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Sesión 01: Normas de Buenas Prácticas de Manufactura.
¿Que son Buenas Prácticas de Manufactura?
Todo sistema integral de garantía sobre la calidad de los productos farmacéuticos debe
basarse
no solo en un sistema confiable de procedimientos para autorizar el registro y la
comercialización
y en un análisis independiente del producto acabado, sino también en la seguridad lograda
mediante una inspección independiente, de todas las operaciones de fabricación que se
realizan
sean de conformidad con normas aceptadas, comúnmente conocidas como Buenas Prácticas
de
Manufactura (BPM).
Las BPM o normas GMP (Good Manufacturing Practice) son un conjunto de normas y
procedimientos a seguir en la industria farmacéutica para conseguir que los productos sean
fabricados de manera consistente y acorde a ciertos estádares de calidad.
La estructura de las BPM es similar a las de una ISO: consisten de un manual de la
organización,
un plan maestro de validaciones, procedimientos normalizados de operación y los registros.
Cubren todos los aspectos de la producción: materias primas, instalaciones, equipo,
entrenamiento e higiene del personal, detallando por escrito el procedimiento para cada
proceso
que podría afectar la calidad del producto final.
Este sistema se elaboró para minimizar errores en la manufactura de productos
famacéuticos que
no pueden ser eliminados al someter al producto a las pruebas finales, es decir, antes de ser
distribuido.
Es así que se hace necesario que la industria farmacéutica elabore medicamentos,
sujetándose a
normas de BPM, las que facilitarán el control y garantía de la calidad de las mismas, dado
seguridad y confiabilidad para su uso, administración, expendio y dispensación al paciente
y a los
profesionales de salud.
El éxito en la implementación de las BPM se debe en gran parte a la existencia de un
sistema
adecuado de documentación que permita seguir los pasos de un producto desde el ingreso
de las
materias primas hasta la distribución del producto final.
Además de los productos farmacéuticos, se puede extender este concepto a producciones de
alimentos e industria química en general. En estos casos los principios que se establecen
buscan
asegurar que los procedimientos de elaboración de productos y los productos mismos estén
comprendidos dentro de los límites aceptables de regulaciones legales, internas de la
fábrica/laboratorio o del mercado.
Buenas prácticas de manufactura en la producción farmacéutica
La importancia de las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP por sus siglas en inglés)
radica en
que las medicinas de mala calidad no solamente ponen en peligro la salud (ya sea
conteniendo
sustancias tóxicas que pudieran haber sido agregadas no intencionalmente, o bien
careciendo del
efecto terapéutico previsto si la cantidad de los ingredientes demandados es diferente que la
debida), sino que además son una pérdida de dinero para los gobiernos y los consumidores
individuales.
Por ello, la instrumentación de las buenas prácticas de manufactura es de suma importancia
para
permanecer en el negocio, y además constituyen un fuerte impulso cuando se busca crecer,
dado
que las oportunidades de exportación de fármacos dependen mucho de estas GMP, puesto
que la
mayoría de los países aceptan solamente la importación y venta de medicinas que han sido
fabricadas con base en prácticas de manufactura internacionalmente aceptadas.
Es precisamente por lo anterior que no sea una casualidad que los gobiernos que buscan
promover la exportación de productos farmacéuticos, lo hagan en buena medida
promoviendo la
obligatoriedad de producir bajo GMP para toda la industria farmacéutica y entrenando a sus
inspectores en requisitos de GMP.
Descripción de las GMP
Las buenas prácticas de manufactura son un sistema que ayuda a asegurar que los fármacos
sean producidos y controlados constantemente por estándares de calidad.
En cada caso de producción farmacéutica las GMP se diseñan buscando minimizar los
riesgos
para la calidad que no puedan ser eliminados simplemente controlando la calidad del
producto
final. Los riesgos principales son:
- Contaminación inesperada de productos, causando daño a la salud o incluso la muerte.
- Etiquetas incorrectas en los envases, que podrían significar que los pacientes reciban la
medicina incorrecta.
- Ingrediente escaso o demasiado activo, dando por resultado el tratamiento ineficaz o
efectos
nocivos.
Las buenas prácticas de manufactura cubren todos los aspectos de la producción: materias
primas, premisas, equipo, entrenamiento e higiene del personal, detallando por escrito el
procedimiento para cada proceso que podría afectar la calidad del producto final. Debe
haber
sistemas que proporcionen las pruebas documentales de que los procedimientos son
seguidos
consistentemente a lo largo del proceso de fabricación y durante todas las corridas de
producción.
GMP y el laboratorio del Control de Calidad
El buen control de calidad se debe construir desde adentro, durante el proceso de
fabricación, ya
que una vez que el producto sale de la línea de producción sólo existe la opción de
aprobarlo o
rechazarlo. Las GMP en cambio previenen los errores que podrían presentarse durante el
proceso
productivo.
Sin GMP es difícil asegurar la homogeneidad de un lote de producción no sólo respecto de
otros
lotes, sino dentro del mismo, y por ello los resultados del control de calidad en el
laboratorio
podrían adquirir un cierto grado de incertidumbre que podría resultar incluso peligroso.
Los costos de GMP
La instrumentación de un programa GMP no debe entenderse como un costo sino como una
inversión. La experiencia de la industria revela indiscutiblemente que si los productos son
fabricados con calidad heterogénea o deficiente, en el mediano plazo la falta de un
programa
GMP, lejos de ser un ahorro para la empresa, es
precisamente uno de sus mayores costos.
Desafortunadamente se trata muchas veces de costos ocultos que no son cuantificados y por
tanto, tampoco reconocidos (a pesar de ser cuantificables). Se les conoce comúnmente
como
"costos de la no-calidad", aunque igualmente podrían llamarse "costos de la falta de
consistencia
en la calidad". Todo el concepto de GMP se basa en un diseño que busque asegurar que no
ocurran errores, ya que incluso popularmente se sabe que “prevenir es mejor que lamentar”.
Más aún, una inversión en la adopción de GMP conllevará no sólo una mejoría en la salud
de los
pacientes tratados con los productos de la empresa (lo que éticamente debería ser más que
suficiente para adoptar el programa) sino que esto tiene un impacto directo en la
credibilidad de la
empresa y de la industria y amplía los horizontes de venta de los productos fabricados, lo
que en
el largo plazo vierte sus beneficios en la comunidad, generando un círculo virtuoso.
Referencias
.
http://www.quiminet.com/ar6/ar_RsDFarmzgt-conozca-que-son-buenas-practicas-de-
manufactura.htm
http://www.quiminet.com/ar2/ar_armarm-buenas-practicas-de-manufactura-en-la-
produccion-farmaceutica.htm
Buenas Prácticas y Gestión Integral 2008
INDUSTRIA FARMACEUTICA
DESARROLLO DEL TEMA
Fundamentos
La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda:
Los productos farmacéuticos
• deben ser producidos solamente por fabricantes registrados
• con actividades inspeccionadas regularmente por las autoridades nacionales
Dentro del concepto de garantía de la calidad, las prácticas adecuadas de
fabricación buscan asegurar que los productos se fabriquen:
• en forma uniforme y controlada
• de acuerdo con las normas de calidad adecuadas al uso que se les pretende
dar
• conforme a las condiciones exigidas para su comercialización.
Las BPF/GMP tienen por objeto principal:
disminuir los riesgos que no pueden prevenirse completamente mediante el control
final de los productos, como por ejemplo:
• contaminación cruzada (en particular, por contaminantes imprevistos)
• confusión (causada por la colocación de etiquetas equivocadas en los
envases).
El texto de las BPF exige:
• procesos de fabricación definidos y validados (comprobados)
• controles en las etapas críticas
• medios necesarios, incluyendo:
o personal adecuadamente calificado y capacitado;
o infraestructura y espacio apropiados;
o equipos y servicios adecuados;
o materiales, envases, y etiquetas correctos;
o procedimientos e instrucciones aprobados;
o almacenamiento y transporte apropiados; y
o personal, laboratorios y equipos adecuados para efectuar los
controles durante el proceso de producción,
• instrucciones y procedimientos en un lenguaje claro e inequívoco,
• operadores capacitados para efectuar correctamente los procedimientos;
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INDUSTRIA FARMACEUTICA
DESARROLLO DEL TEMA
• registros (en forma manual o por medio de aparatos de registro) durante la
fabricación y control.
• los registros referentes a la fabricación y distribución, permiten averiguar la
historia completa de un lote, y se deben mantener completos y accesibles;
• almacenamiento y distribución adecuados para reducir al mínimo cualquier
riesgo de disminución de la calidad;
• sistema que haga posible el retiro de cualquier producto, sea en la etapa de
suministro o de venta; que se estudie toda queja contra un producto ya
comercializado, que se investiguen las causas de los defectos de calidad, y
se tomen medidas apropiadas para prevenir que los defectos se repitan.
Producción
En las operaciones de producción se deben cumplir procedimientos claramente
definidos con el objeto de obtener productos que reúnan las condiciones de calidad
exigidas.
En todo momento durante el procesado, todos los
materiales, recipientes a granel, equipos principales y,
cuando sea apropiado, las habitaciones utilizadas deben
ser identificadas con carteles o de otra forma, con
indicación del producto o material que se esté
procesando, su actividad (si corresponde), y el número
del lote.
Si fuere apropiado, dicha indicación debe también mencionar la etapa en que se
encuentra la producción.
Siempre que sea posible debe evitarse cualquier desviación de las instrucciones o
procedimientos.
Cuando haya que efectuar alguna desviación, ésta debe ser aprobada por escrito
por la dirección técnica, con participación del departamento de control de la
calidad, cuando sea apropiado.
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INDUSTRIA FARMACEUTICA
DESARROLLO DEL TEMA
Control de Calidad
El control de la calidad es la parte de las PAF que se refiere a:
• muestreo,
• especificaciones,
• ensayo,
• procedimientos de organización, documentación, y autorización que
aseguren que los ensayos necesarios y pertinentes realmente se efectúen, y
que no se permita la circulación de los materiales, ni se autorice la venta o
suministro de los productos, hasta que su calidad haya sido aprobada como
satisfactoria.
El control de la calidad no se limita a las operaciones de laboratorio, sino que debe
estar presente en todas las decisiones concernientes a la calidad del producto.
Todo fabricante de productos farmacéuticos debe contar con un departamento de
control de la calidad.
Este departamento debe contar con equipamiento
adecuado a los ensayos que se deban llevar a cabo.
El equipamiento de Control de Calidad es variado y
variable según las necesidades, y va desde material de
vidrio, hasta equipos más sofisticados, como el
cromatógrafo de gases mostrado en la foto.
Se considera de importancia fundamental que el control de la calidad sea
independiente de la producción y de otros departamentos. Esto debe quedar claro
a partir del organigrama de la empresa.
El departamento de control de calidad:
• Debe estar bajo la autoridad de una persona calificada y experimentada,
que tenga a su disposición uno o más laboratorios de control.
• Debe contar con recursos suficientes para asegurar que los procedimientos
de control de la calidad puedan efectuarse con eficacia y confiabilidad.
Responsabilidades de Control de Calidad
Muestreo, ensayo y aprobación de:
• materias primas
• materiales de acondicionamiento
• producto intermedio
• producto a granel
• producto terminado
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DESARROLLO DEL TEMA
Comprobación (validación) de métodos analíticos
Mantenimiento de registros de todo lo realizado y de las decisiones tomadas
El examen de un producto debe incluir la revisión y evaluación de la
documentación de producción pertinente y un estudio de las desviaciones de los
procedimientos especificados.
No se debe autorizar la venta o suministro de ningún lote de productos antes de su
certificación por la(s) persona(s) autorizada(s).
Debe retenerse un número suficiente de materia prima y productos para posibilitar
un examen del producto en el futuro si fuere necesario
Establecer, comprobar y poner en práctica todos los procedimientos de control de
calidad
Evaluar, mantener y almacenar las sustancias de referencia normalizadas
Asegurar el correcto etiquetado de los envases de materiales y productos,
Asegurar que se controle la estabilidad de los ingredientes farmacéuticos activos
Participar en la investigación de las quejas relacionadas con la calidad del producto
Participar en la vigilancia del medio ambiente.
Personal
El personal es un factor clave en la aplicación de las
Buenas Prácticas de Elaboración.
Una empresa farmacéutica debe contar con personal:
• En número suficiente
• Con la formación adecuada
• Capacitado constantemente en Buenas Prácticas de
Elaboración y en los procedimientos de trabajo
• Motivado
• Adecuadamente supervisado
• Consciente de sus responsabilidades
• Con tareas y responsabilidades definidas y conocidas
Desde el punto de vista higiénico-sanitario, el personal debe:
• ser sometido periódicamente a examen médico
• mantener una buena higiene personal
• avisar si está enfermo o presenta lesiones
• avisar si tiene parientes o personas cercanas enfermas
• abstenerse de fumar, comer o beber dentro de áreas de producción
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Indumentaria
La indumentaria debe ser adecuada a las tareas a realizar.
Ejemplos
En esta foto, la operaria está envasando un producto inyectable,
en un área limpia, y debajo de un flujo laminar. Dadas las
condiciones del producto, es esencial que en el área se reduzca
al mínimo el número de partículas y de microorganismos.
Es por eso que todo el cuerpo se encuentra cubierto con ropa
especial que no desprende partículas.
Por el contrario, en la foto de la derecha, las operarias están
trabajando sobre un producto que ya se encuentra en su
envase primario. Por lo tanto, simplemente cuentan con una
túnica y una toca. El personal debe contar con vestuarios
adecuados a los efectos del cambio de ropa.
La foto incluida a continuación, muestra un vestuario dividido
en un lado "sucio" y un lado "limpio", por un tabique central con un banco. El
personal deja su ropa y calzado "de calle" en el lado sucio, y se termina de vestir
en el lado "limpio", a partir del cual pasa a planta.
Las personas ajenas al personal
No deben ingresar a planta a menos que tengan autorización
Si ingresan, deben contar con la indumentaria adecuada
Las personas que trabajan en la producción de medicamentos
requieren indumentaria adecuada a las tareas que realizan, así
como mantener una higiene personal adecuada. Es por esto que
las empresas elaboradoras deben contar con vestuarios en
cantidad suficiente y con un diseño adecuado.
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INDUSTRIA FARMACEUTICA
DESARROLLO DEL TEMA
Instalaciones y equipos
Instalaciones
Las instalaciones deben ser ubicadas,
designadas, construidas, adaptadas, y
mantenidas de tal forma que sean apropiadas
para las operaciones que se realizarán en ellas.
En su planificación y diseño se tratará de reducir
al mínimo el riesgo de error, y de permitir una
adecuada limpieza y mantenimiento del orden, a
fin de evitar la contaminación cruzada, el polvo y
la suciedad, y toda condición que pueda influir
negativamente en la calidad de los productos.
Esto se logra mediante el empleo de:
• Materiales de fácil limpieza
• Ángulos redondeados
• Iluminación empotrada
• Servicios de agua, vapor, etc., identificados y ubicados de forma que la
limpieza sea fácil
• Protegidas del ingreso de insectos y plagas en general
• Bien mantenidas
Tal como se indicó anteriormente, los servicios
disponibles deben estar correctamente identificados.
Las instalaciones de elaboración de medicamentos
necesitan aire de calidad adecuada, desde el punto
de vista de su pureza, y desde el punto de vista del
confort del personal.
Equipos
Los mismos criterios se aplican a equipos, los cuales deben:
• estar construidos de materiales y diseño de fácil limpieza
• presentar en lo posible ángulos redondeados en las zonas en contacto con
el producto
• evitar riesgos para los productos estar mantenidos adecuadamente
• ser limpiados adecuadamente
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DESARROLLO DEL TEMA
Tanto la limpieza como el mantenimiento de los equipos deben
registrarse.
En la foto vemos en primer plano un molino (utilizado para
disminuir el tamaño de partícula), construido en acero
inoxidable, y con las características mencionadas
anteriormente.
Las partes del molino que entran en contacto con el producto son totalmente
desarmables y lavables.
Auto Inspecciones
Objetivo
La auto inspección tiene por objeto evaluar el cumplimiento por parte del
fabricante de las PAF en todos los aspectos de la producción y del control de
calidad.
Quién(es) realiza una auto inspección
En el grupo encargado de la auto inspección deben incluirse personas que puedan
evaluar el cumplimiento de las PAF en forma objetiva.
Qué documentos se toman como base para una auto inspección
A los efectos de llevar a cabo las auto inspecciones, se emplean listas de
verificación. La Guía de Inspecciones MERCOSUR es un ejemplo.
Qué pasa luego de una auto inspección
Todas las recomendaciones referentes a medidas correctivas deben ponerse en
práctica. El procedimiento de auto inspección debe documentarse, y debe
instituirse un programa efectivo de seguimiento.
Todas las recomendaciones referentes a medidas correctivas deben ponerse en
práctica.
El procedimiento de auto inspección debe documentarse, y debe instituirse un
programa efectivo de seguimiento.
La frecuencia dependerá de las necesidades y las circunstancias.
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DESARROLLO DEL TEMA
Documentación
¿Por qué se necesitan documentos?
Básicamente porque se debe garantizar que las diferentes actividades se realizan
siempre de la misma manera (por lo cual se cuenta con procedimientos escritos), y
porque se debe poder reconstruir totalmente la historia de cada lote elaborado
(por lo cual se cuenta con registros).
¿Qué es un documento?
Se le puede definir como una forma organizada de información que puede servir
como evidencia.
Puede encontrarse en esencialmente cualquier tipo de formato.
Generalidades
El informe de la OMS establece que la buena documentación es parte esencial del
sistema de garantía de la calidad y, por tanto, debe estar relacionada con todos los
aspectos de las PAF.
Se emplean documentos para:
• definir las especificaciones de todos los materiales y métodos de fabricación
e inspección;
• asegurar que todo el personal involucrado en la fabricación sepa lo que
tiene que hacer y cuándo hacerlo;
• asegurar que todas las personas autorizadas posean toda la información
necesaria para decidir acerca de la autorización de la venta de un lote de
medicamentos;
• proporcionar a la auditoría los medios necesarios para investigar la historia
de un lote sospechoso de tener algún defecto.
Tipos de documentos
Funcionales
• indican qué hacer o qué NO hacer
• definen estándares
• se suelen usar repetidamente
Ejs. procedimiento de limpieza, técnicas analíticas
Registros e informes
• contienen información sobre lo que se hace
• proporcionan datos históricos
• proporcionan evidencia del cumplimiento de las PAF
Ejs. registros de producción de lotes, cuadernos de laboratorio
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GLOSARIO
ACONDICIONAMIENTO: Todas las operaciones, incluido el envasado y
etiquetado, a que debe someterse un producto a granel para convertirse en
producto terminado.
AUDITORÍA: La palabra auditoría tiene diferentes significados en diferentes
contextos, como por ejemplo las auditorías contables (las más conocidas y
temidas).
En Gestión de Calidad, una auditoría es un examen sistemático e independiente
para determinar si las actividades de calidad y los resultados relacionadas con las
mismas han alcanzado los requisitos del sistema de gestión de la calidad.
Los hallazgos de las auditorías se utilizan para evaluar la eficacia del sistema de
gestión de la calidad y para identificar oportunidades de mejora.
En general se recomienda que una autoinspección de buenas prácticas de
elaboración y control se complemente con una auditoría de calidad, que consiste
en un examen y evaluación de todo o parte del sistema de calidad, con el
propósito específico de mejorarlo. Por lo general, la auditoría de la calidad se
encarga a especialistas independientes ajenos a la compañía o bien a un equipo
designado por la administración específicamente con ese fin. Dicha auditoría puede
extenderse también a los proveedores y contratistas.
AUTOINSPECCIÓN: Las autoinspecciones se utilizan para comprobar el grado de
aplicación y cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación y proponer las
necesarias medidas correctivas. Periódicamente se examinan los siguientes
aspectos siguiendo un programa preestablecido para verificar su conformidad con
los principios de Garantía de Calidad:
• personal
• locales
• equipos
• documentación
• producción
• control de calidad
• distribución de
medicamentos
• medidas de tratamiento
de reclamos
• retiros de productos
• autoinspección.
Las autoinspecciones tendrán que ser realizadas de forma independiente y
pormenorizada por una persona o personas competentes nombradas a tal efecto
por la empresa. También pueden ser útiles las inspecciones independientes
realizadas por expertos ajenos a la empresa.
BIODISPONIBILIDAD: Significa la cantidad y velocidad a la cual el principio
activo es absorbido desde un medicamento y que queda disponible en el sitio de
acción.
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BPE Buenas Prácticas de Elaboración
BPEC Buenas Prácticas de Elaboración y Control
BPFC Buenas Prácticas de Fabricación y Control
BPMV Buenas Prácticas de Manufactura Vigentes
cGMP current Good Manufacturing Practices - Buenas Prácticas de Elaboración
vigentes
COMPROBACIÓN: Acción documentada que demuestra que un procedimiento,
proceso, equipo, material, actividad, o sistema conduce a los resultados previstos.
CONTAMINACIÓN CRUZADA: Contaminación de materia prima, producto
intermedio, producto acabado, con otro material de partida o producto durante la
producción.
CONTROL DURANTE EL PROCESO: Controles efectuados durante la producción
con el fin de vigilar y, si fuere necesario, ajustar el proceso para asegurar que el
producto se conforme a las especificaciones. E1 control del medio ambiente o del
equipo puede también considerarse como parte del control durante el procesado.
CUARENTENA: Situación de las materias primas o del material de
acondicionamiento y de los productos intermedios, a granel o terminados, que se
encuentran aislados físicamente o de otra forma efectiva mientras se toma la
decisión de su aprobación o rechazo.
DECRETO: El decreto es un acto unilateral de la administración que crea normas
jurídicas generales.
Existen decretos reglamentarios de una Ley y pueden existir decretos autónomos
que son en sí actos administrativos que crean normas generales y abstractas
dentro de su ámbito de competencia.
Los decretos tienen menos fuerza que la ley, esto significa que un decreto no
puede modificar lo que disponga una ley, ni derogarla.
Derogar una ley es dejarla sin efecto total o parcialmente. Una ley puede ser
derogada por otra ley posterior en el tiempo pero nunca puede ser derogada por
un decreto. Y esto es así porque la ley está en un plano superior de jerarquía con
relación al decreto el decreto. Si el decreto se le opone será ilegal, pero no lo
deroga.
DEVOLUCIÓN: Retorno al fabricante o distribuidor de un medicamento que
puede presentar o no un defecto de calidad.
DOSIS: Cantidad de un fármaco que debe administrarse a un ser vivo para
producir un efecto determinado.
DOSIS TERAPÉUTICA: Se considera dosis terapéutica a la que produce el efecto
medicamentoso deseado en el paciente.
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ESTABILIDAD DE UN MEDICAMENTO
Un medicamento debe ser estable durante su vida útil, es decir que debe
conservar sus características y cumplir con las especificaciones correspondientes
durante el período comprendido desde su elaboración hasta su fecha de
vencimiento.
El departamento de control de la calidad debe llevar a cabo una evaluación de los
productos farmacéuticos acabados y, cuando fuere necesario, de los materiales de
partida y productos intermedios, desde el punto de vista de la estabilidad de los
mismos.
El departamento de control de la calidad debe establecer fechas de caducidad
(vencimiento) y especificaciones sobre el tiempo de conservación, sobre la base de
pruebas de estabilidad referentes a las condiciones de almacenamiento.
La estabilidad debe determinarse antes de la comercialización, y también después
de cualquier modificación significativa de los procesos, equipos, materiales de
envasado, etc.
ESTERILIZACIÓN: Se puede efectuar la esterilización por medio del calor
húmedo o seco, del óxido de etileno (u otro agente esterilizador gaseoso
apropiado), por filtración y el subsiguiente llenado aséptico de los recipientes
finales estériles, o por irradiación con radiación ionizante (pero no con radiación
ultravioleta, a menos que este procedimiento haya sido totalmente comprobado).
Cada método tiene sus aplicaciones y limitaciones particulares.
De ser posible y conveniente, el método de elección debe ser la esterilización
térmica.
ESPECIFICACIONES: Documento que describe detalladamente las condiciones
que deben reunir los productos o materiales usados u obtenidos durante la
fabricación. Las especificaciones sirven de base para la evaluación de la calidad.
ESPECIALIDAD FARMACÉUTICA : Todo medicamento simple o compuesto con
nombre registrado en el Ministerio de Salud Pública de fórmula cuali
cuantitativamente declarada, fabricada industrialmente y con propiedades
terapéuticas comprobables, que se comercializa en determinadas unidades de
venta.
ESTERILIDAD: Esterilidad es la ausencia de organismos vivos.
EXCIPIENTE ó INGREDIENTE FARMACÉUTICO INACTIVO: Los productos
farmacéuticos contienen además del ingrediente farmacéutico activo o principio
activo, otros ingredientes que forman parte de la forma farmacéutica en la que se
presenta el producto. Estos otros ingredientes se denominan excipientes.
Por ejemplo, en un comprimido, es frecuente tener como excipientes lactosa,
derivados de la celulosa, almidón, etc.
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DESARROLLO DEL TEMA
Si bien los excipientes de por sí no presentan actividad farmacológica, pueden
afectar la forma en que el principio activo se libera, y el cambio de un excipiente o
la mala calidad del mismo, puede tener consecuencias serias, tal como veremos en
el análisis de casos históricos.
FORMA ESPORULADA
Esporas bacterianas: Elementos de resistencia producidos por algunos tipos
bacterianos. Son las formas de vida microbiana más resistentes.
Esporas fúngicas: Elementos de resistencia y/o de propagación de hongos.
FORMA FARMACEUTICA: Forma o estado físico en que se presenta la materia
para facilitar su fraccionamiento, dosificación, administración o empleo.
FORMA VEGETATIVA BACTERIANA: Célula común, sin particular resistencia a
ningún agente antimicrobiano.
Las bacterias capaces de esporular pueden presentarse como células vegetativas o
como esporas.
GMP - Good Manufacturing Practices - Buenas Prácticas de Elaboración
INGREDIENTE FARMACÉUTICO ACTIVO ó PRINCIPIO ACTIVO ó
FÁRMACO: Una sustancia o compuesto a utilizarse en la fabricación de un
producto farmacéutico como compuesto farmacológico activo (ingrediente).
(Nota: el que ejerce una acción sobre el organismo. Un producto farmacéutico
puede tener más de un principio activo. Por ejemplo, los llamados "antigripales"
suelen tener por lo menos tres principios activos: un analgésico/antipirético
(compuestos que alivian el dolor y bajan la fiebre), un vasoconstrictor (para aliviar
la congestión nasal) y un antialérgico (para contrarrestar un posible componente
alérgico del resfrío).
LEY Acto sancionado por el Poder Legislativo en la forma prescripta a esos efectos
por la Constitución.
En el mismo grado de jerarquía se encuentran los Decretos de los gobiernos
departamentales con fuerza de ley en su jurisdicción. Estos Decretos son los que
promulga la Junta Departamental respectiva. Cada Junta Departamental puede
dictar dentro del ámbito de su competencia sus propias leyes, a las que en este
caso se les da el nombre de Decretos de los Gobiernos Departamentales.
LOTE Cantidad definida de materia prima, material de acondicionamiento o
producto, elaborada en un proceso o serie de procesos de forma que debe ser
homogénea.
Nota: Con el fin de realizar ciertas fases de la elaboración, puede ser necesario
dividir un lote en diversos sublotes, que se unen después para constituir un lote
final homogéneo.
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INDUSTRIA FARMACEUTICA
DESARROLLO DEL TEMA
En caso de elaboración continua, el lote debe corresponder a una fracción definida
de la producción, caracterizada por su homogenidad prevista.
En relación con el control del producto terminado, la Directiva 75/318/CEE recoge
la siguiente definición: "A fines de control del producto terminado, un lote de una
especialidad farmacéutica comprende todas las unidades de una forma
farmacéutica producidas a partir de la misma masa inicial de material que ha
sufrido una única serie de operaciones de fabricación o una sola operación de
esterilización o, en caso de proceso de producción continua, todas las unidades
fabricadas en un periodo de tiempo determinado.
MATERIA PRIMA : Toda sustancia de calidad definida empleada en la fabricación
de un producto farmacéutico, excluyendo los materiales de envasado.
Toda sustancia - activa o inactiva - empleada en la fabricación de un
medicamento, ya permanezca inalterada, se modifique o desaparezca en el
transcurso del proceso.
MATERIAL DE ENVASADO: Cualquier material, incluyendo el material impreso,
empleado en el envasado de un producto farmacéutico, excluyendo todo envase
exterior utilizado para el transporte o embarque. Los materiales de envasado se
consideran primarios cuando están destinados a estar en contacto directo con el
producto, y secundarios cuando no lo están.
MEDICAMENTO : Toda sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones
destinadas a su utilización en las personas o en los animales que se presente
dotada de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar
enfermedades o dolencias o para afectar a funciones corporales o al estado
mental. También se consideran medicamentos las sustancias medicinales o sus
combinaciones que pueden ser administradas a personas o animales con
cualquiera de estos fines, aunque se ofrezcan sin explícita referencia a ellos.
NCFM: Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos
NUMERO DE LOTE: Combinación característica de números y/o letras que
identifica específicamente a un lote.
PACIENTE NO CRÍTICO : Paciente que no se encuentra en estado crítico /
paciente que no corre riesgo de vida previsible.
PAF: Prácticas Adecuadas de Fabricación
PIRÓGENOS: Una sustancia, como por ejemplo una toxina bacteriana, que
produce un aumento de la temperatura corporal en humanos o animales.
PROCEDIMIENTOS: Descripción de las operaciones que deben realizarse, las
precauciones que deben tomarse y las medidas que deben aplicarse relacionadas
directa o indirectamente con la fabricación de un medicamento.
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INDUSTRIA FARMACEUTICA
DESARROLLO DEL TEMA
PRODUCCIÓN: Todas las operaciones involucradas en la preparación de un
producto farmacéutico, desde la recepción de los materiales, a través del
procesado y el envasado, hasta llegar al producto acabado.
PRODUCTO A GRANEL: Todo producto que ha completado todas las etapas del
procesamiento, hasta el envasado final, pero sin incluir este último.
PRODUCTO ACABADO o TERMINADO: Producto que ha sido sometido a todas
las etapas de producción, incluyendo el envasado en el contenedor final y el
etiquetado.
PRODUCTO INTERMEDIO: Material elaborado parcialmente que debe pasar aún
por otras fases de la producción antes de convertirse en producto a granel.
PROPAGANDA: Entiéndase por propaganda las muestras de productos que se
entregan a los profesionales así como toda representación gráfica visual, o
auditiva, de cualquier medicamento, con la finalidad de promover directa o
indirectamente su venta o dispensación.
REGISTRO: Llámase registro a los procedimientos técnico-administrativos
tendientes a la inscripción, evaluación y autorización por parte del Ministerio de
Salud Pública de los medicamentos y afines ; requisito sin el cual tales productos
no podrán ser librados al uso público o privado, ni comercializados.
SISTEMA: Se usa en el sentido de un modelo regulado de actividades y técnicas
interdependientes unidas para formar un todo organizado.
SISTEMA INFORMATIZADO: Es un sistema que incluye la entrada de datos, el
tratamiento electrónico y la salida de información para ser usado tanto en la
elaboración de informes como en el control automático.
SUBLOTE: Ver Lote.
ZONA LIMPIA : Zona cuyo ambiente está controlado de forma determinada
respecto a la contaminación microbiológica y por partículas, y que está construida
y se utiliza de forma que queda reducida la introducción, producción y retención de
contaminantes en dicha zona.
Sesión 02: Fermentación: Vision global, Drogas producidas. Biorreactores, definición, tipos. Esquema de un Proceso Industrial.
Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado
Biotecnología y Drogas: Fermentación
Las décadas de 1980 y 1990 serán consideradas como la era de la biotecnología.
Productos farmacéuticos raros e inasequibles ahora se pueden producir en
cantidades útiles por las posibilidades que ofrece la biología molecular.
La ingeniería genética ha permitido la modificación en los genes de
microorganismos introduciendo información (por medio de plásmidos) para lograr
que produzcan sustancias nuevas de importancia biomédica. Acá podemos
mencionar los productos obtenidos por el ARN recombinante: Insulina,
Interferones, Vacunas, Antitumorales, etc.
Pero la biotecnología no sólo abarca la modificación genética de
microorganismos, si no también la “repotenciación” de la bacteria al reproducir o
multiplicar los genes productores de sustancias útiles y así producir a escala
industrial. Por ejemplo las cepas de Penicillium notatun productores de penicilina
por medio de la biotecnología ahora producen hasta 1000 veces más el producto
que hace 40 años.
Los microorganismos utilizados en la actualidad para la producción de
antibióticos en escala comercial son las mismas especies recogidas en estado
natural, pero que han sido mejoradas genéticamente.
Por medio de microorganismos se producen una gran cantidad de productos
farmacéuticos, no solo fármacos si no también productos para uso en alimentos y
bebidas, producción de biomasa, vitaminas, etc. Como podemos ver a
continuación:
Tipo Especie Producto
Levaduras Sacharoyces cerevisae
Yarrowia lipolytica
Trichosporum cutaneum
Levadura seca
Alcohol, Vino, Cerveza
Acido Cítrico
Oxidación de compuestos
Vitamina B, proteínas
Hongos
filamentosos
Aspergillus niger
Penicililum
Claviceps purpurea
Vitamina C
Penicilina
Alcaloides
Bacterias Gluconobacter y Acetobacter
Bacillus sp.
Corynebacterium glutamicum
Streptomyces sp.
Clostridium acetobutylicum.
Productores de Ac.Acético
Antibióticos (gramicidina, bacitracina,
polimixina), proteasas e insecticidas
Fuente industrial de Lisina
Anfotericina B, kanamicina, neomicina,
estreptomicina, tetraciclina, etc.
Fuente de acetona y butanol
1
Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado
Hay 5 grupos de fermentación comercialmente importante:
1. Producción de biomasa como producto fina l. Acá tenemos los lactobacilus
utilizados como reconstituyentes de la flora intestinal (Floratil,
Enterogermina, Infloran, Lactocereal, etc.), levadura de panificación,
cultivos concentrados para inóculos, etc.
2. Producción de biomasa para extracción de enzimas : Se aprovechan las
enzimas que producen los microorganismos cultivados para luego romper
su pared celular y extraer y luego purificar las enzimas de utilidad: Amilasa,
proteasas, pectinasas, isomerasa de la glucosa cellulasas, hemicellulasas,
lipasas, lactasas, estreptokinasas, etc.
3. Obtención de Metabolitos :
a) Metabolitos Primarios : Etanol, Acido Cítrico, glutámico, lisina,
vitaminas, polisacáridos, etc.
b) Metabolitos secundarios : todos los antibióticos por fermentación.
4. Productos Recombinantes : Producidos por uso de ARN en reacciones en
cadena de laboratorio o por producción con microorganismos
modificados genéticamente: insulina, , interferón, estreptokinase
5. Biotransformaciones o síntesis: en los medios de cultivo se agregan los
fármacos y diseñando el medio de fermentación se logran oxidaciones,
reducciones, insertar grupos funcionales, hidrolizar, esterificar, etc. Acá
podemos obtener transformación de esteroides, hormonas, obtención de
saborizantes, aromatizantes y colorantes orgánicos.
Todos los ejemplos mencionados tienen en común el uso de microorganismos
para su producción, pero con la ventaja de su bajo costo en comparación de
la síntesis química. Acá el trabajo lo hace la bacteria o levadura u hongo,
nosotros sólo tenemos que controlar su proceso.
Biorreactores
Un biorreactor es un recipiente en el que se lleva a cabo un proceso químico que
involucra organismos o sustancias bioquímicamente activas derivadas de dichos
organismos. Este proceso puede ser aeróbico o anaeróbico. Estos biorreactores
son comúnmente cilíndricos, variando en tamaño desde algunos mililitros hasta
metros cúbicos y son usualmente fabricados en acero inoxidable. En términos
generales, un biorreactor busca mantener ciertas condiciones ambientales
propicias (pH, temperatura, concentración de oxígeno, etcétera) al organismo o
sustancia química que se cultiva.
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Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado
En función de los flujos de entrada y salida, la operación de un biorreactor puede
ser de tres modos distintos:
1. Lote o Discontinuo (Batch). por lotes o tandas, sin alimentación; se coloca
dentro del biorreactor la carga total de cada proceso (tanda o lote) de
cultivo o fermentación y se dejar que se lleve a cabo el proceso productivo
o la fermentación por el tiempo que sea necesario; el cuál se denomina
tiempo de retención.
2. Lote alimentado o Semicontinuo (Feed-Batch). Con alimentación de una
línea de entrada o alimentación (F1) para que el sistema de cultivo tenga
un producto (biomasa) con máximo de crecimiento (exponencial) y
aumente la productividad.
3. Continuo o quimiostato. Se alimenta una línea de entrada F1 o
alimentación y se drena una línea de salida F2 o lavado; de manera que
los flujos o caudales de ambas líneas sean iguales y la producción sea
continua.
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Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado
Biorreactores de tanque agitado de paletas y con inyección de aire o paletas
Fermentador para vino y cerveza. La
agitación es propia por la producción de
gases (CO2), pero se debe asegurar el
control de temperatura.
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Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado
Fases de La Fermentación
El desarrollo de microorganismos por fermentación se da en fases como vemos en
la figura y cada una de las cuales tiene importancia industrial
A. Fase Lag ó Fase de Adaptación.
Este periodo consiste en la adaptación de las células microbianas a su nuevo
ambiente. En este lapso de tiempo se forman las enzimas y los metabolitos
intermedios hasta alcanzar las concentraciones necesarias para reiniciar el
crecimiento.
B . Fase Exponencial .
Como el nombre lo indica, en esta fase las células se encuentran en un estado de
crecimiento sostenido.
Se sintetiza nuevo material celular a una tasa constante y la masa aumenta de
manera exponencial. Lo anterior continua hasta que uno o más nutrimentos se
agoten, o hasta que se acumule tal cantidad de metabolitos tóxicos que se
inhiba el crecimiento. Es necesario incrementar el ingreso de oxígeno mediante
agitación o burbujeo.
El crecimiento se denomina exponencial porque la biomasa se incrementa
exponencialmente con respecto al tiempo. De lo anterior se deriva que, si
graficamos el logaritmo de la concentración de la biomasa (o celular) en función
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Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado
del tiempo, como ocurre en la curva del crecimiento, obtendremos una línea
recta como representación de esta fase.
Esta fase puede prolongarse indefinidamente si las células se transfieren
repetidamente a un medio nuevo (fresco) de composición idéntica al anterior, lo
cual se logra de manera automática mediante los diseños de fermentadores.
En esta fase se producen los metabolitos primarios: Alcohol, aminoácidos, ácidos
orga´nicos, vitaminas, polioles,nucléotidos, etc.
C. Fase Estacionaria.
Como se explicó en la descripción de la fase anterior, ante el agotamiento de
nutrimentos en el medio o la acumulación de metabolitos tóxicos el crecimiento
cesa por completo después de un periodo de decrecimiento en la tasa de
crecimiento.
No obstante, por lo general en esta fase se puede observar recambio celular, lo
cual se debe a que, aunque existe una pérdida lenta de células por muerte,
dicha pérdida se compensa exactamente por la formación de nuevas células a
través de crecimiento y división. Así, la cifra de células viables se mantiene
constante.
En esta fase se producen los metabolitos secundarios: todos los antibióticos,
conversión de sustancias precursoras baratas en compuestos de alto precio
(biotransformación), esterificación de saborizantes, etc.
La duración de esta fase depende de la naturaleza del microorganismo y de las
condiciones del medio.
D. Fase de Declinación (muerte celular).
Esta fase, también conocida como fase de muerte, representa el decremento de
células debido al aumento progresivo de la tasa de mortalidad, misma que tarde
o temprano alcanza un valor sostenido.
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Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado
Esquema de un proceso industrial
En la Fig. 1 se presenta un esquema general de un proceso de fermentación.
Como puede verse existen 4 etapas bien diferenciadas, a saber:
1) Propagación de cultivos, lo que se realiza en el laboratorio y que comienza
generalmente en un tubo de ensayo que contiene un repique reciente del
microorganismo o un tubo liofilizado o congelado donde se conserva la cepa de
interés o de una colonia del microorganismo previamente seleccionada. Este
material microbiológico seleccionado constituye el punto de partida con el cual
se debe aumentar la cantidad del mismo mediante sucesivos pasajes en frascos
de volúmenes crecientes que son generalmente operados en agitadores de
vaivén o rotatorios en cámaras de cultivo.
Figura 1. Esquema general de un proceso de fermentación.
2) Fermentación: con el material obtenido anteriormente, se siembra el tanque de
inoculo que puede tener un volumen de 50, 500 ó 1000 1 según la escala industrial
posterior. Del tanque de inoculo se pasa posteriormente al fermentador industrial
cuyo volumen, que varía de acuerdo al producto a obtener y a su
concentración, está comprendido comúnmente entre 10.000 y 100.000 litros. En
algunos casos especiales, como en la producción de proteína unicelular, los
tanques de fermentación pueden llegar hasta 1.000.000 litros. Un proceso esencial
ligado a la producción es la preparación y esterilización de los medios que se
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Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado
lleva a cabo también en esta etapa (previamente a la inoculación) ya sea en el
tanque de inóculo o en el reactor industrial.
3) Operaciones y proceso de separación y purificación de los productos; estas
etapas comprenden en forma general y sucesivamente:
a. Separación de insolubles por filtración, centrifugación, o decantación;
b. Separaciones primarias por extracción, absorción, adsorción, ultrafiltración;
c. Purificación por extracción líquido-líquido, o extracción a dos fases
acuosas, o cromatografía de afinidad, y finalmente
d. Aislamiento del producto.
4) Tratamiento de efluentes: si bien no tiene una relación directa con el producto,
que es la razón de ser de la industria de fermentación, representa una etapa
imprescindible porque es fundamental controlar la calidad del efluente que sale
de la fábrica y que es enviado generalmente a un curso de agua, sea un canal,
arroyo, un río o al mar. Es importante tener en cuenta que todas las etapas de un
proceso de fermentación deben estar íntimamente ligadas e integradas ya que
es indispensable que el proceso sea optimizado globalmente. Cada etapa debe
considerar la importancia e influencia de los procesos y operaciones anteriores y
también de los siguientes para poder cumplir con ese concepto de integración.
La calidad de una cepa de microorganismo debe estar supeditada a su real
capacidad de producción en el fermentador. Pero además es necesario que esa
cepa, altamente productora, no produzca, por ejemplo, dificultades en la etapa
de separación y purificación como es el caso de cepas de Penicillium
chrysogenum que no pueden utilizarse porque producen pigmentos que
encarecen las etapas de purificación. Lo mismo sucede con el uso de medios,
basados en subproductos como el suero de queso, que pueden dar buenos
rendimientos de un producto pero que representan un inconveniente en la etapa
de purificación.
Además, el reactor y las condiciones de operación deben ser tales que aseguren
la productividad máxima del proceso y la calidad del producto, que en algunos
casos depende de las condiciones de operación empleadas como sucede con
algunos preparados enzimáticos cuya composición es regulada según como se
opere en la etapa de la fermentación y en la correspondiente a la separación y
purificación.
Referencias Bibliográficas e Internet:
1) Gennaro, A.: Remington Farmacia Tomo 1. 20° ed. Ed. Medica
Panamericana. Argentina. 2000. pp. 1098-1118.
2) Brooks, et. al.: “Microbiología Médica de Jawetz, Melnick y Adelberg”, 16a
ed., Manual Moderno, México, 1999.
3) http://wapedia.mobi/es/Biorreactor
4) http://www.biologia.edu.ar/microind/aspectos%20generales.htm
5) http://mail.uadec.mx/~bnagamani/metabolitos-pri-sec.pdf
Sesión 03: Preparados parenterales. Definición, ventajas y desventajas; vías de administración; soluciones para inyección e infusión. Envases y dispositivos. Isotonicidad. Vehículos y Tecnologías.
Sellado de ampollas por fusión
Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado
Preparados parenterales
Los preparados parenterales ( del griego “para enteron”, fuera del intestino) o inyectables
son sistemas farmacéuticos diseñados para ser inyectados directamente en el tejido
corporal, atravesando el sistema protector primario de la piel y las mucosas. Por
consiguiente, los medicamentos deben ser excepcionalmente puros y estar libres
de contaminantes físicos, químicos y biológicos. Estos requerimientos requiere de
ejercer buenas prácticas de fabricación (BPF) en la elaboración de las formas para
administración parenteral y los farmacéuticos deben ejercer buenas prácticas asépticas
(BPA) al dispensarlas para su administración a los pacientes.
Las Preparaciones inyectables son soluciones, emulsiones o suspensiones estériles.
Preparados de manera que permitan la disolución, emulsión o dispersión de los p.a. y las
sustancias auxiliares.
Son requisitos generales: Las soluciones deben ser límpidas y exentas de partículas; las
emulsiones no deben presentar signos de separación de fases; las suspensiones pueden
presentar un sedimento pero que deben ser fácilmente dispersable por agitación y la
suspensión debe ser estable para permitir la extracción homogénea de la dosis.
Pueden haber preparaciones Unidosis y Multidosis.
Las inyecciones pueden ser clasificadas en seis categorías generales:
1. Soluciones listas para inyectar.
2. Productos secos y solubles listos para ser disueltos inmediatamente antes de
usarlos.
3. Suspensiones listas para inyectar.
4. Productos secos insolubles listos para ser combinados con un vehículo
inmediatamente antes de usarlos.
5. Emulsiones.
6. Líquidos concentrados listos para su dilución antes de administrarlos.
Estas inyecciones pueden ser administradas por vías intravenosa, subcutánea,
intradérmica, intramuscular, intraarticular e intratecal. La naturaleza del producto
determinará la vía de administración particular que pueda emplearse. Por el contrario, la
vía de administración deseada impondrá exigencias a la fórmula.
De los desarrollos técnicos que contribuyeron a los elevados estándares de calidad
actualmente obtenibles en la preparación de formas parenterales los dos que
probablemente hayan contribuido más son el flujo laminar de aire filtrado HEPA y la
microfiltración de soluciones con membrana.
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Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado
Ventajas y Desventajas de los preparados parenterales
Ventajas:
- Acción rápida, utilizando la vía intravenosa, para una solución acuosa
- Se puede retardar o prolongar la acción terapéutica
- Se puede obtener una acción terapéutica localizada.
- Evita la degradación o metabolismo ocasionada en otras vías de administración
- Permite fijar bien el inicio y duración de la acción
- Es posible administrarlos a pacientes en estado inconsciente, con vómitos u
obstrucción intestinal.
- Permite la administración de medicamentos que por otras vías producen irritación,
ejemplo: irritación gástrica.
- Se pueden administrar grandes volúmenes para reponer, sangre, plasma, agua,
electrolitos y alimentos.
Desventajas:
- Requiere personal especialista o entrenado
- Se requiere asepsia asegurada.
- Causa traumatismo fisiológico, causando dolor real o psicológico (tromboflebitis,
isquemia, irritación por acidez de la solución – dextrosa 5% esterilizada en
autoclave produce un pH 3.5 a 5.5.
- La presión y penetración de aguja causan dolor, se libera histamina, kininas, los
cuales actúan sobre las terminaciones nerviosas. La bradikinina es de gran
potencia. Se puede añadir a las soluciones que se administran por vía muscular
anestésicos como procaína, lidocaína. Las soluciones hipertónicas son mejores
toleradas que las hipotónicas.
- Su elaboración requiere de un exhaustivo y costoso proceso.
Combinaciones parenterales
Durante la administración de soluciones parenterales de gran volumen (PGV), como por
ejemplo 1.000 mL de solución de cloruro de sodio al 0,9%, es una práctica común que el
médico ordene el agregado de un medicamento parenteral de pequeño volumen (PPV),
como por ejemplo un antibiótico, con el fin de evitarle al paciente la molestia de otra
inyección. Esta modalidad requiere tomar decisiones para evitar incompatibilidades físicas
o químicas, muchas veces no visibles.
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Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado
Vías de Administración – Consideraciones Generales
Las tres vías comúnmente usados son la Intravenosa (i.v.), la Intramuscular (i.m.) y la
subcutánea (s.c.). Otras vías usadas en casos especiales son la intradérmica, intraespinal,
intraarterial,intracardiaca etc.
Vía intravenosa
El efecto terapéutico es muy rápido, se obvia la etapa de absorción, se obtienen niveles
plasmáticos en forma rápida y exacta.
Los fármacos suelen ser en solución acuosa, no deben formar precipitados al contacto con
la sangre
Vía Intramuscular
Administrada en el interior de los musculos esquelicos, lejos de nervios y vasos
sanguíneos. El volumen máximo a administrar es de 5 ml en región glútea y 2ml en el
deltoides del brazo.
Pueden ser soluciones acuosas u oleosas, emulsiones o suspensiones. La absorción al
torrente circulatorio.
Vía Subcutánea
Las regiones son poco vascularizadas por lo que la absorción es mas lenta. Útil para
aplicar pequeños volúmenes. Ejemplo:Insulina, Vacunas.
REQUISITOS DE LOS INYECTABLES
Los preparados parenterales deben responder un cierto número de exigencias o de
requisitos específicos. Han de estar adaptados a las condiciones fisiológicas de la sangre y
de los tejidos. Mayor adaptación, mejor tolerados por el organismo.
- Limpidez
- Neutralidad
- Isotonía
- Esterilidad
- Apirogeneidad
a) Limpidez
Aplicable a las soluciones. Es la ausencia de partículas en suspensión y debe ser al 100%
del lote producido. El origen se puede dar por diversos motivos:
- Partículas de vidrio, originadas durante la fabricación de la ampolla
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Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado
- Residuos de carbonización producidas durante la esterilización
- Polvo introducido durante la fabricación
- Partículas diversas provenientes de tapones, tuberías de llenado, filtros, etc.
- Microorganismos
- Precipitados por modificaciones de productos
Un procedimiento definitivo es el uso final de Filtros de Membrana.
Estas partículas pueden producir flebotomías, inflamación del bazo, hemorragias renales,
agregación plaquetaria,embolia pulmonar.
En la actualidad se exige un examen visual al 100% de las ampollas o recipientes por un
personal calificadoy entrenado. Se utiliza una fuente de luz lateral que ilumina al recipiente
a cotrolar. La limitación es que pueden pasar inadvertidas las partículas no sensibles al ojo
humano y las adheridas a las paredes.
Se requiere un examen más profundo a ampollas elegidas al azar. Se filtra el contenido y
se examinan al microscopio. Otro método es tomar muestras y analizarlas por métodos
ópticos automatizados que se fundamentan en la difracción de luz.
b) Neutralidad
El pH puede condicionar la tolerancia biológica, la estabilidad y actividad del p.a. El pH de
la sangre, linfa y líquido cefaloraquideo está comprendido entre 7,35 y 7,40. Aunque la
sangre tiene una propiedad tampón, la administración de inyectables con pH muy alejados
de la neutralidad pueden producir lesiones, inflamaciones en tejidos y endotelios.
El pH influye decisivamente en la estabilidad, conservación y actividad. Por ejemplo en el
caso de la Insulina (estabilidad máxima entre pH 2,5 y 3,5) y de la vitamina C (entre 5 y
6) se debe elegir un pH que no sea mal tolerado por el organismo y que asegure una
estabilidad aceptable del p.a.
Debido a que la sangre tiene una propiedad tampon, el aditivio de ácidos o bases
(soluciones no tamponadas) es mejor tolerado que las soluciones tamponadas.
Soluciones reguladoras para ajuste de pH
Las condiciones para su elección son:
- No producir efectos tóxicos
- Ser compatibles
- Constituyentes fácilmente metabolizable
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Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado
Las soluciones más utilizadas son mezclas de fosfatos monosódico y disódico para rangos
de pH entre 5,4 y 8. Otras soluciones son
- Mezclas de ácido cítrico/citrato trisódico (pH 3 – 6)
- Mezclas de ácido acético/acetato sódico (pH 3,6 – 5,6)
- Mezclas de bicarbonato sódico/ carbonato disódico (pH 9,2 – 10,7)
IMPORTANTE considerar que el pH puede variar después de la filtración y esterilización
por calor por lo que se debe medir antes y después de realizadas cada operación.
c) Isotonía
Los preparados deben poseer en lo posible la misma presión osmótica próxima a la del
plasma para evitar problemas de difusión de agua desde el medio hacia las células o de
las células al medio que incluso puede llegar a lisis celular.
Ejemplo. Si exponemos a glóbulos rojos a una solución de NaCl al 0,9% con igual presión
osmótica (solución isotónica) no hay modificación aparente de las células.
Sin embargo si los exponemos a una solución hipotónica se produce hinchazón de los
glóbulos e incluso lisis. Finalmente si exponemos los hematíes a una solución mas
concentrada (solución hipertónica) sale líquido del interior de la célula dando lugar al
fenómeno de plasmólisis.
Pero hay que considerar que alguno de los solutos empleados atraviese la membrana
celular de los eritrocitos modificando la tonicidad.
Para el caso de las sustancias ionizables, donde los cálculos se harán considerando el
coeficiente de disociación.
d) Esterilización
Los preparados parenterales deben ser estériles y se debe evitar la presencia de agentes
contaminantes y de pirógenos, así como el crecimiento de microorganismos.
Generalmente se esteriliza al producto terminado en el recipiente definitivo, excepto
aquellos con p.a. sensibles al método usado. En este caso se hará en condiciones que
eviten la contaminación.
No existe un procedimiento universal de esterilización: los tapones de caucho no pueden
ser esterilizados por autoclave, las vitaminas no pueden esterilizarse por calor ni radiación
ionizante, a los agentes químicos, etc.
En la práctica hay cinco métodos de esterilización: por Calor húmedo, calor seco, por
óxido de etileno, por radiaciones y por filtración ionizante.
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Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado
Esterilización por Calor
Puede ser por calor húmedo y por calor seco y está en función de los siguientes aspectos:
- La especie microbiana y su estado vegetativo o esporulado
- La duración del tratamiento
- El numero inicial de gérmenes presentes
- La relación temperatura/tiempo
- El medio en el que encuentran los gérmenes
La esterilización se da en función al tiempo vs. microorganismos vivos y varía de acuerdo a
cada especie. Un método estándar es el uso de autoclave a 121°C por 15 min. La
destrucción de microorganismos es más fácil en medio ácido o alcalino que en medio
neutro.
La esterilización por calor húmedo es más eficaz, requiere menor temperatura, menor
tiempo, es libre de residuos y fácilmente motorizable.
Esterilización por Óxido de Etileno
Este óxido reacciona con las moléculas protéicas y bloquea totalmente su metabolismo. Su
actividad aumenta con la temperatura (se trabaja de 35 a 55°C) lo que permite su uso en
productos termolábiles. Se debe trabajar a una humedad de 40 a 60% y el tiempo es de 4
a 12 horas.
Se hace en compartimientos tipo autoclave, difunde muy bien y debe ser eliminado
totalmente, pues es tóxico.
Sirve para esterilizar productos en polvo, como ciertos antibióticos.
Esterilización por Radiaciones Ionizantes
La radiación afecta el ADN bacteriano. Se usan rayos gama, son muy penetrantes y traen
riesgo al operador. También se usa radiaciones corpusculares (haces de electrones) menos
penetrantes y más seguras.
Las ventajas radican en su gran eficacia germicida a temperatura ambiente y en la
posibilidad de usar en procesos continuos. Sus desventajas son su elevado costo y los
efectos secundarios sobre el producto, variaciones organolépticas.
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Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado
Filtración esterilizante
Es un proceso de separación de los microorganismos del preparado, pero no los destruye.
Este método se aplica a todas las soluciones inyectables que no toleran la acción del calor.
Los productos no están en su envase definitivo, por lo que la esterilización es por
separado.
La filtración esterilizante utilizan filtros de profundidad y filtros de membrana. En el primer
caso la separación es por adsorción y pueden retener sustancias pirogénicas; pero este
material puede ceder fibras o partículas al líquido filtrado por lo que es necesario utilizar
un segundo filtro, por lo general de membrana.
Las membranas filtrantes son uy finas, poro de hasta 0,22 um. El mayor problema es que
se pueden colmatar rapidamente con soluciones muy contaminadas.
Manipulación aséptica. Zona Estéril
El trabajo en zona estéril se aplica para elaborar preparados que no soportarían la
esterilización por separado o en su envase definitivo. Sus dimensiones son diversas, desde
vitrinas a salas enteras. La dificultad aumenta con la extensión y complejidad del área.
El elemento más importante de una zona esteril son los filtros que eliminan las partículas
en suspensión. En cuanto a las fuentes de generación de partículas la más importante es
el personal, desde permanecer inmóvil, mover las manos, levantarse, etc.
Los filtros usados en las áreas limpias, en los sistemas de circulación de aire:
- Filtros de aire para polvo grueso, usados como filtros previos para proteger de
obstrucciones los elementos funcionales.
- Filtros de aire para polvo fino, intermedios, para proteger los conductos de
impulsión.
- Filtros HEPA (filtro de aire de gran eficacia para las partículas) o los ULPA (filtros
de aire de penetración ultra-baja) usados como filtros finales y responsables deque
se alcance el nivel de limpieza de aire requerido en la sala limpia.
Los filtros absolutos, o HEPA, son, generalmente de fibra de vidrio en placas plegadas, tipo
acordeón. Su eficacia debe ser superior al 99,97% para partículas de 0,3um.
e) Pirógenos
Los pirógenos son sustancias que al ingresar al torrente sanguíneo son capaces de
provocar un proceso febril en el paciente. Los preparados parenterales deben estar libres
de pirógenos. Un lote considerado pirogénico no es recuperable.
Son sustancias de naturaleza mineral, biológica y química. Tenemos por ejemplo ciertos
p.a. (Vancomicina, Anfotericina B, Atropina), adyuvantes (EDTA), partículas de sílice y
los
procedentes de microorganismos (bacterias, levaduras, virus). Sin embargo se ha
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Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado
determinado que la mayoria de casos se debe a endotoxinas de bacterias gram negativas
Las precauciones para evitar pirógenos son:
- Conservar el agua en condiciones estériles
- Tuberías simples, sin estancamientos y fácil limpieza
- Limpieza regular con soluciones antisépticas o vapor sobrecalentado
- En cuanto al material, lavar con ácidos o bases y luego enjuagar con agua
apirogénica
Los procedimientos para eliminar pirógenos
- Absorción sobre carbón activo
Basado en la capacidad del carbón activo de adsorver físicamente la endotoxina. El
carbón se añade a la solución, se agita y se elimina por filtración. La limitación o
problema es que además adsorve moléculas de alto peso molecular.
- Tratamientos con agentes oxidantes
Se utiliza agua oxigenada e hipoclorito de sodio, agentes fáciles de manipular y
eliminar. No son adecuados para sustancias sensibles a la oxidación.
- Filtración
Por filtros de profundidad o membranas de ultrafiltración
- Calentamiento en medio ácido o alcalino
Soluciones HCl 0,1N durante 30 min. A 100°C inactiva los pirógenos por un proceso
hidrolítico. En medio básico se produce saponificación del ácido graso del
lipopoisacárido, puede utilizarse NaOH 0,1N en etanol al 95% o en dimetilsulfoxido
al 80%
- Calor Seco
De eleccion para los envases de vidrio, equipos metálicos y productos
termoestables. Temperaturas superiores a 250°C por media hora.
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Q.F. Alfredo Bernard Claudio Delgado
Consideraciones generales
Un requisito intrínseco de los preparados parenterales es que deben ser de la mejor
calidad y proveer el máximo de seguridad para el paciente. En procura de las BPF se debe
prestar consideración a:
1. Asegurar que el personal responsable de las tareas asignadas sea capaz y calificado
para realizarlas.
2. Asegurar que los ingredientes usados para componer el producto tengan la identidad,
la calidad y la pureza deseadas.
3. Validar procesos críticos para estar seguros de que el equipamiento usado y los
procesos ulteriores garanticen que el producto terminado poseerá las cualidades
esperadas.
4. Mantener un ambiente de producción adecuado para realizar los procesos críticos
requeridos, encarando tópicos tales como orden, limpieza y asepsia.
5. Confirmar por medio de procedimientos adecuados de control de calidad que los
productos terminados tengan la potencia, la pureza y la calidad requeridas.
6. Establecer mediante una evaluación adecuada de la estabilidad que los medicamentos
conservarán su potencia, pureza y calidad hasta la fecha de expiración establecida.
7. Asegurar que los procesos se realicen siempre de acuerdo con procedimientos
establecidos y escritos.
8. Proveer condiciones y procedimientos adecuados para prevenir confusiones.
9. Establecer procedimientos adecuados, con documentación que los sustente, para
investigar y corregir fallas o problemas en la producción o el control de calidad.
10. Proveer una separación adecuada de las responsabilidades de control de calidad
respecto de las de producción para asegurar tomas de decisión independientes.
EVALUACION DE PRIMERA UNIDAD
TECNOLOGIA FARMACEUTICA 2
NOMBRE:
_______________________________________________ FECHA: ________________
___
EVALUACION TEORIA:
1. 1. Las BPM NO incluyen a:
( ) Personal ( ) Proveedores ( ) Instalaciones ( ) Equipos ( ) Procedimientos
1. 2. Las BPM se originan debido a
( ) Implementar Mejora Continua ( ) Competencia ( ) Mejorar la Calidad de
Producto ( ) Tragedias ocurridas por fabricantes ( ) Obtener Certificación
1. 3. No es requisito indispensable para un plan HACCP
( ) BPM ( ) Programas de prevención ( ) Programas de Mantenimiento ( ) Sanemiento
( ) n.a.
1. 4. Explique que es un proceso Batch o Discontinuo
_______________________________________________________________________
_______________________________________________________________________
1. 5. Un biorreactor debe asegurar las condiciones propicias para el
microrganismo, incluye
( ) pH ( ) agitación ( ) alimentación ( ) crecimiento microbiano ( ) fase lag ( ) oxigeno
1. 6. La etapa en la que el microrganismo pasa del reposo a la activación
celular, activación enzimática y es preparado para la fermentación se
denomina:
( ) Fase Estacionaria ( ) Fase Log ( ) Fase declinación ( ) Fase Latente ( ) Fase
Exponencial
1. 7. En inyectables, él métodos de control de estudio hemolítico sirven para
determinar:
( ) pH ( ) Tolerancia ( ) Neutralidad ( ) Esterilidad ( ) Isotonia
1. 8. El pH del inyectable debe ajustarse de forma que implique: Marque las
correctas
( ) estabilidad del producto ( ) tolerancia del paciente ( ) isotonía ( ) apirogénico ( )
todas
1. 9. La FARMACOVIGILANCIA está incluida en el plan BPM y
HACCP: ( ) Verdadero ( ) Falso
1. 10. No es producto o proceso de la biotecnología:
( ) Biotransformación ( ) Oxidaciones ( ) Liofilización ( ) Enzimas ( ) Butanol
1. 11. Los vehículos y solutos para inyectables deben ser inocuos, estables y no
deben metabolizarse en el organismo: ( ) Verdadero ( ) Falso
1. 12. NO está incluido en la formulación de preparados parenterales:
( ) Suspensión ( ) Emulsión ( ) Solución ( ) Aceites ( ) Mezcla ácidos/sales
débiles ( ) N.A.
1. 13. Se ha determinado que los pirógenos siempre son fracciones de la
membrana celular de bacterias denominados Lipopolisacáridos: ( )
Verdadero ( ) Falso
1. 14. El objetivo final de las BPM y HACCP es que se realice un buen
proceso: ( ) Verdadero ( ) Falso
2. 15. Indique la diferencia entre vehículos acuosos y vehículos miscibles en
agua
_________________________________________________________________________
___
_________________________________________________________________________
___
1. 16. Los solutos en inyectables son agregados para (marque la FALSA):
( ) dar estabilidad al fármaco ( ) mejorar solubilidad de p.a. ( ) evitar crecimiento
microbiano
( ) Dar comodidad al paciente ( ) N.A.
1. 17. El control de calidad de Pirógenos se debe realizar al 100% de la
producción. ( ) Verdad ( ) Falso
1. 18. La esterilización por Óxido de Etileno es recomendable para:
( ) Higroscópicos ( ) Fotosensibles ( ) Termolábilies ( ) Oxidables ( ) T.A.
1. 19. No es métodos de esterilización del inyectable o sus componentes de
formulación :
( ) Filtración ( ) Radiación Ionizante ( ) Calor Seco ( ) Calor Húmedo ( ) Oxido
Etileno
1. 20. Son procedimientos para la Eliminación de Pirógenos
( ) Tratamiento con Hipoclorito de sodio ( ) Calor seco ( ) Adsorción en Carbón Activado
( ) Calentamiento en Medio Buffer por 30 min.
EVALUACION PRÁCTICA:
1. 1. Defina Volumen Nominal en inyectables
_________________________________________________________________________
___
1. 2. Relacione los análisis que se hacen en inyectables:
(a) Cloruro de Bario ( )Determinación de Amonio
(b) Nitrato de Plata /HNO3 ( )Determinación de calcio
(c) Oxalato de Amonio ( )Determinación de cloruros
( )Determinación de sulfatos
1. 3. El problema de la mala calidad de vidrios es que ceden al medio:
( ) Álcalis ( ) Cloruros ( ) Ácidos ( ) Sales ( ) T.A.
1. 4. Para secado y esterilización de los frascos para ampollas se usa:
( ) Calor Húmedo ( ) Oxido de Etileno ( ) Lavado con agua q.p. ( ) Calor Seco ( )
N.A.
1. 5. La filtración clarificante en soluciones para inyectables se realiza previo
a:
( ) Preparación de materia prima ( ) Secado ( ) Esterilización ( ) Envasado ( ) Rotulado
1. 6. Relacione las técnicas de recuento de microrganismos:
- Siembra en medio de cultivo y se ( ) Peso Seco
observa desarrollo de colonias ( a )
- Secar volúmenes conocidos de cultivo y ( ) Microscopía
Pesar los ( b )
- Cámara de Neubauer ( c ) ( ) Recuento en placa
1. 7. En la práctica se logró producir biomasa a partir de levadura de
panificación, para hacer rentable la producción debemos lograr biomasa en el
menor tiempo posible y hay que priorizar:
( ) Fase log corta ( ) Fase Lag prolongada ( ) Fase log prolongada
( ) Fase estacionaria prolongada ( ) Llegar rápido a la fase estacionaria
1. 8. Para la nutrición de la levadura le proporcionamos fuentes de Nitrogeno,
Azufre y minerales, marque las opciones correctas:
( ) NH4NO3 ( ) K2HPO4 ( ) MgCl2 ( ) Al2(SO4)3 ( ) MgSO4 ( ) KH2PO4 ( ) BaCl2
1. 9. Un riesgo es todo elemento físico, químico o microbiológico que puede ser
dañino para la salud:
( ) Verdadero ( ) Falso
1. 10. Explique brevemente ¿Qué es el árbol de decisiones?
_________________________________________________________________________
___
_________________________________________________________________________
___
EVALUACION DE ACTIVIDADES.
1. 1. Considerando las preguntas del árbol de decisiones: (4 ptos)
P1 ¿Existen medidas preventivas para el riesgo identificado?
P2 ¿Está la fase o etapa específicamente diseñada para eliminar o reducir la probabilidad de
presentación de un riesgo o peligro hasta un nivel aceptable?
P3 ¿Podría tener lugar una contaminación con el peligro(s) o riesgo(s) identificado(s) en
exceso del nivel(es) aceptable(s) o podría el riesgo(s) o peligro(s) aumentar hasta un(os)
nivel(es) inaceptable(s)?
P4 ¿Una fase posterior del proceso eliminará el riesgo(s) o peligro(s) o reducirá la
probabilidad de su presentación hasta un nivel(es) aceptable(s)?
Y tenemos PELIGROS que responden:
A) P1: SI / P2: NO / P3: SI / P4: NO y B) P1: SI / P2: NO / P3: SI / P4: SI
Responder: ¿Son PCC?, ¿por qué?
-
-
1. 2. Con respecto a la fermentación, marcar las correctas: (1 pto)
( ) Sustratos costosos ( ) Mucho volumen de líquido ( ) Alta especificidad ( ) Muchos
procesos de purificación ( ) Instalación de planta barata ( ) N.A.
1. 3. Con respecto a la Síntesis Química, marque las correctas: (1 pto)
( ) Riesgo de contaminación ( ) No específico ( ) Produce enzimas ( ) Temperatura
ambiente
( ) Produce mezclas racémicas
1. 4. Productos pirógenos en altas dosis pueden causar incluso la muerte: (1
pto)
( ) Verdad ( ) Falso
1. 5. Los LPS pueden destruirse con temperaturas de 120°C y son sensibles a
los cambios de pH: (1 pto)
( ) Verdad ( ) Falso
1. 6. La medición de pirógenos en agua se realiza por: (1 pto)
( ) Método enzimático LAL ( ) Observación microscópica ( ) Observación de fiebre en
conejos
( ) Métodos volumétricos
1. 7. Escriba 5 metabolitos específicos (Ejm: CIANOCOBALAMINA), no
generales(Ejm: VITAMINAS) producidos en las fases (3 ptos)
Exponencial: ________________________________________________________
Estacionaria: ________________________________________________________
1. 8. ¿Cuántos gramos de NaCl serán necesarios para isotonizar 500 mL de la
solución inyectable siguiente? (4 ptos)
KCl....................................................14 mg (%p/v)
Sol. de lactato Na al 1%....................5 mL (%p/v)
Datos:
KCl Pm=74,6 i=1,9
Lactato Na Pm=112,1 i=1,7
NaCl Pm=58,5 i=1,9
Concentración del suero sanguíneo=0,028 moles/100 mL
1. 9. Al preparar 80 ml de la solución que se indica, se agregó NaCl en exceso
y se obtuvo C= 0,033 moles/100Ml (3 ptos)
Datos: Pm i
Clorhidrato de tetracaina 301 1,8
Sulfato de zinc 7H2O 288 1,4
NaCl ¿? 1,9
Corrija la formulación.
2da Unidad: Cápsulas, Tabletas. Emulsiones.
En esta unidad de aprendizaje se conocerán los fundamentos teóricos de la elaboración de
polvos para tabletas y cápsulas, se analizaran los excipientes usados para su elaboración, su
control de calidad.
Además presentarán en exposiciones los equipos utilizados para su fabricación.
Sesión 05: Cápsulas; Definición, Tipos, Excipientes. Tecnologías, Equipos. Control de calidad.
Sesión 05: Cápsulas; Definición, Tipos, Excipientes. Tecnologías, Equipos. Control de calidad.
CAPSULAS
Las cápsulas son formas posológicas sólidas de administración oral. Están constituidas por
un receptáculo o cubierta de gelatina hidratada de forma y capacidad variables, que
contienen en su interior una determinada cantidad de fármaco y excipientes. Las cápsulas
pueden ser rígidas (duras) o blandas; las primeras constan de dos elementos independientes,
habitualmente de forma cilíndrica y, en general contienen sólidos pulverulentos; si bien, en
ocasiones, y cada vez con más frecuencia, pueden incluir pellets, granulados,
microcápsulas, pequeños comprimidos, pastas semisólidas, entre otros.
Las cápsulas blandas están formadas por una sola pieza, de forma esférica u ovoide, en
cuyo interior se encuentran principios activos , habitualmente en forma de dispersión
líquida de naturaleza oleosa, o hidrofílica ( PEG ), aunque también pueden contener
sólidos. A diferencia de las cápsulas rígidas, la fabricación de la cubierta, llenado y cierre
se realizan generalmente en una única operación.
ANTECEDENTES HISTORICOS
El origen de las cápsulas gelatinosas se sitúa en la primera mitad del siglo XIX, su
introducción se atribuye a los farmacéuticos franceses Mothes y Dublanc en 1834, las
patentaron como unidades de una sola pieza, de forma ovoidea, cerradas después de su
llenado con una gota de una solución concentrada de gelatina caliente. Las cápsulas duras
de dos piezas fueron introducidas, en Inglaterra por James Murdock en 1848; en Francia
por Lehuby en 1846, en Estados Unidos de Norteamérica por Hubel. La primera
fabricación en gran escala se realizó en Estados Unidos de Norteamérica en 1874. Fueron
las compañías Ely Lilly ( 1896 ) y Parke Davis ( 1901), las que comenzaron su fabricación
y actualmente son las principales fabricantes y proveedoras a nivel mundial. La USP XII
recoge por primera vez las cápsulas como forma farmacéutica.
VENTAJAS
1.- Buena presentación,
2.- De manipulación simple,
3.- Facilidad de deglución, debido a su superficie resbaladiza y al humedecerse en la boca,
4.- Enmascaran olor y sabor desagradables,
5.- Disponibilidad inmediata del principio activo, por su capacidad de hinchamiento y
solubilidad,
6.- Permiten elaborar sistemas de liberación controlada
7.- Permite combinar principios activos, y
8.- Facilidad y rapidez de llenado.
DESVENTAJAS
1.- No aparentes para líquidos acuosos, porque producirían la disolución de la cápsula,
2.- No pueden contener principios activos eflorescentes, higroscópicos delicuecentes.
Además no permite administrar sales muy solubles, ya que al disgregarse daría lugar a una
alta concentración,
3.- No aconsejables para polvos insolubles, porque la desintegración de las cápsulas daría
lugar ala formación de aglomeraciones insolubles, y
4.- No se deben administrar a pacientes con úlceras.
5.- Dosificación variable
6.- Dependencia del fabricante de los receptáculos.
MATERIAS PRIMAS UTILIZADAS EN LA ELABORACIÓN DE CAPSULAS
Los materiales utilizados en la fabricación de cápsulas duras y blandas son similares,
incluyen a la gelatina, glicerina o propilen glicol como plastificantes, colorantes, agentes
opacificantes, conservadores. Se han utilizado metilcelulosa, alcoholes polivinilicos y
gelatinas desnaturalizadas, para modificar su solubilidad y producir efectos entéricos.
Gelatina.- La gelatina es una macromolécula ( proteína ) anfótera integrada por diversos
aminoácidos. Estos aminoácidos, entre los que figuran sobre todo la glicocola, alanina,
leucina, ácido glutámico, arginina, lisina, prolina e hidroxiprolina, están ligados por enlaces
peptídicos. La gelatina es una sustancia inocua, fácilmente
soluble en los fluidos biológicos a la temperatura corporal. Es capaz de formar películas
desde un 0.1 mm de espesor.
La preparación de la gelatina se hace por hidrólisis del colágeno, componente principal de
los huesos, pieles, tendones. Según la forma de preparación se distinguen dos tipos:
Tipo A: se obtiene por hidrólisis ácida y presenta un punto isoeléctrico a pH 7 – 8.3
Tipo B: se forma en la hidrólisis alcalina. Su punto isoeléctrico se encuentra entre un pH de
4.7 – 5.
Se utilizan mezclas de los dos tipos. La gelatina producida a partir de huesos es dura pero
quebradiza. La gelatina proveniente de piel de cerdo contribuye a brindar plasticidad y
claridad a la mezcla.
Cada fabricante brinda a su producto características especiales mediante purificación de la
gelatina, métodos que en la mayoría de los casos constituyen secretos comerciales. La alta
calidad es una característica necesaria para la gelatina utilizada en la fabricación de
cápsulas, la que cumplirá con los ensayos establecidos por la farmacopea.
Plastificantes.- Son sustancias que brindan plasticidad a la estructura de gelatina y su
concentración depende del tipo de cápsula. El glicerol es el plastificante más utilizado,
aunque podría usarse polialcoles, gomas naturales y azúcares ( propilenglicol, goma de
acacia, sorbitol, propilen gñicol ), pero siempre acompañando al glicerol. La concentración
para cápsulas duras es menor del 5%. Para las cápsulas blandas varía su concentración entre
20 % - 40%.
Colorantes.- Utilizados para colorear y/o opacificar las cápsulas. Actualmente los
colorantes hidrosolubles más utilizados son índigo carmín y amarillo quinolina. Los
colorantes insolubles utilizados son el dióxido de titanio ( opacificante ), óxidos de hierro
color rojo, rojo o amarillo. En los últimos años se ha extendido la tendencia a la aplicación
de los colorantes solubles sobre los pigmentos. Para la fabricación de cápsulas blandas
bicolor se utilizan lacas de aluminio que evitan la transferencia de color entre las dos capas.
Los colorantes utilizados tienen que ser los establecidos por la institución pública
especializada para cada país.
Conservadores.- Considerando que la gelatina es un excelente medio de cultivo para
microorganismos, es necesario añadir conservadores. Los más utilizados son los de acción
bacteriostática como el dióxido de azufre, incorporado como sulfito o metasulfito sódico,
aunque puede reaccionar con colorantes azoicos. El metil y propil parabeno al 0.2 % son
utilizados en proporción 4:1 respectivamente. También pueden considerarse los ácidos
benzoico, propiónico y sórbico, como antifúngicos, eficaces a pH 4.5 – 5.5 .
Humectantes.- La adición de humectantes tiene dos objetivos fundamentales: favorecer la
aplicación de la masa de la cubierta sobre los moldes utilizados para su formación y
facilitar la humectación y disgregación de la cápsula una vez administrada al estómago. El
agente más utilizado es el laurilsulfato sódico.
Materiales gastrorresistentes.- La utilización del formaldehído tiene muchas desventajas por
la toxicidad que presenta. Hoy en día se están utilizando mezclas de gelatina con polímeros
del ácido acrílico ( metacrilato/ ácido acrílico ) y derivados de celulosa ( acetoftalato de
celulosa). La compañía Lilly patentó en 1976 una cápsula de doble capa, una interna de
gelatina y una externa de polímeros gastrorresistentes.
CAPSULAS BLANDAS
Las cápsulas de gelatina blandas, también denominadas "elásticas", están constituidas por
una cubierta continua de gelatina que rodea a un material de relleno, generalmente de
naturaleza líquida. Este tipo de cápsulas se forman, rellenan y cierran en una única
operación y pueden presentar diferentes formas ( oblonga, elíptica, esférica, entre otras ) y
tamaños.
Las cápsulas blandas resultan útiles, como forma de dosificación en determinadas
situaciones:
- Cuando se desea incorporar fármacos susceptibles de hidrólisis u oxidación en sistemas
cerrados, con objeto de proporcionar protección frente a agentes externos.
- Cuando es necesario formular altas dosis de un fármaco con baja capacidad de
compresión, lo que dificulta su incorporación en comprimidos.
- Cuando se presentan problemas de flujo o mezclado del fármaco en estado pulverulento,
lo que origina una dosificación inexacta del mismo si se incorpora en forma de polvo a las
formulaciones.
- Cuando el fármaco es débilmente soluble en agua o jugo gástrico y, por tanto, en forma
sólida presenta una baja biodisponibilidad.
Sin embargo, no pueden incorporarse a cápsulas blandas sustancias líquidas que puedan
migrar a través de la cubierta, tales como agua en proporción superior al 5%, etanol, y
compuestos orgánicos volátiles.
Por otra parte, a diferencia de las cápsulas duras su preparación es compleja y sólo puede
llevarse a cabo a gran escala y con equipos altamente especializados.
COMPOSICION Y FORMULACION
La cubierta de gelatina está compuesta de una masa de gelatina que contiene 40% a 50% de
gelatina, 20% a 30% de plastificantes (glicerina, sorbitol o propilen glicol), y 30% a 40%
de agua. Otros materiales que pueden estar presentes son, conservadores ( sorbato de
potasio o metil y propil parabeno al 0.2%), colorantes ( colorantes hidrosolubles, lacas ),
opacificantes ( dióxido de titanio 0.2% y 1.2% ) y saborizantes ( etil vainilina 0.1%, aceites
esenciales al 2% ), mezcla preparada y fundida a 60 ºC - 65 ºC.
Los materiales líquidos de relleno, están constituidos de principios activos sólidos que han
sido disueltos o dispersados ( con agentes suspensores como cera de abejas, aceite de castro
hidrogenado, etilcelulosa o plietilen glicol 4000) o principios activos líquidos en vehículos
o combinaciones de vehículos tales como aceite mineral, aceites vegetales y agentes
tensioactivos ( tween 80). Los solventes hidrofílicos utilizados son los polietilenglicoles
400 y 600. Se debe tener en cuenta que no es posible encapsular emulsiones. Los extremos
de pH no son convenientes ( pH 2.5 hidroliza la gelatina y pH 7.5 la endurece ). El material
de llenado se trabaja a 20 ºC.
FABRICACIÓN
PROCEDIMIENTO POR ESTAMPACION.- Existen tres variantes:
Método de Colton.- Se coloca una hoja de gelatina sobre una plancha metálica calentada,
provista de los correspondientes moldes, se comprime la gelatina adaptándose al molde.
Luego de la dosificación del principio activo, mediante una tobera de llenado; se coloca una
segunda hoja de gelatina sobre la anterior, se sueldan ambas mediante una nueva
compresión, separándose luego las cápsulas así estampadas. Finalmente se someten a una
fase de redondeo y secado. Su rendimiento alcanza 60,000/h.
Método Upjohn.- La gelatina se adapta por succión, mediante vacío al fondo poroso de los
moldes y se siguen los mismos pasos anteriores.
Método de Scherer.- Scherer en 1933, en Detroit, desarrolló una máquina de matrices
giratorias para la fabricación de cápsulas blandas de gelatina, que es capaz de fabricar y
llenar cápsulas en una sola operación. Rinden hasta 100,000 cápsulas/hora, con una
dseviación de peso del 1%.
La masa de gelatina fundida a 60 ºC fluye sobre cilindros lubricados a 16 ºC - 20 ºC, de
modo que se forman las láminas por solidificación progresiva. Posteriormente, las láminas
pasan entre unas matrices rotatorias moldeadas situadas tangencialmente, al tiempo que el
material de relleno a 20 ºC es inyectado a trvés de bombas volumétricas entre las dos
láminas. La fuerza que imprime el líquido inyectado expande la lámina de gelatina,
originando pequeñas bolsas. Los extremos de las bolsas son sellados y cortados por acción
de la presión y el calor al que están sometidos. Las cápsulas son recibidas en solventes
refrigerados ( vaselina ) para evitar que se adhieran unas a otras. Luego son secadas a 20 ºC
en una atmósfera de aire climatizado con un 30% aproximadamente de humedad
atmosférica relativa.
Las cápsulas presentan una sutura de soldadura central, en sentido longitudinal, y quedan
llenas sin aprisionar aire. Pueden obtenerse de diversas formas.
PROCEDIMIENTO POR GOTEO.- Estos trabajan automáticamente, expulsado a
intervalos regulares, el material lipófilo de relleno (que constituirá luego la masa interna de
la cápsula) gotea desde una tobera. Simultáneamente, una solución caliente de gelatina,
fluye a través de un tubo que, a modo de manguito, rodea la boca de la tobera, y la "gota"
formada por ambos fluidos ( de los que el segundo recubre al primero) es recibida por un
líquido frío (casi siempre parafina liquida a 4°C), donde, por solidificación, se forma
alrededor de la masa de relleno la cubierta capsular "sin
costura" . Estas cápsulas son esféricas y no contienen inclusiones de aire. Este método es
menos utilizado
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
Las cápsulas blandas deben envasarse en blisters de plástico o aluminio. Deben mantenerse
en ambientes con temperaturas menores de 30 ºC , y secos
CAPSULAS DURAS
Las cápsulas duras están constituidas por dos secciones cilíndricas redondeadas en un
extremo. Una de ellas, de mayor longitud llamada cuerpo donde se aloja el relleno,
mientras la otra más corta, la tapa, que actúa como cierre. Se comercializan en ocho
tamaños:
Nº
Volumen ( mL )
Sulfato de quinina ( g )
Bicarbonato de sodio ( g )
Acido acetil salicílico ( g )
Subnitrato de bismuto ( g ) Las más utilizadas para uso humano son los números entre 0 – 5 FABRICACION Y CONTROL DE LAS CUBIERTAS En la actualidad, la fabricación de estas cápsulas se lleva a cabo mediante máquinas de alta velocidad, y el proceso comprende las operaciones siguientes: - Preparación de la solución concentrada de gelatina ( 30% - 40% en peso ) en agua desmineralizada ( 60 ºC - 70 ºC ). Se debe hacer vacío para eliminar las burbujas. A continuación se añaden los colorantes y el resto de coadyuvantes. Ajustar la viscocidad. - Formación de la cápsula por inmersión en la solución de gelatina mantenida a temperatura constante ( 45 ºC - 55 ºC), de moldes de acero inoxidable, ligeramente lubrificados ( moldes para cuerpo y moldes para tapas ). Los moldes se extraen lentamente, mientras rotan, para que la película se forme uniformemente. - Secado de la película en estufas de desecación que lanzan directamente sobre ellos aire a temperatura algo superior a la ambiental ( 22 ºC- 28 ºC) y humedad controlada. La velocidad de secado debe ser lenta para evitar la formación de grietas en la película de gelatina. El proceso de desecación se considera finalizado cuando el contenido en agua es, aproximadamente, del 15 - 18%, ligeramente más elevado que el requerido en la cápsula terminada ( 13-16% ), con el objeto de facilitar el desmoldeado. - Extracción y ensamblado de los cuerpos y tapas secas. La longitud de los cuerpos y tapas
formados sobre los moldes es mayor de la requerida, por lo que deben ser cortados a la longitud especificada. Los bordes irregulares y de espesor variable se eliminan y los recortes se reciclan, por el elevado coste de la gelatina. Las partes de la cápsula se transfieren a un equipo de ensamblamiento, donde se ajustan las dos mitades. El rendimiento que se puede conseguir es de 750,000 a 1'000,000 de unidades diarias. Las cápsulas están habitualmente diseñadas de forma que el cerrado se produce por simple ajuste de la tapa sobre el cuerpo; diseños desarrollados por los fabricantes para cumplir el mismo objetivo, como por ejemplo Eli Lilly patentó las formas Lok –Cap y Posilok, Parke-Davis patento las formas Snap-Fit y Coni-Snap, todas ellas presentan hendiduras y protuberancias en el cuerpo y en la tapa respectivamente, que encajan adecuadamente. Como es de esperar todas estas operaciones deben ajustarse a las GMP. Las cápsulas debe almacenarse en ambientes adecuados, ni húmedos ni secos. MATERIAL DE RELLENO Las cápsulas pueden rellenarse con polvos, granulados, microcápsulas, comprimidos, pastas, entre otros. Polvos.- Los polvos son el material de relleno más habitual de las cápsulas duras y están constituidos por una mezcla de principios activos y sustancias auxiliares, como diluyentes, deslizantes, lubrificantes adsorbentes y humectantes. La característica principal que deben tener estas mezclas pulverulentas para un adecuado llenado (exactitud y precisión, reproducibles de lote a lote ), es el flujo, condicionada por: - Las propiedades de la superficie del material, especialmente su capacidad para adsorber humedad. - La distribución del tamaño de partícula y su forma. - La presencia o no de cargas electrostáticas. Los diluyentes utilizados para mejorar el flujo de principios activos que se dosifican en pequeñas dosis, son, almidón de maíz, o lactosa. Cuando los principios activos se dosifican en forma elevada, se mejora el flujo con dióxido de silicio coloidal o estearato de magnesio. Como agentes antiestáticos que evitan la aparición de cargas electrostáticas, se utilizan talco, PEG 4000, entre otros. Como agentes adsorbentes, para principios activo higroscópicos, se utilizan, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, silicio coloidal, bentonita o el caolín. Principios activos poco hidrosolubles, se utiliza lactosa, para hacer la masa hidrofílica. Si los principios activos son hidrofílicos, se utiliza material insoluble como el almidón. También es posible utilizar tensioactivos como el lauril sulfato de sodio.
Sesión 06: Tabletas o comprimidos. Definición . Clases. Excipientes. Tecnologías de elaboración, Equipos y Control de calidad.
TABLETAS O COMPRIMIDOS
Según la USP XXIV, son formas dosificadas sólidas que contienen
sustancias medicamentosas, con o sin diluyentes apropiados. Pueden
ser clasificadas de acuerdo al método de manufactura, como tabletas
comprimidas o tabletas moldeadas.
CARACTERÍSTICAS:
A) FÍSICAS:
Forma:
Tamaño y peso:
Color:
B) DE MANUFACTURA:
Homogeneidad:
C) BIOFARMACEUTICAS:
Dosificación:
Desintegración:
Disolución:
VENTAJAS:
- Desde el punto de vista tecnológico:
- Con respecto costo:
- Con respecto al uso:
- Ofrecen mayor estabilidad:
- Fáciles de manipular:
DESVENTAJAS
Tecnológicas:
Administración:
Biofarmacéuticas:
CLASES O TIPOS DE TABLETAS:
POR SU MANUFACTURA:
Tabletas sin recubrimiento:
Tabletas con recubrimiento:
Tabletas de compresión múltiple:
Tabletas de liberación controlada:
POR SU USO:
Tabletas per orales:
Tabletas Orales:
Tabletas Parenterales:
Tabletas Masticables
Tabletas Efervescentes
Tabletas Vaginales
ASPECTOS BIOFARMACEUTICOS QUE COMPRENDE
LOS COMPRIMIDOS
A) DISGREGACIÓN MACROGRANULAR:
B) DISGREGACION MICROGRANULAR:
C) DISGREGACION COLOIDAL (MICRONIZADA):
D) DISOLUCION:
FACTORES TECNOLÓGICOS QUE INFLUYEN EN LA DISOLUCION
FUERZA DE COMPRESION Y POROSIDAD DE LA MASA:
TIPO DE MAQUINA DE COMPRIMIR:
METODOS DE FABRICACION:
COMPRENSION DIRECTA:
GRANULACION:
La granulación seca:
La granulación húmeda:
EXCIPIENTES O COADYUVANTES:
Aglutinantes, desintegrantes, diluyentes y lubricantes.
ASPECTOS FARMACOTECNICOS EN LA
FABRICACIÓN DE TABLETAS
1.- EXCIPIENTES O COADYUVANTES:
EVALUAR: “ESTABILIDAD, COMPATIBILIDAD, DISPONIBILIDAD,
UNIFORMIDAD LOTE A LOTE Y COSTOS”
LOS AGLUTINANTES:
- La naturaleza y concentración del aglutinante,
- Grado de humectación de las partículas individuales y
- Distribución del aglutinante a través de la masa.
- Almidones: ( 5 al 10 % ). - Gelatina: (5 al 10%)
- Celulosas - Pectina
- Polivinilpirrolidona - Alginato de sodio
- Polietilenglicoles 4,000 y 6,000 - Dextrinas
- Carbopol - Agar-agar
LOS DESINTEGRANTES:
- Los mejorar la capilaridad, adsorben humedad y se esponjan:
o Almidón de maíz y papa ( 5 al 20% ).
o Carboximetilaminopectina-Na (1 %).
o Glicolato sódico de almidón ( 1 – 10% )
o El ácido algínico, sus sales y derivados.
o PVP Cross Linked ( 2% ).
- Sustancias que “hierven” con desprendim iento de gas por
efecto de la humedad:
o Combinaciones de bicarbonato de sodio con ácido
cítrico o tartárico.
- Sustancias que aumentan humectabilidad:
o Polisorbatos conocidos como Tween (20, 40, 60, 80),
o Alkilsulfatos como lauril sulfato do sodio, cetil sulfato de
sodio.
LOS LUBRICANTES:
`Deslizantes: ( partícula – partícula o gránulo – gránulo)
- Dióxido de silicio coloidal ( 1% ), - Talco,
- Almidón, - Sacarosa,
- Acido bórico,
- Benzoato de sodio ( 0,5 - 5%).
Lubricantes propiamente dichos: ( metal – metal )
- Estearato de magnesio y calcio ( 1% - 5% ),
- Parafina, - Acido esteárico,
- Carbowax 4000.
Antiadherentes: ( gránulo – metal, y tableta – metal )
- Almidón, - Estearatos,
- Leucina, - Sacarosa,
- Talco.
Diluyentes: ( 5% - 100% )
- Lactosa, - Almidón,
- Sacarosa, - Manitol,
- Sorbitol, - Inositol
- Celulosa.
Absorbentes:
- Fosfato de calcio, - Talco,
- Almidón, - Sacarosa,
Colorantes: ( FDA )
Saborizantes:
Edulcorantes:
2.- PROCESO DE MANUFACTURA
A ) COMPRESIÓN DIRECTA (Europa 25% y USA 60%)
Ventajas:
Economiza tiempo, equipos, energía y espacio,
Elimina problemas en los procesos de granulación debido
al calentamiento, humedad y presión,
Permite una desintegración en partículas primarias de
medicamento,
Reduce la variabilidad de tamaños de partículas en la
formulación total,
Provee mayor estabilidad física (disolución) y química al
envejecer.
Consideraciones a tener en cuenta:
Naturaleza crítica de la materia prima,
Necesidad de un control de calidad,
Perdida de abastecedores secundarios,
Dificultad en el logro de la densidad y dureza de tabletas
con alta dosis de p.a.,
Distribución no homogénea de medicamentos con dosis
bajas, debido al mezclado o manejo posterior ( puede
necesitar una orden particular de mezclado ),
Necesidad de tamaños de partículas más grandes, para
medicamentos con altas dosis, para asegurar fluidez
(disminución de la velocidad de disolución), (puede requerir
deslizante),
Sensibilidad de las mezclas a la sobre lubricación
(disminución de la velocidad de disolución) (puede
necesitar agentes tensioactivos),
Necesidad de un dispositivo de ayuda para alimentación y/o
precompresión de medicamentos con altas dosis.
Actitudes de negativas de formuladores tradicionales y
abastecedores de equipos,
Limitaciones en la coloración.
Aditivos:
- Derivados celulósicos (aglutinantes).
- Almidones (desintegrantes)
- Lactosa Spray dried (deslizante y compresibilidad),
- Dióxido de silicio (regulador del flujo),
- Polivinílpirrolidona (ligante y desintegrante),
- Tabletting mass
- Ludipress.
B) COMPRESION PREVIA GRANULACION
Ventajas:
Mayor capacidad de cohesión,
Mejor fluidez,
Uniformidad físicas, mecánicas y de biodisponibilidad,
Requisitos que debe cumplir un buen granulado:
1.- Ser lo más regular posible en forma y color.
2.- Presentar un grado de dispersión de tamaño de grano lo
más estrecho posible y no contener mas del 10% de polvo
libre.
3.- Presentar suficiente resistencia mecánica.
4.- No estar demasiado seco o húmedo (3 - 5 %).
5.- Desleírse bien en agua.
GRANULACION SECA ( Europa 10% y USA 10%)
Ventajas:
Para componentes sensibles a la humedad o temperatura,
Constituyentes con buenas propiedades cohesivas,
Permite una desintegración en partículas primarias de
medicamento,
GRANULACION HUMEDA ( Europa 65% y USA 30% )
Ventajas:
Se obtienen partículas más hidrofílicas,
Es posible elegir la forma y el tamaño de los gránulos,
Permite recubrir gránulos,
Desventajas:
Requiere numerosas operaciones,
Es más costosa.
GRANULACION POR AGLUTINACION:
Solución de gelatina (2-5%),
Engrudo de almidón (5-20%),
Mucílago de goma arábiga (10-15%).
GRANULACION COSTROSA:
Mezclas hidroalcohólicas
Polivinilpirrolidona con alcohol, amoxicilina en etanol
GRANULACION POR NEBULIZACION:
Operaciones en el proceso (mezclado, granulado y secado)
Cubierta de gránulos
PROCESO DE COMPRESION
TABLETEADORAS EXCENTRICAS: ( 1000 a 10000 T/h)
- La matriz,
- Los punzones (2), un fijo y un móvil,
- La platina fija,
- Tolva de alimentación móvil.
TABLETEADORAS ROTATORIAS: ( 100000 T/h )
- La matriz,
- Los punzones (24), todos móviles,
- La platina circular móvil,
- Tolva de alimentación fija,
- Zapata.
Ventajas:
- Distribución uniforme de la fuerza de compresión,
- Permite una etapa de precompresión –
reacondicionamiento primario
- Su funcionamiento, es más suave y menos ruidoso.
3) PROBLEMAS EN LA OPERACIÓN DE COMPRESIÓN
Causas:
- Inherentes a la formulación,
- Ingredientes,
- Granulometría,
- Humedad del granulo,
- Humedad ambiental,
- Ausencia de control operativo,
- Maquinaria.
Tipos:
Peso errático:
Laminado o decapado: Capping
Pegado:
Golpeteo de la máquina de comprimir:
ENSAYOS DE CALIDAD DE LAS TABLETAS
1.- CARACTERES ORGANOLÉPTICOS:
2.- CARACTERES GEOMÉTRICOS:
3.- CARACTERES MECANICOS:
Resistencia a la ruptura: (Se considera como fuerza normal la
comprendida entre 4 -6 Kg/cm2).
Dureza
Friabilidad
4.- CARACTERES QUIMICOS
5.- CARACTERES DE ESTABILIDAD
6.- CARACTERES POSOLOGICOS
Variación de peso
Uniformidad de contenido
7.- CARACTERES DE BIODISPONIBILIDAD
Tiempo de desintegración:
Ensayos de disolución: (Velocidad de disolución –K-)
Porcentaje de disolución. Interpretación:
Etapa Nº de
Unidades
Criterio de aceptación
S1 6 Ninguna unidad inferior a Q + 5%
S2 6 El promedio de 12 unidades (S1 + S2) es igual o
mayor que Q y ninguna unidad es menor que Q –
15%.
S3 12 El promedio de 24 unidades (S1 + S2 + S3) es igual
o mayor que Q y no más de dos unidades son
inferiores a Q - 15% y ninguna inferior a Q - 25%.
Sesión 07: Emulsiones. Definición. Partes. Emulsificación - Demulsificación. Tecnologías de Elaboración. Formulación.
EMULSIONES
DEFINICION.- La USP define a las emulsiones como sistemas bifásicos (por lo
menos) en los que un líquido está disperso en otro líquido en forma de
pequeñas gotas. La denominación emulsión procede del latín “emulgere” que
significa ordeñar, considerando que la leche es una emulsión natural
prototipo.
Los sistemas de emulsión tienen múltiples aplicaciones en Farmacia. Existen
emulsiones líquidas para uso interno (oral y rectal) y uso externo, ejemplos de
estas últimas son las cremas y linimentos (del latín “linire” que significa
friccionar).
Desde el punto de vista de conservabilidad, y por la técnica de preparación,
son interesantes las “emulsiones secas” del tipo leche en polvo.
La mayoría de emulsiones convencionales de uso farmacéutico tiene
partículas dispersas de diámetro variable entre 0.1 a 100 micras.
Debido a la diversa refracción de la luz en los diversos componentes de la
emulsión su aspecto es opaco-lechoso. Cuando ambos líquidos tienen el mismo
índice de refracción, los rayos luminosas pueden atravesar la emulsión sin
afectarse, resultando ésta última transparente. También son transparentes las
microemulsiones (nivel coloidal 10 – 50 nm).
Como sucede con las suspensiones, las emulsiones son termodinámicamente
inestables como resultado del exceso de energía libre asociada a la superficie
de las gotitas. Por lo tanto, las gotitas dispersas, hacen lo posible por juntarse
y reducir la superficie. Para minimizar este efecto un tercer componente, el
agente emulsionante, se añade al sistema para mejorar su estabilidad. La
elección del emulsionante es crítica para la preparación de una emulsión
que posea una estabilidad óptima; la eficacia de los disponibles en la
actualidad permite la preparación de emulsiones que son estables por muchos
meses e incluso años, aun cuando sean termodinamicamente inestables.
En los últimos años se ha reconocido que en las emulsiones pueden existir
combinaciones complejas multifásicas. Suelen formarse fases cristalinas
líquidas y geles a partir de la combinación básica de tres componentes de
agua, aceite y tensioactivo (agente emulsificante).
FASES DE UNA EMULSION.- Está formada por dos fases:
Fase dispersa: Llamada fase interna o discontinua, generalmente es la que
contiene al principio activo.
Fase dispersante: Llamada fase externa a continua, es la que constituye el
medio de la emulsión.
Cualesquiera de ellas puede ser, hidrofílica (agua o líquidos hidromiscible) o
lipofilica (aceites minerales, vegetales, entre otros).
TIPOS DE UNA EMULSION.- En toda emulsión cualesquiera sea su naturaleza o
consistencia, se puede dispersar la fase hidrofílica en la lipofílica ( emulsión
A/O) o la lipofílica en la hidrofílica (emulsión O/A). Pueden formarse como
dijimos emulsiones más complejas, A/O/A y O/A/O, es decir emulsiones
dentro de emulsiones (medicamentos microencapsulados llamados
microesferas lipídicas utilizadas como medicamentos diana, o diseñados para
retardar la liberación de medicamentos).
EMULSIFICACION Y ESTABILIDAD DE LOS SISTEMAS EMULSIONADOS.- Una
emulsión existe como resultado de dos procesos competidores: La dispersión
de un líquido en otro como gotitas y la conbinación de éstas para formar los
líquidos en su volumen inicial. El primer proceso incrementa la energía libre
del sistema, mientras que el segundo la reduce. En consecuencia, el segundo
proceso es espontáneo y continúa hasta que la ruptura es total, o sea que las
fases vuelven a formarse.
En este proceso se rompe el equilibrio interfasial, específicamente disminuye
la tensión interfasial tanto como fuera posible. Se debe tener en cuenta que
la tensión interfasial depende de la atracción recíproca entre moléculas , y
ésta a su vez, de la distancia que existe entre ellas. Cuanto mayor es la
distancia, mayor es la fuerza actuante. En el caso del agua, entre las
moléculas existe una separación de 3.5 A°, esto prueba que el disolvente con
mayor tensión interfasial (tensión superficial) es el agua.
Supongamos que en un tubo de ensayo hay dos fases líquidas no miscibles.
Para dispersar un líquido en gotitas dentro del otro, la interfase entre los dos
líquidos debe agitarse y expandirse hasta un grado suficiente como para que
los dedos o filamentos de un líquido pasen al segundo líquido y viceversa.
Estos filamentos son inestables, y forman várices o glóbulos. Estos se separan
y se hacen esféricos (VER FIGURA). Dependiendo de la velocidad de agitación
o corte que se use , las gotitas más grandes también se deforman para dar
pequeños filamentos, que a su vez producen gotas más pequeñas.
El tiempo de agitación es importante. Así, el tamaño medio de las gotitas
disminuye rápidamente a los pocos segundos de agitación. El intervalo de
tamaños limitante se alcanza en general dentro de los 1 a 5 minutos, y es el
resultado de que el número de gotitas que coalescen es equivalente al número
de nuevas gotitas formadas. Es antieconómico continuar con la agitación
después de este momento.
Los líquidos se pueden agitar o cortar de varias maneras. Habitualmente se
emplea la agitación, en especial cuando los componentes son de baja
viscosidad. La agitación intermitente con frecuencia es más efectiva que la
agitación continua, posiblemente porque el corto intervalo entre las
agitaciones permite al filamento que es forzado a atravesar la interfase a
dividirse en gotas, que quedan a continuación aisladas en la fase opuesta. La
agitación continua y rápida tiende a dificultar esta división para formar gotas.
La estabilidad de una emulsión es la propiedad por la que se mantiene
durante largo tiempo la distribución fina y homogénea de la fase dispersa que
se obtuvo por la aplicación de fuerzas mecánicas durante el proceso de
emulsificación. La ruptura o corte de una emulsión se inicia por la pérdida de
dicha estabilidad y es un fenómeno que se desarrolla en varias etapas.
En la primera etapa, se desarrolla una flotación (densidad de la fase dispersa
< densidad del medio dispersante, llamada también cremado) o una
sedimentación (densidad de la fase dispersa > densidad del medio
dispersante), éstos estados se presentan como flóculos o agregados. Estos
fenómenos implican la separación de ambas fases de la emulsión. En la fase
final se forman dos capas de emulsión superpuestas (capa flotante o
sedimento). En tanto que la capa flotante o sedimentada, respectivamente es
rica en la fase interna, la capa del fluido subyacente o sobrenadante,
respectivamente, contiene una escasa proporción de la fase dispersa. Una
pequeña diferencia de densidades de las fases y una viscocidad lo más alta
posible mejoran la estabilidad. Si las gotitas de emulsión tienen un diámetro <
5 micras, resultan afectadas por el movimiento molecular browniano.
La segunda etapa se produce la coalescencia de las gotitas. La coalescencia es
un proceso distinto de la floculación (agregación) al que comúnmente
precede. Mientras que esta ultima es el agrupamiento de particulas, la
coalescencia es la fusión de los aglomerados en una gran gota o en gotas. La
coalescencia es habitualmente rápida cuando dos líquidos no miscibles son
agitados juntos, dado que no hay una gran barrera de energía que prevenga la
fusión de gotas y la nueva formación de las fases originales. Cuando se agrega
un agente emulsionante al sistema, todavía puede producirse floculación,
pero la coalescencia se reduce a un grado que depende de la eficacia del
agente emulsionante para formar una película estable y coherente en la
interfase. Es por lo tanto posible preparar emulsiones que estén floculadas,
sin que haya coalescencia. Además de la película de la interface que rodea las
gotitas, actuando como una barrera mecánica, las gotas están también
impedidas de coalescer por la presencia de una capa delgada de fase continua
entre las partículas agrupadas.
Las emulsiones con escasa proporción de fase dispersa son especialmente
inestables. Al aumentar la proporción de esta fase, también aumenta la
estabilidad. La estabilidad más favorable se consigue cuando la proporción de
la fase interna alcanza el 74% del volumen, pues, en este caso, las gotículas
de la fase interna – supuestas homogéneamente regulares – ocupan
prácticamente la totalidad de la fase externa. Muchas emulsiones
farmacéuticas muestran una proporción de fases del 50% en volumen
respectivamente y gozan de buena estabilidad.
En la ruptura de una emulsión, el paso determinante de la velocidad es el de
liberación del emulgente a partir de la película límite interfacial. La
consistencia y elasticidad de esta película son, por lo tanto, de influencia
decisiva en la estabilidad de la emulsión. Comprensiblemente, la
concentración y estructura del emulgente juegan un papel preponderante en
este proceso. Una concentración de emulgente que exceda la CMC, actúa, en
general, disminuyendo la estabilidad. A los emulgentes A/O con cadenas
largas de hidrocarburos se les atribuye un efecto protector estérico.
También colaboran las relaciones entre las cargas eléctricas. Estas cargas
pueden formarse en la superficie limitante por el empleo de emulgentes
ionógenos y por adsorción de iones, o producirse por agitación intensa durante
la formación de emulsión, como electricidad por rozamiento. Por regla
general, las gotículas oleosas en una fase acuosa están cargadas
negativamente. Atraen a los iones cargados positivamente y se produce una
doble carga eléctrica en las partículas dispersadas.
Finalmente, la temperatura tiene una influencia notable en la estabilidad de
las emulsiones; así, la conservabilidad de la emulsión peligra por un alto grado
de temperatura, puesto que disminuye la viscosidad y aumenta la movilidad
de la fase dispersa; el frío excesivo llega a congelar la fase acuosa.
AGENTES EMULSIONANTES.- El proceso de coalescencia puede ser reducido a
niveles insignificantes por el agregado de un tercer componente: el agente
emulsionante o llamado, emulsificador, tenside, tensioactivo; cuya elección
con frecuencia es crucial para obtener una buena emulsión; además el
farmacéutico debe tener conciencia de:
Las propiedades deseables de los agentes emulsionantes como actúan los
agentes emulsionantes.
Cómo actúan los agentes emulsionantes para optimizar la estabilidad de la
emulsión.
Como pueden ser afectados el tipo y las propiedades fisicas de la emulsión por
el agente emulsionante.
Los tensides son compuestos que poseen en su molécula grupos lipófilos y
grupos hidrófilos.
Los grupos hidrófilos (lipófobos) son, entre otros, los siguientes:
Grupos hidroxilo,
Grupos carboxilo, además los con catión monovalente (Na, K, NH4)
Grupos sulfato – 0 – S02OH, además los con catión novalente (Na)
Grupos sulfonato – CH2 – SO2OH, además los catión monovalente (Na)
Grupos amino – NH2 , además los con amino sustituido – NHR1 , - NR1R2
Doble enlace entre carbonos – CH = CH –
La distribución de electrones de los grupos funcionales dotan a la molécula de
un momento dipolar eléctrico considerable. Tal grupo polar condiciona la
afinidad por líquidos polares, especialmente por agua.
Los grupos lipófilos (hidrófobos) son, entre otros los siguientes:
Cadena carbonada –CH2 – CH2–CH2 – CH2–CH2 – CH3
Compuestos carbonadas cíclicos (ciclopentanoperfhidrofenantreno)
Grupos carboxilo con cationes bivalentes ( - COO)2 Ca (Mg2+, Hg2+)
PROPIEDADES DESEABLES.- Algunas de las propiedades deseables de un
agente emulsionante son que deben:
- Ser tensioactivos para reducir la tensión superficial por debajo de 10
dinas/cm.
- Ser adsorbidos rápidamente, alrededor de las gotas dispersas, como una
película condensada, no adherente que prevendrá la coalescencia.
- Impartir a las gotitas un potencial eléctrico adecuado para asegurar la
repulsión mutua.
- Aumentar la viscosidad de la emulsión.
- Ser efectivos en una concentración razonable baja.
No todos los agentes emulsionantes poseen estas propiedades en la misma
medida; en realidad, no todos los buenos emulsionantes poseen
necesariamente todas esas propiedades, no existe incluso el agente
emulsionante “Ideal”, porque sus propiedades dependen en parte de las propiedades
de las dos fases no miscibles en el sistema particular en consideración.
Tensión de interfase.- El descenso de la tension de interface es una de las
formas de reducir el aumento de energía libre superficial asociado con la
formación de gotitas de una emulsión . Suponiendo que las gotitas son
esféricas, puede demostrarse que:
d
D F = 6yV
donde V es le volumen de la fase dispersa en mL. y d es el diámetro medio de
las partículas. Para dispersar 100 mL. de aceite en gotitas de 1 micra (10-4 cm)
en agua cuando
o/w = 50 dinas/cm, se requiere un aporte de energía de:
joules o cal
x erg
x
F x x
30 30/ 4,184 7.2
30 10
1 10
6 50 100 7
4
= =
D = =
En el ejemplo anterior, la adicción de un emulsionante que reduzca de 50 a
5 dinas/cm reducirá la energía libre superficial de 7.2 a alrededor de 0.7 cal.
En forma similar, si la tensión de la interfase se reduce a 0.5 dinas/cm, un
hecho común, la energía libre superficial original se reduce cien veces menos.
Esa reducción puede ayudar a mantener la superficie generada durante el
proceso de dispersión.
En la mayor parte de cada fase las moléculas se atraen entre sí igualmente en
todas las direcciones, de tal forma que no hay fuerzas resultantes que actúen
sobre ninguna molécula. La intensidad de estas fuerzas determina si una
sustancia presenta la forma de gas, líquido o sólido a una temperatura y
presión particulares.
Sin embargo, en la zona de unión entre fases, las moléculas están sometidas a
fuerzas desiguales dado que se encuentran en contacto con otras moléculas
que poseen diferentes fuerzas de atracción. Por ejemplo, las fuerzas
intermoleculares primarias del agua se deben a las uniones hidrógeno,
mientras que las responsables de las uniones intermoleculares en los
hidrocarburos líquidos, como el aceite mineral, se deben a las fuerzas de
dispersión de London (Vander Walls).
Por esta razón, las moléculas situadas en la interfase contienen fuerzas
potenciales de interacción que no son satisfechas en relación con la situación
en cada voluminosa. En los sistemas líquidos estas fuerzas no balanceadas
pueden satisfacerse con el movimiento espontáneo de las moléculas de la
interfase a la fase voluminosa. Esto deja menos moléculas por unidad de
superficie en la interfase (mayor distancia molecular) y reduce la superficie
real de contacto entre moléculas disímiles.
Cualquier intento de revertir este proceso aumentando la superficie de
contacto entre las fases, es decir, llevando más moléculas hacia la interfase,
provoca que la interfase se resista a la expansión y se comporte como si
estuviera bajo tensión en todas partes en dirección tangencial. La fuerza de
esta tensión por unidad de longitud de la interfase se denomina
generalmente tensión de interfase, excepto cuando se trata de una interfase
aire – líquido, en donde se utilizan los términos superficie y tensión
superficial, (fuerza por unidad de longitud que debe ser aplicada
paralelamente a la superficie para contrarrestar la fuerza hacia adentro, es
decir al interior del líquido).
( / ) . . ( )
2
dina cm dW f ds dW d A ergs
L
g = fb Þ = Þ = g
Tensión superficial de distintos líquidos a 20°C
Sustancia Tensión superficial, dinas/cm
Mercurio 476
Agua 72.8
Glicerina 63.4
Acido oleico 32.5
Benceno 28.9
Cloroformo 27.1
Tetracloruro de carbono 26.8
1 – octanol 26.5
Hexadecano 27.4
Dodecano 25.4
Decano 23.9
Octano 21.8
Heptano 19.7
Hexano 18.0
Perfluoroheptano 11.0
Nitrógeno (a 75 °K) 9.4
Tensión de interfase de varios líquidos contra el agua a 20°C
Sustancia Tensión de interfase, dinas/cm
Decano 52.3
Octano 51.7
Hexano 50.8
Tetracloruro de
carbono
45.0
Cloroformo 32.8
Benceno 35.0
Mercurio 428
Acido oleico 15.6
1 - octanol 8.51
Formación películas.- El principal requisito de un agente emulsionante
potencial es que forme fácilmente una película alrededor de cada gotita de
material disperso. El propósito principal de esta película que puede ser una
monocapa, una capa múltiple o una colección de pequeñas partículas
absorbidas en la interfaces es formar una barrera que impida la coalescencia
de gotitas que entren en contacto unas con otras. Para que la película sea una
barrera eficiente, tiene que poseer cierto grado de elasticidad superficial y no
debe adelgazarse ni romperse cuando es presionada entre dos gotitas , si se
rompe, tiene que ser capaz de volver a formarse rápidamente.
Potencial Eléctrico.- El origen de un potencial eléctrico en la superficie de
una gotita es importante para promover la estabilidad causando repulsión
entre las gotitas que se aproximan.
Concentración del emulsionante.- El principal objetivo de un agente
emulsionante es formar una película condensada alrededor de las gotitas de la
fase dispersa. Una concentración inadecuada servirá poco para prevenir la
coalescencia . Aumentando la concentración de un emulsionante por encima
de un nivel óptimo tampoco se incrementa apreciablemente la estabilidad. En
la práctica, el objetivo es usar la cantidad mínima necesaria para producir
una emulsión satisfactoria.
Es útil tener una idea de la cantidad de emulsionante que se necesita para
formar una película condensada de una molécula de espesor , alrededor de
cada gotita. Supongamos que queremos emulsionar 50 g de un aceite, de
densidad = 1.0 en 50 g de agua. El diámetro deseado de la partícula es de 1
micra. Así:
Diámetro de la partícula = 1 micra = 1x10-4 cm
Volumen de la partícula = ( d3/ 6 ) = 0.524 x 10-12 cm3
Número total de partículas en 50 g = ( 50/0.524 x 10-12) = 95.5 x 1012.
Superficie de cada partícula = d2 = 3.142 x 10-8 cm2
Superficie total = 3.142 x 10-8 x 95.5 x 1012 = 300 x 104 cm2.
Si la superficie que ocupa cada molécula en la interfase aceite/agua es de 30
A° ( 30 x 10-16 cm2 ), necesitamos
x moléculas
x
x 21
16
4
1 10
30 10
300 10 =
Un agente emulsionante típico puede tener un peso molecular de 1,000. De
esta forma, el peso requerido es
g
x
x 1.66
6.023 10
1,000 10
23
21
=
Para emulsionar 10 g de aceite se necesitarán 0.33 g de agente emulsionante,
etc. Si bien este enfoque es una sobresimplificación del problema, por lo
menos permite al formulador realizar una estimación razonable de la
concentración necesaria de emulsionante.
MECANISMOS DE ACCION DE LOS TENSIOACTIVOS
Películas monomoleculares.- Aquellos agentes tensioactivos que son capaces
de estabilizar una emulsión lo hacen formando una monocapa de moléculas o
iones adsorbidos en la interfase aceite/agua. De acuerdo con la ley de Gibs la
presencia de un exceso de interfase requiere una reducción de su tensión. En
este estado la película está sometida a dos tensiones de diferente intensidad
que corresponde al predominio energético del grupo correspondiente
(hidrófilo o lipófilo), curvándose la parte que tiene menor tensión, se hace
cóncava y encierra a la fase interna. Esto da como resultado una emulsión
más estable debido a la reducción proporcional de la energía libre superficial.
Lo más importante es que las gotitas están rodeadas ahora por una monocapa
coherente que impide la coalescencia entre gotitas que se aproximan. Esta
teoría es sostenida por Langmuir.
Teoría de la Cuña.- Con la teoría de la cuña se justifican bien los
comportamientos que se desarrollan a nivel del límite interfasial. Esta teoría
defendida por Harkin’s, tiene en cuenta la estructura geométrica del
emulgente y explica por que unos emulgentes determinan emulsiones O/A y
otros llevan a emulsiones A/O. En el caso de emulgentes hidrosolubles la
parte hidrófila es voluminosa y llena de espacios, por su posición y/o debido a
su hidratación. La curvatura o redondez de la película emulgente es forzada
por este motivo.
En el caso de emulgentes lipófilos, por ejemplo jabones con catión
polivalente, se presenta el caso inverso. La doble cadena de ácidos grasos
necesita ocupar un espacio mayor y, además, las sales alcalinotérreas tienden
menos a disociarse, de forma que la hidratación de los grupos carboxilo es
baja. En este caso, el efecto “cuña” da lugar a una flexión de la superficie
límite interfasial alrededor de las gotículas de agua.
En caso de emulsiones O/A preparadas con jabones alcalinos, se puede forzar
la inversión de fases de fases por adición de iones alcalinotérreos bivalentes a
la fase acuosa. La consecuencia es que se ha producido una emulsión A/O. De
la misma forma y en determinados casos se pueden intercambiar emulsiones
O/A y emulsiones A/O alternativamente, por adiciones sucesivas de
emulgentes opuestos. Con la teoría de la “cuña” puede explicarse
convincentemente que el colesterol se comporte como un emulgente A/O.
CALIFICACION DE LOS EMULGENTES
Los emulgentes se pueden clificarse de acuerdo a sus propiedades anfífilas y
permiten clasificarlos desde varios puntos de vista, como: de acuerdo a su
hidrofilicidad o lipofilicidad, estructura química, estructura química, entre
otros.
Equilibrio hidrófilo – lipófilo.- A medida que el emulsionante se hace más
hidrófilo, su solubilidad en agua aumenta y se favorece la formación de una
emulsión O/A. A la inversa, las emulsiones A/O se favorecen con emulgentes
más lipófilos. Esto origina el concepto de que el tipo de emulsión está
relacionado con el equilibrio entre tendencias a soluciones lipófilas e
hidrófilas de los agentes tensioactivos.
Griffin creó una escala basada en el equilibrio de estas dos tendencias
opuestas. La denominada escala HLB es una escala numérica adimensional
que se extiende desde 1 hasta 50. Los tensioactivos más hidrófilos tienen
números HLB más altos (más de 10), mientras que aquellos con números HLB
de 1 a 10 se consideran lipófilos., como por ejemplo: Span 60 =
sorbitanmonoestearato, índice HLB: 4.7; Tween 60 =
Polioxietilensorbitanmonestearato, índice HLB: 14.9.
Con el aumento del número de emulsionantes disponibles, en particular los no
iónicos, la selección de emulsionantes para un producto era en esencia un
procedimiento de prueba y error.
Relación entre los límites HLB y aplicación de surfactantes
Límites HLB Uso
0 – 3 Agentes antiespuma
4 – 6 Agentes emulsionantes A/O
7 – 9 Agentes humectantes
8 – 18 Agentes emulsionantes O/A
13 – 15 Detergentes
10 – 18 Agentes solubilizantes
Como se muestra en el cuadro anterior, si se necesita una emulsión O/A, el
formulador debe usar emulgentes con HLB dentro del rango 8 – 18. Los
emulgentes con valores entre 4 y 6 se consideran cuando se necesita una
emulsión A/O.
Valores de HLB requeridos para algunos componentes comunes de
emulsionantes
Sustancia A/O O/A
Acido esteárico - 17
Alcohol cetílico - 13
Lanolina anhidra 8 15
Aceite de algodón
aceite mineral liviano
aceite mineral pesado
-
44
7.5
10 – 12
10.5
Cera, cera de abejas
microcristalina
parafina
5--
10 – 16
9.5
9
Para la utilidad del concepto de HLB es fundamental que sus valores se
pueden sumar en forma algebraica. Así, utilizando un tensioactivo de HLB
bajo junto con otro que tenga uno alto es posible preparar mezclas que
tengan valores intermedios.
Por razones de conveniencia el sistema de HLB se asimila a una escala
numérica de 1 hasta 20. El valor límite entre las sustancias
predominantemente lipófilas y las predominantemente hidrófilas si sitúan en
10. Un compuesto ficticio con 100% de parte hidrófila tendría, pues un ídice
HLB de 20. Por consiguiente, el Tween 20 con un índice HLB de 16.7, tendría
una proporción hidrófila del 84% con respecto a la molécula total. En realidad,
los índices HLB no son datos analíticos en el sentido estricto de la palabra,
pero permiten hacer importantes suposiciones sobre la función del límite
interfasial de las sustancias anfífilas.
Existen deferentes métodos para calcular el valor del HLB, pero
frecuentemente se calcula el valor HLB directamente a partir de la fórmula
química, al ser asociados determinados valores de los grupos individuales de
las propiedades hidrófilas y lipófilas obtenidas por mediciones de
coalescencia:
( ) ( ) 7 2 HLB = å valor de grupos lipófilos + n valor de los grupos - CH +
n = números de grupos –CH2 en la molécula
Para grupos hidrófilos el resultado es positivo y para grupos hidrófobos
negativo. En realidad, esta fórmula no puede aplicarse a combinaciones
insaturadas, estereoisómeros o isómeros de posición.
Junto con la posibilidades de cálculo, existe además una multitud de métodos
de medida fisicoquímicos para la determinación del valor HLB, cuyo empleo
general es, por supuesto limitado.
La definición del índice HLB sólo es válida, en lo esencial, para tensides no
ionógenos, e incluso en estos casos con restricciones. Así, este sistema no es
aplicables a tensides que contengan propilenóxidos, butilenóxidos, nitrógeno,
fósforo, azufre, entre otros. Los tensides ionógenos no responden al principio
establecido. Su índice HLB, se determina, por tanto, experimentalmente y
están en concordancia con el sistema HLB de Griffin. Por ejemplo, el índice
HLB para el sodio laurilsulfato puro es de 40. Lógicamente, este no significa
que la parte hidrófila de la molécula sea el 200%, sino únicamente que este
tenside, en comparación con otros, tiene un índice HLB aparente de 40.
Los agentes emulsionantes se usan en lo común en combinación porque casi
siempre se obtiene una emulsión mejor. Este incremento puede deberse a
varias razones, una o más de las cuales pueden operar en cualquier sistema
dado. Así, el uso de una combinación o mezcla de emulsionantes puede: 1)
producir el equilibrio hidrófilo-lipófilo requerido en el emulsionante , 2)
aumentar la estabilidad y cohesividad de la película de interfase, y 3)
afectar la consistencia y textura del producto.
Ejemplo: Una mezcla de 40% de Span 80 (índice HLB = 4.3) y 60% de Tween 60
(índice HLB = 4.9) tendrá un HLB de 10.66.
Operaciones: (40/100 x 4.3 = 1.72; 60/100 x 14.9 = 8.94; 1.72 + 8.94 = 10.66).
Clasificación. De los Emulgentes para formas medicamentosas .
Los emulgentes utilizables en farmacia deben cumplir requisitos especiales.
No solamente han de ser química y fisiológicamente indiferentes. Sino que
también habrán de tenerse en cuenta sus posibles influencias en el sabor
cuando las formas medicamentosas en cuestión se destinen a uso interno.
Los emulgentes se subdibiden en ionógenos entre los que se clasifican los
emulgentes aniónicos y catiónicos, emulgentes no iónicos y emulgentes
anfóteros. Hay que citar, además, los emulgentes en forma de polvo y los
cuasiemulgentes. Por último, nombraremos los emulgentes complejos. Los
emulgentes pueden ser de origen natural ( vegetales o animales) pero,
realmente se imponen cada vez más los productos sintéticos y
semisintéticos.
1. Emulgentes aniónicos.
Se disocian en solución acuosa. El anión es el responsable del efecto
emulgente.
Jabones y similares.
Jabones alcalinos.
Aunque en el caso de las sales alcalinas de los ácidos grasos sólo un
pequeño grupo –COONa (grupo realmente capacitado para ser fuertemente
hidratado) se enfrenta a una larga cadena hidrocarbonada lipófilas, no
obstante predomina la hidrofilia. La relación entre le cadena
hidrocarbonada lipófila y el grupo carboxilo hidrófilo es decisiva para el
efecto emulgente. Las sales alcalinas (iones Na+, K+, NH4) de ácidos grasos
inferiores (molecularmente solubles ) no tienen efecto emulgente.
Solamente los miembros superiores de la serie homóloga (coloidalmente
solubles), especialmente a partir de C11 , muestran buen efecto emulgente,
y muy bueno a partir de C15 . Como representantes sobresalientes de
jabones alcalinos pueden citarse las sales de los ácidos palmítico y
esteárico.
La actividad superficial puede aumentarse por introducción de otros
grupos hidrófilos (dobles enlaces, grupo hidroxilo, grupo ácido sulfúrico).
Tipo: Emulgente O/A
Utilización: Exclusivamente para formas medicamentosas de aplicación
externa (linimentos).
Ventajas: Emulgentes muy buenos
Desventajas: Reacción alcalina, sensibilidad a los electrolitos, separación
de jabones alcalino-térreos por aguas duras.
Jabones metálicos.
Bajo el concepto de “jabones metálicos” se comprenden las sales
alcalinoterreas y de metales pesados de los ácidos grasos. En
correspondencia con la valencia del catión, la combinación se hace con dos
o tres restos hidrocarbonados. Ejemplo, palmitato de calcio y estearato de
alumnio.
Tipo: Emulgente A/O
Utilización: Exclusivamente para medicamentos de aplicación externa
(linimentos).
Jabones aminados
Por sustitución total o parcial de los átomos de hidrógeno del ión amónico
de los jabones de amonio por restos orgánicos (restos alquilo o alcohilol)
se producen jabones aminados. También se designan como jabones
orgánicos.
Dado que no es posible saponificar las grasas neutras con trietanolamina
(estearato de trietanolamina), en la industria jabonera se tratan los ácidos
grasos con un producto técnico trietanólico que casi siempre contiene
todavía 10 – 15% aproximadamente de dietanolamina ( [HO-CH2-CH2]2
NH) y un 5% de monoetanolamina (HO-CH2-CH2-NH2), por lo que también se
forman pequeñas cantidades de jabones monoetanólicos y dietanólicos.
Tipo: Emulgente O/A
Utilización: En formas medicamentosas para aplicación externa.
Ventajas: Debido a su poder emulgente más intenso que en el caso de los
jabones alcalinos, producen emulsiones finamente dispersadas y muy
estable, que tienen reacción próxima a la neutralidad. Escasa sensibilidad
a los electrolitos.
Desventajas: Las aminas pueden volatilizarse en determinados casos.
Combinaciones sulfuradas.
Por reacción de alcoholes grasos superiores con ácido sulfúrico se producen
ésteres, cuyas sales sódicas (alquilsulfatos) constituyen importantes
emulgentes utilizados en Farmacia. En esencia, sonlo correspondientes
derivados de los alcoholes láurico, cetílico y estearílico. Por sulfuración,
aumenta notablemente el carácter hidrófilo de estas combinaciones y, con
ello, se potencia su tensioactividad límite-interfacial. Ej. Texapon Z (sodiolaurilsulfato)
, Lanette E (sodio-cetilestearilsulfato).
Las combinaciones sulfuradas son componentes frecuentes de los emulgentes
complejos, por ejemplo, Lanettewachs AH (alcoholes emulgentes).
Tipo: Emulgente O/A
Utilización: Especialmente en pomadas, cremas y linimentos.
Ventajas: Reacción cercana a la neutralidad; notablemente insensibles frente
a los electrolitos; las sales cálcicas son hidrosolubles.
Combinaciones sulfonadas.
Por reacción de alcoholes grasos superiores con ácido sulfúrico fumante o
ácido clorsulfónico se producen ácidos sulfónicos cuyas sales y ésteres se
denominan sulfonatos. Ejemplo, cetilsulfonato de sodio.
Tipo: Emulgente O/A
Utilización y propiedades: Análogos a las combinaciones sufuradas.
Sales de ácidos biliares.
A las sales alcalinas de los ácidos biliares (ácidos hidroxicarbónicos
pertenecientes a la clase de los esteroides) se les da gran importancia
fisiológica. Debido a su gran tensioactividad superficial, son capaces de
emulsionar sustancias no hidrosolubles (por ejemplo, grasas) y hacerlas así
más asequibles a la degradación enzimática. En el organismo, los ácidos
biliares no se presentan en forma libre sino “emparejados” con aminoácidos
por enlaces peptídicos (con glicocola, ácido glicocólico; o con taurina, ácido
taurocólico). Ejemplo, glicocolato de sodio.
Tipo : Emulgente O/A
Saponinas.
También poseen elevada tensioactividad límite-interfacial las saponinas que,
según su aglicón, pueden subdividirse en saponinas eteroídicas y saponinas
triterpénicas. Farmacéuticamente no tiene mucha aplicación como
emulgentes. No todas las saponinas son aninoactivas.
Goma arábiga.
La goma arábiga está formada por una mezcla de sales de calcio, magnesio y
potasio del ácido poliarabínico. Aunque el ácido arabínico no es anfífilo, la
goma arábiga (que se disuelve coloidalmente en el agua) goza de autenticas
propiedades emulgentes.
Tipo: Emulgente O/A
Ventaja: Utilizable también en emulsiones de uso interno
Desventaja: Debe utilizarse a concentraciones relativamente altas (superiores
al 5%). Las oxidasas y peroxidasas existentes en la goma arábiga pueden
destruir los medicamentos sensibles a la oxidadción.
2. Emulgentes catiónicos.
Se disocian en solución acuosa En contraste con los jabones, el responsable
del efecto emulgente es el catión. Se trata de combinaciones de amonio
cuaternario, en las que los átomos de hidrogeno se han sustituido por restos
orgánicos iguales o distintos (restos alquilicos, por ejemplo, -CH3, -C2H5; o
restos arílicos o heterocíclicos). Como aniones actuan los iones Cl- o Br- .
También se designan como jabones invertidos (jabones catiónicos) o como
Quats (cuaternarios). A pesar de su elevada tensioactividad límite-interfacial,
apenas lavan. Por el contrario, en medio alcalino (pH = 9), poseen intensa
actividad desinfectante, que también puede ser aprovechada con fines
farmacéuticos (coservadores). Ejemplo el bromuro de alconio, bromuro de
benzalconio, la cetrimida, entre otros.
Tipo: Emulgente O/A.
Utilización: Agentes desinfectantes, agentes conservadores.
Ventaja: Mantenimiento de su actividad total sin alteración por lo iones
calcio, magnesio de las aguas duras.
Desventajas: Los jabones invertidos no pueden utilizarse en unión con otros
jabones, pues, debido a la diversidad de cargas, se anula la actividad.
3. Emulgentes no inonógenos.
Frente a los emulgentes ionógenos, los no ionógenos (que no forman iones en
medio acuoso) presentan algunas ventajas esenciales que justifican su
creciente importancia farmacéutica. Tienen reacción neutra, son poco
influibles por los electrolitos y resultan bastante indiferentes ante diversas
influencias químicas. Su actividad es relativamente independiente de la
temperatura.
Entre los emulgentes no ionógenos más antiguos utilizados en farmacia figura
la cera de abejas, constituida en lo esencial por éster mirícico del ácido
palmítico y ácido cerótico libre.
Tipo: Emulgente A/O.
Alcoholes grasos superiores de cadena lineal
Los alcoholes grasos superiores (alcohol laurílico, alcohol cetílico y alcohol
estearílico) son, por supuesto, tensioactivos de límite – interfacial, pero su
actividad es pequeña.
Tipo: Emulgentes A/O
Utilización: Por lo general, sólo como estabilizadores.
Alcoholes grasos superiores de cadena ramificada
Los alcoholes grasos superiores, por expansión espacial de su molécula, por
ejemplo, por ramificación, gozan de propiedades tensioactivas más intensas.
Los alcoholes de cadena ramificada son asequibles por condensación alcalina
de alcoholes grasos saturados. Ejemplo Fealan SP
Tipo: Emulgente A/O
Los alcoholes grasos superiores bivalentes poseen más intensa actividad
emulgente que los monovalentes.
Alcoholes esterínicos
El colesterol (colestearina), contenido en la cera de lana.
Tipo: Emulgente A/O
Ventajas: También es utilizable en formas medicamentosas de uso interno.
Esteres parciales de ácidos grasos de alcoholes multivalentes
Los glicoles poseen ya un pqueño efecto emulgente cuando están esterificados
con ácidos grasos superiores. Sirven como estabilizadores. Ejemplo,
monoestearato de etileno, monoestearato de glicerina, monooleato de
glicerina, monoestearato de pentaeritrito.
Tipo: Emulgentes A/O
Esteres parciales de ácidos grasos del sorbitano
Los ésteres de ácidos grasos superiores con alcoholes superiores multivalentes
han alcanzado notable importancia, que se deriva de los éteres del sorbitol
(sorvita) o de los éteres cíclicos formados por pérdida de agua, con estructura
tetrahidropiránica y tetrahidrofuránica. Estos últimos se denominan
sorbitanos. A partir de la combinación tetrahidrofuránica se origina
ulteriormente un anhídrido bicíclico, denominado sorbid.
Los correspondientes ésteres de los ácidos láurico, palmítico, esteárico y
oleico se han comercializado con la denominación genérica Span. Estos
discutidos tensides en ningún casos son sustancia puras, sino mezclas. La
esterificación de mezclas sorbitan-sorbid es efectuada de tal manera que, por
término medio, por un mol de resto de sorbitan intervienen un o tres restos
de ácido graso.
Nombre comercial Denominación química Indice HLB (± 1)
Span 20 Sorbitan-monolaurato 8.6
Span 40 Sorbitan-monopalmitato 6.7
Span 60 Sorbitan-monoestearato 4.7
Span 65 Sorbitan-triestearato 2.1
Span 80 Sorbitan-monooleato 4.3
Span 85 Sorbitan-trioleato 1.8
Tipo: Emulgente A/O
Esteres parciales de ácidos grasos con polioxietilensorbitano
El acusado carácter lipófilo de los Span es responsable de la formación de
emulsiones A/O . Mediante eterificación con polietilenóxido de los grupos
hidroxilo libres de los ésteres de ácidos grasos con sorbitan, se obtienen
sustancias hidrófilas representadas por emulgentes de tipo O/A, en las que
puede influirse sobre la hidrofilia, variando la longitud de las cadenas de
polioxietileno. Estos ésteres de ácidos grasos con polioxietilensorbitan se
conocen con el nombre genérico de Tween.
Nombre
comercial
Denominación química Indice HLB (± 1)
Tween 20 Polioxietilen- (20)-Sorbitan-monolaurato 16.7
Tween 21 Polioxietilen- (4 )-Sorbitan-monolaurato 13.3
Tween 40 Polioxietilen- (20)-Sorbitan-monopalmitato 15.6
Tween 60 Polioxietilen- (20)-Sorbitan-monoestearato 14.9
Tween 61 Polioxietilen- (4 )-Sorbitan-monoestearato 9.6
Tween 65 Polioxietilen- (20)-Sorbitan-triestearato 10.5
Tween 80 Polioxietilen- (20)-Sorbitan-monooleato 15.0
Tween 81 Polioxietilen- ( 5 )-Sorbitan-monooleato 10.0
Tween 85 Polioxietilen- (20)-Sorbitan-trioleato 11.0
Tipo: Emulgente O/A
Desventajas: Sabor a jabón.
El sorbimacrogol-oleato equivale al tween 80 y es un éster obtenido a partir
de cantidades equimolares de ácido oleico y sorbitol o, alternativamente,
sorbitol – anhídrido que se eterifica con etilenóxido es una relación molar
1:20, por término medio.
Eter de Sorbitol con polioxietileno
Ejemplos:
G-1702 Polioxietilen-sorbita-cera de abejas-derivado, HLB 5.0
G1471 Polioxietilen-sorbita-lanolina-derivado, HLB 16.0
Tipo: Emulgentes A/O, o O/A, en dependencia con el índice HLB.
Esteres de ácidos grasos con polioxietileno
Ejemplos, los llamados Myrj, Cremophor AP y Cremophor EL. Sus HLB varían
entre 11.1 y 13.3.
Tipo: Emulgentes O/A
Eteres de alcoholes grasos con polioxietileno
Son estables frente a los álcalis. Se denominan Brij y Cremophor, sus HLB
varían entre 4.9 y 15.7.
Tipo: Emulgentes O/A ó A/O, en dependencia con el índice HLB.
Esteres de ácidos grasos con sacarosa
Tensioactivos de base azucarada que han adquirido gran interés en USA, son
muy económicos. Ejemplos son, sacarosa-diestearato, sacarosa-monolaurato,
sus HLB varían entre 7 y 13.
Esteres de ácidos grasos con poliglicerol
Su solubilidad varía desde los totalmente liposolubles hasta los totalmente
hidrosolubles. Ejemplo Drewpole (USA).
Tipo: Emulgentes predominantemente A/O
Ventajas: Los ésteres de poliglicerol se han juzgado como fisiológicamente
inofensivos; en el organismo, se degradan completamente hasta glicerina y
ácidos grasos.
Utilización: Tecnología farmacéutica, cosmética, tecnología de los alimentos.
4. Emulgentes anfóteros
Los emulgentes anfóteros (Tensides anfolíticos, Afotensides) son
combinaciones químicas que presentan grupos catiónicos y aniónicos en la
molécula, ionizados en solución acuosa y que – según las condiciones del
medio – confieren a la combinación carácter anióniónico y catiónico.
Proteínas
Las proteínas son sustancia albuminosas, constituidas por aminoácidos, y en
las que, por tanto, se puede contar tanto con grupos –COOH y –OH como con
grupos –NH2 ó – NH. Tienen importancia farmacéutica la gelatina, la caseína.
La leche desnatada en polvo, la yema de huevo y las proteínas del extracto de
malta. En solución ácida, actúan como emulgentes catiónicos, y en solución
alcalina como emulgentes aniónicos.
Tipo : Emulgentes esencialmente O/A.
Ventaja: Indiferencia fisiológica, por lo que son utilizables para formas
medicamentosas de uso interno.
Desventajas: Como productos naturales, sufren fácilmente contaminación por
microorganismos. Debido a fenómenos hidrolíticos, no siempre tienen
suficiente estabilidad, floculando fácilmente en el punto isoeléctrico ( pH =
4.5 – 5.0 ). Formación de copos y racimos a partir de los globulillos de
emulsión. Durante este fenómeno los globulillos de emulsión. Durante este
fenómeno los globulillos de emulsión se conservan como tales, pero sus
películas emulgentes se pegan entre sí.
Lecitina
Entre los fosfátidos (constituidos a partir de ácido fosfórico, ácidos grasos, un
alcohol y un componente nitrogenado) los glicerofosfátidos son de interés. Si
el componente nitrogenado es la colina, el fosfátido es una lecitina, y si el
componente nitrogenado es la colamina, se tratta entonces de una cefalina.
Tipo: Dependiendo de la relación de las fases, los emulgentes pueden ser O/A
ó A/O.
Ventaja: Emulgente para emulsiones de uso interno. Posibilidad de utilización
para emulsiones de aplicación inyectable.
Desventaja: Estabilidad limitada de la emulsión. La lecitina sufre hidrólisis en
medio acuoso.
Emulgentes complejos
A veces, puede conseguirse una potenciación del efecto emulgente
utilizadndo dos emulgentes del mismo tipo. No obstante, también se conocen
casos en los que dos emulgentes dificultan la emulsión (por ejemplo, lecitina
y caseina). En realisas existen composiciones emulgentes, formadas por un
emulgente O/A y otro A/O, que frecuentemente son más ventajosas que sus
componentes aislados. En estos casos se habla de emulgentes complejos.
La forma de actuar tales emulgentes complejos puede explicarse como sigue.
Abos emulgentes de tipo opuesto forman una película en la que los grupos
lipófilos se dirigen hacia la fase oleosa y los grupos hidrófilos quedan fijados
por puentes de hidrógeno, y los gruposlipófilos resultan ligados por fuerzas
Van der Walls. Debido a la formación del complejo aumenta
considerablemente la capacidad de fijar agua, se producen películas
intensamente hidratadas y aumenta la viscosidad. Así, puede llegarse a la
gelificación. Ejemplo es el emulgente emulgade KS, compuesto por glicerolestearato,
entre otros.
Emulgentes insolubles
Los emulgentes insolubles son sustancias sólidas, pulveriformes, que cubren
con una capa de polvo a las gotículas de emulsión y, así, por vía mecánica, e
impiden su confluencia y, por tanto, estabilización. Ejemplo la bentonita,
polvo de carbón, hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio. Son mojables
por ambas fases.
EVALUACION DE 2DA. UNIDAD
TECNOLOGIA FARMACEUTICA 2
NOMBRE:
_______________________________________________ FECHA: ________________
___
EVALUACION PRÁCTICA (2 ptos c/pregunta).
1. 1. Si añadimos una gota de una emulsión A/O en agua, esta se dispersa en
toda la superficie:
(V) Verdadero (F) Falso
1. 2. No es un control de calidad para cápsulas
a) Peso b) Contenido de humedad c) Uniformidad de Dosis d) Disolución e) Inspección
física
1. 3. No se recomiendan para ser formulados en cápsulas
a) Higroscópicos b) Polvos granulados c) Aceites d) Termolábiles e) Fotosensibles
1. 4. La granulación húmeda de polvos para comprimidos le permite
a) No adherirse al punzón b) Aglutinarse c) mejorar su flujo d) ajustar dosis
1. 5. Cuando en la formulación de comprimidos hay una sustancia pastosa o
grasa la textura y flujo se corrige con el agregado de :
a) Absorbentes b) Diluyentes c) Aglutinantes d) humectantes e) T.A.
1. 6. Goma arábiga, Carboximetilcelulosa, Gelatina por sus características en
común son usadas como:
a) Absorbentes b) Diluyentes c) Aglutinantes d) humectantes e) T.A.
1. 7. Las emulsiones O/A son elaboradas a temperaturas de 5 o 10 °C por encima
del punto de fusión del componente con mayor punto de fusión: (V)
Verdadero (F) Falso
1. 8. En práctica, la emulsión que se obtuvo con glóbulos groseros y mala
dispersión se hizo con:
a) Alta velocidad b) Tiempo corto c) Tiempo Largo d) Baja velocidad e) Sin emulgente
1. 9. De lo aprendido en práctica y sus actividades indique cual(es) de los
ingredientes usados para preparar la emulsión son los emulgentes:
a) Petrolato líquido b) Fenolftaleína c) Glicerina d) Acido benzoico d) Dispersión acuosa de
agar
10. Para el Control de Emulsiones, Método de la Conductividad Electrica. Marque la
Correcta:
a) Emulsión A/O conductividad mayor que O/A
b) Fase Interna Oleosa Conductividad menor que Fase Interna Acuosa
c) Emulsión A/O conductividad menor que O/A
d) Fase Externa Oleosa Conductividad mayor que Fase Interna Oleosa
Claves Evaluación de Prácticas:
1) 2) 3) 4) 5)
6) 7) 8) 9) 10)
EVALUACION DE ACTIVIDADES (2 ptos c/pregunta).
1. 1. Relacione las Correctas
a) Diluyentes ( ) Absorbe humedad y evita la cohesión
b) Desintegrantes ( ) Mejorar flujo de polvo en llenado y tolvas
c) Lubricantes ( ) Mejora flujo y da volumen
d) Absorbentes ( ) Absorben agua y dispersa el polvo
1. 2. El siguiente excipiente puede ser omitido en la formulación de cápsulas
a) Absorbentes b) Desintegrantes c) Lubricantes d) Colorantes e) n.a.
1. 3. Una cápsula con punto isoeléctrico P.I. 4,3 se recomienda para la
formulación de Omeprazol, p.a. que debe liberarse en el estómago. (V)
Verdadero (F) Falso
1. 4. Mejora la fluidez de polvo, facilita la compresión, evita la adhesión a los
punzones y dan mejor textura final:
a) Diluyentes b) Desintegrantes c) Adsorbentes d) Lubricantes e) Aglutinantes
1. 5. Son sustancias sin actividad farmacológica usadas para alcanzar el tamaño
deseado del comprimido
a) Diluyentes b) Desintegrantes c) Adsorbentes d) Lubricantes e) Aglutinantes
1. 6. El valor HLB resulta de cálculos matemáticos de los grupos funcionales del
emulgente:
(V) Verdadero (F) Falso
1. 7. Para una emulsión oleo-acuosa, elija las correctas:
a) Fase dispersante oleo b) Fase continua agua c) Fase interna oleo d)Fase externa agua e)
n.a.
1. 8. El Valor HLB es importante por que a partir de él podemos:
a) Elegir la fase externa b) elegir el mejor emulgente c) elegir el tipo de emulsión d) t.a.
1. 9. Indique las características deseadas de un comprimido:
_________________________________________________________________________
___
10. No es un componente naturales usado como excipiente en la formulación de
comprimidos:
a) Alginatos b) Celulosas c) Mucílago d) Pirrolidonas e) Acido esteárico
Claves Evaluación de Actividades:
1) 2) 3) 4) 5)
6) 7) 8) 9) xxxxx 10)
EVALUACION TEORIA:
1. 1. Según lo revisado en su motivación y usando definiciones de la Real
Academia de la Lengua Española, cual es la denominación más exacta para la
forma farmacéutica que conocemos:
a) Pastilla b) Tableta o c) Comprimido
1. 2. La siguiente no es función del almidón
a) Diluyente b) Aglutinante c) Lubricante sólido-metal d) Lubricante sólido-sólido e)
Desintegrante
1. 3. Es un sistema homogéneo formado por dos líquidos no miscibles entre si,
uno de ellos disperso en el seno del otro:
a) Suspensión b) Emulsión c) Pomada d) Solución e) n.a.
1. 4. Son desventajas de las cápsulas
a) Enmascaran sabor y olor b) Sensible a la humedad c) Biodisponibilidad inmediata d)
Fácil llenado e) Sensibles al calor
1. 5. Para cápsulas con P.I. 8,3 Ud. la sugiere productos que requieren:
a) Protección Gástrica b) Disolución Inmediata en estómago c) Disolución en Intestino d)
t.a. e) n.a.
1. 6. El humectante usado en cápsulas sirve para disgregarla al contacto con
agua, el más usado es:
a) Laril sulfato de Mg b) Estearato de Mg c) Acido Esteárico d) Lauril Sulfato de Na e)
T.A.
1. 7. Considerando un correcto mezclado, la propiedad principal a lograr en el
polvo para cápsulas es:
a) Humectación b) Desintegración c) Preservación d) Absorción e) Flujo
1. 8. Son lubricantes:
a) Dióxido de silicio coloidal b) Estearato de Mg c) Engrudo d) Gelatina e) Carbonato
de Mg
1. 9. Cuando los p.a. son poco hidrosolubles, la masa se vuelve hidrofílica con el
añadido de:
a) Lauril sulfato de sodio b) Lactosa c) alginatos d) gomas e) Talco
10. Para las tabletas o comprimidos, son caracteres de Biodisponibilidad
a) Tiempo de Desintegración b) Estabilidad a luz c) Forma y Tamaño d) Apariencia e)
Velocidad de disolución
11. Los excipientes en tabletas sirven para brindar:
a) Fluidez b) Exactitud de dosis c) Constancia de Peso d) Compactabilidad e) t.a.
12. El flujo de los polvos se ve afectado por (marque las correctas)
a) Propiedades de superficie del material b) forma de partícula c) tamaño de partícula d)
cargas electrostáticas e) contenido de humedad
13. El siguiente excipiente influye sobre la biodisponibilidad del comprimido
a) Diluyente b) Aglutinante c) Lubricante d) Humectante e) Desintegrante
14. Dentro de los problemas del tableteo está el Decapado que se puede originar por:
_________________________________________________________________________
__________________________________________________
15. El pegado en los punzones se debe a que en la formulación no se incluyó o se hizo
en cantidades menores a las requeridas de:
a) Diluyente b) Aglutinante c) Lubricante d) Humectante e) Desintegrante
16. El emulgente debe ser soluble en la fase:
a) Continua b) Discontinua c) Depende del HLB d) No influye en las fases e)
17. Ordene la secuencia:
a) Cortado b) coalescencia c) floculación d) Emulsión Estable e) cremado
18. Son propiedades deseadas de un tensioactivo
Efectivos a cualquier dosis b) Dar carga a los glóbulos c) Ser absorbidos lentamente por las
gotas d)Aumentar la viscosidad e) Aumentar la Tensión superficial.
19. Son grupos Hidrófilos de los Emulgentes:
a) Aminos b) Sulfonato c) Carboxilo d) Carboxilo con cationes bivalentes e) Cadena
hidrocarbonada
20. Los equipos para preparación de emulsiones deben ser de tipo Convectivo, es
decir trasnportar material usando fuerza y tenemos mezcladores:
a) Paleta planetaria b) Doble Cono c) Cintas Helicoidales d) de Pantalón o “V”
Claves Evaluación Teórica:
1) 6) 11) 16)
2) 7) 12) 17)
3) 8) 13) 18)
4) 9) 14) 19)
5) 10) 15) 20)
3ra Unidad: POMADAS y Geles, SUSPENSIONES, SUPOSITORIOS.
En esta unidad de aprendizaje se conocerán los fundamentos teóricos de las formas
farmacéuticas a tratar, se presentarán los excipientes usados para su elaboración, su control
de calidad y los equipos usados para su fabricación.
Sesión 09: Pomadas. Definición. Tipos. Excipientes.Tecnologías de elaboración.Equipos. Control de calidad.
Sesión 09: Pomadas. Definición. Tipos. Excipientes.Tecnologías de elaboración.Equipos. Control de calidad.
Pomadas
Las Pomadas o Ungüentos son Formas Farmacéuticas semisólidas, de consistencia blanda,
con un punto de ablandamiento próximo y superior a 37° C, destinadas a ser extendidas
sobre la piel o mucosas. Deben tener una composición tal que se ablanden, pero que no
necesariamente se fundan, al aplicarlas en la piel. Terapéuticamente, los ungüentos
funcionan como protectores y emolientes para la piel, pero se usan sobre todo como
vehículos o bases para la aplicación tópica de sustancias medicinales. También pueden
aplicarse en los ojos o en los párpados.
Idealmente, una base de un ungüento debe ser compatible con la piel, estable, permanente,
suave y manejable, no irritante, fácil de eliminar, no debe manchar, no debe depender del
pH, no sensibilizante, inerte y fácilmente capaz de liberar el medicamento incorporado.
La definición oficial vigente de pomada fue introducida en la USP XV en 1955. La
definición es amplia e incluye bases vaselinadas, es decir oleosas, bases de emulsión, ya sea
agua en aceite (W/0) o aceite en agua (0/W) y las llamadas bases hidrosolubles.
En términos no oficiales las bases oleosas se describen como pomadas pero las bases de
emulsión pueden recibir el nombre de cremas o lociones. Cualquiera de éstas que contenga
gran cantidad de sólidos se denominará pasta. Todas estas subclases son definidas
oficialmente como pomadas.
Una base para pomada que funcione como vehículo de una principio activo debe ser
optimizada para uno en especial y, dentro de lo posible, para estados patológicos
específicos o problemas de la piel.
Historia
Hace unos 3 000 años antes de nuestra era ya se conocía el uso de ungüentos en el antiguo
Egipto como medios para el cuidado corporal. Los Romanos utilizaron ungüentos y aceites
perfumados. En la época de Hipócrates y Galeno se tuvo en alta consideración a los
ungüentos como agentes curativos, utilizando grasas o sebo de animales. En la edad media
se incorporó a la cera de abejas, resinas vegetales y miel. En la época medieval, tiempo de
Paracelso, las farmacias eran repulsivas y malolientes, por la utilización de bases como
sebo de mono, de perro, de serpiente y humano; además se utilizó sangre y heces.
La introducción de la vaselina por Chesebrough (1878) y la lanolina purificada, por
Liebreich (1885) en dermatología, consolidó la terapéutica con ungüentos o pomadas.
Con el avance de la ciencia hoy en día su utilización está siendo sustentada bajo
conocimientos científicos, fisicoquímicos, anatómicos y fisiológicos.
Aspectos biofarmacéuticos
La piel
La accesibilidad y la oportunidad que ofrece la piel para mantener aplicados preparados
intactos por un tiempo prolongado han determinado su uso creciente como vía para
administrar drogas con el fin de obtener efectos locales, regionales o sistémicos.
Desde el punto de vista anatómico la piel humana puede ser descrita como un órgano
estratificado con tres estratos separados la epidermis, la dermis y la capa adiposa
subcutánea.
La epidermis, que es la capa más externa de la piel, consiste en células epiteliales
pavimentosas estratificadas. En la superficie de la piel hay restos aplanados y
queratinizados de estas células epidérmicas que se dividen activamente y estos restos se
acumulan en la forma de una lámina relativamente delgada (alrededor de 10 m de espesor)
denominada estrato córneo. La capa córnea propiamente dicha es laminar porque las células
queratinizadas se superponen entre sí, vinculadas por puentes intercelulares y comprimidas
en unas 15 capas. El espacio intercelular rico en lípidos del estrato córneo está formado por
matrices laminares con capas hidrófilas alternadas con bicapas lipófilas formadas durante el
proceso de queratinización.
Por otra parte el estrato córneo, que es muy higroscópico (mucho más que otros materiales
queratinosos como el pelo y las uñas) cuando es aislado y sumergido en agua se hincha
hasta tener el triple de su espesor original y absorbe cuatro a cinco veces su peso en agua
durante el proceso. El estrato córneo funciona como una barrera física y química protectora,
es sólo levemente permeable al agua y retarda la pérdida de agua por parte de los tejidos
subyacentes, minimiza la penetración de la luz ultravioleta y limita la entrada de
microorganismos, medicamentos y sustancias tóxicas desde el exterior. Como el estrato
córneo se desprende en forma continua, tiende a ser más delgado en las regiones más
sometidas a la abrasión o al soporte del peso corporal, pero su regeneración se realiza por la
rápida división celular en la capa de las células basales de la epidermis. La migración o
desplazamiento de las células divididas hacia la superficie cutánea se acompaña de una
diferenciación de las células epidérmicas en estratos de placas planas y laminares, como ya
se ha dicho. La superficie del estrato córneo está cubierta por una película ácida (con un pH
que varía entre 4,0 y 6,5, según el área ensayada) compuesta por lípidos emulsificados.
La dermis aparentemente es una estructura gelatinosa que involucra una matriz proteica
fibrosa incluida en una sustancia fundamental coloidal y amorfa. Las proteínas, que
incluyen colágeno y fibras de elastina, se orientan aproximadamente paralelas a la
epidermis. La dermis, sostiene a la epidermis e interactúa con ella para facilitar su
conformación a los músculos y a los huesos subyacentes. En la dermis hay vasos
sanguíneos, linfáticos y nervios, aunque sólo las fibras nerviosas llegan más allá de las
papilas dérmicas, hasta la región germinativa de la epidermis. Las glándulas sudoríparas y
los folículos pilosos que se extienden desde la dermis hacia la epidermis proveen
discontinuidades a la piel.
La capa adiposa subcutánea sirve como amortiguador de la dermis y la epidermis. Las
fibras colágenas de la dermis corren entre las acumulaciones de células adiposas,
estableciendo, una conexión entre las capas superficiales de la piel y la capa subcutánea.
Folículos pilosos y glándulas sudoríparas. La piel humana está ampliamente salpicada de
aperturas superficiales que se extienden hasta la dermis. Los folículos pilosos, junto con las
glándulas sebáceas que se vacían en ellos, conforman la unidad pilosebácea, a la que se
agregan glándulas sudoríparas apocrinas y merocrinas (ecrinas).
Unidades pilosebáceas. El pelo humano consiste en células queratinizadas compactadas
formadas por los folículos. Las glándulas sebáceas se vacían en los folículos para formar la
unidad pilosebácea. La densidad folicular está determinada genéticamente, es decir que no
se forman nuevos folículos después del nacimiento.
Las glándulas sebáceas son similares desde el punto de vista anatómico y funcional pero
varían en cuanto a su tamaño y actividad de acuerdo con su ubicación. Las glándulas
sebáceas están ricamente provistas de vasos sanguíneos. Las células sebáceas sintetizan y
acumulan gotitas, 1ipídicas. Esta acumulación produce células hipertrofiadas que se
fragmentan para formar el sebo.
La glándula sebácea que contiene sebo, detrito celulares y microorganismos como
Propionibacterium acnes, está conectada con el conducto pilo sebáceo por medio de un
conducto de epitelio pavimentoso. Cuando el acceso a la superficie está bloqueado las
bacterias se multiplican, se forma el comedón de acné.
Se presume que el sebo funciona como un emoliente, aunque Kligman afirmó alguna vez
que era inútil. Montagna sugiere que el sebo actuaría como una feromona para dotar al ser
humano de un aroma distintivo.
Glándulas sudoríparas. Las glándulas sudoríparas se clasifican en apocrinas (axilas) y
merocrinas. Las glándulas apocrinas son secretoras pero no responden necesariamente a la
estimulación térmica.
Las glándulas sudoríparas merocrinas son unas glándulas secretorias enrolladas, que tienen
irrigación vascular y se extienden desde la dermis hasta la superficie epidérmica. En los
seres humanos las glándulas sudoríparas merocrinas funcionan para regular el intercambio
de calor y como tales son imprescindibles para la supervivencia.
Efecto de los medicamentos y magnitud de su administración percutánea
Los medicamentos se aplican sobre la piel para generar uno o más de los siguientes cuatro
efectos generales :
- Efectos sobre la superficie. La actividad sobre la superficie cutánea puede ser en forma de
película, por acción contra microorganismos superficiales o un efecto limpiador. La
formación de una película sobre la superficie dé la piel puede ser protectora, como por
ejemplo una crema de óxido de cinc o una pantalla solar. Las películas pueden resultar algo
oclusivas y proveer un efecto humectante al disminuir la pérdida de humedad a partir de la
superficie de la piel. Los limpiadores de la piel contienen jabones o surfactantes para
facilitar la eliminación de la suciedad superficial.
- Efectos sobre el estrato córneo. Los efectos de las drogas en el estrato córneo se observan
con ciertas pantallas solares; el ácido p-aminobenzoico constituye un ejemplo de una
sustancia de pantallas solares que penetra y que es esencial para las células del estrato
córneo. La humectación de la piel tiene lugar dentro de ese estrato. Ya sea que involucre la
hidratación de las células externas secas por películas superficiales o la intercalación de
agua en las láminas intercelulares ricas en lípidos, la mayor humedad da como resultado un
aparente ablandamiento de la piel. Los agentes queratolíticos, corno el ácido salicílico,
actúan dentro del estrato corneo para producir un fraccionamiento o desprendimiento de las
aglomeraciones celulares del estrato córneo. Esto es particularmente importante en
afecciones en las cuales el estrato córneo es anormal, como en la psoriasis, una en-
fermedad caracterizada por placas escamosas engrosadas.
El estrato córneo también puede servir como una fase de reserva o depósito donde se
acumulan las drogas aplicadas tópicamente debido a su partición dentro de los componentes
de la piel o a su unión con ellos. Esta interacción puede limitar la migración ulterior de la
sustancia penetrante salvo que la capacidad de interacción del estrato córneo sea
sobrepasada por un aporte excesivo de droga. Los ejemplos de droga que muestran una
interacción cutánea significativa incluyen benzocaína, estrógenos, escopolamina y
corticosteroides.
- Efectos epidérmicos, dérmicos, locales y sistémicos. La penetración de una droga en la
epidermis y la dermis puede ser difícil de lograr. Empero, una vez que ha ocurrido la
penetración transepidérmica, es probable que la difusión continua de la droga en la dermis
resulte en la transferencia de la droga a la microcirculación de la dermis y luego a la
circulación general. No obstante, es posible formular sistemas de administración de drogas
que suministren un aporte localizado sustancial sin producir concentraciones sistémicas
proporcionalmente altas. En el curso de los años se han producido informes referidos a una
amplia variedad de compuestos (p. ej., hexaclorofeno, lindano, corticosteroides o N,N-
dietil-m-toluamida) con efectos sistémicos no deseados originados por la penetración
transdérmica inadvertida de drogas. Con la presentación comercial de sistemas de
administración transdérmica de drogas para la escopolamina, la nitroglicerina, la cloni-dina,
el 17-estradiol, el fentanilo, la nicotina y la testosterona la penetración transdérmica está
siendo considerada cada vez más como una oportunidad y no como un perjuicio.
De una manera general, la mayor resistencia a la penetración se encuentra en el estrato
córneo, es decir, la difusión por el estrato córneo tiende a ser el paso limitante de la
absorción percutánea.
Es preciso considerar el papel de los folículos pilosos y de las glándulas sudoríparas;
empero, como regla general, su efecto es minimizado por las relativamente pequeñas áreas
fraccionales ocupadas por estos anexos. Por otra parte, los vehículos liposómicos y las
suspensiones de microesferas (3 a l0 m de diámetro) parecen acumularse selectivamente en
áreas pilosebáceas y perifoliculares. En las etapas muy tempranas de la absorción el tránsito
a través de los anexos puede ser comparativamente grande, sobre todo para las moléculas
liposolubles y para aquellas cuya penetración a través del estrato córneo es relativamente
baja.
El conocimiento convencional es que, en su mayor parte, los compuestos lipófilos se
transfieren preferentemente a la fase lipídica intercelular del estrato córneo, mientras que
los compuestos relativamente más hidrófilos son transferidos al campo intracelular de dicho
estrato. Es preciso tener en cuenta que el muchas veces postulado carácter bifásico del
estrato córneo —con células hidrófilas en una matriz lipófila— es una simplificación
exagerada: las células hidrófilas propiamente dichas están envueltas en membranas de
bicapa lipídica, mientras que la matriz lipófila contiene lípidos intercelulares que en
realidad están presentes en estructuras laminares que forman ―sandwich‖ con capas
hidrófilas. El estrato córneo puede ser considerado como una membrana de difusión pasiva
pero no como un sistema inerte; muchas veces tiene afinidad por la sustancia aplicada.
Los experimentos sobre permeabilidad han demostrado que el estrato córneo hidratado
tiene afinidad por los compuestos lipófilos e hidrófilos. La solubilidad bifuncional surge de
los corneocitos hidrófilos y de la estructura laminar rica en lípidos en el espacio
intercelular. Por eso los intentos de predecir constantes de permeabilidad a partir de
coeficientes de partición aceite:agua o solvente:agua han tenido un éxito limitado.
En términos generales los datos sugieren el siguiente orden para la difusión de moléculas
simples a través de la piel: plantar < palmar < brazos, piernas, tronco, dorso dé las manos
<escrotal y posauricular <axilar < cuero cabelludo. Los electrólitos en solución penetran
escasamente en la piel. La ionización de un electrólito débil reduce sustancialmente su per-
meabilidad, por ejemplo el salicilato de sodio penetra pobremente si lo comparamos con el
ácido salicílico.
Clasificación y propiedades de las bases para pomadas
Las bases para pomadas son estructuralmente geles. Un gel es un sistema disperso formado
por lo menos por dos fases, una sólida y una líquida (liogeles), o una fase sólida y otra
gaseosa (xerogeles). Los cuerpos sólidos constituyen un esqueleto coherente tridimensional
(textura o matriz), en donde queda inmovilizado el líquido o gas también en forma
coherente, semejante a una esponja embebida con agua, pero donde no se distinguen las
fases como si sucede con las emulsiones o suspensiones.
La USP reconoce cuatro clases generales de bases para pomadas, las que a continuación se
clasifican con el propósito de indicar en forma más definitiva algunas diferencias en las
principales propiedades de las bases.
Bases hidrocarbonadas (oleosas)
Ejemplo: vaselina blanca, pomada blanca
1. Emolientes
2. Oclusivas
3. No lavables con agua
4. Hidrófobas
5. Untuosas
Bases de absorción (anhidras)
Ejemplos: vaselina hidrófila; lanolina anhidra
1. Emolientes
2. Oclusivas
3. Absorben agua
4. Anhidras
5. Untuosas
Bases de absorción (tipo W/0)
Ejemplos: Lanolina, cremas cosméticas
1. Emolientes
2. Oclusivas
3. Contienen agua
4. Algunas absorben agua adicional
5. Untuosas
Bases emulsiflcadas con agua (tipo 0/W)
Ejemplo: Pomada hidrófila
1. Lavables con agua
2. No untuosas
3. Pueden ser diluidas con agua
4. No oclusivas
Bases hidrosolubles
Ejemplo: Pomada de polietilenglicol
1. Usualmente anhidras
2. Hidrosolubles y lavables
3. No untuosas
4. No oclusivas
5. No contienen lípidos
La selección del vehículo óptimo de acuerdo con la clasificación precedente puede requerir
los compromisos que tan a menudo se hallan en la formulación de drogas. Por ejemplo, la
estabilidad o la actividad de una droga podrían ser superiores en una base hidrocarbonada,
pero su aceptabilidad disminuiría por la naturaleza untuosa de la base. La hidrosolubilidad
de las bases de polietilenglicol puede resultar atractiva pero es posible que los glicoles sean
irritantes para los tejidos traumatizados. La actividad de la droga y la absorción percutánea
pueden ser superior cuando se usa una base hidrocarbonada pero sería prudente minimizar
la absorción percutánea usando una base menos oclusiva.
Bases de las pomadas
Bases hidrocarbonadas
Las bases hidrocarbonadas suelen ser la vaselina per se ( formada por n-parfinas e
isoparafinas) o vaselina modificada por ceras o vaselina líquida para cambiar las
características de viscosidad. La vaselina líquida gelificada por adición de una resina de
polietileno también es considerada una base de pomada hidrocarbonada, aunque con
características de viscosidad inusuales.
La vaselina USP es un material untuoso insípido e inodoro, que funde entre 38 ºC y 60 ºC;
su color varía del ámbar al blanco (cuando ha sido decolorada). La vaselina suele usarse por
vía externa, sin modificaciones y sin el agregado de drogas, por su cualidad de emoliente, la
vaselina utilizada como base de pomadas tiene un alto grado de compatibilidad con
diferentes medicametitos. Las bases de este tipo son oclusivas y casi anhidras y por lo tanto
ofrecen estabilidad óptima para los antibióticos.
Como son oclusivas, las bases hidrocarbonadas aumentan la hidratación de la piel al reducir
la velocidad con que se pierde agua superficial. Las bases de este tipo pueden usarse solas
para un efecto humectante de la piel, como por ejemplo la jalea de vaselina blanca. Por otra
parte, la hidratación de la piel puede aumentar la actividad de la droga. Hay estudios que
indican que los esteroides presentan mayor actividad (medida por su efecto vasoconstrictor)
cuando se aplican sobre la piel en un vehículo hidrocarbonado que cuando se lo aplicaba en
un vehículo cremoso (p. ej., emulsión 0/W).
Un vehículo de aceite mineral gelificado representa una adición singular en esta clase de
bases integrada por productos naturales refinados. La vaselina líquida puede ser gelificada
agregándole un polietileno. Cuando se agrega aproximadamente 5% de polietileno de baja
densidad, la mezcla calentada y luego enfriada súbitamente produce un material suave, un-
tuoso e incoloro parecido a la vaselina blanca. Su intervalo útil se encuentra entre 15 ºC y
60 ºC. El calor excesivo, es decir superior a 90 ºC, destruye la estructura del gel.
Según estudios realizados in vitro las drogas podrían ser liberadas con mayor rapidez del
vehículo de aceite mineral gelificado que de la vaselina convencional. Esta liberación más
rápida ha sido atribuida a la migración más fácil de las drogas particuladas a través de un
vehículo que es esencialmente un líquido, en comparación con la vaselina.
Pese a las ventajas asociadas con los vehículos hidrocarbonados u oleosos en términos de
estabilidad y emolientes, estas bases tienen la considerable desventaja de que son untuosas.
El material graso u oleoso puede manchar la ropa y es difícil de eliminar. En cuanto a la
aceptación por parte del paciente las bases hidrocarbonadas, es decir las pomadas, se ubican
bien por debajo de las bases de emulsión como cremas y lociones.
Bases de absorción
Las bases de absorción son materiales hidrófilos anhidros o bases hidratadas que tienen la
capacidad de absorber agua adicional. Las primeras son bases anhidras que absorben agua
para convertirse en emulsiones W/O; las otras son ya emulsiones W/0 que poseen la
capacidad de absorber agua adicional. En este contexto la palabra absorción se refiere
solamente a la capacidad de la base para absorber agua. Ambos tipos de bases son
ejemplificados por la lanolina anhidra y la lanolina. La primera es convertida en la segunda
mediante el agregado de 30% de agua. A su vez, esta última absorberá cantidades
adicionales de agua.
La vaselina hidrófila USP es una base de absorción anhidra. La propiedad emulsionante
W/O es conferida por la inclusión de colesterol. Este compuesto es una modificación de la
fórmula original, que contenía lanolina anhidra. Se suprimió la lanolina porque se informó
que causaba alergia y se agregó colesterol. La inclusión de alcohol estearílico y de cera
mejora
las características físicas, en particular la consistencia y la estabilidad ante el calor.
Vaselina hidrófila USP
Colesterol 30 g
Alcohol estearílico 30 g
Cera blanca 80 g
Vaselina blanca 860 g
Total 1000 g
Método de preparación: Funda juntos el alcohol estearílico y la cera blanca en un baño de
vapor, luego agregue el colesterol y agite hasta que se disuelva completamente. Añada la
vaselina blanca y mezcle. Retire del baño y agite hasta que la mezcla se solidifique.
La lanolina es una mezcla compleja de sustancias y es probable que su capacidad para
absorber agua sea una característica del material más que de alguno de sus componentes.
Hoy en día se dispone de alcoholes de lanolina, lanolinas sin cera, lanolinas acetiladas,
etoxiladas e hidrogenadas, ésteres de la lanolina y otros productos. La mayoría de estos
derivados han sido producidos con propósitos específicos, como por ejemplo mejorar las
características de emulsión o reducir la reactividad alérgica.
Todavía se ignora cuáles son los compuestos específicos responsables de la alergia a la
lanolina; sin embargo, la mayor parte de los alérgenos de la lanolina residen en la fracción
alcohólica de las ceras de la lana. En consecuencia, la separación fraccional para obtener las
denominadas lanolinas líquidas reduce sustancialmente la incidencia de reacciones
alérgicas.
Las bases de absorción, en particular las bases de emulsiones, imparten un emoliente
excelente ( ablanda o suaviza ) y cierto grado de oclusividad cuando se las aplica. Las de
tipo anhidro pueden usarse cuando la presencia de agua causaría problemas de estabilidad
con ciertas drogas, como por ejemplo los antibióticos. Las bases de absorción también son
untuosas cuando se las aplica y su eliminación resulta difícil.
Las bases de absorción disponibles comercialmente incluye; Aquaphor (Beiersdotí) y
Polysorb (Fougera). La crema Nivea (Beiersdotj) es una base emoliente hidratada. Las
bases de absorción anhidras o hidratadas rara vez se usan como vehículos para productos de
drogas comerciales.
Bases lavables removibles con agua
Las bases lavables con agua o bases de emulsión habitualmente reciben el nombre de
cremas y representan el tipo más común de base para pomadas. Casi todos los productos
dermatológicos comerciales están formulados en una base de emulsión o crema. Las bases
de emulsión son lavables, se eliminan fácilmente de la piel o de la ropa y pueden ser
diluidas con agua, aunque este agregado no es común.
Como resultado de los avances producidos en la química sintética para cosméticos el
formulador de una base para emulsión puede verse enfrentado a una cantidad enorme de
opciones. La base de emulsión tiene tres partes componentes que se denominan fase oleosa,
emulsiva (o emulsionante) y fase acuosa. El agente medicinal puede ser incluido en una de
estas fases o agregado a la emulsión ya formada.
La fase, oleosa denominada a veces fase interna, está formada típicamente por vaselina y/o
vaselina líquida junto con uno o más de los alcoholes de más alto peso molecular, como el
alcohol cetílico o estearílico. El ácido esteárico puede ser incluido si la emulsión se basará
en un jabón formado in situ, por ejemplo estearato de trietanolamina. Un exceso calculado
de ácido esteárico en esa fórmula produce un aspecto perlado en el producto terminado.
En los vehículos destinados a liberar drogas corresponden sistemas simplificados para
minimizar las interacciones físicas o químicas entre componentes y, por supuesto, para
minimizar los costos. La pomada hidrófila USP es una base de emulsión típica.
Pomada hidrófila USP
Metilparabeno 0,25 g
Propilparabeno 0,15 g
Laurilsulfato de sodio 10,00 g
Propilenglicol 120,00 g
Alcohol estearílico 250,00 g
Vaselina blanca 250,00 g
Agua purificada 370,00 g
Total 1 000,00 g
Método de preparación: Funda el alcohol estearílico y la vaselina blanca en un baño de
vapor y caliente hasta unos 75 ºC. Agregue los otros componentes, previamente disueltos
en el agua y calentados hasta 75 ºC y agite la mezcla hasta que se solidifique.
El alcohol estearílico y la vaselina conforman una fase oleosa con la suavidad correcta y
confort para la piel. El alcohol esteari1ico también sirve como emulsionante coadyuvante.
La vaselina de la fase oleosa también contribuye a la capacidad de retener agua de la
fórmula global.
La fase acuosa de una base de emulsión usualmente - pero no siempre - supera a la fase
oleosa en cuanto a volumen. La fase acuosa contiene los materiales conservadores, el
emulsionante o una parte del sistema emulsionante y humectante. Este último suele ser
glicerina, propilenglicol o un polietilenglicol. El humectante normalmente se incluye para
minimizar la pérdida de agua en el compuesto acabado. Los humectantes también
contribuyen a la aceptabilidad global del producto.
La fase acuosa contiene los conservadores, incluidos para controlar el crecimiento
microbiano. En las bases de emulsión los conservadores suelen incluir una o más de las
siguientes sustancias: metilparabeno y propilparabeno, alcohol bencílico, ácido sórbico o
compuestos de amonio cuaternario. El propilenglicol en concentración suficiente también
puede actuar como conservador.
La fase acuosa también contiene los componentes hidrosolubles del sistema de emulsión,
junto con otros estabilizadores, antioxidantes, buffers, etc., que pueden ser necesarios por
razones de estabilidad, control del pH u otras consideraciones asociadas con los sistemas
acuosos.
En la fórmula de una crema el emulsionante o sistema emulsionante tiene gran importancia.
El emulsionante puede ser no iónico, aniónico, catiónico o anfótero.
Emulsionantes aniónicos. Típico de esta clase es el laurilsulfato de sodio, emulsionante de
la pomada hidrófila USP. La porción activa del emulsionante es el anión (ion laurilsulfato).
Los emulsionantes anióniços similares incluyen jabones, como el estearato de
trietanolamina. Los jabones, por supuesto, son alcalinos y por tal razón incompatibles con
los ácidos.
El laurilsulfato de sodio y otros agentes tensioactivos aniónicos de ese tipo son más
estables ante los ácidos y permiten ajustar el pH de la emulsión en el intervalo ácido
aceptable de 4,5-6,5. Como los emulsionantes aniónicos son incompatibles con los cationes
se debe tener en cuenta la composición global del producto.
Según el tipo químico y su concentración, los surfactantes aniónicos pueden ser irritantes
en ciertas situaciones. Hay informes acerca de que la absorción percutánea de ciertas
drogas, en especial esteroides, puede ser mejorada por el uso de compuestos aniónicos
como el laurilsulfato de sodio.
Emulsionantes catiónicos. Los compuestos catiónicos son sumamente activos en la
superficie pero se usan poco como emulsionantes. La porción catiónica de la molécula por
lo general es una sal de amonio cuaternario que incluye (por lo común) un derivado de un
ácido graso, por ejemplo cloruro de dilaurildimetilamonio. Los catiónicos pueden ser
irritantes para la piel y los ojos y poseen una gama considerable de incompatibilidades,
incluidos los materiales aniónicos.
Emulsionantes no iónicos. Los emulsionantes no iónicos no muestran tendencia a ionizarse
en solución. Esta ventaja da como resultado un pH excelente y una óptima compatibilidad
con electrólitos en estas emulsiones. Los emulsionantes no iónicos varían desde los
lipófilos a los hidrófilos. El sistema emulsionante usual puede incluir un miembro lipófilo y
uno hidrófilo para producir el denominado balance hidrófilo - lipófilo (BHL).
Muchos surfactantes no iónicos son resultado de la condensación de grupos óxido de
etileno con un compuesto hidrófobo de cadena larga. Las características hidrófilas del
producto de condensación son controladas, usualmente, por la cantidad de grupos
oxietilénicos ( - OCH2CH2 - ). En el siguiente cuadro se incluyen ejemplos de surfactantes
no iónicos.
TIPO
EJEMPLOS
Eteres alcohólicos grasos del polioxietileno
Alcohol de lauril polioxietileno
Eteres alcohólicos grasos del polioxipropileno
Alcohol oleil-propoxilado
Esteres ácidos grasos del polioxietileno
Estearato de polioxietileno
Esteres ácidos grasos del sorbitán polioxietileno
Monoestearato de sorbitán polioxietileno
Esteres ácidos grasos del sorbitán
Monoestearato de sorbitán
Esteres ácidos grasos del polioxietilenglicol
Monoestearato de polioxietilenglicol
Esteres ácidos grasos de polioles
Moestearato de gliceril
Moestearato del propilenglicol
Derivados etoxilados de la lanolina
Lanolinas etoxiladas
Colesterol etoxilado
Las emulsiones que contienen emulsionantes no iónicos suelen prepararse disolviendo o
dispersando el componente lipófilo en la fase oleosa y el componente hidrófilo en la fase
acuosa. Las dos fases se calientan por separado y se combinan con agitación constante. El
contenido de emulsionante no iónico de una emulsión puede llegar al 10% del peso o el
volumen total. Las emulsiones basadas en emulsionantes no iónicos por lo general tienen
bajo potencial irritativo, son estables y poseen excelentes características de compatibilidad.
Después de elegir correctamente los componentes la base de la emulsión se forma
aplicando calor y agitación. La fase oleosa se calienta y funde a 75 ºC en un recipiente
equipado con un agitador de velocidad variable. La fase acuosa con el emulsionante
agregado se ubica en un segundo recipiente, los componentes se disuelven y el todo se
calienta a 75 0C o con un leve exceso. Luego se añade lentamente la fase acuosa a la fase
oleosa, agitando continuamente.
El primer agregado debe hacerse lentamente pero en forma continua con una agitación
cuidadosa, es decir: la emulsión no puede ser agitada a una velocidad que permita
incorporar un exceso de aire. Durante el agregado de la fase acuosa se sigue agitando, cada
vez más lentamente, hasta que la temperatura llega a unos 30 ºC. Los agentes medicinales
suelen agregarse una vez formada la emulsión y después de haber agregado la mayor parte
de la fase acuosa. Los medicamentos muchas veces se agregan como concentrados
dispersos en suspensión acuosa. Los colorantes suelen agregarse en la misma forma, como
concentrados. Muchas Veces se usan colores para distinguir diferentes concentraciones de
una misma droga. Si se van a agregar fragancias, se las añade después de que la emulsión
formada se haya enfriado hasta unos 35 ºC.
Bases hidrosolubles
Las bases solubles para pomadas están formadas por componentes solubles, como lo indica
su nombre, o pueden incluir soluciones acuosas gelificadas. Estas últimas suelen recibir el
nombre específico de “geles” y en los últimos años han sido formuladas específicamente
para maximizar la disponibilidad de las drogas.
Los principales componentes - en algunos casos son los únicos - de las bases hidrosolubles
son los polietilenglicoles, Éstos son líquidos o sólidos céreos identificados por números que
son una indicación aproximada de su peso molecular. El polietilenglicol 400 es un líquido
superficialmente similar al propilenglicol, mientras que el polietilenglicol 4 000 es un
sólido céreo.
Los polietilenglicoles tienen la fórmula química general.
H0CH2(CH20CH2)n - CH2 0H
Son compuestos no volátiles, hidrosolubles o hidromiscibles y químicamente inertes cuyo
peso molecular varía desde algunos cientos hasta varios miles. Las pruebas de parche han
demostrado que estos compuestos son inocuos y su uso continuo confirmó que no son
irritantes.
Los polietilenglicoles de interés como vehículos incluyen los productos 1500, 1600, 4000 y
6000, que van desde sólidos céreos blandos (el políetilenglicol 1500 es similar a la
vaselina) hasta ceras duras. El polietilenglicol 6000 es un material similar a una cera dura
que funde a 58 ºC – 62 ºC; no es higroscópico.
Los polietitenglicoles, en particular el 1500, pueden ser usados como vehículos per se. Sin
embargo, a menudo se obtienen mejores resultados cuando se utilizan mezclas de glicoles
de alto y bajo peso molecular, como ejemplo la pomada de polietilenglicol NF.
Pomada de polietilenglicol NF
Polietilenglicol 3350 400 g
Polietilenglicol 400 600 g
Método de preparación: Caliente los dos componentes en un baño de agua a 65 ºC. Deje
enfriar y agite hasta que solidifique. Si desea un preparado más firme, sustituya 100 g del
polietilenglicol 400 con igual cantidad de polietilenglicol 3350.
Nota. Si desea incorporar 6-25% de una solución acuosa a la pomada de polietilenglicol,
sustituya 50 g del polietilenglicol 3350 por igual cantidad de alcohol estearílico.
La hidrosolubilidad de los vehículos de propilenglicol no asegura la disponibilidad de las
drogas contenidas en el vehículo. Como el estrato córneo hidratado es un factor importante
en la penetración de las drogas, el uso de vehículos de polietilenglicol, anhidros
y no oclusivos, en realidad puede obstaculizar la absorción percutánea a causa de la
deshidratación del estrato córneo. Además, a pesar que los PEG son compatibles con una
gran cantidad de medicamentos, se menciona en la literatura incompatibilidad con algunos
antibióticos como Bacitracina y Sulfato de Neomicina.
También se clasifican como bases hidrosolubles los vehículos de geles acuosos que
contienen agua, propileno y/o polietilenglicol y gelificados con un carbómero ( carbopol) o
un derivado de la celulosa. Las bases de esta naturaleza, a veces denominadas geles, pueden
ser formuladas para optimizar la administración de una droga, en particular de los
esteroides. En un preparado de este tipo el propilenglicol se usa como solvente de
esteroides y también como antimicrobiano o conservador.
Los agentes gelificantes usados en estos preparados pueden ser no iónicos o aniónicos. Los
no iónicos incluyen derivados de la celulosa, como la metilcelulosa o la hidroxipropil
metilcelulosa. Estos derivados forman geles cuando se disuelven en agua pero también
muestran características de solubilidad invertida. Las celulosas son humedecidas, es decir
dis-persadas en agua caliente, y luego enfriadas para producir la solución. La
carboximetilcelulosa sódica es una forma iónica de agente gelificante celulósico. Tiene una
solubilidad convencional y no es insoluble en caliente.
Los carbómeros son la designación usada por la USP para diversos ácidos poliméricos que
son dispersables en agua pero insolubles en ella. Cuando la dispersión del ácido es
neutralizada con una base se forma un gel transparente y estable. El carbómero 934P es
fisiológicamente inerte y en esencia no es irritante ni sensibilizador. Otros ca.rbómeros para
los cuales aparecen monografías en la USP incluyen los carbonos 910, 940, 941 y 1342.
Tienen amplia aplicación en la obtención de geles anestésicos (Gel de xilocaína al 2%).
Otro agente gelificante es el silicato coloidal de magnesio y aluminio ( Veegum). Se trata
de un agente emulsionante y suspensor inorgánico, además de gelificante. Las dispersiones
de Veegum son compatibles con alcoholes (20 a 30%), acetona y glicoles. A menudo se lo
usa como estabilizante de geles, más que como el único agente gelificante.
El alginato de sodio y el éster propilenglicol del ácido algínico (Kelcoloid) también son
gelificantes satisfactorios. El alginato de sodio es un coloide hidrófilo que funciona
satisfactoriamente entre los pH 4,5 y 10; el agregado de iones calcio gelifica las soluciones
líquidas de alginato de sodio.
Preparación
La preparación o elaboración de pomadas depende del tipo de vehículo y de la cantidad que
se va a preparar. El objetivo es el mismo, es decir, dispersar uniformemente a través del
vehículo una o más droga(s) finamente subdividida(s) o disuelta(s). Normalmente los
materiales de la droga están finamente pulverizados antes de ser dispersados en el vehículo.
Incorporación por levigación
La preparación de pequeñas cantidades de pomada por el farmacéutico, desde unos 30
gramos en adelante, puede efectuarse usando una espátula y una plancha para pomadas (de
porcelana o de vidrio). El material finamente pulverizado es levigado íntegramente con una
pequeña cantidad de la base para formar un concentrado. Luego se diluye el concentrado
geomé-tricamente con el resto de la base. Este procedimiento es particularmente útil con
vaselina o bases oleosas.
Si el medicamento es hidrosoluble puede ser disuelto en agua y la solución resultante se
incorpora en el vehículo usando una pequeña cantidad de lanolina si la base es oleosa. En
general alcanza con usar una cantidad de lanolina anhidra de igual volumen a la cantidad de
agua utilizada.
Cuando las pomadas se hacen por incorporación en cantidades demasiado grandes para ser
manipuladas con una plancha y una espátula se usan mezcladores mecánicos. Para este
propósito en general se emplean mezcladores Hobart, pony u otros de este tipo. La droga en
forma finamente dividida se agrega de manera lenta o por tamizado sobre el vehículo que
está en la mezcladora rotatoria. Cuando la pomada ya está uniforme, el producto terminado
se puede procesar a través de un molino de rodillos, para asegurar una dispersión completa
y reducir toda aglomeración.
Este procedimiento puede ser modificado preparando y moliendo un concentrado de la
droga en una porción de la base. Luego se dispersa el concentrado en el equilibrio del
vehículo, usando una mezcladora de tamaño adecuado. En ocasiones la base puede ser
fundida para manipularla y dispersarla con más facilidad. En esos casos la droga es
dispersada y la base
se enfría lentamente usando agitación continua para mantener la dispersión.
Es posible incluir los principios activos en caliente si su termoestabilidad lo permite.
Emulsiones
Las cremas y lociones medicinales se preparan por medio de un sistema de calentamiento
en dos fases. Los componentes de la fase oleosa se combinan en un recipiente revestido y
se calientan hasta unos 75 ºC; A esta temperatura los componentes de la fase oleosa son
líquidos y uniformes. En otro recipiente se calientan juntos hasta un poco más de 75 ºC los
componentes de la fase acuosa, incluido el emulsionante. Luego se agrega la fase acuosa a
la fase oleosa, en forma lenta y con agitación constante. Cuando se forma la emulsión se
deja enfriar la mezcla, manteniendo una suave agitación.
En esta etapa del proceso habitualmente se agregan los componentes medicinales en forma
de suspensión concentrada, que por lo general ha sido molida para reducir todos los
agregados de partículas. Los materiales aromáticos o volátiles, por lo común se agregan
cuando la emulsión acabada se ha enfriado hasta unos 35 ºC. En ese momento puede
agregarse más agua para compensar las pérdidas por evaporación ocurridas durante la
exposición y la transferencia a las temperaturas más elevadas en que se forma la emulsión.
Mientras el producto permanece en el recipiente a granel se realizan procedimientos de
control de calidad, por ejemplo para verificar el pH, los componentes activos, etc. Si el
control es satisfactorio se llenan los envases adecuados con el producto.
Conservadores en bases para pomadas
Las sustancias conservadoras antimicrobianas se incluyen en la fórmula de las pomadas
para mantener la potencia y la integridad del producto y para proteger la salud y la
seguridad del consumidor. La USP aborda este tema en su monografía sobre: ―Atributos
microbiológicos de los productos farmacéuticos no estériles‖. El significado de los
microorganismos en los productos no estériles debe ser evaluado en términos de uso del
producto, naturaleza del producto y riesgo potencial para el usuario. La USP sugiere que los
productos aplicados en forma tópica deberían estar libres de P. aeruginosa y S. aureus.
Los atributos de un sistema conservador ideal han sido definidos por diversos autores
como:
Efectivos en concentraciones relativamente bajas frente a un amplio espectro o variedad de
microorganismos que podrían causar enfermedad o deterioro del producto.
Solubles en la concentración requerida.
Atóxicos y no sensibilizantes en las concentraciones usadas
Compatibles con los componentes de la fórmula y los componentes del envase.
Libres de olores o colores objetables.
Estables en un amplio espectro de situaciones.
Baratos.
Ningún conservador o sistema conservador satisface todos estos criterios ideales. En
realidad, las sustancias conservadoras alguna vez consideradas mas aceptables, si no
ideales, ahora son cuestionadas. El metilparabeno y el propilparabeno, cuya frecuencia de
uso en fórmulas cosméticas marcha segunda y tercera respecto del agua, ahora han sido
asociados con reacciones alérgicas.
Los parabenos tópicos no parecen constituir un riesgo significatjvo para el público, sobre la
base de su bajo índice de sensibilización y su baja toxicidad global.
En la literatura especializada se mencionan las sustancias conservadoras alternativas
disponibles para su uso en bases para pomadas y se comentan sus posibles limitaciones.
Conviene hacer notar que, con pocas excepciones, la mayoría de estos productos no tienen
una historia de medio siglo de uso ni han sido sometidos a amplios, estudios con las
pruebas del parche, al contrario de lo que ocurre con los parabenos.
La eficacia conservadora se evalúa sobre la base de la cantidad de microbios muertos o
cuyo crecimiento es inhibido, según lo determinado en el esquema de muestreo
seleccionado. Para el procedimiento del desafío con microorganismos resultan críticos el
nivel de gérmenes en el inóculo, el esquema de muestreo y la interpretación de los datos.
El sistema conservador debe ser evaluado en términos de estabilidad física y química en
función del tiempo, además de serlo en sus efectos antimicrobianos. Esto suele llevarse a
cabo realizando mediciones antimicrobianas y también análisis químicos.
Inocuidad, pruebas de inocuidad y toxicidad
La inocuidad se define como el estado en que no se producen lesiones (sufridas o
causadas). La inocuidad no es absoluta, pero debe ser considerada en el contexto de las
condiciones de uso. La toxicidad se refiere a una sustancia o producto específico y a los
efectos adversos sobre un sistema causados por tal sustancia o producto que actúa por un
tiempo dado a un nivel de dosis específica.
Las bases de las pomadas pueden causar irritaciones o reacciones alérgicas. Las reacciones
alérgicas suelen vincularse con un componente específico de la base. Las reacciones
irritantes son más frecuentes y más importantes, de allí que se hayan ideado numerosos
procedimientos para comprobar niveles de irritación, tanto en animales como en seres
humanos. En la evaluación de los resultados de las pruebas realizadas en animales deben
incluirse las consecuencias de las diferencias entre las especies y la especificidad.
Es probable que la prueba de irritación cutánea de Draize en conejos sea el parámetro más
común para este propósito. En este procedimiento el material a probar se aplica
repetidamente sobre la piel afeitada del dorso del conejo. El material de prueba puede ser
comparado con uno o más materiales de control.
En los seres humanos se utilizan distintas pruebas para medir la irritación, el potencial de
sensibilización y la fototoxicidad. Entre las pruebas más comunes se encuentran:
Estudio de irritación acumulativa en 21 días
En esta prueba el compuesto a investigar se aplica diariamente en el mismo sitio de la
espalda o de la cara palmar del antebrazo. Los materiales en prueba se aplican por debajo
de una cinta oclusiva y los puntajes se determinan cada día. La prueba de aplicación y el
puntaje se repite diariamente durante 21 días o hasta que la irritación produzca un puntaje
máximo predeterminado. Los puntajes típicos de eritema son:
0 = sin reacción visible
1 = eritema leve
2 = eritema intenso
3 = eritema intenso con edema
4 = eritema intenso con edema y erosión vesicular
Por lo general se utilizan 24 sujetos para esta prueba. Otras variantes usan menos sujetos y
tiempos de aplicaciones más breves.
Prueba del parche de Draize-Shelanski, de sensibilización
Esta prueba, que ha sido diseñada para medir el potencial para producir sensibilización,
también provee una medida del potencial irritativo. En el procedimiento usual se aplica el
material de prueba o una solución conveniente bajo oclusión, en un mismo sitio, durante
períodos de 24 horas en períodos alternados de 10 días. Después de un período de descanso
de 7 días el material de prueba se aplica otra vez en un sitio nuevo, durante 24 horas. Los
sitios de prueba se leen al retirar el parche y de nuevo 24 horas más tarde. Se utiliza la
escala de eritema de 0 a 4. Lo usual es utilizar un panel de 100 individuos en la prueba.
Prueba de maximización de Kligman
Esta prueba se usa para detectar el potencial sensibilizador por contacto de un producto o
material. El material de prueba se aplica bajo oclusión en el mismo sitio por períodos de 48
horas. Antes de cada exposición el sitio puede ser pretratado con una solución de
laurilsulfato de sodio bajo oclusión. Después de un intervalo de 10 días el material de
prueba se aplica de nuevo en un sitio diferente por 48 horas, bajo oclusión. El sitio de esta
prueba puede ser tratado brevemente con una solución de laurilsulfato de sodio.
La prueba de maximización es de menor duración y utiliza menos sujetos que la prueba de
Draizer-Shelanski. El uso de laurilsulfato de sodio como pretratamiento aumenta la
capacidad para detectar alérgenos más débiles.
Estos métodos de prueba también son adecuados para detectar irritantes débiles y
sensibilizantes por contacto débiles. Sin embargo, los resultados positivos no descalifican
automáticamente el uso de una sustancia por insegura. El riesgo real del uso depende de la
concentración, del período de uso y del estado de la piel. El peróxido de benzoílo es un
potente sensibilizante en pruebas como la de Draíze-Shelanski y de la maximización, pero
la incidencia de sensibilización en pacientes con acné es baja.
Envasado y etiquetado
Las pomadas suelen envasarse en potes para pomada o en tubos de metal o plástico de
tamaño conveniente. Los potes para pomada están disponibles en tamaños de 15 g a 470 g;
los tubos tienen capacidades de 3,5 g (frecuentes en productos oftálmicos) a 120 g o más.
Potes para pomadas. Se dispone de potes de vidrio o de plástico con tapa a rosca derecha.
Se usan envases de vidrio transparentes, de color ámbar u opacos, así como de plástico,
polietileno de alta densidad, blancos u opacos. También existen tapas de metal o de
plástico, con una variedad de revestimientos internos para asegurar un cierre hermético y a
prueba de polvo. Esos revestimientos suelen ser laminados de papel o de plástico o discos
pegados o adaptados de otro modo al cierre.
Los potes para pomada son l!enados mecánicamente hasta un poco menos de su capacidad,
para minimizar el contacto entre la pomada y la tapa o el revestimiento interno de la tapa.
Los potes para pomada llenados a mano por el farmacéutico también deben ser acabados de
forma tal que se evite el contacto entre la pomada y la tapa. Esto se logra fácilmente usando
con habilidad una espátula flexible. La espátula se aplica con fuerza a través del pote de
pomada mientras se la deprime ligeramente dentro de ella y se obtiene una depresión cónica
estéticamente aceptable. El mismo resultado puede obtenerse deprimiendo la espátula en el
centro del pote lleno y haciendo girar gradualmente el pote contra la espátula quieta. Quizás
éstos parezcan detalles sin importancia, pero se trata de tiempo bien empleado para evitar
que parte del contenido del pote sea retirado inadvertidamente con la tapa, cuando el
paciente abre el pote.
Tubos para pomadas. Se dispone de tubos para pomada fabricados con estaño, con aluminio
o con una creciente variedad de materiales plásticos. Estos últimos normalmente son de
polietileno, polipropileno u otros plásticos flexibles y sellables por calor. Los tubos para
pomada tienen evidentes ventajas sobre los potes ya que minimizan el uso de los dedos, el
contacto con el polvo y el aire y la exposición a la luz.
Según el tiempo de almacenamiento, cabe considerar una serie de factores al seleccionar un
tubo para pomada. Hay que analizar el contacto con el metal y la posibilidad de una
inestabilidad catalizada por iones metálicos. Por el contrario, los tubos de plástico pueden
mancharse y teñirse por migración de materiales coloreados hacia las paredes del tubo; el
alquitrán de hulla en pomada puede producir esos cambios de color. Las interacciones con
el tubo metálico o plástico pueden ser reducidas mediante un revestimiento interno. Estos
revestimientos por lo general son películas epóxicas que asumen el contacto primario con el
producto.
La conveniencia de los envases para pomadas, sean éstos potes o tubos, debe ser verificada
con pruebas adecuadas antes de su empleo. Antes de la selección final de un pote o un tubo
se debe establecer la compatibilidad y la estabilidad física y química por medio de pruebas
adecuadas.
El llenado de tubos en mayor escala se realiza con equipos automáticos que limpian los
tubos con aire a presión, los llenan, los pliegan y comprimen el extremo en una sola
operación. Algunas máquinas imprimen la fecha de vencimiento en la superficie plegada.
En operaciones de elaboración en gran escala se están usando cada vez más tubos de
plástico. Desde el punto de vista del llenado los tubos de plástico se manipulan en forma
similar a los tubos de metal. En cambio, el paso final es un cierre térmico y sin dobleces en
el extremo.
Etiquetado de los tubos para pomada. La fijación de etiquetas en los tubos para pomada es
una dificultad menor complicada por el aspecto desagradable que adquieren muchos de los
tubos durante su uso. La etiqueta puede quedar obliterada y ser difícil de leer; además, a
menudo se pierde. Como regla general, la etiqueta debe fijarse a sí misma, es decir, tiene
que rodear completamente el tubo. Debe estar pegada al tubo, cerca de su cuello.
En la fabricación en gran escala los tubos se rotulan de diversos modos. Pueden usarse
etiquetas de papel o impresión directa sobre el tubo de plástico; la fecha de vencimiento y
el número de código del lote pueden grabarse como parte del procedimiento de plegado del
tubo.
Sesión 10: Suspensiones. Definición. Clases. Aspectos fisicoquímicos. Tecnologías de elaboración. Formulación.
SUSPENSIONES
En forma general son sistemas dispersos (Heterogéneos) de partículas sólidas en un liquido,
en una masa plástica (pomadas) o en fundidos solidificados (supositorios).
Suspensión farmacéutica
Es una dispersión grosera que contiene material insoluble finamente dividido, suspendido
en un medio líquido para darse por vía oral, inyectarse por vía intramuscular o subcutánea,
aplicarse a la piel en tópicos o para uso oftálmico. Así mismo ocasionalmente se preparan
en forma seca para hacerlos suspensión al dispensarlos, mediante la adición de un vehículo
apropiado.
Tiene dos fases, la sólida dispersa o discontinua y la fase liquida, dispersante continua.
Las suspensiones se justifica por:
1. La insolubilidad de la droga a administrar: El límite de la solubilidad de la droga activa a
administrar es tal, que para obtener una dosis adecuada en forma líquida sería necesario
administrar volúmenes demasiado grandes.
2. La inestabilidad de la droga en solución: Por lo cual se preparan sus derivados (Sales) los
cuales son insolubles y cuando se suspenden en agua, son estables por periodos
prácticamente indefinidos.
3. Prolongación del tiempo de acción en el organismo: Lograda por su insolubilización en
medio acuoso (Penicilina G Procaína).
4. Sabor no Atractivo: Drogas que tienen sabor no aceptables por lo que es necesario
adsorberse sobre una partícula inerte y ser administrada en una suspensión
Medicamentos en forma de suspensión:
Propoxifeno (Analgésico), hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, pamoato de
pirantel, tiabendazzol (Antihelmíntico), palmitato de cloranfenicol (Antibiótico),
oxitetraciclina, metaciclina, tetraciclina, nitrofurantoína, sulfametoxazol, sulfiroxazol,
pirimidina (Anticonvulsivo), simeticona (Antiflatulento), miristatina, griseofulvina,
trifluoro promacina (Antixxx), clorotiacida (diuretico). “Suspensiones secas” :
Amoxicilina, ampicilina, cefalexina, dicloxacilina, eritromicina, penicilina b. Tetraciclina
ASPECTOS FISICOS Y FISICOQUÍMICOS
Energía superficial: Es la energía libre asociada la superficie de la interfase, o bien es la
energía (trabajo) necesaria para modificar en un centímetro cuadrado la superficie de la
interfase:
W = (-dG) = dA = Constante de tensión superficial
E = S
Como se observa al aumentar la superficie interfacial aumentará la energía, con signo
negativo. El benceno tiene una tensión superficial en contacto con el aire de 28.9 dinas/cm,
queremos conocer el trabajo necesario para aumentar su superficie a 20 cm2 , bastará
multiplicar 29.8 * 20 = 578 ergios. El oro tiene una tensión superficial de 1 100 dinas/cm-1,
platino 1500, NaCl 196, etc.
En la naturaleza los procesos que se efectúan en condiciones de presión y de temperatura
constantes evolucionan espontáneamente, siempre en el sentido de disminuir su energía
libre, y por tanto disminuir su superficie.
Por el tamaño de partícula de los polvos utilizados para las suspensiones farmacéuticas (0.2
a 50 micras) es de esperar la presencia de una gran superficie, y así una gran energía (los
sólidos tienen una energía superficial mucho mayor que los líquidos). Esta energía tenderá
a disminuir en el transcurso del tiempo disminuyendo su superficie, aglomerados en la base
del recipiente llamados cementos, pastas, tortas, etc. muy difíciles de resuspender.
Potencial de superficie: Una partícula sólida o una gotita de liquido no miscible pude tener
carga eléctrica porque un exceso d iones de un signo puede estar presente en la interfase.
Los iones que confieren carga pueden ser componentes de la misma partícula, (partículas
sólidas lipófilas de cargan negativamente) impurezas del líquido de la fase externa o iones
tensioactivos adsorbidos preferencialmente en la interfase.
Se debe tener en cuenta que las partículas dispersadas en un liquido pueden cargarse por :
a. Adsorción Selectiva de un ion presente en el medio de la solución. Puede ir un ion
añadido o, en el caso del agua pura, OH– OH+ (Hidroxilo, hidronio). La masa de partículas
dispersas en agua adquieren una carga negativa debido a la adsorción del hidróxido (OH).
b. Los grupos iónicos de la partícula (COOH) sobre la superficie. En este caso la carga es
una función de su pKa y pH
c. Menos común, cuando exista una diferencia en la constante dieléctrica entre la partícula
y el medio de dispersión.
La carga de las partículas da lugar a una potencial de superficie V en la superficie de la
partícula. Las cargas negativas atraen iones con carga positiva, produciendo una doble capa
iónica que según Stern, tiene la estructura mostrada en la figura siguiente. En tanto que la
capa interna de la doble capa está fijada a la superficie limitante, la porción externa muestra
un ordenamiento laxo por lo que tiende a penetrar en la fase líquida. La capa exterior así
formada sometida a un movimiento molecular browmiano o
a un movimiento térmico, presente una distribución difusa de iones positivos y
negativos en la que los iones con carga del mismo signo se repelen mutuamente en el
interior de la capa; la capa externa se denomina capa de Gouy (o difusa) y la capa
interna se conoce como capa de Helmholtz. A una cierta distancia de cada partícula, la
carga eléctrica carece ya de efecto. Esta es una zona neutra. La “carga verdadera ” de las
partículas potencial de Nernst se caracteriza por la diferencia de potencial entre la
superficie de la partícula y la zona neutra. “No puede determinarse experimentalmente”.
La diferencia de potencial de las capas difusas se denomina potencial eléctrico o
potencial Z( ’).
El potencial medido (potencial ’) por lo contrario representa solo la diferencia de
potencial entre la capa de Helmholtz fijada a la superficie limitante y el plano de
corte.(Electroforesis)
El potencial Z caracteriza la energía de repulsión. Depende del producto de la
distancia de separación por el reciproco del radio efectivo de la doble capa
eléctrica. Por otra parte, una elevada densidad de partículas puede oponerse ala energía
de repulsión y repercutir negativamente en la estabilidad de una suspensión.
De acuerdo con los datos bibliográficos se considera optimo un potencial Z de 100 mV
aproximadamente; por debajo de 25 mV el sistema se vuelve cinéticamente inestable a
la floculación y puede producirse agregación. Puede darse que el medio sea aceite con
una constante dieléctrica baja y el grosor de la capa pequeña.
Estructura de la doble capa según Stern
a b c d
a’ b’ c’ d’
- a – a’ es la superficie del sólido (iones adsorbidos), hoy positiva, pero puede en otros
casos ser negativa.
- La partícula por tener iones positivos está cargada ahora positivamente
- Aún b - b’ es positiva, es la verdadera superficie ( plano de corte) antes que a – a’ ,
contiene contraiones en medio acuoso, la unión es fuerte.
- Entre b - b’ y c - c’, hay exceso de iones negativos.
- Más allá de c - c’ la distribución de iones es uniforme y por tanto la carga eléctrica es
neutra.
- La primera capa está entre a – a’ y b - b’, muy apretada.
- La segunda capa está entre b - b’ y c - c’, la cual es más difusa.
Ojo: Se debe recodar que el sistema completo y neutro aunque existan regiones con
distribución de carga diferente.
Puede ocurrir otras dos situaciones:
1.- Si los contraiones están en igual número en la capa apretada, entonces la neutralidad
ocurre en b-b’ antes que en c-c’ .
2.- Si los contraiones exceden a la de carga positiva entonces la carga neta será negativa, y
por tanto la capa b-b’ y c-c’ presentarán mayor carga positiva para neutralizar.
Potencial de Nerst: Es la diferencia de potencial entre la superficie actual y la región electro
neutra (potencial en a - a'). POTENCIAL ELECTRO TERMODINAMICO.
Potencial Zeta: Potencial ELECTROCINETICO. () Zeta. Es la diferencia de potencial entre
la superficie de la capa estrechamente unida (plano de corte b - b') y la región electro neutra
de la solución.
Fuerzas de London – Van Der Walls:
Las fuerzas atractivas entre las partículas sólidas de una suspensión pueden generarse por
interacciones entre dipolos permanentes o inducidos, existentes o creados en las partículas,
estas fuerzas son las llamadas de London – Van Der Walls, los cuales están en relación
inversa a la distancia.
Es de esperar que en suspensiones que tienen un elevado contenido de partículas por unidad
de volumen de la fase líquida al estar las partículas muy cercanas entre si, la intensidad de
las fuerzas atractivas será muy grande.
Movimiento Browmiano:
En sistemas cuyo tamaño de partículas suspendidas es alrededor de 2 a 5 de diámetro
dependiendo de la densidad de las partículas y del medio. Este movimiento se opone
fundamentalmente a la fuerza gravitatoria que tiene el efecto de provocar la sedimentación
de las partículas. Generalmente es aplicable a 0.05 poises.
Ley de Stokes:
La velocidad de sedimentación de una colección uniforme de partículas esféricas está
regida por la ley de stokes, expresada:
V = 2r2 (d1 – d2)
9n
Aunque las condiciones de una suspensión farmacéutica no son estrictamente iguales para
los fijados para la ley de Stokes, esta suministra factores que pueden influir en el indica de
sedimentación: La velocidad de sedimentación influye junto con el tamaño de las partículas
siempre que estas se mantengan en estado defloculado. El índice de sedimentación es
función inversa de la viscosidad del medio de dispersión, pero una excesiva viscosidad es
indeseable. Aplicable a concentraciones de 2g/100mL . Pero si la concentración es de
10g/100mL.
Mojabilidad de las fases dispersas, flotación:
Existen sustancias pulveriformes que se dejan dispersar fácilmente en líquidos, pero a veces
a algunos de ellos resulta difícil conseguir tal dispersión. El grado de mojabilidad
responsable del diverso comportamiento de las sustancias pulveriformes en cuanto ala fase
dispersa. Los cuerpos sólidos insolubles pueden fijar o almacenar líquidos en su superficie.
Esta adsorción se denomina “liosorción” , y de ella depende la mojabilidad de una
sustancia. La capa de solvato que se forma se denomina liósfera. La mojabilidad depende
las características de ambas fases.
Las sustancias pulveriformes solo producen suspensiones homogéneas y de baja viscosidad
cuando gozan de suficiente mojabilidad.
La mojabilidad está relacionada con el ángulo del borde o el ángulo húmedo, el cual es
agudo entre la superficie del sólido y el líquido de dispersión.
En el agua se forma así (alrededor de cada partícula) una capa de solvato constituida por
moléculas de disolvente. Esto evita la aglomeración en forma de agregados de partículas
individuales, lo que garantiza la formación de una suspensión finamente dispersada. La
capa de adsorción está compuesta por moléculas del medio dispersante como por
iones o moléculas de la fase dispersa, formando una cubierta, que opone cierta
resistencia mecánica a la aglomeración, y además la nube iónica formada produce
fuerzas de repulsión de Coulomb. Mientras más fuerte sea la cubierta de solvato
mayor será la carga eléctrica, mayor la repulsión. Solamente con movimiento
brownmiano las dos partículas pueden confluir.
Las sustancias difícilmente mojables (ángulo de borde obtuso), tienen gran afinidad por
el aire (azufre, grafito, sulfuro) formando aglomerados menos densos que el agua (por
inclusión del aire) flotando en el líquido suspensor. Muchos medicamentos lipófilos
muestran este comportamiento.
Tipos de sistemas en suspensión
Los sistemas dispersos sólido/líquido pueden presentarse como:
Sistemas Defloculados:
Son sistemas heterogéneos (sólido - líquido) con las siguientes características:
- Las partículas existen en suspensión en cantidades separadas.
- Tienen un potencial Z mayor a 25 mV.
- Fuerzas de repulsión mayores que las fuerzas de atracción London.
- La sedimentación es baja porque cada partícula sedimenta por
separado y su tamaño es mínimo.
- El sedimento se forma lentamente.
- El sedimento se hace muy compacto debido al peso de las capas
superiores del material sedimentado. Las fuerzas de repulsión entre
partículas son vencidas y se forma una pasta dura difícil o imposible
de volver a dispersar.
- La suspensión tienen aspecto agradable porque el material
suspendido sigue estándolo durante un tiempo relativamente largo. El
sobrenadante también sigue turbio incluso cuando hay un sedimento
visible.
- Se produce un sedimentación libre, por estratos. Ver Figura siguiente:
Sistemas Floculados:
Son sistemas heterogéneos (sólido - líquido) con las siguientes características:
- Las partículas forman agregados no compactos.
- Potencial Z menos de 25 mV.
- Fuerzas de atracción (London) mayores que los de repulsión.
- La velocidad de sedimentación es alta porque las partículas
sedimentan en flóculos que son grupos de partículas.
- El sedimento se forma rápidamente.
- El sedimento es poco compacto y tiene forma de andamio o tablado.
Las partículas no se unen firmemente ni se forma una torta o pasta
dura y densa. El sedimento es fácil de redispersar volviendo a formar
la suspensión original.
- La suspensión tiene aspecto desagradable debido a la rápida
sedimentación y a la presencia de una región sobrenadante clara
evidente. Esta puede reducirse si el volumen del sedimento se
agranda. Idealmente dicho volumen debe incluir el volumen de la
suspensión.
- Se produce una sedimentación descendente, dificultosa. Ver figura
siguiente.
Sesión 11: Supositorios. Definición. Usos. Absorción Rectal. Clasificación. Excipientes. Tecnologías. Control de Calidad.
SUPOSITORIOS
Definición: Los supositorios son preparados sólidos de diversos
pesos y formas, por lo general medicados, que se reintroducen en el
recto, vagina o uretra. Luego de su inserción estos se funden o se
disuelven con los líquidos de la respectiva cavidad; produciendo
efectos locales o sistémicos.
Su uso se remonta a 4,000 o 5,000 anos A.C., con la finalidad de producir
acción local o para la evacuación del intestino. Las bases utilizados
eran jabón, seda, cera de abejas, etc.
Su uso recobra importancia cuando el farmacéutico Francés Baumé
recomienda el uso de la manteca de cacao (1750). Desde 1880 se
conocen los supositorios de glicerina.
Ventajas:
Los supositorios ofrecen ventajas sobre las formas farmacéuticas orales:
- En caso de vómitos, obstrucción gastrointestinal, etc.
- Cuando los principios activos pueden ser inactivados por las
reacciones gástricas ácidas, o por las secreciones enzimáticas
intestinales.
- Cuando el principio activo se altera durante su primer paso por el
hígado
- Cuando el enfermo no quiere ingerir un medicamento debido a
sus caracteres organolépticos desagradables o existe riesgo de
una irritación gástrica (de esta manera se puede evitar la vía
parenteral)
- Cuando existe inconsciencia. (niños)
Desventajas:
- El inicio de la actividad terapéutica es frecuentemente mas tardía
que por otras vías.
- La cantidad total del principio activo absorbido es, algunas veces,
menor de la que se absorbe por otras vías.
- Motivos estéticos (Inglaterra)
Tipos:
Supositorios Rectales:
La USP indica para los supositorios rectales de adultos: 3.2 cm. de
longitud, como afinados en uno o ambos extremos y por lo general de
unos 2 gr cada uno. Los usados para lactantes suelen pesar la mitad de
lo que son para adultos.
Aunque mediante supositorios rectales se administran drogas que surten
efectos sistémicos (Teofilina, clorpromazina, hidrato de cloro, aspirina), la
categoría más importante es la de los remedios para la hemorroides
(anestésicos, vasoconstrictores, astringentes, analgésicos). Lidocaína,
propanolol o salicilamida, se haya observado una biodisponibilidad
mayor cuando se administran por vía rectal que por vía oral.
El peso de 2 g. comprende a los de manteca de cacao, pero cuando
se emplean otras bases, el peso puede ser mayor o menor de 2 g.
Un supositorio laxante popular es el de glicerina, el cual ejerce su efecto
por influencia mecánica y por su efecto osmótico.
Supositorios Vaginales:
La USP los describe como supositorios globulosos u ovoides y de 5g de
peso cada uno, utilizados para portar antisépticos, antiparasitarios,
antimicóticos (Trichomona vaginalis, Cándida albicans) y
antibacterianos.
Los óvulos espermicidas pueden considerarse en este tipo, incluyen
sustancias como Nitrato de fenilmercurio o sustancias ácidas que
disminuyen el pH vaginal por debajo de 3.5
Supositorios Uretrales: Estos no están descritos de manera especifica
por la USP por peso ni dimensiones.
Son de forma cilíndrica con base de manteca de cacao, con peso de
4g para los hombres y 2g para las mujeres, de 125 y 50mm
respectivamente. Pueden contener sustancias antibacterianas y
anestésicos.
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN RECTAL
Fisiología anorectal
Una de las ventajas citadas por algunos autores acerca de los
supositorios, es la que estas formas farmacéuticas evitan el efecto de
primer paso, lo cual actualmente no esta sustentado. Se ha demostrado
que una vez administrado el supositorio, este asciende siempre de 5 a 6
cm. por encima del ano. Así pues el supositorio se encuentra fuera de la
zona drenada por las venas hemorroidales inferiores que ocupan la
región anal. La absorción tiene lugar por las venas hemorroidales
medias que están poco desarrolladas, y sobre todo, por las venas
hemorroidales superiores que van a la vena porta a través de la vena
mesentérica inferior. De esta manera los principios absorbidos no
escapan la vía hepática.
Los factores principales que inciden en la absorción de los
medicamentos administrados en supositorios por vía rectal son :
Fisiología Anorectal, vehículo del supositorio, pH en el sitio de absorción,
pKa de la droga, grado de ionización y liposolubilidad, tamaño de
partícula, concentración en el medio. (principio activo)
El recto mide entre unos 150 y 190 mm de longitud y termina en la
abertura anal. El recto vacío contiene unos 2 mL de líquido que
contiene en solución substancias viscosas tipo “mucina”. El pH de este
líquido es cercano al neutralidad (7.2 – 7.4); a causa de la escasa
capacidad buffer, hace que el pH varíe de acuerdo con el pH de la
droga o excipientes.
La estructura anatómica anorectal consta de una túnica serosa
peritoneal, túnica muscular, túnica submucosa que contiene que
contiene el plexo venoso hemorroidal, y una túnica mucosa, formada
por una sola capa de células epiteliales cilíndricas, caracterizada por la
ausencia de vellosidades y de carácter lipoide.
Liberación de las drogas:
Para que un medicamento se absorba este tiene que disolverse y para
ello debe ser liberado de la base. Este fenómeno depende de la base y
de los principios activos. Si la base es grasa luego de fundirse (10
minutos) se forma una emulsión. Y si es hidrosoluble una solución.
Si las drogas son solubles en el excipiente no se liberan con facilidad de
él. Lo hacen lentamente y van disolviéndose en el medio acuoso
circundante (paracetamol).Si la droga es poco soluble (aminofilina) en
el excipiente, se libera con más facilidad y puede llegar al límite de
saturación del fluido rectal.
Un parámetro que ayuda a decidir la base es el índice de hidroxilo
(Base grasa menos de 50).
Absorción:
Liberada la droga se disuelve en el fluido rectal y toma contacto con
muchas zonas de absorción. Para que la droga pueda absorberse o
ejercer su acción local, es preciso que la emulsión o solución formada
bañe adecuadamente la mucosa. La absorción es más eficiente si el
fármaco va solubilizado en la fase acuosa de una emulsión O/A. Si fuese
A/O, la fase dispersante encubriría los glóbulos de solución acuosa y su
liberación más lenta.
El tamaño de la partícula es un factor importante en la disolución y
absorción de las drogas, tal como ocurre en la absorción
gastrointestinal. Se ha demostrado que las drogas cuyo tamaño d
partícula están comprendidas entre 50 y 100m se absorben más rápido
que los que tienen un tamaño comprendido entre 300 - 420m.
La disminución de la tensión superficial, en algunos casos, aumenta la
velocidad de absorción y en otros la disminuye. Además como es
sabido, la mayor parte de los agentes tensioactivos no iónicos se unen a
fenoles, ácidos, entre otros y el complejo formado no es activo
localmente ni atraviesa la pared rectal.
Como se ha señalado el grado de ionización influye en la absorción y
moléculas no iónicas se absorben fácilmente. Esta ionización depende
del pH del medio y, por lo tanto, sistemas reguladores del pH
contribuyen a demorar o acelerar la absorción. El fluido rectal casi no
tiene capacidad tampón.
La concentración de la droga en el fluido rectal puede influir hasta un
limite sobre la absorción; más importante es el coeficiente de partición
base fundida/ agua.
Vehículo del supositorio:
La base ideal para supositorios debe recurrir las siguientes
especificaciones generales:
1. No debe ejercer efecto terapéutico, tanto a nivel local como
sistémico.
2. Debe presentar inercia química adecuada, para que sea compatible
con un gran número de medicamentos.
3. Debe presentar una resistencia mecánica suficiente para poder
vencer la resistencia que opone el esfínter anal en el momento de su
administración.
4. Debe presentar un coeficiente de contracción adecuado para
facilitar la retirada de los moldes, de los supositorios una vez
formados.
5. Debe fundir a una temperatura próxima a la del cuerpo humano.
6. Debe presentar buena capacidad de absorción de agua.
7. Debe tener una estabilidad adecuada y ser bien tolerado por la
mucosa rectal.
8. Debe presentar un intervalo pequeño entre el punto de
ablandamiento y el punto de fusión, para evitar en lo posible la
sedimentación del principio activo, sobre todo si va en suspensión.
9. No ser Tóxica ni irritante para las mucosas.
10.Fundirse o disolverse en los líquidos rectales
Excipientes para supositorios:
Elegir un excipiente para supositorios que deben contener principios
medicamentosos, es una decisión muy importante en la formulación de
estas formas farmacéuticas por la relevancia que esto tiene en la
liberación del medicamento, para ejercer su acción local o sistémica.
Uno de los primeros requerimientos de los excipientes para supositorios
es que éstos permanezcan sólidos a temperatura ambiente y blandos,
fundidos o disueltos a temperatura corporal.
Clases de excipientes: Es conveniente clasificar a los excipientes de
acuerdo a sus características fisicoquímicas, en dos categorías y un
tercer grupo misceláneo: 1) Bases o excipientes grasos u oleaginosas 2)
Bases hidrosolubles o hidrofílicas 3) Bases misceláneas, generalmente
combinaciones de sustancias hidrofílicas y lipofílicas.
Bases Grasas:
Manteca de cacao:
Es una grasa (USP) obtenida de las semillas tratadas de Teobroma
cacao . Con anterioridad a la II Guerra Mundial era prácticamente el
único excipiente utilizado para fabricar supositorios.
A temperatura ambiente es sólida de color blanco amarillento, de
aroma a chocolate. Químicamente es un triglicérido (combinación de
glicerina y no o diferentes ácidos grasos) principalmente de
oleopalmitoestearína. Su punto de fusión varía entre 30 – 36°C, valores
ideales para fundirse a temperatura corporal. Tiene algunas desventajas
como, de contraerse muy poco y adherirse a los moldes, exhibir un
marcado polimorfismo (diferentes formas cristalinas), no es miscible con
los líquidos del organismo, lo cual podría inhibir la difusión de las drogas
liposolubles a los sitios afectados. Las formas polimorfas son: Formas
metaestable t (18°C), Forma metaestable a (22°C), Forma metaestable
b’ (24°C) Forma estable b (35°C). Intervalo de reblandecimiento
relativamente estrecho (3ºC).
Si preparar los supositorios se calienta demasiado el aceite de
Teobroma, es decir a unos 60°C, se moldea y se enfrié los supositorios ,
fundirían a menos de 30°C. La fusión requerida es de 45-50°C. Al
calentarlo a unos 60°C y enfriarlo rápidamente, se cristaliza en su forma
a (22°C); esta forma por ser metaestable puede llegar a la forma b en
unos cuantos días.
El índice de yodo halla entre 35 y 43; y el de acidez es 4, siendo su
enranciamiento fácil (ácido linoleico) y por ello se debe guardar en un
lugar fresco, seco, y al abrigo de la luz. Absorbe sólo el 20 a 30% de
agua.
Ciertas drogas deprimen el punto de fusión de la manteca de cacao. El
hidrato de cloral es la más importante de estas sustancias porque su
dosis hipnótica por vía rectal de 0.5 a 1 gramo ocasiona una depresión
sustancial del punto de fusión.
Este efecto puede contrarrestarse con el agregado de cera blanca
(4%), espermacetic (20%). Las cantidades agregadas no deben ser
excesivas, debe controlarse midiendo su punto de fusión. También debe
tenerse en cuenta la influencia de estos aditivos sobre la
biodisponibilidad.
Glicéridos semisintéticos: Puesto que la manteca de cacao está
alejada de ser un buen excipiente, se han ensayado otros como los
aceites hidrogenados, que tampoco basta para conferir las condiciones
deseables para una base de supositorios. De ahí que se hubiera
pensado en preparar glicéridos con cualidades necesarias. Estos se
obtienen saponificando aceites de palma o coco, luego se acidifica el
medio para obtener los ácidos grasos, los cuales se separan por
destilación al vacío, constituyendo cabeza los ácidos de C6 a C10 y la
cola los no saturados de C18 o más. El destilado intermedio constituido
por ácidos grasos saturados de 12, 14 y 16 carbonos contienen también
ácidos no saturados; en conjunto se hidrogenan y posteriormente se
esterifcan con exceso de glicerol. Se conocen el nombre de ADEPS
(Massa Estearinum o Estearina. Suppocire, Witepsol).
Se obtienen masas con puntos de fusión 1 a 2°C superior (35-37C) a los
de solidificación, tienen un índice de yodo bajo (7), permitiendo mejorar
su conservación. La facilidad con que se solidifican permiten un alto
rendimiento de fabricación.
Bases hidrosolubles e hidrofílicas: Los principales miembros de este
grupo son las bases de gelatina glicerinada y las bases de
polietilenglicoles.
La USP da las siguientes indicaciones para preparar supositorios de
gelatina glicerinada. Se pesan los principios medicamentosos en un
recipiente previamente tarado, luego se adiciona agua para hacer
unos 10 g., se disuelve o se mezcla dependiendo de la solubilidad de la
sustancia medicinal. Adicionar 70 g de gelatina y mezclar. Luego
adicionar a la mezcla 20 g de gelatina granulada, mezclar
cuidadosamente para evitar la inclusión de aire y calentar a baño
maría para disolver la gelatina. Verter sobre los moldes y enfriar.
Esta base se utiliza frecuentemente para supositorios vaginales, esta se
mezcla fácilmente con los líquidos fisiológicos. Por la higroscopicidad de
la glicerina estos supositorios deben guardarse protegidos de la
humedad atmosférica. Además estos supositorios pueden irritar los
tejidos por quitarles su agua, lo cual se minimiza por el agua presente en
su formulación, pero es mejor mojarlos antes de su aplicación. Esta base
también es útil para supositorios uretrales (60% de glicerina, 20% de
gelatina y 20% de medicamento).
Polietilenglicoles: Son polímeros de óxido de etileno y agua
(/°\CH2/CH2\o/CH2\CH2/°) los existen de diferentes pesos moleculares (200,
400, 600 – líquidos -, 1000, 1500, 1540, 3350, 4000 y 6000 – ceras blancas
-).
Las bases se pueden preparar mezclando dos o más tipos de
polietilenglicoles por fusión (carbowax).
Los supositorios de polietilenglicoles se disuelven lentamente en los
fluidos. Se preparan fácilmente mediante moldeado. La mezcla de
droga - glicol se prepara fundiéndola y luego se enfría hasta justo, por
encima del punto de fusión (47-60°C) antes de verterla en los moldes
secos y sin lubricar, así se evita la formación de fisuras por cristalización y
contracción.
Base 1: PEG 1000 (96%) + PEG 4000 (4%)
Base 2: PEG 1000 (75%) + PEG 4000 (25%)
Además pueden presentar problemas de compatibilidad con algunos
principio activo (sulfamidas, barbitúricos, aminofilina), así como efecto
laxante probablemente por causas osmóticas. Por todo ello no se
utilizan mucho.
Bases misceláneas: Se incluyen en este grupo a las bases producto de
la mezcla de grasas y sustancias hidrosolubles o hidrodispersables.
Pueden estar mezcladas química o físicamente.
Algunas son emulsiones generalmente del tipo A/O , con la capacidad
de dispersarse en los fluidos acuosos. Un ejemplo típico es el “estearato
de poloxilo 40”, surfactante activo, el cual es una mezcla de mono y di
estearatos con polioxietilenglicol y glicoles libres (40 es por el número de
unidades de oxietilenos). La base es una cera blanca hidrosoluble, su
punto de fusión es 39-45°C.
Agentes tensioactivos son utilizados en la preparación de bases para
supositorios. La misma manteca de cacao es emulsionada como un
sistema A/O. Estas bases tienen la capacidad de incluir agua reportados
como bases para supositorios “hidrofílicos”. (Tween, Myrg, Aracel). Los
jabones son incluidos en este grupo.
Controles a los excipientes grasos
- Densidad a 15°C: Disminuye o aumenta 0.00065 por °C.
- Indice de refracción.
- Indice de acidez: mg de KOH que neutralizan los ácidos libres de 1
g de grasa. (0.2 mg).
- Indice de saponificación: 200 - 240 (relacionado con la longitud
de ácidos grasos).
- Indice de esterificación : 188 – 195 .
- Indice de yodo: g de I2 en 100 g de muestra (no menor de 7).
- Indice de hidroxilo o acetilo: mg de KOH que neutraliza el ácido
acético usado para acetilar 1 g de grasa. Expresa las cantidades
de mono y diglicéridos en una base grasa. Es una medida de las
posiciones no esterificadas del glicerol.
- Indice de peróxidos.
- Punto de fusión y Punto de solidificación (es deseable que la
diferencia no sea mayor de 3 a 4).
Coadyuvantes .
En ocasiones es necesario añadir conservadores, colorantes,
endurecedores, correctores de la viscosidad y tixotropía (más
interesante que el excipiente fundido sea viscoso, es que presente
tixotropía). Entre estos últimos, se utilizan estearato de aluminio y aerosil.
EVALUACION DE 3ra UNIDAD
TECNOLOGIA FARMACEUTICA 2
NOMBRE:
________________________________________________ FECHA: _______________
____
EVALUACION PRÁCTICA (2 ptos c/pregunta).
1. 1. Las pomadas son preparados con sustancias que pueden ser degradadas
por contaminación microbiana, razón por la cual se agrega a la formulación las
sustancias conservadoras, una de las cuales se menciona a continuación:
a) LSS o Lauril sulfato de sodio b) Tweens o Spans c) Parabenos d)
Polietilenglicoles
1. 2. Son razones para formular un medicamento en forma de SUSPENSION:
1) Debido al sabor desagradable se opta por sus esteres o sales insolubles, 2) La droga es
inestable en solución, 3) No se puede preparar por vía de administración enteral, 4) De
esa forma se mejora la solubilidad 5) Insolubilidad de la droga
Es cierta: (a) 3,4,5 (b) T.A. (c) 1,2,5 (d) 2,3,5 (e)
1,3,4
1. 3. Para elaborar SUPOSITORIOS elija la o las opciones correctas:
(a) La temperatura de fusión debe ser de 37 a 39°C (b) Las partículas deben tener
un tamaño menor de 100 micras (c) No debe haber mucha diferencia de temperatura
entre la masa y el molde
(d) No pueden incorporarse suspensiones (e) Se puede refrigerar después de verter
en moldes
1. 4. Relacione la definición para los excipientes usados en la formulación de
una SUSPENSION:
a. aglutinantes b. humectantes c. viscosantes d. agregantes e. diluyentes f. floculantes
( ) Mezclas de ácidos y sales débiles, Tensioactivos, LSS ( ) Carboximetilcelulosa,
Alginatos, Gomas
1. 5. El cálculo y aplicación del factor de desplazamiento de los supositorios
nos sirve para:
(a) Calculo de la cantidad de excipiente desplazado por el p.a. (b) Hacer formulaciones
exactas y no sobre ni falte materia prima (c) Calcular la cantidad de supositorios a
preparar (d) Conocer la cantidad exacta de p.a. a usar (d) Calculo de la cantidad de p.a.
desplazado por el excipiente
1. 6. La pomada que obtuvimos en práctica denominada “CREMA”, puede
ser denominada como:
(a) Base de Emulsión (b) Base Hidrosoluble (c) Base de absorción (d) Base
Hidrofílica
(e) Base Removible por agua
1. 7. Con respecto a las Suspensiones, relacione según el tipo de aditivo o
excipiente:
a. silicato, talco, acetato b. Carboximetilcelulosa, xantana, silicatos c. Tween, PEG, CMC
d. Tricloruro férrico, ciertos tensoactivos e. parabenos, benzoatos
( ) Suspensores o Viscosantes ( ) Humectantes ( ) Preservante ( ) Agentes
Floculantes
1. 8. Con respecto a conceptos relacionados a las suspensiones, relacione las
opciones correctas:
( ) Formación de sedimento redispersable ( ) Formación de sedimento no redispersable
(a) sedimento de partículas finas (b) sedimento coagulado (c) caking (d) flóculos
1. 9. Se pide elaborar 5,000 supositorios de DIMENHIDRINATO a la dosis de
50 mg
4 ptoss
El peso promedio de supositorio es de 657 mg. El factor de desplazamiento es de 1,7325
¿Cual es la cantidad de base a preparar y fórmula? Explique y escriba su respuesta
_________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________
_____________________
Claves Evaluación de Prácticas:
1) 2) 3) 4) 5)
6) 7) 8) 9) 10)
EVALUACION DE ACTIVIDADES (2 ptos c/pregunta).
1. 1.
4 ptoss
¿Para lograr estabilidad de una suspensión elegiría Ud. una suspensión Floculada o
Defloculada?
¿Por qué?
_________________________________________________________________________
________
_________________________________________________________________________
________
1. 2. Las bases de las pomadas que sirven para tener contacto prolongado con
la piel se clasifican como
a. Bases hidrofílicas b. Bases hidrosolubles c. Bases de Emulsión d. Bases de
absorción
e. Bases hidrocarbonadas
1. 3. Son características a lograr para una suspensión ideal:
a) Viscosidad baja b) Sistema defloculado c) Viscosidad suficiente d)
Sistema defloculado
1. 4. La incorporación de agua en la formulación de una pomada se logra
por:
a) Metilparabenos b) Propilenglicol c) Lanolina d) LSS e) Parafina
1. 5. Para una suspensión estable, escriba V o F de acuerdo al tamaño de
partícula :
4ptoss
Si el tamaño de partícula es muy fino la sedimentación es lenta ( )
Se recomienda partículas de tamaño alrededor de 50 micras ( )
Tamaño de partícula muy fino dará lugar a la formación de
caking ( )
La floculación disminuye la formación de sedimento ( )
1. 6. Es un factor crítico para facilitar la incorporación del sólido en el seno
del líquido:
(a) Humectabilidad (b) Viscosidad (c) Floculación (d) Tamaño de partícula (e) T.A.
1. 7. Son sustancias usada para neutralizar cargas alrededor de las partículas
de una suspensión :
a) Tensoactivos b) Mezcla de sales c) Parafinas d) Viscosantes e) Fase acuosa
1. 8. RSU. Mencione las consecuencias en las personas, materia de su tema de
RSU 3ra. Und.
_________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________
Claves Evaluación de Actividades:
1) 2) 3) 4) 5)
6) 7) 8) 9) XXXX 10) XXXXX
EVALUACION TEORIA:
1. 1. Referente a los tipos de pomadas, relacione las respuestas correctas:
Bases Hidrocarbonadas (a) ( ) Removibles con agua, no untuosas
Bases de Absorción (b) ( ) Anhidras, removibles con agua, geles
Bases Hidrofílicas (c) ( ) Oclusivas, Untuosas, Hidrofóbicas
Bases Hidrosolubles (d) ( ) Oclusivas, Untuosas, pero retienen agua
1. 2. Las bases para POMADAS deben tener un punto de ablandamiento
próximo a los 38°C: V o F
1. 3. Son bases para pomadas consideradas de Emulsión (ya sea O/A o A/O)
(a) Bases Hidrocarbonadas (b) Bases de Absorción ( c) Bases Hidrofílicas (d) Bases
Hidrosolubles
1. 4. Son sistemas dispersos bifásicos heterógeneos
a. Supositorio b. Geles c. Pomada hidrosoluble d. Pomada de Absorción e.
Suspensión
1. 5. La piel está formada por capas lipofólicas e hidrofílicas y como barrera
tiene un comportamiento predominantemente lipofílico: V o F
1. 6. Con respecto a las características de una SUSPENSIÓN, esta debe ser:
a) Homogéneas durante determinado tiempo b) Su sedimento debe ser fácilmente
redispersable
c) Debe tener viscosidad adecuada e) El tamaño de partículas debe ser homogéneo y
pequeñas.
1. 7. Defina: Mojabilidad
a) Capacidad de los cuerpos a disolverse en una solución b) Capacidad de humectación de
una base
c) Capacidad de los cuerpos sólidos a fijar agua en su superficie d) Capacidad del
tensioactivo para facilitar la humectación en la superficie del sólido.
1. 8. Las fuerzas de Coulombs ejercen una influencia grande sobre la
estabilidad de la emulsión, por lo que se deben mantener en el producto
final. Verdadero o Falso
1. 9. Son bases para pomadas consideradas de solución:
a. Bases de Absorción b. Bases Hidrosolubles c. Bases Hidrocarbonadas d.
Bases Hidrofílicas
1. 10. Con respecto a los PROBLEMAS que se encuentran en la formulación de
una SUSPENSIÓN:
a. Debe tener viscosidad adecuada b. Tamaño de partícula menor a 5
micras c. Un sedimento difícil de redispersar d. Cargas electrostáticas
elevadas e. Homogéneas hasta 5 minutos
1. 11. Para que un supositorio pueda ceder su principio activo tenemos las
siguientes consideraciones:
a. Influye el tamaño de partícula b. P.A. de estar en fase lipofílica c. El recto tiene
naturaleza lipofílica d. La aplicación debe ser mayor a los 5 cm de
profundidad e. El p.a. debe estar en la fase acuosa
1. 12. "Las pomadas tienen un punto de ablandamiento y textura pastosa, esta
propiedad la brinda el componente hidrofilico." (V) o (F)
1. 13. El crecimiento de cristales pierde estabilidad en las suspensiones, se puede
prevenir con:
a. Usar partículas con tamaños homogéneos b. Tween c.
Carboximetilcelulosa
d. Gomas o alginatos e. Polietilenglicol
1. 14. Con respecto a la Humectabilidad, elija la respuesta INCORRECTA:
a) Mejora el contacto entre fases b) Mejora la extracción del p.a. c) Es la
capacidad de los cuerpos sólidos a fijar agua en su superficie d) Es la capacidad del
tensioactivo para facilitar la humectación en la superficie del sólido. e) N.A.
1. 15. “Los supositorios se iniciaron con el uso de la mantequilla de cacao debido
a su fácil ablandamiento. Pero ahora es posible sustituirla completamente por
compuestos sintéticos que tienen punto de fusión deseado. Entre ellos tenemos
a mezclas de polientilenglicoles.” V o F
1. 16. Las propiedades de los aditivos para un pomada son:
(a) Se pueden presentar en formas insolubles (b) Deben ser compatibles con todos los
componentes (c) La alteración de sabor es tolerable con su utilidad (d) La
estabilidad es una principal característica (e) La reacción alérgica sobre la piel debe ser
mínima
1. 17. Indique las condiciones en las que se ve afectada la Velocidad de
Sedimentación.
(a) Aceleración de gravedad aumentada (b) Aumento de la diferencia de densidad
(c) Disminución del Diámetro de partícula (d) Aumento de diámetro de partícula
(e) Aumento de viscosidad
1. 18. Referente a los tipos de pomadas, relacione las respuestas correcta:
Bases Hidrosolubles ( ) Bases Hidrocarbonadas ( ) Bases Hidrofílicas ( )
Bases de Absorción ( )
a. Emulsiones A/O b. Emulsiones O/A c. Forma suspensiones d. Mezcla homogénea, no
forma emulsión
1. 19. Para una suspensión estable, marque la correcta:
a) Las fuerzas de repulsión deben ser igual a las fuerzas de atracción b) Las fuerzas de
repulsión deben
ser eliminadas c) las fuerzas de atracción deben ser eliminadas d) debe haber mínima
atracción, pero
mayor que la repulsión e) debe haber mínima repulsión, pero mayor que la atracción.
1. 20. Las bases de solución o hidrocarbondas, con añadido de tensioactivos
pueden retener agua y se pueden denominar:
a) bases de emulsión b) emulsión A/O c) emulsión O/A d) base de absorción e) geles
Claves Evaluación Teórica:
1) 6) 11) 16)
2) 7) 12) 17)
3) 8) 13) 18)
4) 9) 14) 19)
5) 10) 15) 20)
4ra Unidad: VEHICULOS, EXCIPIENTES y
AEROSOLES
Motivación: En esta unidad se analizarán todos los vehiculos y excipientes mostrados en las sesiones de
clase y en el desarrollo de las prácticas, presentado en trabajos grupales, expuestos en clase
y debatidos entre los estudiantes con la mediación del docente.
Se busca que identifiquen, clasifiquen y propongan usos, gama de aplicaciones y
limitaciones con el objetivo de buscar mejorar la forma farmacéutica en cuanto a
biodisponibilidad, seguridad, estabilidad y características psicosensoriales.
Sesión 13: Aerosoles. Tipos. Componentes de su Formulación.
Exposición - Excipientes en la Elaboración de Medicamentos: Cápsulas, Comprimidos, Pomadas, Emulsiones.
Panace@. Vol. IV, n.o 11, marzo del 2003 9 Notas galénicas: aerosoles farmacéuticos (I) Traducción y terminología *Médico traductor. Madrid (España). Dirección para correspondencia: [email protected]. **Servicios de Traducción. RoNexus Services AG, Basilea (Suiza). Ignacio Navascués* y Francisco Hernández** Generalidades En esta primera nota sobre los aerosoles farmacéuticos expondremos algunas nociones básicas acerca de este sistema disperso. El término «aerosol» designa, desde un punto de vista fisicoquímico, una dispersión constituida por una fase interna [internal phase] líquida o sólida (fase dispersa [dispersed phase]) y una fase externa [external phase] gaseosa, generalmente el aire (fase dispersante [dispersing phase]). Técnicamente, también se denomina «aerosol » al recipiente (envase aerosol [spray can, spray container, spray canister, aerosol container]) utilizado para conservar y administrar una dispersión tal. En inglés es frecuente el uso de aerosol y de spray como sinónimos. En esta lengua, como sucede en castellano (la última edición del DRAE recoge la voz inglesa spray), ambos términos pueden denotar tanto la dispersión como el envase. Sin embargo, el sustantivo inglés spray tiene también otras acepciones, incluida la acción (pulverización, nebulización) que genera los aerosoles. Los aerosoles utilizados en farmacia son sistemas presurizados (a presión) dentro de un recipiente de aluminio [aluminum container], hojalata (hierro recubierto de estaño [tin-plated steel container]) o vidrio [glass container], provisto de una válvula [valve] para la liberación del medicamento [drug delivery]. Tipos de aerosoles farmacéuticos [pharmaceutical aerosols] 1. Por el lugar de acción [site of action] Por su lugar de acción, los aerosoles medicamentosos pueden clasificarse en locales [topical] (por
ejemplo, vasoconstrictores, anticonceptivos o anestésicos de aplicación nasal, vaginal o cutánea, resbucal y acción en los alvéolos pulmonares). 2. Por el número de fases [phases] La formulación (gas propulsor —o propelente— más principio activo [gas propellant plus active substance]) puede estar contenida en el envase aerosol formando un sistema bifásico [two-phase system] constituido por una fase líquida y otra gaseosa. Si el propulsor es un gas licuado [liquefied gas] (en estado líquido), la fase líquida la forma el principio activo disuelto en el propulsor, y la fase gaseosa está constituida por el propulsor en forma de gas. Si el propulsor utilizado es un gas comprimido [compressed gas], éste forma la fase gaseosa, y el principio activo disuelto en un disolvente adecuado, la fase líquida. Existen también sistemas trifásicos [three-phase system], con las siguientes combinaciones posibles: a) fase gaseosa más dos fases líquidas inmiscibles; b) fase gaseosa más dos fases líquidas emulsionadas, y c) fase gaseosa más fase líquida más fase sólida (en suspensión en la fase líquida). 3. Por el tipo de gas propulsor [gas propellant] Los gases propulsores (o propelentes) constituyen una parte muy importante de los aerosoles farmacéuticos, puesto que proporcionan la energía de compresión (propulsora) del sistema aerosol. Los dos tipos de propulsores más utilizados son: a) gases licuados y b) gases comprimidos. Entre los gases licuados cabe destacar los hidrocarburos halogenados [halogenated hydrocarbons] (sobre todo los compuestos clorofluorocarbonados, CFC [chlorofluorocarbons]) y los hidrocarburos (butano, propano y dimetiléter). Hay que señalar que, en virtud del Protocolo de Montreal [Montreal Agreement] sobre sustancias que dañan la capa de ozono [ozone layer], de 1986, ha disminuido drásticamente el uso de compuestos CFC en los aerosoles (farmacéuticos y de otros tipos). Un gas licuado (o líquido) es el que, a presión y pectivamente) y sistémicos [systemic] (por ejemplo, antiasmáticos de administración pulmonar por vía 10 Panace@. Vol. IV, n.o 11, marzo del 2003 temperatura ambiente, se presenta en forma gaseosa, pero que se licua [liquefy] fácilmente cuando aumenta la presión del recipiente que lo contiene. Los gases comprimidos suelen ser insolubles en la fase
líquida del principio activo. Unos y otros gases tienen sus ventajas e inconvenientes. La principal ventaja de los gases licuados radica en la eficacia de su mecanismo de dispersión. En cambio, tienen el gran inconveniente del riesgo de explosión [flammability hazard] (la presión interior del recipiente varía con la temperatura, por lo cual no deben almacenarse en sitios que puedan alcanzar los 50 °C); y, como se ha dicho, los compuestos CFC son altamente contaminantes. Los gases comprimidos tienen un sistema de dispersión menos eficaz, y la presión en el interior del envase disminuye con la utilización. Sin embargo, presentan la ventaja de tener un bajo precio, ser inertes químicamente y poco tóxicos, mantener constante la presión dentro del envase y no plantear problemas medioambientales. 4. Por el modo de descarga [spray, delivery, discharge] De acuerdo con la aplicación terapéutica que vaya a tener un aerosol farmacéutico, la liberación del medicamento (descarga) podrá ser de los tipos siguientes: A) Descarga espacial [space spray]. Se forma un aerosol denominado niebla [mist], en el que el producto se dispersa en gotas muy pequeñas (pulverización fina [fine spray]) que se mantienen largo tiempo en el aire. Se utilizan para la administración pulmonar (por vía bucal). B) Descarga en polvo [powder spray]. El producto sale del envase aerosol en forma de partículas sólidas dentro de gotas del gas propulsor licuado, el cual, al hallarse de repente a la presión atmosférica, se vaporiza instantáneamente, dispersando así el principio activo con el que estaba mezclado. Se forma un aerosol denominado humo [smoke]. Panace@. Vol. IV, n.o 11, marzo del 2003 11 Acondicionamiento [packaging] En un envase aerosol pueden distinguirse dos partes fundamentales desde el punto de vista del acondicionamiento: a) recipiente [container, can, canister] y b) válvula [valve]. El recipiente suele tener forma cilíndrica, es de aluminio, hojalata o vidrio y ha de poder resistir una sobrepresión [overpressure] en su interior. La válvula es una de las partes más importantes de un sistema presurizado, pues de su correcto funcionamiento dependerá que la descarga del producto sea o no adecuada. Hay válvulas de funcionamiento
continuo [continuous-spray valves], que proporcionan un flujo [flow] ininterrumpido de producto mientras se mantenga pulsada la válvula, y válvulas dosificadoras [metering valves], con las que cada pulsación [actuation] proporciona una cantidad determinada de producto (dosis). La válvula está provista de una cabeza distribuidora o difusor [actuator], compuesto de pulsador [actuator stem] y tapa [push button], que puede ser simplemente direccional [directional valve] o permitir la regulación de la salida del producto en un cono de pulverización [spray cone, aerosol cone] más o menos abierto. Aunque en sentido estricto no forman parte del C) Descarga superficial [surface spray]. El producto se dispersa en gotas relativamente grandes (pulverización grosera [coarse spray]). Estos aerosoles se utilizan para la administración tópica. D) Descarga líquida [liquid spray]. Al carecer la válvula del envase aerosol de atomizador [nozzle, atomizer] (o microdifusor), el producto sale en forma de chorro [jet]. Estos aerosoles se utilizan para la aplicación cutánea de tónicos y lociones. 12 Panace@. Vol. IV, n.o 11, marzo del 2003 envase aerosol, cabe mencionar también, como elementos complementarios para facilitar la administración por inhalación, las boquillas [mouthpiece, oral applicator] y los espaciadores (de tubo o cámara [tube spacer, expansion chamber, holding chamber]). Otros sistemas de administración pulverizada Además de los aerosoles a presión, existen otras dos formas de administración pulverizada, pero no presurizada: los nebulizadores [nebulizer] y los inhaladores de polvo seco [dry powder inhaler]. Ambos dispositivos son de uso bastante menos frecuente que los aerosoles. Ventajas de los sistemas aerosol sobre otras formas de administración Los aerosoles farmacéuticos poseen claras ventajas sobre otras formas de administración medicamentosa, resumidas más abajo, pero una gran desventaja: su costo proporcionalmente alto. Ventajas de los aerosoles: 1. Rápida instauración del efecto. 2. Evitación del efecto de primer paso por el hígado. 3. Evitación de la degradación en el estómago. 4. Dosis terapéuticas menores y, por tanto, riesgo
menor de efectos secundarios. Panace@. Vol. IV, n.o 11, marzo del 2003 13 5. Ajuste fácil de la dosis (aerosoles con válvula dosificadora). 6. Vía alternativa para principios activos con absorción errática. 7. Riesgo mínimo de contaminación del medicamento. 1. Le Hir A. Farmacia galénica. Barcelona: Masson; 1995. 2. Vila Jato JL, Editor. Tecnología Farmacéutica, vol. I: Aspectos fundamentales de los sistemas farmacéuticos Nota: Las ilustraciones están tomadas de Tecnología Farmacéutica, de José Luis Vila Jato. Bibliografía y operaciones básicas. Madrid: Síntesis; 1997. 3. Vila Jato JL, Editor. Tecnología Farmacéutica, vol. II: Formas Farmacéuticas. Síntesis; 1997. 4. Faulí i Trillo C et al. Tratado de Farmacia Galénica. Madrid: Farmacia 2000; 1993. 5. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20.ª ed. Easton: Mack Publishing Company; 2000. 6. Portus Noguera J. Aerosoles farmacéuticos. Industria Farmacéutica, marzo-abril 1994. Para ilustrar el primer uso documentado del término virión, traigo en esta ocasión a «¿Quién lo usó por vez primera?» un artículo publicado en 1959 en los Annales de l’Institut Pasteur. Leído hoy, a casi medio siglo de distancia, nos chocan en él varias cosas. Choca, de entrada, que un científico estadounidense —Thomas F. Anderson, del Instituto de Investigaciones Oncológicas de Filadelfia— publicara ¡en francés! un artículo con sus colegas André Lwoff y François Jacob, del Instituto Pasteur de París. Porque un hecho así resultaría hoy insólito. Y choca también el interés que los autores del artículo demuestran por la adaptación de su neologismo a otros idiomas, de tal modo que, a la hora de escoger un término adecuado, procuran que pueda utilizarse sin problemas tanto en las lenguas germánicas como en las latinas. La particule infectieuse organisée qui fait partie intégrante du cycle de tout virus est appelée différemment suivant les auteurs et les circonstances. On l’appelle particule, particule infectieuse, système infectieux, particule virale, ou simplement virus. Aucune de ces désignations n’est satisfaisante. Quelques-unes sont trop longues, la signification des autres dépend du contexte. «Particule» ne peut être tenu pour synonyme de particule infectieuse d’un virus. De même, virus désigne parfois la particule infectieuse, parfois le matériel génétique du virus, parfois une entité appartenant à la catégorie virus. La phrase «une cellule produit une centaine de virus» peut vouloir dire, ou bien que la cellule produit une centaine d’espèces de virus, ou bien cent particules d’une espèce donné de virus. Beard a proposé d’attribuer un nom distinctif à la particule infectieuse virale et a proposé «viricule» qui veut dire petit virus et n’est, par conséquent, pas satisfaisant. Nous proposons «virion», unité de virus, qui peut être utilisé aussi bien dans les langues latines qu’anglo-saxonnes
(pronociation anglaise vir’i-on). Lwoff A, Anderson TF, Jacob F. Remarques sur les caractéristiques de la particule virale infectieuse. Ann Inst Pasteur 1959; 97: 281-289. Esta preocupación por la adaptación de los neologismos a las demás lenguas, que tan útil podría ser para los traductores científicos, parece haberse perdido en los últimos tiempos. ¿Será, tal vez, porque los estadounidenses ya jamás publican ni leen nada en un idioma distinto del inglés? ¿Quién lo usó por vez primera? Virión F. A. Navarro
Sesión 14: Campo de Acción del Químico Farmacéutico en la Industria Farmacéutica
EVALUACION DE 4ta UNIDAD
TECNOLOGIA FARMACEUTICA 2
NOMBRE:
________________________________________________ FECHA: _______________
____
EVALUACION TEORIA:
1. 1. No es propiedad deseable de un tensioactivo:
a. Efectivo a baja concentración b. Inocuo c. Reaccione con los componentes de la
emulsión
d. Adsorción rápida en la fase interna e. Dar potencial eléctrico a la fase interna
1. 2. Un sistema disperso Gas - Sólido:
a. Humo b. Polvo. c. Niebla d. Emulsiones
1. 3. Un sistema disperso Gas - Líquido:
a. Humo b. Polvo. c. Niebla d. Emulsiones
1. 4. Un sistema disperso Sólido - Sólido:
a. Humo b. Polvo. c. Niebla d. Emulsiones
1. 5. La definición fisico-química de aerosoles es: "producto conservado en
recipiente adecuado que es dispersable por fuerza propulsora" V o F
1. 6. Al ser sistemas presurizados, los aerosoles deben estar en recipientes
resistentes, tenemos:
a) acero b) Hierro/Estaño c) Niquel/Cadmio d) Aluminio e) T.A.
1. 7. Cuando un aerosol tiene una presión constante, en su formulación tiene:
a) Gas Comprimido b) Gas Licuado
1. 8. El gas que a temperatura normal, pero debido a la presión se mantiene
en forma líquida en el recipiente se denomina
a) Gas Comprimido b) Gas Licuado
1. 9. Los Frenoes y Hidrofluoroalcanos son ejemplos de
a) Gas Comprimido b) Gas Licuado
1. Los recipientes que tiene pulsadores y la presión la ejerce el manipulador, con
soluciones o suspensiones, no tienen gas licuado ni gas presurizado. En el
campo farmacéutico NO se denominan aerosoles. V o F
1. 11. De los excipientes usados, el almidón sirve como:
a. desintegrante b. diluyente c. aglutinante d. antiadherente e. humectante
1. 12. Tenemos una forma farmacéutica. Elija las opciones correctas para los
tipos de excipientes: Puede repetir opciones.
( ) Tiene función lubricante y previene que las tabletas se peguen al
punzón
( ) Indicado para mejorar la estabilidad del p.a. en inyectables
( )En los supositorios, sirve para facilitar la inclusión de p.a. acuosos en la fase
interna
( ) Para una suspensión, la utilizo para mejorar la estabilidad aumentando la viscosidad y
la mojabilidad.
a. Tween b. CMC c.Nitrato sodico/acido nítrico d. Estearato de mg
e. Acetato sódico/ ácido acético
1. 13. Las pomadas son preparados con sustancias que pueden ser degradadas
por contaminación microbiana, razón por la cual se agrega a la formulación las
sustancias conservadoras, una de las cuales se menciona a continuación:
Marque la opción correcta:
a. LSS o Lauril sulfato de sodio
b. Tweens o Spans
c. Polietilen glicoles
d. Parabenos
1. 14. Relacione, con respecto a aerosoles
Descarga Espacial (a) ( ) Humo
Descarga Superficial (b) ( ) Chorro
Desacrga Liquida (c) ( ) Niebla
Descarga en Polvo (d) ( ) Spray
1. 15. Las normas que rigen el desarrollo de los procesos de producción,
materiales usados, personal se denomina:
a) BPA b) MBA c) BPM d) GPP e) N.a.
Claves Evaluación Teórica:
1) 6) 11)
2) 7) 12)
3) 8) 13)
4) 9) 14)
5) 10) 15)
Visita a Laboratorio Lansier - Vitaline
Ventas anuales de la industria
farmacéutica llegan a US$ 1,200 mlls
14:16
Solo el 3% de los medicamentos que se consumen en el país son genéricos, según la
Adifan.
La industria farmacéutica en Perú registra ventas anuales por aproximadamente 1,200
millones de dólares, de los cuales 760 millones corresponden a ventas en el mercado
privado, informó el presidente de la Asociación de Industrias Farmacéuticas Nacionales
(Adifan), Luis Caballero.
Indicó que solo el 3% de los medicamentos que se consumen en el país es genérico, lo cual
es un nivel muy bajo con relación a otros países de la región como Chile, Argentina o
Colombia, que están cercanos a 40%.
“En su mayor etapa el consumo de genéricos en Perú llegó a 8% de la población pero en los
últimos cinco años se ha reducido por fallas en la calidad de los productos”, explicó.
Enfatizó que para corregir esa situación el Ministerio de Salud (Minsa), a través de la
Dirección General de Medicamentos (Digemid), debe hacer cumplir la Ley de Productos
Farmacéuticos de manera estricta para propiciar una mejor calidad de los medicamentos
genéricos que se elaboran e importan para el mercado peruano.
“Calculamos que en cinco años podría reducirse a cero el consumo de genéricos pero si se
cumple la ley va a empezar a subir”, comentó.
Manifestó que un medicamento genérico de calidad puede suplantar el consumo de
medicamentos de marca que cuestan de 20 a 60 veces más.
“En Perú hay genéricos de mala calidad y se tiene que eliminar a las droguerías (o
establecimientos de venta de medicamentos al por mayor) que traen genéricos malos”,
aseveró.
