Sesión del 23 de octubre de 1973

DESORDENES DE LA FUNCION FAGOCITARIA:BIOLOGIA, CLINICA Y TRATAMIENTO

E. MAGLIULO y F.D. SCIEVOLA

Universidad de Pavia

Italia

La fagocitosis representa uno de los mecanismos de defensa másimportantes del organismo frente a innumerables agresiones a que seve expuesto tanto desde el exterior, como en ciertas situaciones, tambiéndesde su interior.

Se entiende por fagocitosis la capacidad de los granulocitos neutró-filos, de los monocitos y de las células histiocitarias en general (y espe-cialmente los macrófagos) de ingerir microorganismos y partículas ex-trañas, de englobarlos dentro de vacuolas y Je degradarlos. La fagoci-tosis la efectúan los granulocitos de la sangre periférica y las célulashistiocitarias en una sucesión de etapas que, en resumen, consisten:

1. En la adhesión de la partícula extraña a la superficie celular delfagocito.

2. En la emisión de pseudeodos por parte del fagocito, tendien-do a abrazar la partícula extraña.

3. En la invaginación de la membrana celular con penetración dela partícula extraña en el interior de la célula.

4. En el aislamiento del material fagocitado al interior de la cé-lula, en una vacuola de fagocitosis, rodeada de una membrana propiaderivada de la membrana celular.

En lo que concierne a la fase de la adhesión de las partículas extra-ñas, los estudios de COHEN (1968) y de NELSON (1969) han demostradoque se trata de un proceso en su mayor parte de naturaleza inmunoló-gica, que no requeriría un aporte especial de energía.

En la superficie de las células fagocitarias existirían receptores espe-

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cíficos para las inmunoglobulinas y para el complemento y receptoresinespecíficos de naturaleza no inmunológica, activos, incluso en ausenciade suero, en la fagocitosis de, partículas inertes como poliestireno, vidrio,aluminio, metales;

Una vez formada la vacuola de fagocitosis, ésta va a ponerse encontacto con los lisosomas primarios de la célula fagocitaria. Las mem-branas del fagosoma y del lisosoma se funden dando por resultado unavacuola única, el fagolisosoma o lisosoma secundario, que contiene, porlo tanto, tanto la partícula fagocitada como las enzimas del lisosoma.Según NELSON (1969), el destino ulterior del material fagocitado varíaen relación con la composición física y química y probablemente enrelación con el tipo de opsonina que había condicionado las fases pre-cedentes de adhesión e ingestión. Efectivamente, mientras que partícu-las inertes, como el carbón, no pueden ser ulteriormente degradadas,algunas bacterias, protozoos y virus sí lo son. Mientras que algunosmicroorganismos, como ciertos estafilococos, la E. coli, el B. subtilis, sondestruidos, otros sobreviven y son capaces de multiplicarse en el inte-rior de los fagocitos, como es el caso de las leishmanias aquí proyectadas.

Con otros gérmenes, en cambio, como ocurre con algunos estrepto-cocos, puede producirse su posterior eliminación al exterior por partede las células histoides (exocitosis). Por lo que respecta a los leucocitospolinucleares, se ha observado que son incapaces de destruir los estafi-lococos coagulasa-positivos y los gonococos. Sin embargo, la importanciade los gran ulocitos emigrados en el exudado inflamatorio, es siempresobresaliente, incluso en aquellos casos en que estas células degenerandespués de haber ingerido los microorganismos. En efecto, los restosde estas células, con los gérmenes contenidos en ellas, son a su vez fa-gocitados por las células histiocitarias, que migran posteriormente altoco inflamatorio contribuyendo así a la destrucción tanto de los restosde granulocitos como de los gérmenes.

No siempre las cosas suceden en el sentido favorable hasta aquídescrito. Numerosas investigaciones clínicas y de laboratorio han per-mitido aclarar un grupo de síndromes que parecen ligados a defectosde las funciones biológicas de los granulocitos y de las células histio-citarias (monocitos y macrófagos). Se han encontrado importantes mo-dificaciones de la capacidad quimiotáctica, opsonizante y bactericidade las células fagocitarias, sobre todo en individuos con infecciones bac-terianas o micóticas recurrentes .

ALTERACIONES DE LA QUIMIOTAXIS. - En el curso de los procesosinflamatorios, esta actividad es la que aparece cronológicamente prime-ro, haciendo posible a continuación el desarrollo de las otras funciones.celulares. Consiste en la capacidad de los neutrófilos para orientarsehacia los focos de flogosis. La secuencia del fenómeno está estrecha-

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mente en correlación con la liberación local de aminas biógenas (his-tamina, bradiquinina, kalicreína) substancias humorales que determinanvasodilatación, concentración, marginación y atracción de leucocitos.BOYDEN (1962) demostró en la cámara de difusión por microporos, quelas fracciones C'5, C'6, C'7 del complemento activadas, el fragmento C'3tratado con proteasas, los productos bacterianos, poseen todos un efectoquimiotáctico para los neutrófilos. Las células mononucleadas, a su vez,responden quimiotacticamente in vitro a usados de neutrófilos particu-larmente ricos en complejos catiónicos de procedencia lisosomial. Estoha sido claramente demostrado in vivo por nuestros estudios con la téc-nica de la "skin window" ( ventana cutánea): las células mononuclea-res aparecen después de los granulocitos y en número reducido en lospacientes con neutropenia.

El síndrome de STEINBRINK-CHEDIAK-HIGASHI (CHS) es un estadopatológico de transmisión autosómica recesiva, caracterizado por un par-cial albinismo ocular y cutáneo, presencia en los leucocitos y otras cé-lulas de lisosomas gigantes e infecciones bacterianas y virales recu-rrentes.

Algunos autores han documentado numerosas anomalías en la fun-ción granulocitaria. BLUME y col. (1968) sostienen que en la base delsíndrome existe una reducida movilización de los granulocitos medula-res, condicionando una acentuada granulopenia periférica. PADGETT ycol. (1967-68) han demostrado una alteración de la degranulación post-fagocitaria, mientras que DAVIS (1970) ha observado un déficit del poderbactericida de los leucocitos.

KIMBALL y col. (1970) han encontrado una reducción de la tasa deenzimas lisosómicos unida a una distribución anormal de los mismos.Estudios recientes (4, 5, 6) han demostrado un déficit de las propieda-des quimiotácticas de los leucocitos en el hombre y en el visón afectosde síndrome de CHEDIAK-HIGASIII.

Con la técnica de la "skin window" se ha documentado en el visónun reducido actImulo local de granulocitos que no puede atribuirse ala neutropenia, por cuanto en este animal al ser afectado por el CHS,y al contrario que en el hombre, existe una cifra normal de neutrófilosen la sangre periférica.

Los estudios in vitro sobre la quimiotaxis de las células recogidas',demuestran una notable reducción del fenómeno. El mecanismo de estedefecto se ha querido encontrar en alteraciones de membrana y en lapresencia en el citoplasma de lisosomas gigantes que harían que lascélulas fueran más rígidas, impidiendo su normal migración de la mé-dula a la sangre periférica y de ésta al foco inflamatorio. La asociaciónde una enfermedad viral (por ejemplo, la "AD-Aleutian disease") reduceaún más el déficit quimotáctico.

WARD (1969) ha descrito un caso de infecciones cutáneas y respira-

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torias recurrentes causadas por klebsiellas y E. coli en un niño conlencotaxis alterada in vitro e in vivo. En el suero de este enfermo pudoponerse en evidencia un factor inhibidor de la quimiotaxis de los neu-trófilos. Estaba asimismo reducida la capacidad bactericida frente a al-gunas bacterias gram negativas.

En la insuficiencia renal aguda y crónica se ha demostrado una dis-minución de la respuesta inflamatoria . granuloctaria local, mientras quela fagocitosis sería normal (Cid" y col., 1972).

Las elevadas tasas de urea existentes en el suero ejercerían unaacción inhibidora sobre varios componentes del complemento necesa-rio para la activación de los factores quimiotacticos.

Esto explicaría el porqué la principal causa de muerte en los pa-cientes con premia está representada por las infecciones bacterianas(MONTGOMEHIE y col., 1968).

ALTERACIONES DE LA OPSONIZACIÓN Y DE LA INGESTIÓN. - Ya hemosvisto que a la fase quimiotáctica le sigue el fenómeno de la opsoniza-ción. Se consideran opsoninas los anticuerpos de las clases IgG e IgM,las fracciones C'1, C4, C2 y C3 del complemento, y polipéptidos ácidosy básicos, entre los que se encuentra la lisozima. Estas substancias van arevestir la superficie bacteriana y permiten la interacción entre fago-citos y microorganismos. Los mo:nonucleados poseen receptores de su-perficie para las IgG (FlonEn, FUNDENBERG, 1968) y para ei C'3, mientrasque los granulocitos neutrófilos están provistos de zonas para C'1, C'4

C'2. Aparte de una reducción indeterminada de las opsoninas en lossíndromes de déficit de la inmunidad humoral, sea este déficit congé-nito o adquirido, se ha referido un defecto del mecanismo de opsoniza-ción por MILLEn y col. (1968) en un joven cuyos neutrófilos presentabanuna reducida capacidad de fagocitar estafilococos y partículas inertes.Sin embargo, incubando estas células con plasma normal, la fagocitosisadquiría una marcha normal. Parece que esta alteración depende de laausencia de un activador del complemento del plasma.

ALTERACIONES DE LA DEGRADACIÓN DEL MATERIAL FAGOCITADO. - Pa-semos ahora a considerar los síndromes ligados a un defecto primitivode esta actividad de los leucocitos (granulopatías) con tasas normales deinmunoglobulinas y por ello ausencia de alteraciones en la captación.En este campo nos encontramos ante diversas entidades nosológicas, porcuanto los déficits enzima-ticos celulares son de diversos tipos, transmi-tiéndose genéticamente y condicionando fenotipos y aspectos clínicosespeciales.

En 1957 LANDING y SHIBICEY describieron en niños pequeños un sín-drome caracterizado por eczema, linfadenopatía, hepatoesplenomegaliay dermatitis supurada recurrente con formación de granulomas. Esta

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entidad morbosa, denominada enfermedad crónica granulomatosa (CDG)se manifiesta ya en las primeras semanas de vida con infecciones gravessubintrantes, a menudo causadas por bacterias y micetos normalmentede baja virulencia (estafilococos, Aerobacter, E. coli, Serrana marees-cens, Candida, Aspergillus, Nocardia). La CGD de tipo clásico (Goony col., 1968) afecta a individuos de sexo masculino y se transmite porvía diagínica por mujeres portadoras. La edad media de supervivenciaes de siete arios. A nivel cutáneo aparecen lesiones supuradas y granu-lomatosas con linfadenitis satélites erosivas. El cuadro hemático es deuna leucocitosis con una tasa de gammaglobulinas normal o elevada.A una exploración más extendida se aprecia una afectación de paren-quimas, con pericarditis, osteomielitis y neumonitis intersticial.

Los estudios morfológicos llevados a cabo por QUIE y col. (1967.,1969) con el microscopio óptico y el electrónico en los polinucleares depacientes con CGD no evidenciaron ningún carácter particular en con-diciones de reposo funcional.

En cambio, durante el proceso fagocitario, los autores mencionadosobservaron que el fenómeno de la degranulación y vacuolización erananormales. Otros autores (KAunEn, 1968, BACKNER, 1969) no confirma-ron estos hallazgos. Los polinucleares presentaban además una tasa nor-mal de lisozima, hidrolasas, fosfatasas alcalinas y ácidas, ácido lácticoy de proteínas catiónicas (fagocitinas) (BAEHNER y NATHAN, 1967; Hm,-'MES y col., 1967; KAUDER y col., 1968).

La enfermedad parece ligada a un defecto intrínseco de la funciónleucocitaria, la denominada bactericida. Los neutrófilos de estos enfer-mos, en efecto, poseen una capacidad normal para ingerir los microor-ganismos patógenos, pero son incapaces de determinar su muerte.

Dado que la fagocitosis es perfectamente normal, se producen lascondiciones de una infección crónica, con reacciones granulomatosas alos productos tóxicos del metabolismo bacteriano y micótico. Los leu-cocitos de estos enfermos no sólo contribuyen a introducir en el orga-nismo elementos patógenos, sino también a su distribución a todos losórganos, impidiendo además a los otros factores de defensa (anticuer-pos, quimioantibióticos) que puedan intervenir sobre los gérmenes fago-citados. De esta manera se produce una condición de parasitismointracelular parecida, por ejemplo, a la tuberculosa, brucelas o de lasleishmanias.

El poder bactericida de los polinucleares de la enfermedad crónicagranulomatosa (CGD) se muestra reducido frente a los estafilococos,Serratia mercescens y. algunos gram negativos, mientras que es normalfrente al estreptococo beta-hemolítico, el viridans y el neumococo. Tam-bién se muestra reducida la capacidad fungicida (LEHREn y CLINE, 1969).Ulteriores estudios (DoucLAs, 1970) han demostrado que los monocitosde estos enfermos presentan también una escasa bactericidia. En cam-

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bio, los macrófagos obtenidos de algunos enfermos y cultivados in vitrono presentaban alteración funcional alguna. Es sabido que el poder bac-tericida de las células fagocitarias, lo que equivale a decir la propiedadde destruir los microorganismos ingeridos, va ligado a la acción de en-zimas como la mieloperoxidasa, de iones como el yodo, bromo y clorov al H202 existentes en las granulaciones leucocitarias (KLEBANOFE, 1968,-1969 ,1970). El proceso de destruir los microorganismos requiere un no-table consumo de energía, que provee la cadena oxidativa ligada al shuntdel hexosamonofosfato. Estudios bioquímicos llevados a cabo en leucoci-tos de pacientes con enfermedad crónica granulomatosa (CGL) han de-mostrado un contenido enzimático normal a nivel lisosómico, mientras queinvestigaciones sobre el metabolismo respiratorio han revelado una inca-pacidad de incrementar el consumo de 02 durante la fagocitosis y unareducida actividad peroxidásica NADH-oxidasa dependiente (BAEHNER,HOLMES, 1967). El déficit bactericida podría deberse o a una incapacidadde las células para producir N202 o a una alteración de la liberación demieloperoxidasas por los gránulos leucocitarios. Algunos autores (Goon,QUIE, 1968) han demostrado que los microorganismos de baja virulencia,responsables de la enfermedad crónica granulomatosa (CDG) son catalasapositivos, lo que equivale a decir que poseen la enzima capaz de detoxi-ficar el H202, mientras que bacterias corno el La.ctobacilo, catalasa negati-vo, normalmente son destruidos, quizá debido a su propia H202 (micro-organismos "suicidas").

Aunque el error metabólico de los leucocitos de la enfermedad cró-nica granulomatosa se haya identificado como una reducida producciónde H202, sin embargo, la anomalía específica responsable de este defectopermanece todavía oscura. BAEHNER, NATHAN y KARNOVSKY han encontra-do un déficit de NADH-oxidasas, mientras que RED ha demostrado que ladetoxificación con H202 va ligada al shunt del hexosamono-fosfato,gracias a la intervención de la glutationreductasa y de la glutationpero-x- idasa. Es posible que estos fenómenos estén regulados por un meca-nismo de feedback, gracias al cual una pequeña cantidad de H202inhibiría la NADH-oxidasa, impidiendo así el acúmulo de peróxido yel consumo de 02. Otros autores (BELLANTI y SCHLEGEL, 1970) han de-mostrado que en los lecocitos de la CGD la glucosa-6-fosfato dehidro-genasa (enzima inicial de la cadena del hexosamono-fosfato) es mástermolabil que en los normales, por cuya razón durante los procesosfebriles, consecuencia de las infecciones, sería inactivado. No obstante,en pacientes afectos de carencia de glucosa-6-fosfato-dehidrogenasa, nose ha encontrado esta anomalía por parte de los leucocitos. GBAY yGOOD (1972) han dirigido su atención al fenómeno de la degranulaciónleucocitaria consecutivo a la fagocitosis. Estos autores han demostradoque las enzimas hidrolíticas lisosómicas, principalmente fosfatasas

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das y betaglucuronidasas, no se liberan en cantidad normal durante lafagocitosis y esto explicaría la formación de granulomas.

La aplicación con miras diagnósticas de un test bioquímico basadoen la reducción de una substancia, el nitroblu de tetrazolio (NET), porparte de los leucocitos, reveló que el paso del NBT a compuesto forma-zánico estable estaba intensamente reducido en la CGD durante la fa-gocitosis. Este test, cualitativo y cuantitativo, ha adquirido una signi-ficación diagnóstica notablemente precisa. WINDHORST y col. (1967) hanpodido demostrar que, mientras que los polinucleares de enfermos conCGD eran absolutamente incapaces de reducir el NBT, los de sus ma-dres eran capaces en parte de hacerlo. Esto parece estar de acuerdocon los estudios químicos y genéticos. BAEHNER y NATHAN (1967) evi-denciaron que en los leucocitos CGD había una carencia, como ya he-mos mencionado, de NADH-oxidasas, no en sentido cuantitativo, sinoen sentido funcional, con lo que faltaría la activación de las vacuolasfagocitarias que contienen al enzima.

Son dos las entidades patológicas que se plantean en el diagnósticodiferencial con la CGD:

1.° La histiocitosis lipocroma, en la que se encuentra la misma pre-disposición a las infecciones bacterianas por gérmenes de baja virulen-cia, un cuadro de artritis reumatoide y, en cambio, ninguna tendenciaa la formación de granulomas. Los leucocitos de estos pacientes poseenlas mismas características de las células de la CGD, si se exceptúa latasa normal de glutation-peroxidasa y el normal comportamiento al ca-lor de la glucosa-6-fosfatodehidrogenasa.

2.° La deficiencia de mielo peroxidasas descrita por LEHRER, CLINEV KLEBANOFF. En este síndrome son anormales la muerte y la yodina-ción tanto de los gérmenes catalasa positivós como de los negativos>desde el momento que para ambos se requiere la intervención de la mie-loperoxidasa.

Sin embargo, el metabolismo oxidativo aparece normalmente incre-mentado durante la fagocitosis.

Algunos autores han relacionado con la CGD el síndrome de Job,descrito por WEDGEwoon y caracterizado por la formación de abscesosfríos producidos por el estafilococo.

Los leucocitos de estos pacientes, sometidos a tests funcionales, de-muestran una normal reactividad. En todo caso, este síndrome no poneen peligro la vida, ya que la terapéutica quimio-antibiótica resuelveprontamente las infecciones bacterianas.

Graves alteraciones de los mecanismos de defensa celular se pro-ducen con gran frecuencia en el curso de neoplasias, déficits inmunita-dos, tratamientos farmacológicos, radiactivos o quirúrgicos.

El dallo que todos estos factores infieren al sistema inmunitariocelular, condiciona una peligrosa susceptibilidad del organismo a infee-

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ciones bacterianas y micóticas. Por ejemplo, en pacientes leucémicossometidos a terapéutica antiblastica, la correlación entre leucopenia y.candidiasis diseminada es altamente significativa (BoDEY, 1966).

Las mieloperoxidasas leucocitarias constituyen, según LEHBER y Cu-NE (1969) un importante factor fungicida: un paciente con ausencia con-génita de peroxidasas, presentaba monOcitos y polinucleares incapacesde matar la Candida, a pesar de ser normales todos los otros parámetrosfuncionales estudiados. •

La fagocitosis debe considerarse un mecanismo de defensa de pri-mer orden frente a los micetos, por cuanto la asociación de leucopenia

déficit de los gramdocitos y monocitos, con candidiasis mucocutáneao diseminada es altamente frecuente. El estado de saprofitismo micóticotambién se encuentra favorecido en pacientes leucémicos, neoplásicos yen lo3 tratado con antibióticos y corticosteroides. QUIE y col. (1969)suponen que el déficit fagocitario sea debido a la falta de producciónde MIF (macrophage inhibition factor) por parte de los linfocitos.

Existe un síndrome descrito por GLANSSLEN en 1941, la neutrope-nia congénita, caracterizado por la casi total ausencia en la sangre pe-riférica de leucocitos neutrófilos, estando normalmente representadaslas restantes clases morfológicas. Los pacientes afectos de esta formamorbos a son intensamente susceptibles a las infecciones bacterianas, apesar de lo cual la inmunidad humoral es normal. La presencia de unnúmero normal de monocitos y eosin6filos dotados también de poderbactericida, no es suficiente para proteger al enfermo de riesgo de infec-ciones (KosTmAN, 1956; KBILL, 1969).

TERAPÉUTICA. - Existen numerosas investigaciones dedicadas a pro-ducir 'una activación de las defensas orgánicas celulares en condicionesnormales y patológicas, mediante el empleo de diversos agentes, consti-tuidos principalmente por las endotoxinas de bacterias gram negativas,por el Mycobacterium tuberculosis vivo o muerto, por brucellas vivas omuertas, por ciertos lípidos, por el 2'.ymosan y varios preparados: dealbúminas y glohulinas desnaturalizadas por el calor, etc. En general,el aumento de la resistencia frente a las infecciones corre paralelo ä unaumento de la actividad fagocitaria y bactericida de las células del sis-tema histiocitario y de los leucocitos circulantes.

Una hiperactividad fagocitaria del sistema histiocitario puede obte-nerse también con tratamiento con hormonas estrogénicas o androgéni-cas (MAcmuLo y col., 1972). Sin duda alguna, además, el aumento deresistencia a las infecciones inducido por las endotoxinas y por el BCGpuede asociarse a un :aumento del poder bactericida y opsonizante delsuero. • •

MAGLIULO y col. (1969) han observado en el hombre que el tra-tamiento con un autoliado de gérmenes gram positivos y gram nega-tivos induce no, ,sólo un incremento de la actividad fig.ocitaria y bac-

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tericida intrínseca de los macráfagos, sino también un aumento inespe-cífico de la tasa de factores con acción opsonizante.

Informaciones de esta clase resultan particularmente importantesal considerar que la práctica cada vez más difundida de tratamientosantitumorales depresores de las defensas antiinfecciosas y el aislamientocada vez más frecuente de gérmenes resistentes a los antibióticos, inclu-so los más modernos, hacen hoy en día deseable la práctica de trata-mientos que sean capaces de activar las defensas orgánicas poniendo alpaciente en capacidad, en un cierto modo, de defenderse por sí mismocontra las agresiones microbianas.

Las investigaciones de DOZORTSEVA y col. (1965), KUPCHAN y Dos-KOTCH (1962), LUKAS (1964), MosE (1966) y ORZECHOWSKI (1964) hanpermitido interesantes informaciones sobre los efectos farmacológicosdel ácido aristolóquico, substancia que estimula la actividad fagocitariano sólo en los mamíferos, sino también en los peces y reptiles, con unainfluencia significativa sobre la defensa leucocitaria frente a las infec-ciones, y también un aumento de la acción bactericida del suero basadoen un aumento de la tasa de las betalisinas.

En nuestro laboratorio nos hemos interesado también nosotros porel efecto favorecedor de la fagocitosis del ácido aristolóquico, que he-mos experimentado en el cobaya y en el hombre. La actividad fagocita-na en el cobaya ha sido valora-da incubando in vitro estafilococos áureosde la cepa Smith con fagocitos peritoneales de cobaya y determinandoel porcentaje de células positivas en cuanto a ingestión de bacterias.Hemos querido averiguar si también en el hombre induce una estimu-lación de la actividad fagocitaria el ácido aristolóquico a las dosis pre-conizadas para su empleo terapéutico. Se ha empleado la técnica de la"skin-window" o "ventana cutánea" de RERUCK, consistente en provo-car escarificaciones cutáneas superficiales sobre la cara palmar del ante-brazo y recubrirlas con cubreobjetos estériles. Esto basta para provocarun pequeño foco de inflamación estéril con migración local de célulasinflamatorias que se adhieren al cubreobjetos. Levantando éste a inter-valos de tiempo previamente establecidos, es posible valorar la dinámicacelular del exudado inflamatorio, que a las 24 horas muestra la presenciade una población mixta de granulocitos y macräfagos y a las 48 horasuna prevalencia de macrófagos. Si a las mismas horas se colocaba sobrela escarificación una cantidad calibrada de una suspensión de carbóncoloidal en solución de gelatina y se levantaba el cristal superpuesto alcabo de una hora, podía valorarse también la importancia de los pro-cesos fagocitarios en el exudado, clasificándose esta última con criteriosmorfológicos semicuantitativos en tres grados crecientes I, II y III) deactividad fagocitaria.

A base de nuestros resultados, creemos que podemos concluir queel ácido aristolóquico estimula la actividad fagocitaria, aumentando la

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frecuencia de células empeñadas en esta actividad, efecto que parecedemostrarse mayormente a cargo de los granulocitos neutrófilos.

Consideramos además que las observaciones registradas revistenun c:erto interés práctico, porque esta acción estimulante, potenciandoun importante mecanismo de defensa contra los microorganismos, po-dría encontrar una aplicación directa y útil en el campo de la terapéu-tica antiinfecciosa.

Hemos querido recordar aquí nuestros datos sobre el ácido aristo-lóquieo, por cuanto podría proponerse su empleo en la terapéutica ines-pecífica coadyuvante de las enfermedades infecciosas y por déficit in-munitario y celular.

Debe quedar bien claro que sigue siendo fundamental siempre laterapéutica quimioantibiótica, especialmente orientada al empleo desubstancias como las tetraciclinas, activas también intracelularmente,que es precisamente en donde hace falta propiamente la intervenciónresolutoria de la función bacteriostática. Esta terapéutica será tanto máseficaz cuando más precozmente sea aplicada.

Posibles caminos para intervenir terapéuticamente de manera espe-cífica en síndromes dependientes con toda probabilidad de defectos ge-néticos, han sido indicados por numerosas investigaciones. •

Por lo que respecta a la enfermedad crónica granulomatosa (CCD)LEHBER (1969) consiguió activar in vitro el sistema mieloperoxidasa-11202-1ialógeno, restaurando el poder fungicida frente a la Candida, es-timulando la producción intracelular de H2O2 con el fenazina-metasul-fato, fármaco eficaz en este sentido. BEHNE11, TOHSTON V col. (1970) con-siguieron reactivar la actividad bactericida de los leucocitos CGD conju-gando partículas de zymosan con un sistema bioquímico (glucosa-oxi-dasa) capaz de favorecer la producción de H202, en el momento de supenetración en la célula. BUCKLEY y col. (1967) usaron con éxito la es-treptomicina, fármaco que facilita la ruptura de los licosomas y la libe-ración de las enzimas que éstos contienen. ROCKLIN y col. (1970) hanconseguido restaurar in vitro e in vivo la reactividad fagocitaria frentea la Cándida administrando el factor de transporte obtenido por diáli-sis de cultivos de linfocitos.

KIRKPATRICK y col. (1971) obtuvieron el mismo resultado en unpaciente con candidiasis mucocutánea crónica, inoculando linfocitos aló-genos inmunocornpetentes. La remisión clínica fue de 8 meses.

Se ha propuesto la administración de fuertes dosis de vitamina Acon la intención de favorecer la degranulación de los leucocitos, asícomo la de azul de metileno para activar el ciclo del hexosanaonofosfato.

En el momento presente todos los tratamientos experimentales has-ta aquí descritos quedan reservados a aquellas formas graves que no hansacado provecho alguno de la terapéutica tradicional quimioantibiótica,vacuna' y hormonoestimulante en general.