologique ou des manœuvres instrumentaleseffectuées sur des voies urinaires ;— les infections à porte d'entrée digestive : lors d'ul-cération intestinale ou d'infection du tube digestif(appendicite, cancer, rectocolite hémorragique, diver-ticule, sigmoïdite...), de traumatisme ou de lâchagede suture ; une obstruction biliaire calculeuse ou can-céreuse peut déterminer une septicémie à bacille àGram négatif d'origine biliaire ; l'infection du liquided'ascite chez le cirrhotique est le plus souvent spon-tanée mais peut-être favorisée par les ponctions éva-cuatrices itératives,— les infections à portes d'entrée cutanée par escar-re ou brûlure, pulmonaire ou gynécologique.

L'origine de l'infection peut donc être diverse, mais lesplus fréquemment rencontrées sont les infections uri-naires, cutanées, pulmonaires ou abdominales. Dansle cadre de la réanimation, les infections d'origine pul-monaire semblent actuellement devenir la premièrecause de sepsis sévère nosocomial (43).

Le délai d’instauration de l’antibiothérapie est étroite-ment en rapport avec les chances de survie despatients (23).

3.3. Mortalité, facteurs de risque et co-morbidités

3.3.1. Mortalité

Au cours des 20 dernières années, les nouveaux anti-biotiques et les progrès réalisés en matière des soinsdispensés en réanimation, notamment dans la priseen charge des dysfonctions et défaillances viscérales,n’ont eu qu’un faible impact sur le taux de mortalitélié au choc septique (45).

Ainsi, le choc septique reste la cause de mortalité laplus commune dans les unités de soins intensifs horscardiologie (73, 94).

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En brefLe choc septique reste la cause de mortalité la pluscommune dans les unités de soins intensifs horscardiologie. Il existe divers facteurs favorisants (radiothérapie,chimiothérapies anticancéreuses agressives...) etde co-morbidité.

Tableau I : Principaux germes communautaires et nosocomiaux chez les patients développant un choc septiqueen fonction de la porte d’entrée de l’infection (d’après 24 et 53)

Sources de sepsis potentielles Poumon Abdomen Peau/

Tissus mous Tractus urinaire Système nerveux central

Principaux

germes

communautaires

Streptococcuspneumoniae

Haemophilusinfluenzae

Legionella sp.

Chlamydia pneumoniae

Escherichia coli

Bacteroides fragilis

Streptococcuspyogenes

Staphylococcusaureus

Clostridium sp.

Infections poly-microbiennes :

Bacilles aérobiesà Gram négatif

Pseudomonasaeruginosa

Anaérobies

Staphylococcussp.

Escherichia coli

Klebsiella sp.

Enterobacter sp.

Proteus sp.

Principaux

germes

nosocomiaux





Anaérobies

Candida sp.






Enterococcus sp.

Staphylococcussp.


Escherichia coli

Klebsiella sp.

Streptococcuspneumoniae

Neiserria meningitidis

Listeria monocy-togenes

Escherichia coli

Haemophilusinfluenzae

L’étude réalisée en 1993 par Brun-Buisson (23) a tou-tefois montré que la mortalité n'est pas significative-ment liée à l'âge. Les hommes sont plus souventconcernés que les femmes. Le taux de mortalité lié au sepsis sévère rapportédans la littérature varie de 20 % à 60 %. Cette varia-bilité est expliquée par les critères de définition et despopulations différentes. Le sepsis sévère se caractérise par un taux de morta-lité élevé (au moins 22 000 décès par an en France(48). Il s'agit d'un problème fréquemment rencontréen réanimation.

Lors d’une étude (93), il a été mesuré un taux demortalité de 52 % en cas de sepsis sévère et de8,2 % en cas de choc septique. Une autre étude (86) réalisée en 1994 sur une pério-de de 9 mois a mesuré, à partir de 3 708 admissions,le taux de mortalité en fonction de la gravité du sep-sis : 7 % en cas de SIRS, 16 % en cas de sepsis, 20% en cas de sepsis sévère et 46 % en cas de chocseptique.

La cause exacte du décès chez les patients en chocseptique avec une défaillance multi-organes est diffi-cile à déterminer. Le taux de décès observés au coursdes sepsis est imputé à la pathologie chronique sous-jacente dans environ 50 % des cas, les autrespatients décédant du choc septique à proprement par-ler (23).

Un facteur pronostique important du sepsis sévère estla nature de l'infection. La mortalité liée à une infec-tion nosocomiale serait significativement plus élevéeque celle liée à une infection communautaire : 20 %contre 49 %. Les taux de mortalité sont identiqueschez les patients avec SIRS (26,5 %) et SIRS ouinfection (24 %), mais la mortalité est de 36 % chezles patients avec sepsis, de 52 % chez ceux souffrantde sepsis sévère et de 81,8 % chez ceux présentantun choc septique.

Enfin, la mortalité varie en fonction des défaillancesd'organe (92). La défaillance pulmonaire est la plusfréquente au début du sepsis sévère mais n'est pascorrélée avec la mortalité à J30. L'aggravation de ladéfaillance hématologique entre le début du sepsissévère et J3 est corrélée avec une augmentation de lamortalité à J30.

De plus, le risque relatif de décès augmente de 15 à20 % avec l'apparition de chaque nouvelle défaillanced'organe et une médiane de deux défaillances d'orga-ne est associée à une mortalité de 30 à 40%.

3.3.2. Facteurs de risque

Divers facteurs, favorisant la survenue d’un choc sep-tique, ont été identifiés, parmi lesquels il faut citer :- la radiothérapie et les chimiothérapies anticancéreu-ses agressives,- l’utilisation massive de corticostéroïdes et les immu-nosuppresseurs notamment utilisés dans la préven-tion du rejet de greffe ou dans la prise en charge decertaines pathologies inflammatoires,- l’âge des patients : les sujets âgés sont à risque parrapport au sepsis en raison de leur capacité restrein-te à résister à l’infection et de leur propension plus

grande à avoir une pathologie sous-jacente. Demême, les nouveau-nés sont plus disposés à dévelop-per un sepsis (notamment en raison du risque decontamination par le Streptoccoque du groupe B lorsde l’accouchement),- le diabète, les pathologies cancéreuses, les patientsprésentant une déficience d’organe majeure, les gra-nulocytopénies et les pathologies chroniques liées àune défaillance d'un ou de plusieurs organes en général,- l’utilisation croissante de dispositifs médicauximplantables (prothèse, pace-maker) ou encore l’em-ploi des cathéters et sondes urinaires,- la large utilisation d’antibiotiques sans discriminationqui favorise la sélection de germes résistants (23),- un facteur probablement prédominant, encore malconnu, le terrain génétique sou-jacent (52, 95) favo-risant tant les infections communautaires que les infec-tions nosocomiales.

La survenue d'un choc septique semble donc plus fré-quemment observée chez des sujets ayant une patho-logie chronique sous jacente associée. Le sepsis peutaussi aggraver la pathologie chronique sous-jacentepar exemple en aggravant l’état de la fonction rénalechez un patient en insuffisance rénale chronique.

3.3.3. Co-morbidité

3.3.3.1. Co-morbidité cardiologique

Les travaux de Rivers (89) rapportant l'impact d'un trai-tement précoce dans le sepsis ont montré que les prin-cipaux facteurs cardiologiques associés au sepsis sont :- l'hypertension artérielle (67 %), - l'insuffisance cardiaque congestive (30 à 37 %),- l'insuffisance coronarienne (23 à 26 %).

3.3.3.2. Co-morbidité pulmonaire

L'insuffisance respiratoire chronique n'est trouvée quedans 15 % des cas environ.Par contre le tabagismeest observé chez 30 % des patients.

La porte d'entrée pulmonaire représente la principalevoie d’entrée infectieuse à l’origine du sepsis. En effet,dans 40 à 50 % des cas, une infection pulmonaire àtype de pneumopathie, survenant le plus souvent surun terrain de pathologie pulmonaire chronique, esttrouvée (89, 103).

Le choc septique peut induire un syndrome de détres-se respiratoire aiguë (SDRA), phénomène fréquem-ment observé dès le stade de sepsis sévère. Le SDRApeut être lié à la cause même du sepsis en cas depneumopathie extensive, hypoxémiante ou alors auxconséquences viscérales du sepsis grave, par la cons-titution d'un œdème pulmonaire lésionnel (103). Il està peu près admis que la mortalité du SDRA n'est pasou peu liée à la gravité de l'atteinte respiratoire, maisessentiellement à l'insuffisance circulatoire qui peutlui être associée, notamment dans le cadre d'un chocseptique (99).

3.3.3.3. Co-morbidité digestive

La fréquence de la co-morbidité digestive, en rapportavec ce qui constitue la seconde porte d'entrée infec-tieuse la plus fréquemment observée au cours dessepsis, est estimée entre 4 % et 15 % (15, 89, 103).

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Ces chiffres sont fonction de la présence ou non d'ungeste chirurgical, ce dernier étant un facteur de risqueimportant du sepsis dans un contexte d'infection typeappendicite ou péritonite. Par ailleurs, le choc septique induisant une hypoxietissulaire, peut s'accompagner d'un iléus digestif etd'une souffrance de la muqueuse digestive.

Une hépatopathie chronique est retrouvée dans 23 %des cas.

3.3.3.4. Co-morbidité rénale, causes déclen-chantes

Les affections urinaires de type pyélonéphrites etprostatites sont fréquemment observées au coursdes sepsis. Inversement, l'hypoperfusion rénale liée àune hypovolémie ou la mise en place d'une sonde uri-naire sont des facteurs de risque supplémentaires d'in-fection (89, 103). De plus, les patients ayant une insuf-fisance rénale chronique dialysée sont, pour les mêmesraisons, à risque de sepsis (infection de l'arbre urinairesur anurie ou oligurie, infection liée aux cathéters de dia-lyse, infection de la fistule artério-veineuse…). Une insuffisance rénale chronique est retrouvée dansdans 22 % des cas.

3.3.3.5. Autres facteurs de co-morbidité

Les deux autres facteurs de co-morbidité principauxmentionnés sont :- l'alcoolisme (38 %),- et le diabète préexistant à l'admission en réanima-tion (31 %).

Des antécédents de néoplasie n'étaient retrouvés quedans 11 % des cas et une infection par le virus del'immunodéficience humaine dans 2 à 4 % des cas.

L'ensemble de ces facteurs sont souvent intriqués lesuns avec les autres (ex : tabagisme et insuffisancerespiratoire chronique).

4. Diagnostic et pronostic

4.1. Éléments diagnostiques

4.1.1. Diagnostic durant la phase précoce

La libération de multiples substances vasodilatatricesaboutit à la chute des résistances artérielles systé-miques, ce qui se traduit par l'élévation de la fré-

quence cardiaque et du débit cardiaque.

Si l'hypovolémie est corrigée, le patient présente desextrémités chaudes, un pouls bondissant et sa tensionartérielle est conservée avec une différentielle élargie.Le patient est généralement polypnéique avec unePaCO2 basse.

Les signes d'atteinte multiviscérale sont souvent déjàdécelables et se traduisent notamment par : - une hypoxémie par perturbation du rapport ventila-tion / perfusion, - des troubles de la conscience caractérisés par unétat de confusion voire d'agitation du patient, - une insuffisance rénale, - une hyperbilirubinémie,- une hyperglycémie,- une hypo-albuminémie, - une thrombopénie, - une hyperleucocytose.

4.1.2. Diagnostic de l’état de choc

Le diagnostic d'état de choc est posé lorsque lessignes suivants sont associés : - une insuffisance circulatoire aiguë se traduisant parune hypotension artérielle (pression artérielle systo-lique < 90 mmHg ou chute de 40 mmHg par rapportà la pression artérielle habituelle),- une oligo-anurie (< 30 ml/h ou à 0,5 ml/kg/h) quidoit être confirmée par sondage vésical si besoin,- une tachycardie avec pouls filant.

L'exploitation de ces données chiffrées (pression arté-rielle, diurèse, tachycardie) doit néanmoins être pon-dérée : la tachycardie peut être masquée en cas deprise de traitement bradycardisant et le choc peutêtre patent malgré des chiffres de pression artériellesubnormaux chez un patient initialement hypertendu(54).

Le diagnostic du choc peut être renforcé par : - l'existence de troubles de la conscience (confusion,agitation, désorientation) relatifs à une hypoperfusioncérébrale,- une polypnée signant l'acidose métabolique (parfoisaggravée par un œdème pulmonaire) ou une cyanose,- une vasoconstriction cutanée avec marbrures (débu-tant aux genoux et pouvant se généraliser), desextrémités froides et des sueurs (10).

4.1.3. Diagnostic différentiel de l’état de choc

La recherche de l’étiologie du choc prendra en comp-te le contexte (polytraumatisme, douleur thoracique,contact avec un allergène, syndrome septique).

Il convient de réunir les arguments en faveur d’uneinfection. En effet, l’hyper ou l’hypothermie, l’hyper-leucocytose ou la leucopénie traduisent une réponseinflammatoire systémique mais ne sont pas spéci-fiques d’une infection.

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En brefLe diagnostic du choc septique repose sur l’anam-nèse, l’examen clinique du patient et sur les résul-tats bactériologiques (hémocultures, prélèvementsbactériologiques : urines, liquide pleural, prélève-ment bronchique protégé, LCR, pus...). Ces der-niers témoignent de l’origine infectieuse du choc etpermettent de réadapter l’antibiothérapie probabi-liste instaurée d'emblée à partir de l'antibiogramme Un diagnostic différentiel doit être effectué.De nombreux scores généralistes ont été dévelop-pés, notamment l'”Acute Physiological ScoreChronic Health Evaluation” ou APACHE, et l’indicede gravité simplifié (IGS).

Il convient donc de réaliser le diagnostic différentiel duchoc infectieux. Les signes cliniques de type fièvre,frissons, hyperthermie accompagnés de signes infec-tieux focalisés sont en faveur d'une origine septique. A l'opposé, pâleur cutanéo-muqueuse, hémorragieextériorisée ou occulte et traumatisme de l'hypochon-dre gauche doivent faire penser à un choc de typehémorragique. De même, les signes d'insuffisancecardiaque gauche et/ou droite, une anomalie auscul-tatoire (souffle, galop), un pouls paradoxal sont lessignes évocateurs d'un choc cardiogénique. Rashcutané, œdème de Quincke, bronchospasme, dyspnéelaryngée, douleurs abdominales, nausées, vomisse-ments orienteront préférentiellement le médecin versun choc de type anaphylactique.

4.1.4. Examens paracliniques

4.1.4.1. Examens destinés à identifier une infection

Le diagnostic d'état de choc étant avant tout un dia-gnostic clinique, les examens paracliniques permet-tront surtout d'apprécier le retentissement du choc etl'efficacité du traitement, de dépister les complica-tions (défaillance d'organes) et de confirmer les hypo-thèses diagnostiques.

Le bilan infectieux repose sur une recherche appro-fondie de la ou des source(s) de l'infection constituantla base de la prise en charge du patient en état dechoc septique. Les hémocultures sont réalisées et la porte d'entréeest recherchée selon l’orientation clinique au niveauurinaire, pulmonaire et cutané. Au moindre doute,une ponction lombaire doit être pratiquée et toute col-lection liquidienne anormale doit être ponctionnée.

Les investigations ne doivent toutefois pas retarder letraitement symptomatique du choc et la mise en routed'un traitement antibiotique empirique probabiliste.

4.1.4.2. Examens précisant la sévérité du choc

Les examens précisant la sévérité du choc sont : - la mesure des gaz du sang afin de dépister une aci-dose métabolique (alcalose respiratoire possible à laphase précoce) avec hyperlactactémie (lactates > 2mmol/l),- les ionogrammes sanguin et urinaire afin de carac-tériser une insuffisance rénale fonctionnelle ou orga-nique (nécrose tubulaire) en rapport avec un « rein dechoc » ; les enzymes hépatiques pourront témoignerd'une cytolyse, cholestase hépatique dans le cadred'un « foie de choc »,- la NFS-plaquettes pour identifier une probable ané-mie en rapport avec une hémorragie ou une hémoly-se, une hyperleucocytose, une neutropénie ou unethrombopénie d'origine septique,- les mesures des TP-INR, TCA, et du taux de fibrino-gène pour rechercher une CIVD fréquente en cas dechoc septique,- la mesure des enzymes cardiaques (CPK, myoglobi-ne, troponine),- le dosage de la CRP.

4.1.4.3. Imagerie

L’imagerie complète le bilan, à la recherche de laporte d’entrée ou pour évaluer le retentissement dusepsis : radiographie pulmonaire, échographie abdo-

minale, examen tomodensitométrique cérébral ouabdominal selon l’orientation clinique.

4.2. Évolution et pronostic

Les tableaux cliniques d'évolution sont multiples, intri-qués et polymorphes selon la gravité et le terrainsous-jacent sur lequel survient le sepsis. La notion de patient à risque, du fait du sujet lui-même (âge, immunodépression, maladies chroniques,malnutrition, traumatisme...) ou en raison d'un traite-ment antérieur (chirurgie, traitement par antibio-tiques ou immunosuppresseurs,...) revêt une impor-tance majeure.

4.2.1. Facteurs pronostiques et scores de gravité

Si l'apparition d'une défaillance cardiaque, de troublesde la conscience, d'un SDRA, d'une leucopénie, detroubles métaboliques (hyperlactatémie ou/et hypo-glycémie) sont très péjoratifs, 4 facteurs sont àrechercher en priorité : - le nombre de défaillances multivisérales au momentdu diagnostic,- le délai d'instauration du traitement,- la réponse au traitement,- l'accessibilité à la thérapeutique médicale et/ou chi-rurgicale du foyer infectieux initial et des éventuelsfoyers métastatiques.

4.2.2. Scores de gravité

4.2.2.1. Généralités

De nombreux scores généralistes ont été développés,mais seul un nombre restreint est utilisé en routinedans le contexte du choc septique. Ces scores de gravité sont des indices établis à partirde paramètres cliniques et biologiques corrélés statis-tiquement à l'issue. La plupart d’entre eux ne sontvalidés en terme de classification pronostique quelorsqu'ils sont calculés à partir des données recueilliesdans les premières 24 heures d’hospitalisation. Ces scores généralistes fournissent un pronostic surune population de patients hospitalisés en réanima-tion mais ils ne constituent pas un indice pronostiqueindividuel. De plus, il faut leur associer des scores dedéfaillances viscérales, dont l'intérêt réside plus dansle suivi au jour le jour d'un malade que dans la pré-diction du pronostic final.Parmi ces scores, il faut notamment retenir l'”AcutePhysiological Score Chronic Health Evaluation” ouAPACHE, et l’indice de gravité simplifié (IGS).

4.2.2.2. Le score APACHE

Cf Annexe 2Le score APACHE, initialement basé sur 34 items dif-férents (59), a subi une évolution en APACHE II neretenant plus que 12 variables physiologiques, asso-ciées à l'âge et à un certain nombre de maladies pré-existantes (61). L'importance attribuée à chaqueparamètre dépend de son écart à la valeur normale etvarie de 1 à 4. Elle est, comme dans la première ver-sion de l'APACHE, attribuée de manière arbitraire. Parexemple, l’existence d'une insuffisance rénale aiguëmultiplie par 2 le poids de la variable créatininémie.

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La présence d'un certain nombre de maladies entraî-nant une " dysfonction organique sévère ou une défi-cience immunitaire " majore le score.

Une dernière version (APACHE III), avec 17 variablespondérées de 1 à 48 calculées sur la base d'unerégression logistique, tente de remédier aux imper-fections des versions précédentes et améliorer l’éva-luation de la probabilité de décès.

* Le score IGS

Cf Annexe 3

L'IGS est un système simplifié d'évaluation de la sévé-rité, créé par Le Gall et al (65) à partir du premier sys-tème APACHE. L'IGS I comporte 14 paramètres, dont l'âge et l'étatneurologique, avec une stratification de la classifica-tion de Glasgow. Le poids de chacun des paramètrespeut varier de 0 à 4, leur cotation se faisant à partirdes données les plus péjoratives survenant au coursdes 24 premières heures passées dans le service deréanimation.

La mise à jour de l'IGS (IGS II) a été réalisée en uti-lisant les méthodes statistiques appropriées, permet-tant de tester la corrélation entre les variables entrantdans le score et la mortalité hospitalière, et de mieuxpréciser leur stratification et leur poids respectif.

Cette évolution de l’IGS comporte désormais 17 para-mètres dont le poids oscille entre 1 et 26.

5. Stratégie thérapeutique5.1. Les objectifs du traitement

Cf Annexes 4 et 5

Le traitement du choc septique repose sur un traite-ment anti-infectieux probabiliste précoce et adapté.La recherche d'un foyer infectieux peut nécessiter ungeste chirurgical et le traitement symptomatique desdéfaillances d’organes, en particulier la défaillancecardio-circulatoire (remplissage vasculaire, utilisationde catécholamines).Il est nécessaire de traiter précocement les maladesafin d’éviter le passage aux stades les plus graves dusepsis.L’indication opératoire est peut-être le problème leplus difficile à résoudre.

5.2. Le traitement de l’infection

5.2.1. Recherche du site infecté et du germe

La recherche du site infecté et de l'agent infectieuxdoit être effectuée rapidement, avant l'introduction detoute thérapeutique anti-infectieuse.

Cependant, elle ne doit en aucun cas retarder la miseen route du traitement symptomatique, les hémocul-tures étant positives dans 30 à 35 % des chocs sep-tiques (89).

En fonction du tableau clinique, il faut effectuer :- des hémocultures et un examen cytobactériologiquedes urines, - en cas de foyer pulmonaire : un prélèvement desécrétions trachéales, lavage broncho-alvéolaire ...

Les autres prélèvements à visée diagnostique seronteffectués en fonction de l’orientation clinique, de l'é-tat immunitaire du patient et/ou des données radiolo-giques : - ponction d'abcès ou d'épanchement, - prélèvement cutané, - coproculture, - ponction lombaire, ponction de sinus.

Enfin, tout matériel étranger doit être considérécomme suspect en l’absence d’autre foyer et son abla-tion envisagée en fonction du contexte clinique et dutype de matériel.

5.2.2. Antibiothérapie

Le choix des antibiotiques à utiliser repose essentiel-lement sur le type le plus probable de bactéries impli-quées dans l'infection identifiée ou présumée.

L'anamnèse, couplée à un examen clinique méticuleuxet complétée par les résultats d'examens biologiqueset radiologiques, permet le plus souvent de suspecterla bactérie responsable de l'infection.

En l'absence de preuve microbiologique, l'antibiothé-rapie est à prescrire en fonction du site le plus proba-ble de l'infection. Il est parfois nécessaire de recourir à une associationd’anti-infectieux à large spectre en l’absence de pointd’appel.

De nombreuses études ont démontré que l'instaura-tion rapide d'une antibiothérapie efficace est un fac-teur important pour la survie des patients (87).

Le choix de l'antibiothérapie probabiliste dépend aussidu statut immunitaire du patient et de l'écologie bac-térienne du site où le patient est hospitalisé s’il s’agitd’une infection nosocomiale. Remarque : il existe des recommandations sur l’anti-biothérapie empirique en fonction du point de départsupposé (ANAES).

Le traitement doit être réévalué après documentationmicrobiologique pour réduire et optimiser le spectre.

5.3. Le traitement symptomatique du choc

Le traitement doit être initié sans retard parallèlementau traitement anti-infectieux. La prise en charge doitse faire dès que possible en milieu de réanimation.Une prise en charge précoce agressive pendant les 6premières heures permet d’améliorer le pronostic vital(89).Le traitement symptomatique repose principalementsur un remplissage vasculaire précoce et abondantassocié à l’utilisation de catécholamines.

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En brefLa recherche du site infecté et de l'agent infectieux,avant introduction de la thérapie anti-infectieuse,ne doit en aucun cas retarder la mise en route dutraitement symptomatique. Le choix de l’anti-infec-tieux est probabiliste. Il doit être réévalué aprèsdocumentation microbiologique.

Selon la sévérité du choc, le traitement des autresdéfaillances d’organes doit aussi être optimisé, asso-ciant précocement la ventilation mécanique et éven-tuellement l’épuration extra-rénale.

5.3.1. Remplissage vasculaire


Cf Dossier du CNHIM, “Médicaments pour leRemplissage Vasculaire”, n°6, 2003.L’hypovolémie est constante au cours du sepsis. Elleest à la fois absolue, par hyperperméabilité microvas-culaire et/ou pertes volumiques, mais aussi relative,liée à la vasoplégie. Le remplissage est l’étape initiale obligatoire dans laprise en charge du choc. L’utilisation des catécholami-nes se fait après remplissage optimal.

5.3.1.2. Choix des solutés de remplissage

Le choix des solutés de remplissage reste un sujet dedébat en raison du manque d’études prospectives etles recommandations reposent sur plusieurs méta-analyses dont les conclusions sont à analyser avecprécaution (25). Le remplissage initial repose princi-palement sur les cristalloïdes et colloïdes de synthèse. Il peut débuter par 500 ml (10 ml/kg) d’un soluté col-loïde (ou équivalent volumique d’un cristalloïde) surune période de 5 à 15 min. Il peut être renouvelé tant que le patient reste hypo-tendu ou jusqu’à l’apparition de signes de surchargedébutants.

5.3.1.3. Objectifs et suivi du traitement

L’objectif du traitement est d’obtenir une PAS > 90mmHg ou PAM > 60-65 mmHg et surtout une diurèse> 0,5 ml/kg/h, meilleur témoin de l’amélioration de laperfusion rénale et donc du débit cardiaque.Le dosage des lactates permet d’apprécier en partie lasouffrance tissulaire. L’hématocrite optimal théoriquedoit être maintenu au-dessus de 30 %.

Différentes épreuves de remplissage peuvent êtreeffectuées en parallèle de mesures hémodynamiquesavant et après un remplissage rapide pour mieux éva-luer l’indication de la poursuite du remplissage. Cetteattitude thérapeutique nécessite une oxygénation cor-recte le plus souvent assurée par ventilation méca-nique.

Le contrôle du remplissage peut être renforcé par cer-tains paramètres hémodynamiques tels que la PVC quireflète très imparfaitement les conditions de charge etqui tend à être abandonnée au profit de critères écho-cardiographiques ou du cathétérisme droit (sonde deSwan Ganz ou système PiCCO).La persistance d’une PA effondrée avec oligurie ne s’a-méliorant pas sous remplissage peut nécessiter l’in-troduction rapide de catécholamines.

5.3.2. Catécholamines


Le choc septique entraîne une hyporéactivité vasculai-re avec vasoplégie et diminution de la sensibilité desrécepteurs nécessitant l’utilisation de fortes doses d’a-mines pressives. Parallèlement existe une diminutionde la contractilité myocardique.

5.3.2.2. Choix des catécholamines

Les principales catécholamines utilisées sont la dopa-mine, la dobutamine, la noradrénaline et l’adrénaline.L’intérêt de la dopexamine, inodilatateur (inotrope etvasodilatateur), n’est pas clairement démontré. L’utilisation de médicaments purement vasoconstric-teurs telles que la vasopressine reste au stade del’expérimentation clinique, améliorant certains para-mètres hémodynamiques, mais non le pronostic vital.Pour certains auteurs, la noradrénaline est la catécho-lamine de référence, mais des recommandationsencore acceptées par d’autres privilégient la dopamine.

* Dopamine

L’utilisation initiale de la dopamine à dose vasocons-trictrice (> 10 µg/kg/min) est dans le choc septique,parfois remise en cause, est toujours d’actualité.

* Noradrénaline

La noradrénaline augmente la pression artérielle et ledébit cardiaque essentiellement par élévation desrésistances vasculaires périphériques. La posologie initiale entre 0,05 et 0,5 µg/kg/min vaêtre augmentée progressivement jusqu’à obtentiond’une pression artérielle et d’une diurèse acceptables.Parallèlement, le remplissage vasculaire est poursuiviavec un volume total administré de 13 l par patient aucours des 72 premières heures (89). Selon l’évolutiondes données hémodynamiques (échographie ; débitcardiaque), la posologie de noradrénaline pourraatteindre un maximum de 2 à 3 µg/kg/min.

* Adrénaline, dobutamine

En cas de dysfonction ventriculaire gauche sévère, untraitement par dobutamine pourra être associé ou unrelais par adrénaline envisagé, permettant d’augmen-ter la pression artérielle par élévation du débit car-diaque et des résistances vasculaires périphériques.Toutefois, le traitement de première intention repose-ra toujours sur la noradrénaline en raison des effetssystémiques délétères de l’adrénaline (acidose lac-tique ; hyperglycémie ; arythmie).

* Remarques— L’obtention de paramètres hémodynamiquessupra-normaux (débit cardiaque ; transport en oxy-gène) ne permet pas d’améliorer le pronostic (49).

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En brefLe remplissage est l’étape initiale obligatoire dansla prise en charge du choc. Il repose principalementsur les cristalloïdes et les colloïdes de synthèse. La persistance d’une PA effondrée avec oligurie nes’améliorant pas sous remplissage peut nécessiterl’introduction rapide de catécholamines.

En brefLe choc septique entraîne une hyporéactivité vas-culaire avec vasoplégie et diminution de la sensibi-lité des récepteurs nécessitant l’utilisation de fortesdoses d’amines pressives (dopamine, dobutamine,noradrénaline et adrénaline).

— En cas de défaillance cardio-circulatoire résistantau traitement vasopresseur et inotrope, il est impéra-tif de s'assurer de l'adéquation de l'antibiothérapie etde l'absence d'un foyer infectieux chirurgical.

Il est aussi nécessaire de rechercher une insuffisancesurrénale absolue et/ou relative.

5.3.2.3. Données pharmacocinétiques

* Demi-vie

La demi-vie de la plupart des catécholamines est dequelques minutes, ce qui nécessite une administrationintraveineuse continue avec un débit bien contrôlé.

* Dose seuil

Il existe une dose seuil en deçà de laquelle aucun effetn'est observé. Au-delà de ce seuil, il est observé uneaugmentation linéaire des effets en fonction du loga-rithme de la dose administrée.

* Variations interindividuelles

D'importantes variations interindividuelles existentaussi bien pour la dose seuil que pour la pente de larelation dose-effet. Par ailleurs, les conditions particulières du choc infec-tieux affectent la relation dose-effet, imposant sou-vent le recours à des doses élevées et personnalisées.

5.3.2.4. Effets indésirable

Toutes les catécholamines sont arythmogènes. Ceteffet indésirable est dépendant de la dose administréeet du terrain sous-jacent. L'imprévisibilité des dosessusceptibles d'entraîner de tels effets nécessite unesurveillance très attentive.

L'augmentation de la consommation d'oxygène myo-cardique expose le patient coronarien à un risque d'is-chémie surajouté.

5.3.2.5. Efficacité du traitement

L'utilisation de plus de deux catécholamines n’est pasjustifiée sur le plan pharmacologique.

La notion la plus importante est celle d’une prise encharge précoce non seulement sur le traitement étio-logique anti-infectieux, mais aussi sur la prise encharge hémodynamique. Il a été montré (89) une diminution de la mortalité(30,5 versus 46,5 %) lorsqu’une prise en chargeagressive est faite pendant les six premières heures(remplissage vasculaire, optimisation hémodyna-mique des conditions de charge et de la contractilitémyocardique).

5.3.3. Corticoïdes


Il peut exister un déficit surrénalien au cours du chocseptique (91). Lorsqu'il est présent, il est associé à

une mortalité plus élevée. L'activation de l'axe hypo-thalamo-hypophysaire a une importance majeuredans la cascade des événements qui suit une agres-sion septique. La mortalité des patients atteints dechoc septique pourrait être directement liée à l'inten-sité de cette activation quantifiée par le dosage desglucocorticoïdes endogènes plasmatiques.

Une étude (4), prospective, ouverte et multicen-trique, menée chez des patients adultes en choc sep-tique et sous ventilation mécanique, a quantifié laréponse hypothalamo-hypophysaire au cours du chocseptique. La cortisolémie a été dosée avant et après un test àl'ACTH afin de déterminer son incidence en terme desurvie. L’existence d’un lien entre l'activation de l'axecorticotrope et la survie des patients en choc septiquea été montrée, et a confirmé théoriquement l'intérêtd'un traitement substitutif de stress par hydrocortiso-ne chez des patients en choc septique sous ventilationmécanique. Le taux de mortalité à 28 jours était de 58 %.

5.3.3.2. Corticothérapie

* Indications

La corticothérapie ne doit être envisagée que chez lespatients présentant un choc septique dont la gravitéet, notamment la persistance d’une hypotension, jus-tifient l’emploi de doses très élevées et croissantesd’agents vaso-actifs.

Avant d’instaurer la corticothérapie, il faut s’assurerdu caractère approprié de l’antibiothérapie mise enplace et de l’absence d’indication chirurgicale visant àéradiquer un foyer infectieux. En effet, à doses cumu-latives élevées, la corticothérapie est connue pourexercer des effets délétères et notamment pour aug-menter le risque infectieux.

La corticothérapie peut être instaurée immédiatementou de manière différée, jusqu’à plusieurs jours aprèsl’installation du choc.

* Posologies

C’est avec de faibles doses d’hydrocortisone qu’uneamélioration de la défaillance hémodynamique estobservée car, avec de fortes doses de corticoïdes, leseffets indésirables dominent le bénéfice thérapeutique (47).Ainsi, trois études prospectives randomisées versusplacebo ont montré que de faibles doses de corticoï-des permettaient un sevrage plus rapide des catécho-lamines que de fortes doses de corticoïdes, phénomè-ne associé à une tendance à la baisse de la mortalité(18, 22, 26).

Cette réponse peut être enregistrée dans les heu-res qui suivent l’instauration de la corticothérapieou plus tardivement. Au delà de 72 heures, uneabsence de réponse hémodynamique justifie l’arrêtdu traitement.

Les glucocorticoïdes (hémisuccinate d’hydrocortisone)sont administrés à la posologie de 200 à 300 mg/j, enperfusion continue ou répartis en 3 ou 4 injections parvoie IV, après avoir effectué un prélèvement pour undosage de cortisol et/ou un test au SYNACTHÈNE®.La durée du traitement est de 5 jours au minimumlorsqu’une réponse clinique est observée.

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En brefLa corticothérapie (hémisuccinate d’hydrocortiso-ne) ne doit être envisagée que chez les patientsprésentant un choc septique dont la gravité et,notamment, la persistance d’une hypotension, jus-tifient l’emploi de doses très élevées et croissantesd’agents vaso-actifs.

La disparition des signes de choc autorise une réduc-tion progressive de la corticothérapie et son arrêt, àl’exclusion des exceptionnels cas d’insuffisance surréna-lienne absolue.

* Efficacité du traitement

— Un essai clinique récent a montré une réductionsignificative de la mortalité par l'utilisation de gluco-corticoïdes (50 mg/6 h) associée à 50 µg per os de flu-drocortisone chez 299 patients en choc septique etnotamment chez ceux non répondeurs à un test auSYNACTHÈNE® (4).

— La même équipe a récemment publié une étudeprospective randomisée versus placebo évaluant l'ef-ficacité et la tolérance à 28 jours d'une corticothéra-pie substitutive de 7 jours combinant l'hydrocortisoneà la dose de 50 mg par voie IV toutes les 6 heures àla fludrocortisone à la dose quotidienne de 50 µg peros chez des patients sous ventilation mécanique pré-sentant un choc septique et dépendants de fortesdoses de catécholamines (5).

Trois cents patients ont été inclus : 229 patients nonrépondeurs au test à l'ACTH (115 dans le groupe pla-cebo et 114 dans le groupe recevant des corticoïdes)et 70 patients répondeurs au test à l'ACTH (34 dansle groupe placebo et 36 dans le groupe recevant descorticoïdes).

Dans le groupe des «non répondeurs», 73 patients dugroupe placebo sont décédés (63 %) contre 60patients dans le groupe recevant des corticoïdes (53 %)(p = 0,02). Dans le groupe des «répondeurs», aucu-ne différence significative de mortalité n'a été observée.

* Conclusion

Le bénéfice thérapeutique des glucocorticoïdes estétabli, notamment en raison des effets bénéfiquesdes anti-inflammatoires sur la réduction desdéfaillances d’organes.

5.3.4. Traitement de la coagulation et traitement immunomodulateur

Protéine C activée

5.3.4.1. Antithrombine

* Généralités

Au cours du sepsis sévère, un déficit en antithrombi-ne (AT) survient en raison d'une sur-consommation

dans le processus de thrombinoformation, d'une pro-téolyse partielle par élastase, d'une synthèse hépa-tique compensatrice insuffisante et d'une extravasa-tion par hyperperméabilité capillaire.

De manière physiologique, l'AT inhibe principalementla thrombine par formation de complexes antithrom-bine-thrombine après activation par l'héparine oud'autres glycosaminoglycanes.

* Indication

L’AT possède une AMM en cas de déficit acquis enantithrombine (AT < 60 %). C’est à ce titre qu’ellepeut être proposée en cas de choc septique gravesans maladie sous-jacente sévère s’il existe une CIVDsévère.

* Efficacité clinique

La baisse de son taux plasmatique observée au coursdu sepsis a été corrélée avec la mortalité (42). Celaexplique que le bénéfice de l’AT a été évalué au coursdu sepsis sévère.

— Un essai clinique de phase III (101) a comparé leseffets de l’AT en double aveugle à ceux d’un placebo.L’étude a inclu 2 341 patients présentant un sepsissévère et les résultats ont été jugés défavorablesdans le groupe traité. En effet, l'analyse en intentionde traiter a permis de chiffrer la mortalité à 28 jourssous AT à 38,9 % (1 159 patients) versus 38,7 %dans le groupe placebo (1 157 patients). De plus, le traitement par AT a été associé à un risquehémorragique grave de 10,0 vs 5,7 % dans le groupeplacebo (p < 0,001). L’administration d’héparine chezcertains de ces patients est probablement en partieresponsable des effets secondaires et du résultatnégatif de l’étude, malgré des arguments théoriquesen faveur de l’utilisation de l’AT III dans le choc septique.

— Une méta-analyse récente réalisée à partir des étu-des randomisées étudiant les effets de l’AT III en ser-vice de réanimation a clairement démontré qu’il n’y apas d’élément en faveur de l’utilisation de l’AT III enréanimation pour la prise en charge des patients enétat de sepsis sévère ou de choc septique (77).

5.3.4.2. Protéine C

Disponible sous forme de concentré purifié de protéi-ne C humaine, elle n'a fait à ce jour l’objet que d’uneétude randomisée contrôlée en double aveugle versusplacebo dans la prise en charge des chocs septiquesméningococciques de l’enfant (De Kleinj et coll,2003).

En effet, l’administration de protéine C ne permet pasde restaurer le taux de protéine C activée (PCA)puisque lors d'un sepsis, les lésions endothéliales obser-vées bloqueraient la fonction de la thrombomodulineet du récepteur endothélial pour la protéine (ce quiest discuté par certains auteurs) indispensable pourson activation. La protéine C reste donc réservée auxdéficits congénitaux sévères en protéine C.

5.3.4.3. Protéine C activée

Cf ci-dessous

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En bref

Récemment, il a été démontré que plusieurs inhibi-teurs de la coagulation sont capables non seule-ment d’améliorer les troubles de la coagulation,mais aussi de diminuer l’inflammation et de réduirela mortalité de différents modèles d’infections sévè-res.

Parmi ces substances ayant fait l’objet d’essais dephase III au cours du sepsis dont l’antithrombineIII (AT-III) et l’inhibiteur de la voie du facteur tis-sulaire (Tissue Factor Pathway Inhibitor ou TFPI), laprotéine C activée (PCA) apparaît comme la théra-peutique la plus pertinente dans la protection del’hôte contre la CIVD au cours du sepsis.

6. Protéine C activée

6.1. GénéralitésDans le contexte physiopathologique du choc sep-tique, les inhibiteurs biologiques de la coagulation(antithrombine, protéine C, protéine S, inhibiteur dufacteur tissulaire) sont fréquemment abaissés. LaCIVD est fréquente au cours du choc septique et elleest clairement corrélée à la mortalité et au syndromede détresse multiviscérale. Phénomène aggravant,l’endotoxine et les cytokines pro-inflammatoiresinduisent également une baisse de l’expression de lathrombomoduline et du récepteur à la protéine C surdes cellules endothéliales en culture (38). Ainsi, l’ef-fondrement des taux plasmatiques de protéine C estrapidement corrélé à la mortalité tant chez l’animalque chez l’homme. C’est pourquoi la voie de l'inhibi-tion de la coagulation s’est récemment imposéecomme un axe de recherche essentiel pour tenterd'intervenir sur le mécanisme cible de la cascade pro-inflammatoire qui participe aux défaillances d'orga-nes.

Après 10 années d’échec des traitements modulantl’inflammation (anti-TNF, IL-1ra, anti-PAF…), la PCAreste, pour l’instant, la seule substance régulatrice àla fois de la coagulation et de l’inflammation capablede réduire la mortalité des patients ayant un sepsissévère. La correction des anomalies de la coagulation,essentiellement en normalisant le potentiel anticoagu-lant, semble atténuer la réaction inflammatoire, mini-miser les conséquences sur les différents organes et,du moins pour la PCA, réduire significativement lamortalité des patients ayant un sepsis sévère.

Une version recombinante de la protéine C activéenaturelle, la drotrécogine alfa activée, est commercia-lisée sous le nom de XIGRIS® (cf monographie enAnnexe).

6.2. Mécanisme d’action de la protéine Cactivée dans le sepsisLa PCA peut intervenir à plusieurs niveaux de laréponse systémique de l'hôte à l'infection en empê-chant la progression du déséquilibre coagulation-fibri-nolyse et de la réponse inflammatoire, avant de réta-blir l'homéostasie par ses mécanismes anti-inflamma-toires, antithrombotiques et profibrinolytiques (14,104). Toutefois, les propriétés profibrinolytiques n’ontpas été mises en évidence au cours des essais cli-niques.

— Elle exercerait un effet anti-inflammatoire (37, 58)en inhibant la production par les monocytes de cyto-kines pro-inflammatoires (IL-6 ; TNF) et en bloquantle roulement des neutrophiles/monocytes sur l'endo-thélium lésé et en réduisant l'expression des sélecti-nes et de l'ICAM-1.

— Son effet antithrombotique (37) est à mettre enrapport avec l’inactivation des facteurs de coagulationVa et VIIIa et la réduction de la formation de throm-bine. Enfin, la PCA exerce un effet profibrinolytique eninhibant le PAI-1 et en bloquant l'activité de l'inhibi-teur de l'anti-fibrinolyse activé par la thrombine (9,98).

6.3. Étude clinique : étude PROWESS (Protein C Worldwilde Evaluation in Severe Sepsis)

Etude multicentrique randomisée en double aveugleet groupes parallèles comparant l’efficacité et la tolé-rance de XIGRIS (24µg/kg/heure en perfusion IV pen-dant 96 heures ) par rapport au placebo chez 1 690patients ayant un sepsis sévère.

— Objectifs : étude d’efficacité et de toléranceL'objectif principal de cette étude était d'étudier laréduction de mortalité à 28 jours toutes causesconfondues chez les patients présentant un sepsissévère et recevant de la drotrécogine.

— MéthodologieL'étude de phase III PROWESS est une étude interna-tionale, multicentrique (11 pays et 164 centres inves-tigateurs), randomisée en double aveugle et contrôléeversus placebo évaluant l'efficacité et la tolérance dela PCArh ou drotrécogine alfa (Laboratoires Lilly,Suresnes, France) chez les patients adultes présen-tant un sepsis sévère. Le sepsis sévère a été définicomme une infection documentée ou suspectée asso-ciée à une réaction inflammatoire systémique et à aumoins une défaillance d'organe aiguë de moins de 48heures avant le début de la perfusion, en relation avecl'infection.

— Patients1 680 patients en sepsis grave. Parmi ces patients, 1 271 patients (75,21 %) avaientplusieurs défaillances d'organe (634 dans le groupetraité et 637 dans le groupe placebo).

Par ailleurs, les 2 groupes de traitement étaient nonsignificativement différents :- âge moyen : 60,6 ± 16,5 ans, - principales co-morbidités : hypertension (35 %),insuffisance respiratoire chronique (28,1 %), diabète(22,4 %) et cancer (18,8 %),

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En bref

L’effondrement des taux plasmatiques de protéine Cest corrélé à la mortalité. La correction des anoma-lies de la coagulation, essentiellement en normali-sant le potentiel anticoagulant, semble atténuer laréaction inflammatoire, minimiser les conséquencessur les différents organes et, du moins pour la pro-téine C activée, réduire significativement la mortali-té des patients ayant un sepsis sévère.Sur la base de l'essai PROWESS, l'EMEA a accordéen 2002 une autorisation de mise sur le marché àla drotrécogine alfa dont le nom de spécialité enFrance est XIGRIS® pour le traitement des patientsadultes présentant un sepsis sévère avec plusieursdéfaillances d'organe en complément à une prise encharge conventionnelle optimale. Les seules contre-indications sont les malades qui ont des taux deplaquettes en dessous de 30 000/mm3 ou qui ontsubi une intervention chirurgicale au cours des 12heures précédentes ou qui ont eu un problèmeintracrânien dans les 3 mois précédents.

- infection : principalement communautaire (60 %),pulmonaire dans 53,6 % des cas et intra-abdominaledans 19,9 % des cas, à Gram négatif dans 22,5 % descas et à Gram positif dans 25 % des cas,- patients présentant au moins deux défaillancesd'organe associées : 75 %,- patients étant en choc septique : 70 %,- patients ventilés mécaniquement : 75 %,- patients présentant un déficit initial de l'activité dela protéine C (taux inférieur à 80 %) : 87,6 %,- antibiothérapie adaptée (48 premières heures) dans91,2 % des cas.

— Critères d’inclusion (devant être vérifiés dans les 48heures précédant le début de la perfusion) :- présence d’une infection suspectée ou documentée,- présence d’au moins trois critères de SIRS modifiéssur 4 :

. température centrale ≥ 38°C ou ≤ 36°C,

. fréquence cardiaque ≥ 90 battements/min,. fréquence respiratoire ≥ 20/min ou PaCO2 ≤ 32 mmHg ou nécessité d’une ventilation mécanique,

. leucocytes ≥ 12 000/mm3 ou ≤ 4 000/mm3 ou > 10 %,de polynucléaires neutrophiles immatures (selon laformule leucocytaire),

- présence d’au moins un critère de défaillance d’organe :. appareil cardiovasculaire : pression artérielle ≤ 90 mmHg

ou PAM ≤ 70 mmHg durant plus d’une heure malgrédes mesures de réanimation correctes,

. fonction rénale : débit urinaire < 0,5 ml/kg/h durantune heure malgré une expansion volémique adéquate,

. appareil respiratoire : rapport PaO2/FiO2 ≤ 250(≤ 200 si le poumon est le seul site supposé d’in-fection et le seul organe défaillant) ; . appareil hématologique : thrombopénie < 80 000/mm3

ou baisse de 50 % des plaquettes dans les 3 jours précédant l’inclusion ; acidose métabolique : pH ≤7,3 ou déficit en base ≥ 5 nmol/L et lactacidémie > 1,5 fois la limite supérieure à la normale.

— Principaux critères de non-inclusion :- un âge inférieur à 18 ans ou un poids supérieur à 135 kg,

- une thrombopénie < à 30 000/mm3 ;- la prise de médicaments augmentant le risquehémorragique (héparine, warfarine, thrombolytiques,inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa...),- un risque accru de saignement (antécédent de chi-rurgie dans les 12 heures, antécédent de saignementgastro-intestinal dans les 6 semaines, antécédentd'accident vasculaire cérébral (AVC) hémorragique,antécédent d'AVC ischémique de moins de 3 mois,polytraumatisé à risque hémorragique élevé du fait decontusion ou d'atteinte des gros vaisseaux, antécé-dent de varices oesophagiennes),- une espérance de vie inférieure à 24 heures, - une grossesse ou un allaitement, des facteurs de co-morbidités potentialisant le risque de décès à 28 jourstel qu'une insuffisance respiratoire chronique avecoxygénothérapie à domicile, une insuffisance hépa-tique terminale, une insuffisance cardiaque classéeNYHA IV. Ces facteurs de co-morbidité correspondentà la classification Mac Cabe.

. Schéma posologique- La drotrécogine est administrée en perfusion intra-veineuse continue pendant 96 h à la posologie de 24µg/kg/h (dose, préalablement déterminée lors de l'é-tude de phase II, et ayant démontré des actions anti-coagulante et profibrinolytique, cohérente avec unediminution de la réponse inflammatoire et associée aumeilleur ratio efficacité/tolérance).

- Le placebo est administré selon un mode et unedurée identiques. Une solution de chlorure de sodiumà 0,9 % a été initialement utilisée comme placebopuis après amendement du protocole, cette solution aété complétée par de l'albumine humaine à 0,1 %. Enaccord avec la réglementation nationale, les centresinvestigateurs français ont poursuivi l'étude sansmodification du placebo.

— Évaluation - L'analyse principale a porté sur l'ensemble despatients randomisés et ayant reçu le traitement. La différence de mortalité a été évaluée par un test deCochran Mantel Haenszel après stratification desgroupes selon le score de gravité (APACHE II), l'âgeet le taux de PCA à l'inclusion. — Deux analyses intermédiaires réalisées par unComité de Surveillance indépendant après l'inclusionde 760 et de 1 520 patients respectivement ont étéprévues dans le plan d'analyse.

— Résultats

1) Résultats relatifs à l’efficacité de la drotrécoginealfa sur l’ensemble de la population

. Nombre de patients décédés à 28 jours : 259 dansle bras placebo (30,8 %) et de 210 dans celui traitépar drotrécogine alfa (24,7 %), soit une réductionabsolue de 6,1 % et une réduction relative de 19,4 %de la mortalité en analyse en intention de traiter (p =0,005), représentant un nombre total de patients àtraiter de 16 pour sauver une vie. A noter que l’essai a été interrompu avant son termeà l’issue de la 2ème analyse intermédiaire et sur lesrecommandations du Comité de Surveillance car ilexistait une différence statistique significative enfaveur du groupe traité par drotrécogine alfa.

. Une analyse complémentaire de l'efficacité a étéréalisée dans plusieurs sous-groupes (âge, sexe, prin-cipales co-morbidités, type d'admission, principauxsites d'infection, type de germe, type d'infection,score de gravité (APACHE II), nombre de défaillances,sévérité de la maladie, marqueurs biologiques, typede traitement). Elle retrouve une efficacité homogènede drotrécogine alfa dans l'ensemble de ces sous-groupes à l'exception des patients ayant un scoreAPACHE II inférieur à 25.

. Durée de la ventilation mécanique : elle est signifi-cativement réduite chez les patients traités par dro-trécogine alfa (nombre de jours sans ventilationmécanique : 14,33 ± 11,35 jours dans le groupe dro-trécogine alfa versus 13,14 ± 11,45 jours dans legroupe placebo ; p = 0,049). De plus, le ratio PaO2/FiO2 durant la période de 28jours après l'initiation du traitement a été significati-vement augmenté dans le groupe drotrécogine alfacomparativement au groupe placebo (p = 0,023).

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Ainsi, le nombre de décès dus à une défaillance respi-ratoire a été moins important dans le groupe traitéque dans le groupe placebo avec 28 vs 46 décès (p =0,028).

. Durée de traitement par des médicaments vaso-actifs :elle a été significativement réduite chez les patients rece-vant la drotrécogine alfa par rapport au groupe placebo(nombre de jours sans médicaments vaso-actifs : 20,06± 10,43 jours vs 18,18 ± 10,94 jours ; p = 0,014).La tension artérielle moyenne a été significativement

augmentée dès le 4ème jour de traitement dans legroupe drotrécogine alfa par rapport au groupe place-bo (p = 0,009) et le nombre de décès dus à unedéfaillance circulatoire a été moins important dans legroupe traité que dans le groupe placebo avec 46 vs63 décès mais la différence n’était pas statistiquementsignificative.

. Durée moyenne de séjour : la supériorité d'efficaci-té de drotrécogine alfa par rapport au placebo ne s’estpas accompagnée de variation significative de ladurée moyenne de séjour avec 18,18 ± 9,12 joursdans le groupe placebo versus 18,63 ± 9,37 joursdans le groupe drotrécogine alfa ; ni de modificationsensible de la charge en soins des patients évaluéepar le score Tiss-28(a) (392 points dans le groupe pla-cebo vs 398 points dans le groupe drotrécogine alfa).

2) Résultats relatifs à l’efficacité de la drotrécoginealfa sur la population présentant au moins 2 défaillan-ces d’organe

Parmi les 1 271 patients inclus dans l’étude et répon-dant à ce critère, le nombre de décès enregistrés à 28jours a été de 216 dans le groupe placebo (33,9 %)et de 168 dans celui recevant la drotrécogine alfa(26,5 %), soit une baisse relative de 21,9 % de lamortalité en analyse en intention de traiter (p <0,006). Le nombre total de patients à traiter pour sau-ver une vie passe de 16 à 13 dans ce contexte.

* Tolérance

Les données de tolérance relatives à la drotrécoginealfa sont extraites des 8 études de phase I et de 2essais cliniques (EVAA - non traitée ici - et PROWESS).

— Études de phase IL'analyse des données de tolérance issues des étudesde phase I n’a pas mis en évidence d’événement indé-sirable grave notamment hémorragique et ces étudesne rapportent qu’un seul cas d’arrêt de traitementpour événement indésirable. Les événements indésirables non graves les plus fré-quemment rapportés ont été :- des céphalées non-dose et non-durée dépendantes(30,9 %),- des ecchymoses (23,0 %).

La détection fréquente d'hématurie microscopique aégalement été observée chez les volontaires sains,phénomène en rapport avec les propriétés anti-throm-botique et pro-fibrinolytique de la drotrécogine alfa.

— Pendant la durée de la perfusionL’analyse des données de tolérance issues des étudesde phase II (EVAA) et III (PROWESS) a montré que laproportion de patients ayant présenté un événementindésirable grave n’est pas apparue statistiquementdifférente entre le groupe drotrécogine alfa (7,3 %) etle groupe placebo (6,8 %), à l’exception des événe-ments hémorragiques graves.En effet, la proportion de patients ayant présenté unaccident grave hémorragique au cours de cette pério-de a été statistiquement plus élevée dans le groupedrotrécogine alfa que dans le groupe placebo (2,4 ver-sus 0,9 %, p = 0,011). Dans les deux groupes de trai-tement, le site le plus fréquent de l'hémorragie a étégastro-intestinal.

- Pendant la période totale de 28 jours qui a suivil'instauration du traitement par drotrécogine alfa, laproportion de patients ayant présenté un événementindésirable a été statistiquement supérieure dans legroupe PCArh que dans le groupe placebo (81,8 ver-sus 77,7 % ; p = 0,0039). De plus, la proportion depatients ayant présenté un événement hémorragiquegrave a été statistiquement plus élevée dans le grou-pe PCArh que dans le groupe placebo (3,6 versus2,0% ; p = 0,044).

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Analyse en intention de traiter

XIGRIS®

(24 µg/kg/h) (n = 850)

Placebo(n = 840) p

Patients décédés à 28 jours 210

(25 %)259

(31 %) S

Analyse en sous-groupe sur lescore APACHE II

XIGRIS®

(24 µg/kg/h) (n = 850)

Placebo(n = 840) p

Patients décédés à 28 jours avec

score > 25

128/414 (31 %)

173/403 (44 %) S

Patients décédés à 28 jours avec

score < 25

82/436 (19 %)

83/437 (18,7 %) NS

En bref

* * *

S : significatif NS : non significatif

Patients ayant uneou plusieursdéfaillances d’organes

XIGRIS®

(24 µg/kg/h) (n = 850)

Placebo(n = 840) p

Patients décédés à 28 jours

ayant 1 défaillanced’organe*

42/216 (19 %)

43/203 (21 %) NS

Patients décédés à 28 jours

ayant au moins 2défaillances d’organe*

168/634 (27 %)

216/637 (34 % S

* * *

S : significatif NS : non significatif* défaillance d’organe datant de moins de 24 heures

(a) Score TISS (Therapeutic intervention scoring system) :Indicateur d'interventions thérapeutiques en réanimationpermettant de calculer très facilement la charge en soinsjournaliers de l’unité de soins.

- L’analyse des données de mortalité a montré queparmi les 509 décès observés au cours de l'étude dephase II et de phase III dont 236 parmi les patientsdu groupe drotrécogine alfa et 273 parmi les patientsdu groupe placebo, 6 ont été considérés en relationavec le médicament (5 avec drotrécogine alfa et 1avec le placebo). Il s'agissait de 4 décès en rapportavec un accident hémorragique grave chez despatients recevant la drotrécogine alfa : un cas d’hé-morragie pulmonaire 24 heures après le début de laperfusion ; deux cas d’hémorragies cérébrales surve-nues 14 et 84 heures après le début de la perfusion etun cas de dissection aortique 2 heures après la fin dela perfusion. Ces patients étaient tous prédisposés àun accident hémorragique soit du fait de leur coagu-lopathie pré-existante, soit du fait de l’existence d’unebrèche aortique dans le dernier cas. Les 2 autresdécès était en rapport avec un accident non hémorra-gique. Il s’agissait d’un cas d’œdème cérébral avecune hypoxie sévère 10 jours après la perfusion dedrotrécogine alfa et un cas d’infarctus cérébral 35heures après la perfusion du placebo.

- Enfin, pour les patients présentant au moins 2défaillances d'organes, la fréquence des effets indési-rables graves hémorragiques observés pendant ladurée de la perfusion et sur une période de 28 joursaprès l'instauration du traitement n'a pas été signifi-cativement différente entre le groupe PCArh et legroupe placebo (2,4 versus 1,3 % pendant la perfu-sion) et (3,8 versus 2,4% pendant les 28 jours).

* exprimés en nombre de patients ayant présenté l’ef-fet indésirable

** cette période de 28 jours inclut les 96 heures deperfusion

* hémorragie grave définie par : - hémorragie intracrânienne - et/ou hémorragie avec mise en jeu du pronostic vital - et/ou hémorragie avec transfusion de plus de 3

culots globulaires par jour pendant 2 jours consécutifs

- et/ou d’un événement avec un ou plusieurs critères de gravité.

** cette période de 28 jours inclut les 96 heures deperfusion

— En conclusion, l'essai PROWESS a montré qu’en-viron 3,5 % des patients du groupe drotrécoginealfa et 2,0 % des patients du groupe placebo ontprésenté un événement hémorragique grave. Ladifférence dans l'incidence des événements hémor-ragiques graves entre les 2 groupes est survenueessentiellement pendant la durée de la perfusionavec notamment la survenue de 2 cas d'hémorragieintracrânienne, soit 0,2 % des patients. En consé-quence, il apparaît nécessaire d'identifier lespatients à risque hémorragique et de les exclure dece traitement.

* Cas de la pédiatrie

En pédiatrie, les patients hospitalisés avec un sep-sis sévère présentent des coagulopathies de typedéficit en protéine C comparables à celles obser-vées chez les adultes avec un sepsis sévère. Lesdonnées pharmacocinétiques et pharmacodyna-miques ainsi que le profil de tolérance de la drotré-cogine alfa activée chez l’enfant semblent similairesà ceux rapportés chez l’adulte. Une étude de phaseIII, randomisée versus placebo, a ainsi démontré labonne tolérance et l’intérêt thérapeutique de cetraitement chez l’enfant (11). Pour certains auteurs,le risque hémorragique pourrait être plus élevé chezl’enfant.

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Evénements indé-sirables totaux*

dans l’étude PROWESS

XIGRIS®

(24 µg/kg/h) (n = 850)

Placebo(n = 840) p

Pendantla perfusion

58 (6,8 %)

55 (6,5 %) NS

Totaux : pendantles 28 jours aprèsl’initiation de la

perfusion**

106 (12,5 %)

102 (12 ,1 %) NS

En bref

Graves

Evénements indé-sirables hémorra-giques dans l’étu-

de PROWESS

XIGRIS®

(24 µg/kg/h) (n = 850)

Placebo(n = 840) p

Pendant la perfusion (96 heures)

20(2,4%)

8(1 %) S

Pendant les 24jours suivant la fin

de la perfusion

10 (1,2 %)

9(1 %) NS


perfusion**

30 (3,5 %)

17(2 %) NS

Graves*

Pendantla perfusion

583 (68,5 %)

546 (65 %) NS


perfusion**

695 (81,8 %)

653 (77,7 %) S

Non graves

* * *

Pendantla perfusion

583 (68,5 %)

91 (10,8 %) S

Pendant les 28jours après

l’initiation de la perfusion**

212 (24,9 %)

149 (17,7 %) S

Non graves

* Conclusion

Sur la base de ces travaux, l'EMEA a accordé en 2002une autorisation de mise sur le marché à la drotréco-gine alfa dont le nom de spécialité en France estXIGRIS® pour le traitement des patients adultes pré-sentant un sepsis sévère avec plusieurs défaillancesd'organe, qui ne doivent pas être présentes depuisplus de 48 heures (sinon la PCA n’est pas indiquée),en complément d’une prise en charge conventionnel-le optimale. Cette indication concerne les patients lesplus sévères.

Les seules contre-indications sont les malades qui ontdes taux de plaquettes en dessous de 30 000/mm3 ouqui ont subi une intervention chirurgicale au cours des12 heures précédentes ou qui ont eu un problèmeintracrânien dans les 3 mois précédents. XIGRIS® estindiqué dans le traitement des patients adultes pré-sentant un sepsis sévère avec plusieurs défaillances d'or-gane.

L’instauration d’un traitement par XIGRIS® doit êtreentreprise lorsque le patient présente une infectioncliniquement suspectée ou micro-biologiquementdocumentée, deux des quatre critères de SIRS et laprésence de deux défaillances d'organe en relationavec l'infection. Il faut noter que les paramètres descritères de SIRS sont aspécifiques en réanimation etne peuvent être considérés comme suffisants pourposer le diagnostic.

Remarque : l’étude ADRESS portant sur les patientsn’ayant qu’une seule défaillance d’organe a été inter-rompue en raison d’un rapport bénéfice/risque insuf-fisant.

7. Autres traitements étudiés

L’identification de sous-groupes moins bons répon-deurs ) la PCA avec essai de nouveaux schémas detraitement sont en cours…

Des études fondamentales sur les polymorphismesgénétiques (récepteur toll par ex, récepteur interve-nant dans la susceptibilité aux infections sont en coursainsi que sur les polymorphismes génétiques descytokines impliquées : TNF, IL10…)De nouvelles thérapeutiques à visée anti-inflammatoi-re sont à l’étude.

Plusieurs essais thérapeutiques ont évalué des traite-ments potentiels spécifiques au sepsis sévère qui agi-raient sur la physiopathologie microcirculatoire (52). La voie de l'inhibition de l'inflammation a été initiale-ment étudiée avec des inhibiteurs non spécifiques telsque les AINS et avec des inhibiteurs spécifiques typeanti-TNF-alpha. L'ensemble des essais thérapeutiques qui ont inclusplus de 10 000 patients au total, au cours de ces dixdernières années, a abouti à l'absence de résultatsfavorables, faisant remettre en cause l'hypothèseinitiale de l'existence d'un état pro-inflammatoire sys-témique généralisé. Il apparaît actuellement que l'activité pro-inflamma-toire semble localisée au niveau du site infecté et qu'ilexiste plutôt une réponse anti-inflammatoire systé-mique généralisée conduisant à un état d'immuno-suppression chez les patients septiques.

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106 - Documentation laboratoire Lilly.

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Traitement de l’infection

LPS ou composantagent infectieux

Activationmacrophage

Activation NOsynthétase

FT

Thrombine

Hypovolémie

PAI

Production de NO

Fibrine

Facteur tissulaire(FT)

Voie extrinsèquede la coagulation

ThrombineAnti-Thrombine III

Production Interleukine-1et TNF alpha

Production d'IL-10, IL-4,PGE, antagoniste R-IL-2

R soluble du TNF

Vasodilatation

Cellules endothéliales

Plaquette

Altération de la perméabilité des cellules

Flux liquidien

Protéine Cactivée Protéine C

Annexe 1 :

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Diminution d'expression deHLA-DR

Apoptose des cellules dedéfense

CARS(Compensatory

Anti-inflammatoryResponse syndrome)

Molécules à viséepro-inflammatoire ?

Protéine C activée

Thérapeutiqueanti-inflammatoire

Traitement symptomatique : - remplissage vasculaire- catécholamines

Réaction inflammatoiregénéralisée

Activité pro-inflammatoireprédominante

Thrombi/CIVD

Thrombi/CIVD

- Augmentation synthèse du PAI- Débordement des systèmes inhibiteursde la coagulation- Baisse de la synthèse hépatique desinhibiteurs de la coagulation PC et PS

Activité procoagulante

majeure et antifibrinolytique

Défaillance d'organe

Mécanistique du choc septique et stratégies thérapeutiques

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Température

0

Pression Art. Moyenne

0

Fréq. Cardiaque

0

Fréq. Respiratoire

0

Si FIO2 ≥ 0,5 : Grad.(A-a)O2Aide au calcul

0

Si FIO2 < 0,5 : PaO2

0

Si pH indisponible : HCO3-

0

pH artériel

0

Natrémie

0

Kaliémie

0

Créatinémie avec IRA

0

Créatinémie sans IRA

0

Hématocrite

0

Leucocytes

0

Âge

Mortalité prédite

0

0

Total Apache II

Logit = - 3.517 + (score Apache II) * 0.146

Mortalité prédite = eLogit/(1 + eLogit)

Mortalité prédite corrigée

0

Logit = - 3.517 + (score Apache II) * 0.146 + y

Mortalité prédite = eLogit/(1 + eLogit)(pas de virgule mais un point)

0

Effacer

Effacer

Apache II(Acute physiology And Chronic Health evaluation)

GlasgowAide au calcul

0

Défaillance viscérale chronique(Aide) immunodépression

0

Le calcul de la mortalité prédite fait par ailleurs l’objet de correctifs (y) liés au diagnostic principal porté à l’ad-mission des patients en Unité de Soins Intensifs

Mortalité prédite

0y =

Annexe 2 : Score Apache II

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Valeurs de y1. Contexte Médical

1.1. Insuffisance respiratoire liée à :

1.2. Insuffisance cardiaque liée à :

Asthme / allergie -2.108

Œdème pulmonaire (non cardiogénique) -0.251

Insuffisance cardiaque congestive -0.424

Coronaropathie -0.191

BPCO -0.367

Arrêt respiratoire -0.168

Inhalation / Toxiques -0.142

yy

Infection 0

Embolie pulmonaire -0.128

Polytraumatisme -1.684

Admission liée à une pathologie cardiovasculaire chronique -1.376

-1.081

Vasculaire périphérique -1.315 -0.712

Neurochirurgie pour cancer -1.245 -0.642

Transplantation rénale -1.042 -0.439

Chirurgie thoracique pour cancer -0.802 -0.19

Laminectomie -0.699 -0.096

-0.773

Chirurgie valvulaire -1.261 -0.658

Chirurgie rénale pour cancer -1.204 -0.601

Traumatisme crânien -0.955 -0.352

Neurochirurgie pour HTIC -0.788 -0.185

Choc hémorragique -0,682 -0,079

Hémorragie digestive

Chirurgie digestive pour cancer -0.248 0.355

-0.617 -0.014

Insuffisance respiratoire

Perforation ou occlusion intestinale 0.060 0.663

-0.140 0.463

Neurologique

Cardiovasculaire -0.797 -0.194

-1.150 -0.574

Respiratoire

Gastro-intestinale -0.613 -0.01

-0.610 -0.007

Métabolique / rénale -0.196 0.407

y y(si urgence)

y y(si urgence)

HTA -1.798

Trouble du Rythme -1.368

Choc hémorragique/ hypovolémie 0.493

Acidocétose diabétique -1.507

Sepsis 0.113

Choc cardiogénique -0.259

Arrêt cardiaque

1.3. Traumatologie

Polytraumatisme -1.228 Traumatisme crânien

0.393

Dissection aortique 0.731

Pathologie cardiovasculaire 0.470

0.731

1.4. Neurologie

Troubles convulsifs -0.584HTIC / SIADH/ insuffisance anté-hypophysaire 0.723

1.5. Divers

Intoxication médicamenteuse -3.353 Hémorragie digestive 0.334

Pathologie respiratoire -0.890

1.6. Si ne rentre pas dans le cadre ci-dessus

Pathologie métabolique / rénale -0.885

Pathologie neurologique -0.759Pathologie gastro-intestinale 0.501

Cancer 0.891

2. Contexte postopératoire

Si ne rentre pas dans le cadre ci-dessus, quelledéfaillance viscérale motive l'admission postop ?

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Calcul du gradient en mmHg

La formule (simplifiée) utilisée est :

Gradient(A-a)O2 ={(PAtm - PH2O) * FIO2 - ( PaCO2 /Quot. Resp)} - PaO2

soit, si QR =1 , si PAtm =760, si PH2O = 47Gradient(A-a)O2

=((760-47)*FIO2- PaCO2) - Pa02

Grad.(A-a)O2

Calcul du Gradient (A-a)O2

PaCO2

PaO2

FIO2*

Calcul du gradient en kPa

La formule (simplifiée) utilisée est :

Gradient(A-a)O2 ={(PAtm - PH2O) * FIO2 - ( PaCO2 /Quot. Resp)} - PaO2

soit, si QR =1 , si PAtm = 100, si PH2O = 6,2Gradient(A-a)O2

=((100-6,2)*FIO2- PaCO2) - Pa02

Grad.(A-a)O2

PaCO2

PaO2

FIO2*

FIO2 pas de virgule, mais un point (ex: 0.6)

Calculer

Effacer

Score Glasgow

Ouverture des yeux Réponse verbale Meilleure réponse motrice

SpontanéeAu bruit

A la douleurJamais

OrientéeConfuse

InappropriéeIncompréhensible

Aucune

Obéit à la demande verbaleOrientée à la douleur

EvitementDécorticationDécérébration

Rien

Maladies chroniques incluses dans le score Apache

Maladie hépatique

- Cirrhose prouvéepar biopsie,hypertension por-tale documentée, - Épisodes d'hé-morragie gastro-intestinale hautepar HTP - Épisodes d'encé-phalopathie ou decoma hépatique

Cardio- vasculaire

Classe 4 de la NYHA.

Respiratoire

- Maladie restricti-ve, obstructive ouvasculaire rédui-sant sévèrementl'activité physique- Hypoxie ouhypercapnie chro-nique documen-tée, polycythémiesecondaire- HTAP sévère oudépendance respi-ratoire

Rénale

Hémodialyse chronique

Immuno-dépression

Patient sous trai-tement immunosuppresseur, chi-m i o t h é r a p i e ,radiothérapie, sté-roïdes au longcours à hautedose, maladie pré-alable telle queleucémie, lympho-me, SIDA.

Total Glasgow

Réf : Knaus WA et coll. APACHE II : A Severity of Disease Classification System. Crit Care Med. 1985;13:818-29

Choc septique


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Mode d'admission

0

Maladies chroniques

0

Score de Glasgow (aide)

0

Âge

0

Pression Art. Syst.

0

Fréq. Cardiaque

0

Température

0

PaO2/FIO2 (mmHg) si VM ou CPAP

0

Diurèse (L/24 h)

0

Urée sanguine

0

Leucocytes

0

Kaliémie

0

Natrémie

0

HCO3-

0

Bilirubine (si ictère)

0

IGS II(Indice de Gravité Simplifié)

Réf : Le Gall JR et coll. A new simplified acute physiology score (SAPS II) based on a European/North Americanmulticenter study. JAMA. 1993; 270: 2957-2963

(Pages 32 à 33 réalisée à partir du site de la SFAR : http://www.sfar.org)

Total IGS II0

Effacer

(les paramètres sont colligés dansles 24 H suivant l'admission en USI)(aide pour les définitions)

Mortalité prédite

Logit = -7,7631+0,0737*IGS+0,9971*ln(IGS+1)

Probabilité =e(Logit)/(1+e(Logit))

0

0

Effacer

Logit =

Annexe 3 : Score IGS

Choc septique

Dossier du CNHIM 2004, XXV, 3 32

Antibiothérapieadaptée

Anti-endotoxineE5 - HAIA

Anti-cytokines

CorticoïdesOui,

si patientsnon

répondeursau test àl’ACTH

PCa(XIGRIS®)

profibrino-lytique

=validée

AT III=

non validée

TFPI=

échec

Ibuprofène NO

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tique Lyse

bactérienne

Libérationde cytokines(TNF, IL-1, IL-6, IL8...)

exotoxines

endotoxines

Bactérie

ÉchecÉchec

Échec

Échec

INFLAMMATION

Endothélium

Activation dela coagulation

Thrombismicrovasculaires

Formation de fibrine

Lésionendothéliale

macrophage

risquede CIVD (aggrava-tion des

défaillancesd’organe)

Annexe 4 2 : Le sepsis sévère = situation clinique d’antibiothérapie “dépassée”.Adapté de Reidemann NC. Nature Médecine 2003 - Jobin F. Edition Maloine 1995 - E. Pilly ed 2002, p 17,

chap.2 ; p 22, Chap.4.

“ONSET” du sepsis sévère, lyse bactérienne et activation de la coagulation

Sepsis sévère / choc septique(critères de Bone)

+ traitement et éradication dupoint de départ de l’infection (chi-

rurgie)

Protéine C activée (XIGRIS®) dèsque possible, si pathologies infec-tieuses foudroyantes :

- Purpura fulminans,

- Méningococcémie,

- Pneumopathie aiguë à pneumocoque

Prise en charge enréanimation

Annexe 5 : Prise en charge du sepsis sévère / choc septiqueadapté de : SCM Guideline 2004 ; Dhainaut JF et al, Int Care Med 2003 ; Rivers E et al, N Engl J Med 2001

Contrôle de l’infection(antibiotiques)

6 heures

Surveillance du patient +++

expansion volémique + vasopresseur etautres thérapies additionnelles

(ex corticoïdes) XIGRIS® à envisager si absence decontre-indications et respect des

précautions d’emploi

Soutien hémodynamique(expansion volémique, vasopresseur)

2 défaillances d’organe

H0 H6

Si 2 défaillances d’organes persis-tantes (lactates élevés)

dopamine > 15 µγ/kg/min

noradrénaline/adrénaline > 0,25 µγ/kg/min

Vasopresseur stable ou augmenté(réfractaire aux catécholamines)

Annexe 5Drotrécogine alfa

(XIGRIS®)

1. Renseignements généraux et galéniques

La drotrécogine alfa activée est une version recombi-nante de la protéine C activée naturelle plasmatiqueet n’en diffère que par un oligosaccharide situé dansle segment glucidique de la molécule.

1.1. Présentation

Laboratoire(s) titulaire(s) AMM :ELI LILLY NEDERLAND BV Laboratoire(s) exploitant(s) : LILLY FRANCE

XIGRIS® 5 mg et 20 mgAmpliation AMM européenne 19/08/2002Code UCD : 9242348 et 9241604Code CIP : 5642559 et 5642542Conditionnement primaire : 1 Flacon Matériau(x) : verre type I20 mg de poudre en flacon (verre de type I)Boîte de 1. Présentation unitaireExcipients : saccharose ; sodium chlorure ; sodium

citrate ; citrique acide ; acide chlorhydrique ; sodiumhydroxyde.

1.2. Conservation de la spécialité

Les flacons de XIGRIS® doivent être conservés entre +2°C et + 8°C à l’abri de la lumière.

Après reconstitution, une utilisation immédiate estrecommandée. Cependant, la solution reconstituéedans le flacon peut être conservée pendant trois heu-res à une température comprise entre + 15°C et+ 30°C.

Après dilution, la solution pour perfusion intravei-neuse peut être utilisée pendant quatorze heures àune température comprise entre + 15°C et + 30°C.

1.3. Reconstitution - Dilution

Les flacons de 5 mg doivent être reconstitués avec 2,5ml d'eau ppi et les flacons de 20 mg avec 10 ml d'eauppi afin d'obtenir une solution d'une concentrationd'environ de 2 mg/ml de drotrécogine alfa (activée).La solution reconstituée doit être ensuite diluée dansune solution injectable stérile de chlorure de sodium à0,9 % par ajout de la drotrécogine alfa (activée)reconstituée dans une poche à perfusion de chlorurede sodium stérile injectable à 0,9 % prête à l'emploi.Lors de l'ajout de la drotrécogine alfa (activée)reconstituée dans la poche à perfusion, diriger le jetvers le bord de la poche pour minimiser l'agitation dela solution. Retourner délicatement la poche à perfu-sion pour obtenir une solution homogène.

2. Propriétés pharmacologiques

2.1. Mécanisme d’action

La drotrécogine alfa activée est une version recombi-nante de la protéine C activée naturelle plasmatiqueet n'en diffère que par un oligosaccharide situé dansle segment glucidique de la molécule.

Elle limite la formation de thrombine en inactivant lesfacteurs Va et VIIIa, exerçant ainsi un rétrocontrôlenégatif sur la coagulation.

L'activation excessive de la coagulation dans le litmicrocirculatoire joue un rôle important dans laphysiopathologie du sepsis sévère.

De plus, la protéine C activée est un modulateurimportant de la réponse systémique à l'infection etelle possède des propriétés antithrombotique et profi-brinolytique.

2.2. Effets pharmacodynamiques

Dans les essais cliniques contrôlés versus placebo,chez les patients présentant un sepsis sévère, cemédicament a montré un effet antithrombotique enlimitant la formation de thrombine et a amélioré lacoagulopathie associée au sepsis, ce qui s'est illustrépar une amélioration plus rapide des marqueurs de lacoagulation et de la fibrinolyse.

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DCI Drotrécogine Alfa (activée)(Analogue recombinant de la protéine C activée endogène )

Nom déposé XIGRIS® 5 et 20 mgBoîte de 1

Laboratoire Lilly

Classe pharm thér Antithrombotique inhibiteur coagulation

Classe chimique Glycoprotéine d’origine génétique/recombinant

Classe ATC : B01AD10

Statut PRESCR RESTREINTE/CSP Art.R5143-5-1 à -6 RESERVE HOSPITALIERE/CSPArt.R.5143-5-2 RESERVE SPECIALISTES/CSPArt.R.5143-5-5 RESERVE REANIMATION SURV PARTICUL/CSPArt.R.5143-5-6 Médicament réservé à l'usagehospitalier.Prescription réservée aux services spécialisés en réanimation.Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.AMM européenne centralisée19 août 2002 Agrément CollectivitésListe I

Réf. officielle : Ampliation AMM européenne19/08/2002 I

Ce médicament a induit une baisse plus rapide desmarqueurs thrombotiques tels que les taux de D-dimères, de Fragments 1.2 de la prothrombine et ducomplexe thrombine-antithrombine, ainsi qu'une aug-mentation plus rapide des taux de protéine C et d'an-tithrombine. Ce médicament a également restauré lespropriétés fibrinolytiques endogènes, ce qui s'est tra-duit par une tendance plus rapide à la normalisationdu taux de plasminogène et une diminution plus rapi-de du taux de l'inhibiteur-1 de l'activateur du plasmi-nogène. De plus, les patients présentant un sepsissévère traités par ce médicament ont eu une diminu-tion plus rapide du taux d'interleukine-6, un marqueurglobal de l'inflammation, cohérent avec une diminu-tion de la réponse inflammatoire.

2.3. Pharmacocinétique

La drotrécogine alfa activée et la Protéine C activéehumaine endogène sont inactivées dans le plasma pardes inhibiteurs de protéase endogènes, mais le méca-nisme de clairance plasmatique n'est pas connu. Lesconcentrations plasmatiques de Protéine C activéeendogène chez les sujets sains et chez les sujets pré-sentant un sepsis sévère sont généralement en des-sous des limites de détection (< 5 ng/ml) et n'in-fluencent pas de manière significative les propriétéspharmacocinétiques de la drotrécogine alfa activée.

Chez les sujets sains, l'état d'équilibre est atteintdans les deux heures suivant le début d'une perfusionintraveineuse à débit constant de ce médicament.

Au terme de la perfusion, la décroissance des concen-trations plasmatiques en drotrécogine alfa activée estbiphasique et elle se compose d'une phase initialerapide (t1/2 alpha = treize minutes) et d'une deuxiè-me phase plus lente (t1/2 bêta = 1,6 heures).

La demi-vie courte de treize minutes justifie environ80 % de l'aire sous la courbe de la concentration plas-matique, et est responsable de l'accumulation initialerapide des concentrations plasmatiques de drotrécogi-ne alfa (activée) conduisant à l'état d'équilibre. Les concentrations plasmatiques en drotrécogine alfa(activée) à l'état d'équilibre sont proportionnelles audébit de perfusion dans un intervalle allant de 12µg/kg/h à 48 µg/kg/h.

La concentration plasmatique moyenne de la drotré-cogine alfa (activée) à l'état d'équilibre est de 72ng/ml chez les sujets sains recevant 24 µg/kg/h.

Chez des patients présentant un sepsis sévère,les concentrations plasmatiques d'équilibre ont étéatteintes rapidement et proportionnellement auxdébits de perfusion, après une perfusion de drotréco-gine alfa (activée) à un débit compris entre 12µg/kg/h et 30 µg/kg/h.

Dans l'étude de phase III, le profil pharmacocinétiquede la drotrécogine alfa (activée), administrée en per-fusion continue à un débit de 24 µg/kg/h pendant 96heures, a été évalué chez 342 patients présentant unsepsis sévère. Le profil pharmacocinétique de la dro-trécogine alfa (activée) se caractérise par un état d'é-quilibre des concentrations plasmatiques atteint dansles deux heures suivant le début de la perfusion.

La clairance plasmatique de la drotrécogine alfa (acti-vée) est d'environ 41,8 litres/heure chez les patientsprésentant un sepsis comparée à 28,1 litres/heurechez les sujets sains.Chez les patients présentant un sepsis sévère, la clai-rance plasmatique de la drotrécogine alfa (activée)était significativement diminuée en cas d'insuffisancerénale ou hépatique, mais, l'importance des différen-ces de clairance (< 30 %) ne justifie pas un ajuste-ment posologique.

3. Renseignements thérapeutiques

3.1. Indications

XIGRIS® est indiqué dans le traitement de l'adulte pré-sentant un sepsis sévère avec plusieurs défaillancesd'organe en complément à une prise en chargeconventionnelle optimale.

3.2. Posologies et mode d’administra-tion

Adulte à partir de 18 ans. La posologie recommandéeest de 24 µg/kg/h en perfusion intraveineuse continuependant une durée totale de 96 heures.

En cas d'interruption de la perfusion, la perfusiondevra être redémarrée à un débit de perfusion de 24µg/kg/h et poursuivie pour compléter la durée d'ad-ministration totale recommandée de 96 heures. Iln'est pas nécessaire d'augmenter la dose ou d'admi-nistrer des bolus supplémentaires de XIGRIS® pourcompenser l'interruption de la perfusion.

Chez les patients présentant un sepsis sévère uneadaptation posologique n'est pas nécessaire en fonc-tion de l'âge, du sexe, de la fonction hépatique ou dela fonction rénale. La pharmacocinétique de la drotré-cogine alfa activée n'a pas été étudiée chez lespatients présentant un sepsis sévère et ayant unemaladie rénale terminale préexistante ou une hépato-pathie chronique.

Chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, l'ex-périence est limitée, l'efficacité et la tolérance deXIGRIS® n'ont pas été étudiées dans cette tranched'âge, par conséquent, aucune recommandation deposologie ne peut être formulée.

Remarque La courte demi-vie alpha (13 minutes) et l’éliminationde 80 % de la dose en 30 minutes après la fin de laperfusion (plus trace de PCA après 2 heures) permet-tent en cas :- de gestes invasifs simples, d’arrêter la perfusion 2heures avant la procédure et de la reprendre 2 heuresaprès,- de gestes invasifs “plus lourds”, d’arrêter la perfu-sion 2 heures avant la procédure et de la reprendre 6heures après- de geste chirurgical, d’arrêter la perfusion 2 heuresavant la procédure et de la reprendre 12 heures après

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3.3. Effets indésirables

* Saignement/hémorragie, écchymose, hémor-ragie digestive, saignement gastro-intestinal,hémorragie cérébrale, céphalée, douleur

La drotrécogine alfa est susceptible d'augmenter lerisque hémorragique et peut être à l'origine de diversévènements hémorragiques tels que ecchymoses,hémorragies du tractus gastro-intestinal, hémorragieintracrânienne, hémorragie menaçant le pronosticvital, événement hémorragique grave.

Dans les études de phase I, d'autres événementsindésirables ont été rapportés tels que : céphalées,ecchymoses et douleurs.

* En cas de surdosage

Dans les essais cliniques, il a été rapporté un cas desurdosage à la drotrécogine alfa (activée). Ce patientprésentant un sepsis sévère a reçu une dose de 181microgrammes/kilogramme/heure pendant deux heu-res. Il n'y a pas eu d'effet indésirable grave en rela-tion avec ce surdosage.En cas de surdosage, il faut arrêter immédiatement laperfusion (voir pharmacocinétique).

* Sécurité préclinique

Pendant les études d'administrations répétées, lesmodifications observées chez les singes correspon-dant à une exposition humaine maximale ou légère-ment supérieure, étaient toutes en relation avec l'ef-fet pharmacologique de ce médicament. Elle compre-naient en plus de l'allongement attendu du TCA, unediminution du taux d'hémoglobine, du nombre d'éry-throcytes et de l'hématocrite ainsi d'une augmenta-tion du nombre de réticulocytes et du TP.La drotrécogine alfa (activée) n'a pas eu d'effet muta-gène dans l'étude in vivo du micro noyau chez la sou-ris ou dans l'étude in vitro de l'aberration chromoso-mique chez des lymphocytes périphériques de sanghumain avec ou sans activation métabolique par lefoie de rat.Ce médicament n'a pas fait l'objet d'études de cancé-rogenèse, ni d'étude de la reproduction chez l'animal.Toutefois, le risque potentiel pour l'espèce humainen'étant pas connu, ce médicament ne doit pas êtreutilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessitéabsolue (voir grossesse et allaitement).

3.4. Contre-indications

* Risque hémorragiqueLa drotrécogine alfa (activée) pouvant augmenter lerisque hémorragique, ce médicament est contre-indi-qué en cas de :- traitement par héparines- pathologie intracrânienne, néoplasie ou signes d'en-gagement cérébral- tumeur cérébrale- accident vasculaire cérébral hémorragique au coursdes trois derniers mois- antécédent de malformation artérioveineuse intra-crânienne, d'anévrisme cérébral ou de lésion expansi-ve du système nerveux central- hépatopathie chronique sévère

- thrombopénie (plaquettes < 30 000/mm3)- patients à risque hémorragique élevé :. chirurgie majeure, anesthésie : toute chirurgiemajeure, nécessitant une anesthésie générale ou unerachi-anesthésie, réalisée dans les douze heures pré-cédant la perfusion du médicament, ou tout patient enpost-opératoire présentant une hémorragie évolutive,ou encore tout patient avec une chirurgie program-mée ou en urgence pendant la période de perfusiondu médicament ; . antécédent de traumatisme crânien sévère ; . antécédent de diathèse hémorragique congénitale ;hémorragie gastro-intestinale au cours des six dernièressemaines ayant nécessité une intervention médicale, saufdans le cas où une chirurgie définitive a été réalisée ;. patients polytraumatisés ayant un risque élevéhémorragique ;- patients porteurs d'un cathéter péridural ou patientssusceptibles de recevoir un cathéter péridural pendantla perfusion du médicament.

* Patients ayant une hypersensibilité connue à ladrotrécogine alfa (activée), à l'un des excipients de lapréparation où à la thrombine bovine (résidu à l'étatde trace issu du procédé de fabrication).

3.5. Mises en garde et précautionsd’emploi

* HémorragiesLa drotrécogine alfa (activée) est susceptible d'aug-menter le risque hémorragique. Dans les situationssuivantes, les risques encourus lors de l'administra-tion de ce médicament doivent être évalués au regarddes bénéfices attendus :- Administration récente (au cours des trois derniersjours) d'un traitement thrombolytique,- administration récente (au cours des sept derniersjours) d'anticoagulants oraux,- administration récente (au cours des sept derniersjours) d'aspirine ou d'autres anti-agrégants plaquettaires,- accident vasculaire cérébral ischémique récent (aucours des trois derniers mois),- toute autre situation dans laquelle le médecin consi-dère qu'une hémorragie importante est possible.Pour les interventions comportant un risque hémorra-gique intrinsèque, la perfusion de ce médicament doitêtre arrêtée deux heures avant le début de l'interven-tion. La perfusion de ce médicament peut être redé-marrée douze heures après une intervention invasivemajeure ou chirurgicale si une hémostase correcte aété obtenue. La perfusion de ce médicament peut êtreredémarrée immédiatement après des interventionsmoins invasives non compliquées si une hémostasecorrecte est obtenue.En tant que mesures habituelles de surveillance, lesbilans d'hémostase (par exemple, le Temps deCéphaline Activée (TCA), le Taux de Prothrombine(TP) et la numération plaquettaire) doivent être effec-tués au cours de la perfusion de ce médicament. Sices tests successifs d'hémostase indiquent un état decoagulopathie non contrôlé ou en voie d'aggravation,augmentant significativement le risque hémorragique,les bénéfices de la poursuite de la perfusion doiventêtre évalués au regard du risque potentiel accru d'hé-morragie pour ce patient.

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* Examens biologiquesLa drotrécogine alfa (activée) a un effet minime sur leTP. L'allongement du TCA chez les patients en sepsissévère et recevant ce médicament peut être dû à unecoagulopathie sous-jacente, à l'effet pharmacodyna-mique de la drotrécogine alfa (activée), et/ou à l'effetd'autres traitements concomitants. L'effet pharmaco-dynamique de la drotrécogine alfa (activée) sur le TCAdépend du réactif et de l'appareil utilisé pour effectuerle test et du temps écoulé entre le prélèvement deséchantillons et la réalisation du test. La drotrécoginealfa (activée), présente dans un échantillon plasma-tique ou sanguin prélevé chez un patient ayant reçu lemédicament, doit être progressivement neutraliséepar les inhibiteurs de protéases plasmatiques endogè-nes présentes dans l'échantillon. En pratique, aucuneactivité mesurable de la drotrécogine alfa (activée)n'est retrouvée deux heures après l'obtention de l'é-chantillon. En raison de ces variabilités biologiques etanalytiques, le TCA ne doit pas être utilisé pour éva-luer l'effet pharmacodynamique de la drotrécoginealfa (activée). De plus, environ deux heures après lafin de la perfusion du médicament, aucune activité dela drotrécogine alfa (activée) restant dans la circula-tion sanguine du patient ne peut être mesurée en pra-tique. Après ce délai, le médicament ne peut plusmodifier les échantillons de sang prélevés pour lamesure du TCA. L'interprétation des tests successifsTP et/ou de TCA doit prendre en compte cette varia-bilité.La drotrécogine alfa (activée) peut perturber le TCA.Présente dans les échantillons plasmatiques, elle peutinterférer avec les méthodes en un temps des facteursde la coagulation évalués par le TCA (tels que lesdosages des facteurs VIII, IX et XI). La drotrécoginealfa (activée) présente dans les échantillons plasma-tiques n'interfère pas avec les dosages des facteursévalués par le TP (tels que les dosages des facteurs II,V, VII et X).Si des mesures répétées de l'hémostase (incluant lanumération plaquettaire) indiquent une coagulopathiesévère ou en voie d'aggravation, le risque encouru enpoursuivant la perfusion doit être évalué au regard dubénéfice attendu.

* ImmunogénicitéChez les patients présentant un sepsis sévère, la for-mation d'anticorps anti-Protéine C Activée a été peufréquente (< 1 %) après une seule administration dutraitement. Ces anticorps n'étaient pas capables deneutraliser l'effet de la Protéine C activée évalué parle TCA. Cependant, la possibilité de réaction allergiqueaux constituants de la préparation ne peut pas êtrecomplètement exclue chez certains patients préala-blement sensibilisés. Si des réactions allergiques ouanaphylactiques surviennent, le traitement doit êtreimmédiatement interrompu et un traitement appro-prié doit être initié. Ce médicament n'a pas été ré-administré chez des patients présentant un sepsissévère. Si ce médicament est ré-administré auxpatients, des précautions doivent être prises. Aucuneformation d'anticorps anti-Protéine C Activée n'a étédétectée chez les sujets sains, même après adminis-trations répétées.

* Enfant/adulte jeuneL'expérience de ce médicament chez l'enfant et chezl'adolescent de moins de dix huit ans est limitée.L'efficacité et la tolérance de ce médicament n'ont pasété étudiées dans cette tranche d'âge. Par consé-quent, aucune recommandation posologique ne peutêtre formulée.

3.6. Interactions médicamenteuses

Des études d'interactions médicamenteuses avec cemédicament n'ont pas été réalisées chez les patientsprésentant un sepsis.

La prudence s'impose lorsque ce médicament est uti-lisé de manière concomitante avec d'autres médica-ments modifiant l'hémostase, comprenant la ProtéineC, les thrombolytiques (par exemple la streptokina-se, le tPA, le rtPA et l'urokinase), les anticoagulantsoraux (par exemple la warfarine), les hirudines,l'antithrombine, l'aspirine et les autres anti-pla-quettaires comme les anti-inflammatoires non sté-roïdiens, la ticlopidine, le clopidogrel, les antagonistesde la glycoprotéine IIb/IIIa (tels que l'abciximab, l'ep-tifibatide, le tirofiban) et les prostacyclines telles quel'iloprost.

HéparineDeux tiers des patients de l'étude de phase III ontreçu des doses prophylactiques d'héparine non frac-tionnée ou de bas poids moléculaire. Il n'a pas étéobservé d'augmentation du risque d'événementshémorragiques rapportés comme des événementsindésirables graves chez les patients traités par ladrotrécogine alfa (activée) ayant reçu de l'héparine.L'effet de l'héparine à faible dose prophylactique etl'effet d'autres médicaments modifiant l'hémostasesur l'efficacité de la drotrécogine alfa (activée) n'ontpas été évalués.

3.7. Grossesse / Allaitement

* GrossesseLes effets de ce médicament sur la grossesse, le déve-loppement embryonnaire et foetal, la parturition et ledéveloppement postnatal n'ont pas été évalués chezl'animal. Par conséquent, le risque potentiel pourl'espèce humaine n'est pas connu. Ce médicament nedoit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en casde nécessité absolue.

* AllaitementIl n'y a pas de données sur l'excrétion de ce médica-ment dans le lait maternel, ni sur l'effet potentiel chezle nouveau-né allaité. Aussi, les patientes traitées parce médicament ne doivent pas allaiter.

3.8. Incompatibilités

Après reconstitution, ce médicament doit être diluéuniquement avec du chlorure de sodium injectable à0,9 %. Les seules autres solutions qui peuvent êtreadministrées à travers la même ligne intraveineusesont le chlorure de sodium injectable à 0,9 %, leRinger lactate injectable, le dextrose ou les mélangesde dextrose et de solutions salines.

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En cas d'administration de la drotrécogine alfa (acti-vée) à de faibles concentrations (moins de 200 µg/mLenviron) à de faibles débits (moins de 5 mL/h envi-ron), le matériel de perfusion doit être purgé pendantquinze minutes environ à un faible débit de 5 mL/henviron.

4. Conclusions de la commission dela transparence

4.1. Service médical rendu

Le sepsis sévère engage le pronostic vital immédiat dupatient. Le rapport efficacité/effets indésirables de cette spé-cialité est important. XIGRIS® est la seule spécialité indiquée dans le traite-ment du sepsis sévère. Elle est utilisée en complé-ment des mesures de prise en charge conventionnelle. Le niveau de Service Médical Rendu est important.

4.2. Place dans la stratégie thérapeutique

XIGRIS® constitue une avancée thérapeutique. La prise en charge conventionnelle du sepsis sévèreassocie le contrôle du processus infectieux et la priseen charge hémodynamique avec restauration de laperfusion tissulaire.

Il est utilisé en complément à la prise en chargeconventionnelle chez les patients ayant un sepsissévère. Le bénéfice apporté par ce traitement devra êtreapprécié au regard du risque hémorragique associé eten fonction de chaque patient. XIGRIS estcontre–indiqué chez les patients à haut risque hémor-ragique. Le score APACHE II n’est pas utilisé en pratique dansce contexte. Il apparaît difficile de sélectionner a prio-ri les patients qui tireront un bénéfice de XIGRIS,cependant un bénéfice a été mis en évidence pour lesmalades les plus graves (score APACHE II> 25) dontla majorité a au moins deux défaillances d’organe. Lapopulation justiciable de ce traitement est difficile-ment évaluable.

4.3. Recommandations de la Commission de la Transparence

Avis favorable à l'inscription de XIGRIS sur la liste desspécialités agréés à l'usage des collectivités et diversservices publics à la posologie et dans l’indication de l’AMM. La commission souhaite être tenue informée au plustard dans 1 an des nouvelles données sur la spécialité.

Choc septique


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AbstractThe sepsis is the inflammatory response to the infection and the septic shock is the most serious sign. Truemedical emergency, it results in an acute circulatory failure responsible for hemodynamic, metabolic and vis-ceral disorders. In the presence of pathogenic agent (endotoxin and exotoxin), there is release of manymediators - pro-inflammatory cytokines (TNF-alpha, IL-1 beta) and anti-inflammatory drugs which play a cen-tral role in the response of the pathogenic agent to septicaemia. The septic shock results in cardio-circulato-ry disorders (hypovolemy, capillary permeability modifications, vascular and microvascular disorders, falls ofperipheral resistances and vasodilatation). Acute Respiratory Distress Syndrome (SDRA), hepatic disorders,an acute renal insufficiency, an encephalopathy and a disseminated intravascular coagulation are also observed.Among the many implied pathogenic bacteria, most frequently found are the bacilli with negative Gram (pre-sence of lipopolysaccharides on the wall and capacity to be released from endotoxins).Viruses, fungi and parasites can also - but much more rarely - induce a septic shock. The search for an infec-tion source and factors of risk (subjacent pathologies, radiotherapy, implantable medical devices), is essential.The diagnosis of the septic shock rests on anamnesis, patient physical examination and on the results. A dif-ferential diagnosis must be carried out. Many scores were developed, in particular the “Acute PhysiologicalScore Chronic Health Evaluation” or APACHE, and the simplified gravity score.The treatment of the septic shock rests on an early and probabilistic anti-infective treatment. The search foran infectious hearth can require a surgical intervention and the symptomatic treatment of the organ failures,in particular the cardio-circulatory failure (vascular filling, catecholamines use). The treatment by corticoste-roid (hydrocortisone hemisuccinate) should be considered only among patients presenting a septic shockwhose gravity and in particular persistent hypotension justify very high and increasing amounts of vasoacti-ve agents.Recently, it was shown that several coagulation inhibitors are able to improve the disorders of coagulation, todecrease inflammation and to reduce the mortality of various severe infections models. Among these mole-cules having made clinical phase III trials for the sepsis, antithrombin III (At-III) and the Tissue FactorPathway Inhibitor or TFPI, the activated protein C (PCA) seem to be the most relevant therapeutic in thepatient protection against the disseminated intravascular coagulation during the sepsis.On the basis of PROWESS trial, the EMEA gave in 2002 a marketing authorization to the activated protein Cor drotrecogine alfa (xigris® in France) for the treatment of the adult patients presenting a severe sepsis withseveral organ failures in addition to a optimal conventional treatment.

Key words : activated protein, antithrombin III, catécholamine, corticotherapy, DIC, infection, septic shock,cytokines, endotoxines, pathologic agents, APACHE score, sepsis, vascular filling.

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Sepsis sévère et choc septique