Sesión Clínica de Inmunología Inmunodeficiencias primarias

Sesión Clínica de Inmunología Inmunodeficiencias primarias:

Agammaglobulinemia ligada a X

Profesora asesora: Dra. María del Carmen Zárate HernándezPonente: Dra. María del Rocío Salinas DíazResidente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica

30 de abril 2021

Inmunodeficiencias primarias

Son un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios

con defectos en uno o más componentes del sistema

inmune.

Se presentan principalmente en niños, pero pueden

aparecer a cualquier edad.

Su diagnóstico precoz es muy importante para disminuir

su morbi-mortalidad.

Sullivan KE, Stiehm ER. Stiehm´s inmune deficiencies, inborn errors of inmunity. Second edition Elsevier. 2020. United Kingdom.

Dra. SalinasCRAIC Mty

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Owen AJ. Kuby Inmunología, 7ma edición. España; Editorial McGraw Hill, México 2014.

▪ Deficiencias fagociticas▪ Deficiencias humorales▪ Deficiencias mediadas por

celulas▪ Deficiencias de celulas

reguladoras▪ Inmunodeficiencias combinadas,

o defectos que afectan mas de una linea celular.

▪ APECED= poliendocrinopatia autoinmunitaria y distrofia ectodermica.

▪ IPEX= disregulacion inmunitaria, poliendocrinopatia, enteropatia, sindrome ligado a X.


Manifestaciones clínicas de las IDP

Mayor predisposición:

Autoinmunidad Alergias Inflamación Malignidad

Otitis media aguda

Neumonía

Artritis séptica

Sinusitis

Diarrea crónica

Osteomielitis

Hepatitis

Meningitis

Conjuntivitis

Infecciones de piel

Encefalitis

Infecciones recurrentes, graves o inusuales



Frecuencia de inmunodeficiencias primarias

Inmunodeficiencias primarias no clasificadas o inespecíficas

Inmunodeficiencias que afectan la inmunidad celular y

humoralInmunodeficiencias combinadas con características

sindrómicasPredomina la deficiencia de anticuerposEnfermedades de la disregulación inmune

Defectos congénitos de los fagocitos

Defectos de la inmunidad innata

Enfermedades autoinflamatoriasDeficiencias del complementoFenocopias de inmunodeficiencias primaria



Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification. J Clin Immunol. 2020 Feb 11.


Signos de alarma de inmunodeficiencia primaria

Absceso profundo de piel

Necesidad de antibioticos IV para aliviar infecciones.

2 o más signos de alarma justifican

el inicio del abordaje de IDP.



Definición: Agammaglobulinemia

Inmunodeficiencia humoral primaria que se caracteriza por:

Hipogammaglobulinemia grave

Deficiencia de anticuerpos

Mayor susceptibilidad a infecciones



Introducción

Suri D, Rawat A, Singh S. X-linked Agammaglobulinemia. Indian J Pediatr, 2016; 83(4): 331–337. Shillitoe, Gennery A. X-Linked Agammaglobulinaemia: Outcomes in the modern era. Clinical Immunology 2017; 183: 54–62.

Susceptibilidad a infecciones por bacterias

encapsuladas después de los 6 meses de

edad en lactantes varones.

Diagnóstico antes de los 5 años de edad.

Retraso en el diagnóstico en el 30 al 50% de

los casos.

Denominada también

Enfermedad de Bruton.


Antecedentes históricos

1952

1er caso

Varón 8 años

1984

Enfermedad reconocida como

IDP

1993

Se descubre la molécula

responsable: BTK(Tirosina cinasa de Bruton)

Coronel Ogden Bruton

Shillitoe, Gennery A. X-Linked Agammaglobulinaemia: Outcomes in the modern era. Clinical Immunology 2017; 183: 54–62.



EpidemiologíaPrevalencia en EU 1/379,000 RNV y

1/190,000 hombres.

El 40% tiene antecedentes familiares.

En el 60% la mutación es espontánea.

Afecta principalmente a los hombres.

Mujeres portadoras y asintomáticas.

Aneja A, Muco E, Chhabra A. Bruton Agammaglobulinemia. [Actualizado el 13 de septiembre de 2020]. En: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 enero


Agammaglobulinemia

Clasificación según su modo de herencia

Ligada al cromosoma X

• BTK

Autosómica recesiva

• Cadena pesada µ

• 𝞴5

• Ig𝛼 (CD79A)

• Igβ (CD79B)

• BLNK

• P85 (PI3K3R1)

• P110𝛿 (PIK3CD

Autosómica dominante

• Factor de transcripción

E47 (TCF3)

• TOP2B


• ZIP7

• Factor de transcripción E47

Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification. J Clin Immunol. 2020 Feb 11.


Agamaglobulinemia ligada a X

Mutación en el gen BTK (Bruton tyrosine kinase),

localizado en el brazo largo del cromosoma X.

Xq21.3



Mutaciones en el gen BTK

La mayoría de las mutaciones reportadas se encuentran en los últimos exones.

Cualquier mutación en el gen causa la enfermedad.

Mutación sin

sentido

Deleciones

Inserciones

Sitio de splicing

Mutación con

cambio de

sentido



Proteína BTK

Pertenece a la familia de enzimas de

la tirosina cinasa citoplásmica

Presenta 5 dominios estructurales:

PH, TH, SH3, SH2 y SH1

El dominio SH1 es el que presenta

mayor frecuencia de mutación



FisiopatologíaDetención del desarrollo de células B en la médula ósea en la etapa

pro-B a pre-B en presencia de mutaciones en BTK.

Control sano

Agammaglobulinemia

ligada a X

Médula ósea

CMH Pro-B Pre-B Linfocito B inmaduro

Mutaciones en BTK



Fisiopatología


Linfocito Pre-B


Manifestaciones clínicas

Mas común:

• Infecciones bacterianas recurrentes del tracto respiratorio superior e inferior.

Frecuente:

• Infecciones recurrentes como otitis media, sinusitis, bronquitis, neumonía y

gastroenteritis.

Raro:

• Septicemia, meningitis piógena, osteomielitis y artritis séptica.

Inician

a los 6 a 12

meses de vida

(IgG materna)



Infecciones bacterianas

Causadas por bacterias encapsuladas:

Otitis media

(70%)

Sinusitis

(60%)

Neumonia

(60%)

La otitis media recurrente puede ser la única manifestación

clínica y se debe considerar siempre como signo de alarma.

Streptococcus pneumoniae

Haemophilus influenzae

Staphylococcus aureus



Etiología de infecciones bacterianas más frecuentes



Desarrollo de bronquiectasias y enfermedad pulmonar crónica

Los pacientes afectados

tienden a desarrollar

enfermedad pulmonar

crónica de una manera

directamente

proporcional a los años

de enfermedad.

La neumonía es la principal causa.



Infecciones gastrointestinales

Giardia lamblia

E. coli

Campylobacter jejuni

Salmonella spp.

Helicobacter spp.

Son causa de diarrea crónica y malabsorción.

Se puede acompañar de manifestaciones cutáneas y fiebre.



Infecciones por enterovirus

▪ Los pacientes afectados son particularmente susceptibles.

▪ Existen reportes de casos de poliomielitis después de la

vacunación con la vacuna atenuada viva (Sabin) con alta tasa

de mortalidad.

Poliovirus

Echovirus

Coxsackievirus

Ataxia Parestesias

Pérdida de

habilidades

cognitivas

Hipoacusia

neurosensorial

▪ Síntomas neurológicos progresivos como:



▪ Puede presentarse con edema periférico y erupción eritematosa que simula un

síndrome similar a la dermatomiositis.

▪ Los pacientes afectados suelen presentar un edema "leñoso" en las extremidades.

Infecciones por enterovirus

Biopsia:

Fascitis

Miositis

Los síntomas

cutáneos siguen

a los síntomas

neurológicos.

Puede haber ↑

ALT y

hepatomegalia.



Artritis

▪ Se presenta en más del 20% de los pacientes.

▪ Indistinguible de la artritis reumatoide.

▪ Tiende a responder al reemplazo con IgIV.

▪ Se relaciona con infección por enterovirus o

Mycoplasma.

Síntomas

• Limitación del movimiento

• Calor

• Dolor

• Pannus



Ectima y neutropenia

▪ Se presenta en el 18% de los

pacientes antes del reemplazo

con IgIV.

▪ Al diagnóstico, se resuelve

usualmente con el tratamiento

regular.

▪ La ectima por pseudomona es típica de

los pacientes neutropénicos con

agammaglobulinemia.



Otras manifestaciones

GlomerulonefritisGlomerulopatia

membranosaAlopecia Amiloidosis Neurofibromatosis Conjuntivitis

Adenocarcinoma gástrico

Linfoma cutáneo de células T



Exploración física

Retraso del

crecimiento

Secreción

posnasal

Perforación

de la

membrana

timpánica

Ausencia

de

amígdalas

Ganglios

linfáticos

atróficos



Conducta de

célula B en un

ganglio linfático

después de la

entrada de un Ag

Owen AJ. Kuby Inmunología, 7ma edición. España; Editorial McGraw Hill, México 2014.

Ausencia de amígdalas y ganglios linfáticos atróficos


Manifestaciones clinicas Microorganismos

Infecciones Sinopulmonares, otitis media, meningitis,

osteomielitis, sepsis.

Streptococo pneumoniae, Haemophilus influenzae,

Moraxella catarrhalis, Pseudomona aeruginosa,

Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis

Artritis Mycoplasma pneumoniae

Diarrea crónica Campylobacter jejunii, Giardia lamblia

Meningoencefalitis Enterovirus

Autoinmunes e inflamatorias Artritis, enfermedad inflamatoria intestinal,

encefalopatía progresiva

Malignas Cancer colorectal, linfoma no Hodgkin

Asociaciones XLA y Sd. de sordera, distonía, neuropatía

óptica (DDON)

Hipogammaglobulinemia ligada a X y

deficiencia de hormona del crecimiento

Otras Glomerulonefritis, alopecia, amiloidosis,

neurofibromatosis.

Resumen de manifestaciones clínicas

Suri, Deepti; Rawat, Amit; Singh, Surjit (2016). X-linked Agammaglobulinemia. The Indian Journal of Pediatrics, 83(4), 331–337. doi:10.1007/s12098-015-2024-8

Tasa de malignidad

entre 1.5 y 6%.

Ben Shillitoe, Andrew Gennery , X-Linked Agammaglobulinaemia: Outcomes in the modern era. The address for the corresponding author was captured as affiliation for all authors. Yclim(2017).


Diagnóstico

Agammaglobulinemia

Masculino con<1% de LB CD19+

Y al menos uno de los siguientes:

1. Mutaciones gen BTK.

2. Ausencia del ARNm de la proteína BTK por Northern blot de neutrófilos o

monocitos.

3. Ausencia de BTK en monocitos o plaquetas.

4. Primos, tíos o sobrinos maternos con<1% de linfocitos B CD19+.

Asfia BP, Zhang YY, Hui-Ma, Yu HG, Chen XQ, et al. X-linked Agammaglobulinemia – Is it Really Rare? Clin Pediatr OA 2018; 3: 130.Pavón Romero, L., Jiménez Martínez, M. C., & Gaarcés Álvarez, M. E. (2016). Inmunología molecular, celular y traslacional. L’Hospitalet de Llobregat: Wolters Kluwer.


Laboratorios

• Niveles séricos bajos o indetectables.

• Niveles bajos de IgG y niveles séricos de IgA o IgM

casi normales.

Inmunoglobulinas:

• Ausencia casi completa de células B periféricas (<2%

de los linfocitos).

Subpoblación linfocitaria:

• Definir la mutación.

Análisis molecular del gen BTK:

• Evaluación de la expresión de la proteína BTK

mediante citometría de flujo en monocitos.

Si el análisis molecular no está disponible:



Tratamiento

Inmunoglobulina

intravenosa

• Niveles de IgG

preinfusión >500

mg/dL disminuye el

número de infecciones.

• Dosis: 400-800

mg/kg/dosis cada 3-4

semanas (IV) o 100

mg/kg/dosis cada

semana (SC).

Antibióticos profilácticos

• Amoxicilina 20 mg/kg

dividido en 2 dosis.

• Azitromicina10 mg/kg

una vez por semana o

5 mg/kg tres veces por

semana.

• Trimetoprim-

sulfametoxazol por vía

oral (VO), 5 mg/kg, 3

veces por semana.

Terapia génica

• Es posible en modelos

múridos.

Reducir tasas de infecciones.

Evitar desarrollo de

complicaciones.

Calidad de vida comparable con

la población sana.

Suri, D., Rawat, A., & Singh, S. (2016). X-linked Agammaglobulinemia. The Indian Journal of Pediatrics, 83(4), 331-337.Gernez, Y., Baker, M. G., & Maglione, P. J. (2018). Humoral immunodeficiencies: conferred risk of infections and benefits of immunoglobulin replacement therapy. Transfusion, 58(S3), 3056-3064.


Complicaciones

Bronquiectasias

Enfermedad pulmonar crónica

No deben recibir vacunas de virus

vivos atenuados. Se describió la infección fatal por virus

asociada a vacunación en niño con XLA

que recibió la vacuna oral de polio.

Suri, D., Rawat, A., & Singh, S. (2016). X-linked Agammaglobulinemia. The Indian Journal of Pediatrics, 83(4), 331-337.

▪ Rotavirus

▪ Poliovirus

▪ SRP

▪ Fiebre amarilla

▪ Varicela


Pronóstico

▪ Ha mejorado drásticamente en los últimos 25 años debido al diagnóstico

temprano, el uso prudente de antibióticos y el reemplazo con inmunoglobulina.

▪ El 10% desarrollan infecciones importantes, enfermedad pulmonar crónica o

enfermedad neurodegenerativa a pesar de la terapia adecuada.

Bronquiectasias

• Principal causa de

morbimortalidad.

Malignidad

• Riesgo de cáncer colorrectal

o gástrico 30 veces más que

la población general.



Conclusiones personales

La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) es una inmunodeficiencia humoral

primaria.

Los síntomas clínicos (infecciones) en general se observan por primera vez en lactantes

varones entre 6 y 12 meses de edad.

El diagnóstico oportuno mejora el pronóstico y la calidad de vida del paciente.

El tratamiento de elección es el reemplazo de inmunoglobulina y antibioticoterapia

profiláctica.


Este día fue instituido en 2005 por la Unión Internacional de las Sociedades

Inmunológicas (IUIS) para divulgar la importancia de la Inmunología, una

disciplina con gran impacto en la Salud Pública.

29 de abril

Día Internacional de la Inmunología


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Sesión Clínica de Inmunología Inmunodeficiencias primarias