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Tesis presentada por
Sergio Prieto González
para obtener el título de Doctor por la Universidad de Barcelona
Dirigida por:
Dra. Maria Cinta Cid
HOJA DE RUTA
① Introducción
② Hipótesis
③ Objetivos
④ Material y métodos
⑤ Resultados y discusión
⑥ Conclusiones
Arteritis de células gigantes
• 2 : 1
• Vasculitis más frecuente > 50 años
• Vasculitis de gran vaso más frecuente en nuestro medio
• Incidencia España: 10 casos /105/año
INTR
OD
UC
CIÓ
N
Salvarani C et al. Nat Rev Rheumatol 2012;8:509-21 González-Gay MA et al. Medicine (Baltimore) 2007;86:61-8
Cid MC et al. Curr Opin Rheumatol 1998;10:18-28
1. Craneal
2. Sistémica
3. Polimiálgica
4. Isquémica (ocular)
85%
50%
40%
20%
Clínica
Salvarani C et al. Nat Rev Rheumatol 2012;8:509-21
INTR
OD
UC
CIÓ
N
Diagnóstico
• Biopsia de arteria temporal
• Criterios clasificatorios
• Técnicas de imagen
INTR
OD
UC
CIÓ
N
Salvarani C et al. Nat Rev Rheumatol 2012;8:509-21 Espígol-Frigolé G et al. Rheum Dis Clin North Am 2015;41:125-40
Prieto-González S et al. Curr Opin Rheumatol 2015;27:53-62
Imagen de la arteria temporal
Signos radiológicos sugestivos de inflamación
Ecografía-doppler:
Más utilizada / 3 MA (S 55-100% / E 78-100%)
Resonancia magnética:
Novedoso / 2 EP (S 88-93% / E 75-78%)
** Efecto del tratamiento (días-semanas)
INTR
OD
UC
CIÓ
N
Klink T et al. Radiology 2014;273:844-52 Rhéaume M et al. Arthritis Rheumatol 2016 [Epub]
Prieto-González S et al. Curr Opin Rheumatol 2015;27:53-62
Karassa FB et al. Ann Intern Med 2005;142:359-69 Ball EL et al. Br J Surg 2010;97:1765-71 Prieto-González S et al. Rheumatology 2013;52
Inflamación de gran vaso
Detección
Necropsias (casos aislados) a finales 30s
Prevalencia
Estudio sistemático prospectivo de necropsias
13 necropsias 12 inflamación aórtica (>90%)
Sesgo por casos más graves Sproul EE et al. Am J Path 1937;13:311-323
Gilmour JR. J Pathol Bacteriol 1941 Ostberg G. Acta Med Scand 1972;533:135-59
HISTOLOGÍA
INTR
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N
TÉCNICAS DE IMAGEN
Angio-TC
Eco-doppler
Resonancia magnética
PET-scan
Angiografía
INTR
OD
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Prieto-González S et al. Curr Opin Rheumatol 2015;27:53-62 Prieto-González S et al. Rheum Dis Clin North Am 2016;42:733-751
Inflamación de gran vaso
PREVALENCIA por IMAGEN (aorta)
Blockmans
(Arthritis Rheum 2006)
Agard
(Arthritis Rheum 2008)
Técnica PET TC contraste
Tipo de estudio prospectivo prospectivo
n pacientes 35 22
Tratamiento previo NO ≤ 30 días
Prevalencia 54% 45%
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Inflamación de gran vaso
Eco-doppler: ampliar el territorio explorado mayor
(arterias temporales + TSA +/- axilares)
PET (con/sin TC): mayor experiencia
DIAGNÓSTICO por IMAGEN
INTR
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UC
CIÓ
N
Prieto-González S et al. Med Clin (Barc) 2015;144:380-1 Schmidt WA et al. Rheumatology 2008;47:96-101
Diamantopoulos AP et al. Arthritis Care Res 2014;66:113-9 Prieto-González S et al. Rheum Dis Clin North Am 2016;42:733-751
Inflamación de gran vaso
MA: 6 estudios: 101 ACG / 182 controles
S 80% - E 89%
Estudios heterogéneos: criterios diferentes de (+) – escala visual (!)
difícil extrapolación + Influencia de la aterosclerosis
Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011;38:1764-72
INTR
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N
35 • 29 – TVS 6,0 ± 6,2
22 • 14 – TVS 2,4 ± 3,5
8 • 6 – TVS 3,8 ± 3,8
SEGUIMIENTO por IMAGEN
Blockmans D et al. Arthritis Rheum 2006;55:131-7
Basal
3 meses
6 meses
p < 0.001
INTR
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UC
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N
Inflamación de gran vaso
PET
=
- capacidad de detección de signos radiológicos
sugestivos de inflamación
- Tiempo impreciso (datos de meses de seguimiento)
TRATAMIENTO e IMAGEN
Fuchs M et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012;39:344-53 Scheel AK et al. Ann Rheum Dis 2004;63:1507-10
Blockmans D et al. Arthritis Rheum 2006;55:131-7
INTR
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Inflamación de gran vaso
Relación con curso recidivante
Relación con mortalidad
Relación con dilatación aórtica durante el seguimiento
IMAGEN y PRONÓSTICO
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Inflamación de gran vaso
PRONÓSTICO (recidiva y mortalidad)
Blockmans
(Arthritis Rheum
2006)
Espitia
(J Rheumatol
2012)
Czihal
(J Vasc Surg 2015)
Técnica PET TC contraste Eco-doppler
n pacientes 35 pacientes 22 pacientes 43 pacientes
Territorio gran vaso aorta temporal + TSA
Tipo estudio Prospectivo (40m) Retrospectivo
(12a) Retrospectivo
(25m)
Recidiva =
Mortalidad ? ?
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Inflamación de gran vaso
PRONÓSTICO (dilatación aórtica)
Blockmans D et al. Rheumatology 2008;47:1179-84
*
* *
46 PET (diagnóstico) TC a los 46 meses (1-110) Transversal
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Inflamación de gran vaso
Dilatación aórtica
Mayor riesgo que población general (AT x 17,3 – IC 7,9-33)
Estudios retrospectivos, heterogéneos, no protocolizados
9-18%
PREVALENCIA
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N
Evans JM et al. Ann Intern Med 1995;122:502-7 Kermani TA et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1989-94
Robson JC et al. Ann Rheum Dis 2015;74:129-35
Dilatación aórtica
Estudio transversal (54 pacientes)
Eco abdominal + rx tórax +/- TC
Seguimiento medio 5,4 años (4-10,5)
12 dilataciones (22,2%) // 11 en tórax
PREVALENCIA
García-Martínez et al. Arthritis Rheum 2008;59:422-30
INTR
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Dilatación aórtica
PRONÓSTICO
INTR
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N
Kermani TA et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1989-94
supervivencia:
- población general
- cohorte ACG (HR=3.4; 2.2-5.4)
RME 5.1 (3.4 to 7.4)
Biomarcadores
No existen moléculas específicas
Manifestaciones clínicas: RFA/IL6 e isquemia/recidiva
ACG
García-Martínez et al. Arthritis Care Res 2010;62:835-41 Hernández-Rodríguez J et al. Circulation 2003;107:2428-34
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N
Múltiples estudios
Diversas moléculas
- Inflamación: TNF, IFN, IL6, IL1b, OPG, OPN
- Degradación de la matriz extracelular: elastasas,
metaloproteinasas + inhibidores, productos del
colágeno/elastina
ANEURISMA ATEROSCLERÓTICO
Suzuki T et al. Am Heart J 2013;165:15-25 Hellenthal FA et al. Nat Rev Cardiol 2009;6:543-52
INTR
OD
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N
Biomarcadores
La detección y caracterización de la afectación de gran vaso mediante
técnicas de imagen,
su seguimiento prospectivo
y la identificación de posibles biomarcadores séricos relacionados
permitirán mejorar el manejo clínico, diagnóstico y terapéutico de los
pacientes con ACG
1. Determinar de manera prospectiva la prevalencia y topografía de la
afectación de gran vaso detectada mediante angio-TC en pacientes con
ACG de nuevo diagnóstico. Analizar factores clínicos y analíticos
relacionados
2. Evaluar la rentabilidad del PET/TC para la detección de signos
radiológicos sugestivos de inflamación de gran vaso en pacientes de
nuevo diagnóstico
3. Estudiar prospectivamente la evolución de los signos radiológicos de
afectación de gran vaso detectados mediante angio-TC. Analizar los
factores clínicos, analíticos y terapéuticos relacionados con la
persistencia, mejoría y/o resolución de los mismos, así como la potencial
relación entre inflamación inicial y dilatación tardía
4. Estudiar la prevalencia y evolución del daño estructural aórtico tras un
seguimiento longitudinal, así como los potenciales factores clínicos,
analíticos y terapéuticos involucrados
5. Valorar la asociación de determinados biomarcadores séricos
relacionados con la inflamación y el remodelado vascular con la
presencia o no de afectación de gran vaso detectada mediante técnicas
de imagen
Inflamación de gran vaso (angio-TC)
Pacientes: (40)
– Nov/2006 – Mar/2011
– Nuevo diagnóstico
– Prospectiva y consecutiva
– Tratados ≤ 3 días
Controles: (32)
– Apareados por edad, sexo y FRCV
– ATC en mismo periodo de tiempo
– Estadiaje de cáncer localizado
MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S 1
• Hallazgos radiológicos:
– Grosor de la pared arterial (inflamación)
– Diámetro de la luz
– Aorta (4 segmentos) + 3 territorios vasculares (10 arterias)
MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S 1 Inflamación de gran vaso (angio-TC)
MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S 1
Aortitis: engrosamiento parietal circunferencial ≥ 2 mm, sin ateroma
ACG Control
Inflamación de gran vaso (angio-TC)
MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S 2 Inflamación de gran vaso (PET/TC)
Pacientes: (32)
– Nov/2006 – Mar/2011
– Prospectiva y consecutiva
– Nuevo diagnóstico por biopsia
– Tratamiento ≤ 3 días
Controles: (20)
– Apareados por edad, sexo y FRCV
– ATC en mismo periodo de tiempo
– Estadiaje de cáncer localizado
• Hallazgo radiológico:
– Captación cuantitativa de FDG:
SUVm = actividad máxima (ROI)/dosis/peso
– Aorta (4 segmentos) + 5x2 arterias MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S 2 Inflamación de gran vaso (angio-TC)
Seguimiento prospectivo con angio-TC M
ATE
RIA
L y
MÉT
OD
OS
3
Serie inicial: 40
Perdidos: 5
Grupo de estudio: 35 pacientes
No consentimiento: 3
Demencia: 1
?: 1
Visitas protocolizadas y tratamiento estandarizado
Datos clínicos y analíticos periódicos (1 – 3 – 6 – 9 – 12 meses)
ATC (igual protocolo) *
0 m
12 m
MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S 3
Captación de contraste: + 20 HU entre fase arterial >> venosa
Seguimiento prospectivo con angio-TC
Daño estructural aórtico a largo plazo 4
Estudio transversal
Mismo protocolo de despistaje
Cada ± 4 años del primer estudio
MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S
Biomarcadores 5
Suero al diagnóstico + seguimiento (remisión)
Determinar por ELISA de:
- IL6, IL6-R, ICAM-1, IL17
- MMPs (3-8-9-12-13), TIMPs (1-2), PIIINT, ET1, PDE
- OPN y OPG
Relación con afectación de gran vaso
MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S
INTR
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ISC
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DU
CC
IÓN
R
ESU
LTA
DO
S -
DIS
CU
SIÓ
N Relación inversa:
- Isquemia
- Inicio PDN
tropismo ≠ territorios
respuesta al tto
interrelacionados
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CC
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S -
DIS
CU
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N
6 pacientes (15%)
Aorta ascendente
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DU
CC
IÓN
R
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LTA
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S -
DIS
CU
SIÓ
N
Margos PN et al. Ann Rheum Dis 2005;64:253-6
rigidez
elasticidad
MA
TER
IAL
y M
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DO
S IN
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CC
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R
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S y
DIS
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- D
ISC
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ÓN
MA
TER
IAL
y M
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S
Media: AUC 0,830
cut-off de 1,89 (S 80% - 79%)
INTR
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AD
OS
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ISC
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DU
CC
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R
ESU
LTA
DO
S -
DIS
CU
SIÓ
N
MA
TER
IAL
y M
ÉTO
DO
S
* TSA: AUC 0,826 – cut-off de 1,70 (S 81% - E 79%)
* Ao: AUC 0,740 – cut-off de 2,25 (S 90% - E 42%) ¿aterosclerosis?
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OS
y D
ISC
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ÓN
IN
TRO
DU
CC
IÓN
R
ESU
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S -
DIS
CU
SIÓ
N
RES
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AD
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ISC
USI
ÓN
• Seguimiento: 10,3 años (4 - 16,6)
• Prevalencia: 33,3%
• 15/16 en segmento torácico
• Aumento progresivo del Ø
• Indicación de IQ: 50% >>> 1/3
Incidencia máxima primeros 5 años
RES
ULT
AD
OS
- D
ISC
USI
ÓN
OPN concentrations (pg/ml) (mean SD)
Presence Absence p
Cranial symptoms 104.78 59.60 118.56 75.16 0.491
Systemic symptoms 118.45 ± 61.70 82.70 ± 57.50 0.028
Ischemic symptoms 79.91 ± 57.90 117.29 ± 61.32 0.028
Strong SIR 132.56 ± 77.56 97.46 ± 53.40 0.039
PMR 118.17 74.27 101.15 54.45 0.287
LVV * 109.44 61.88 115.55 69.45 0.799
Aortic dilation # 111.58 46.74 105.56 70.96 0.754
RES
ULT
AD
OS
- D
ISC
USI
ÓN
GCA patient cohort
(mean SD)
No relapses At least one
relapse p
sOPN 90.63 ± 41.02 129.08 ± 74.24 0.030
CRP 6.70 ± 3.91 9.77 ± 8.37 0.117
ESR 95.28 ± 20.38 83.88 ± 31.10 0.188
Haemoglobin 113.11 ± 12.15 116.56 ± 14.33 0.412
IL-6 28.00 30.86 49.76 41.52 0.237
RECIDIVAS
1. El compromiso inflamatorio de gran vaso detectado mediante
angio-TC ocurre en 2/3 de los pacientes con ACG en el momento del
diagnóstico y afecta sobre todo a la aorta torácica y al territorio
supraaórtico. Asimismo, el 15% de los pacientes también muestran
dilatación aórtica en el debut de la enfermedad, exclusivamente en su
porción torácica y especialmente en el segmento ascendente
CO
NC
LUSI
ON
ES
2. La realización de un PET/TC en pacientes de nuevo diagnóstico tiene
una sustancial sensibilidad y especificidad para la detección de
inflamación de gran vaso
CO
NC
LUSI
ON
ES
3. El inicio del tratamiento corticoideo antes de la realización de la angio-
TC disminuye la prevalencia de signos radiológicos sugestivos de
inflamación de gran vaso.
En cambio, una duración del tratamiento corticoideo inferior o igual a
3 días antes de la realización del PET/TC parece no influir en su
capacidad para la detección de dicho compromiso vascular
CO
NC
LUSI
ON
ES
4. Tras aproximadamente un año de tratamiento, el engrosamiento
parietal aórtico detectado mediante angio-TC persiste en 2/3 de los
pacientes con lesiones previas
Sin embargo, el grosor y número de segmentos afectos disminuye
significativamente, y la captación de contraste desaparece en la
práctica totalidad de los pacientes, por lo que es probable que la
persistencia de lesiones sugestivas de inflamación sean secundarias a
remodelado vascular
CO
NC
LUSI
ON
ES
5. La incidencia de dilatación aórtica es máxima en los primeros 5 años
del diagnóstico de la enfermedad pero puede aparecer más adelante,
con una prevalencia que alcanza el 33,3% tras una media de
seguimiento de 10,3 años
Una vez que aparece, la dilatación aumenta progresivamente durante
el seguimiento. Este hecho obliga a controles periódicos ya que en
nuestra serie la realización de una intervención quirúrgica es factible
en 1/3 de los pacientes
CO
NC
LUSI
ON
ES
6. En el momento del diagnóstico, los niveles séricos de osteopontina no
se relacionan con la presencia de cambios inflamatorios detectados
mediante ATC o con el desarrollo de dilatación aórtica durante el
seguimiento. En cambio, es posible que sea un marcador de actividad
y de un curso más recidivante
CO
NC
LUSI
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