Sesión clínica farmacológicaHospital Universitario

“Hernández Vera”

AMINOGLUCOSIDOS

FARMACO Forma farmacéutica

Gentamicina Ampolla:20, 40,80,240 mg

Amikacina Ampolla: 100 – 500 mg

Tobramicina Semejante a la gentamicina

Estreptomicina Ampolla: 1 g

kanamicina Sustituida por su toxicidad

Netilmicina Derivado de la sisomicina.

ParamomicinaVia oral (amebiciasis, criptoporidiasis intestinal)

Neomicina B Vía oral (efecto insitu flora intestinal

CARACTERISTICAS GENERALES

Estructura química

Amino azúcares ligados a un anillo aminociclitol, por enlaces glucosídicos.

Policationes. Elevada polaridad. Utilizados ampliamente, pero una limitación grave es

su toxicidad notable .

GENTAMICINA AMIKACINA

MECANISMO DE ACCION Penetran por proteínas llamadas porinas, (en la membrana externa de

bacterias G (-), hasta el espacio peri plasmático, luego el transporte por la membrana citoplasmática depende del transporte de electrones, por la necesidad de que haya un potencial negativo para impulsar el paso de dichos antibióticos al interior de la bacteria, transporte llamado Fase 1 y depende de energía. Puede ser bloqueado por cationes divalentes como Ca y Mg, hiperosmolaridad, disminución del pH y anaerobiosis

Se unen a la subunidad 30S y algunos alcanzan la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, donde inhiben la síntesis proteica ,

Fase 2 :

dependiente de energía y

requiere de oxígeno,

Dando una lectura errónea del código genético, por lo que forman proteínas aberrantes que son insertadas en la membrana bacteriana , que le alteran su permeabilidad y a la vez estimula el paso de mas Aminoglucósidos, actuando como bactericidas rápidos.

Características

Estrecho margen terapéutico, lo que obliga a administrarlos bajo esquemas posológicos lo más exactos posible.

Poseen una acción bactericida rápida: la destrucción de la bacteria depende de la concentración, y cuanto más alta es esta, mayor es la rapidez conque destruye a los microorganismos.La destrucción de la bacteria depende de la concentración y cuanto más alta es ésta, mayor es la rapidez con que destruye a los microorganismos.( Kapusnik y col., Blaser, 1991)

Actúan independientemente de la fase vital en que se encuentre la bacteria.

Se requieren varias dosis antes de obtener un equilibrio en las concentraciones plasmáticas y esto puede representar la saturación de los lugares de unión en los tejidos corporales como el riñón.

EPA

Un EPA (actividad bactericida residual que persiste después de que disminuye la [sérica] a menos de la CIM, y la duración de dicho efecto depende de la concentración, ello explica la eficacia de regímenes de una sola dosis al día, a pesar de periodos largos durante los cuales no está presente el antibacteriano.

EPA muy marcado frente a bacterias G(-) susceptibles , llegando a superar las 8 h en alguna especies bacteriana existe una correlación entre el incremento de la dosis y la mayor duración de este efecto.

La duración es variable: según el tipo de bacteria entre 0,5 y 8 h, en general la presencia de neutrófilos tiende a doblar la duración del EPA frente a bacilos G(-).

EPA:a comenzado a tener aplicación clínica, pues es uno de los fundamentos del empleo de monodosis diarias.

Efecto postantibiotico

Muestran un efecto postantibiotico frente a bacterias G(+) y G(-) . existe una correlación entre el incremento de la dosis y la mayor duración de este efecto.

La duración es variable según el tipo de bacteria entre 0,5 y 7,5 h, en general la presencia de neutrófilos tiende a doblar la duración del efecto postantibiotico frente a bacilos G(-)

Las escalas de ambas ordenadas son logarítmicas. Mientras el cultivo control crece, el numero de bacterias viables en el expuesto a Gentamicina disminuye hasta que el nivel del antibiótico cae por debajo de la CIM.

El cultivo expuesto a Gentamicina no vuelve a desarrollar inmediatamente, sino que el número de bacterias viables se mantiene estacionario por varias horas.

El porcentaje de las expuestas a Gentamicina sigue disminuyendo luego que los niveles de antibiótico cayeron por debajo de la CIM.

Mecanismo de resistencia

Es esencial para conocer el espectro

antibacteriano.

1. La penetración en la célula bacteriana : no penetre al interior de la bacteria (poca importancia clínica)

2. Mutación de puntos específicos del ribosoma. relevante sólo para la estreptomicina.

3. Inactivación por enzimas del microorganismo, que fosforilan, acetilan o adenilan los grupos OH del AG, mecanismo más importante de la Resistencia adquirida, es mediada por plásmidos), la amikacina es menos vulnerable a estas enzimas inactivadoras por poseer cadenas laterales moleculares protectoras.

GENTAMICINA:5 o 6 enzimas inactivantes.AMIKACINA: inactivada solo por 2 enzimas inactivantes. La mayoría de las cepas de enterobacterias y P.

Aeuriginosa que tienen enzimas inactivantes de la gentamicina son sensibles a la amikacina.

La resistencia a los Aminoglucósidos es frecuente y según el mecanismo involucrado, una bacteria puede hacerse resistente a todos los fármacos del grupo o solamente a algunos.

En consecuencia el resultado de un antibiograma no puede extrapolarse de un fármaco a otro.

ENZIMAS MODIFICANTES DE AG, ATB en los que actúa y microorganismos en los que se ha detectado

ACETILTRANF. ESTREPTOMICINA GENTAMICINA AMIKACINA

Pseudomonas No modificado modificadoNo siempre modificado o lo hace ligeramente

Estafilococos No modificado modificadoNo siempre modificado o lo hace ligeramente

Enterobacterias No modificado modificado No modificado

ADENILTRANF. ESTREPTOMICINA GENTAMICINA AMIKACINAPseudomonas modificado No modificado No modificadoEstafilococos modificado No modificado modificado

Enterobacterias No modificado No modificado No modificado

FOSFOTRANF. ESTREPTOMICINA GENTAMICINA AMIKACINAPseudomonas modificado No modificado No modificadoEstafilococos No modificado modificado No siempre lo

modificado o lo hace ligeramente

Enterobacterias No modificado modificado No modificado

Mecanismo de resistencia

Es esencial para conocer el espectro

antibacteriano.

Los enterococos resistentes a la Genta suelen tener enzimas inactivadoras del resto de los AG, excepto de la estreptomicina. El enterococo cuando in vitro puede mantenerse aparentemente sensible a la amikacina, in vivo no es eficaz y no debe emplearse en infecciones por enterococo con alto nivel de resistencia a la gentamicina.

Los enterococos muestran una resistencia intrínseca a los AG debido al transporte deficitario a través de la membrana bacteriana. Esta resistencia se denomina de bajo nivel y puede ser soslayada asociando al AG un Inhibidor de la SPC, provocando un sinergismo. Cada tipo de enzima produce patrones característicos de resistencia, pero su coincidencia parcial y afinidad variable por los sustratos producen diversos tipos de resistencia cruzada con los diferentes AG.

Resistencia adapatativa y

selectiva

una menor capacidad de penetración de los AG al interior de la bacteria y aparece en bacterias que sobreviven tras la exposición a concentraciones menores de las CIM.

El tratamiento con dosis elevada del AG (Cmax/CIM: 10) ayuda a evitar esta resistencia adaptativa al lograr un mayor efecto bactericida inicial y suprimir la supervivencia de mutantes con CIM elevada.

Esta ausencia de aparición de bacterias resistentes durante el tratamiento es una de las grandes ventajas de los regímenes de dosificación elevada de loa AG.

Bacilos Gram (-) aerobios: bactericida frente a muchos gérmenes.Bacterias Gram (+): Contra casi todas es limitada.

S. pneumoniae y S. pyogenes Son fuertemente resistentes.

Enterococos y estreptococo

La estreptomicina y la gentamicina solas no son activas, pero en combinación con un ISPB, muestran acción contra cepas “sensibles” de enterococos y estreptococo.

Sthaphylococcus aureus y S. Epidermidis:

La gentamicina y la tobramicina son activas in vitro.Sin embargo la eficacia clínica de los AG solos no se ha corroborado y es mejor no utilizarlos. Durante su uso surgen rápidamente cepas mutantes, por lo que es mejor no utilizarlos.

Anaerobios o bacterias facultativas en medios anaerobios

No tienen actividad.

ESPECTRO ANTIBACTERIANO

GentamicinaTobramicina

Amikacina Estreptomicina

COCOS G(+)S. AureusEnterococuusStreptococcus

0.2516-32

8

1-1612832

412832

BACILOS G(-)H. InfluenzaeE. coliKlebsiellaSerratiaEnterobacterProteusEnterobacteriasP. Aeruginosa

10,5 (2)0,5(8)

44

≥160.5

1-4(≥16)

41(4)1(4)

8842

2 -4(16)

2

832

MICOBACTERIASM. Tuberculosis ≥64 1 0.5

CONCENTRACION INHIBITORIA MINIMA

La eficacia clínica de los AG solos en el tratamiento de infecciones estafilocóccicas no se ha corroborado y es mejor no utilizarlos.

Durante la exposición a los fármacos surgen rápidamente cepas de Estafilococos mutantes resistentes a la Gentamicina.

CRITERIOS DE SENSIBILIDAD DE LAS BACTERIAS FRENTE A LOS AG

GENTAMICINA 4 – 8 µg/mlAMIKACINA 16 µg/ml (8 grupo español MENSURA)

IMPORTANTE:Son generalmente bactericidas a concentraciones no muy superiores a la CIM.

Microorganismos con CIM de hasta 8 µg/ml suelen considerarse sensibles a la gentamicina.

Cuando la concentración de gentamicina disminuye por debajo de la CIM, no se reanuda inmediatamente el crecimiento bacteriano; estos EPA prolongados apoyan la dosificación única diaria.

DOSIS / VIA ADMINISTRACION

CONCENTRACION VALLE

CONCENTRACION PICO

Gentamicinainferior a 2 µg/m

no supere los 10-12 µg/ml

Amikacina:

5-10 µg/ml

hasta alrededor de 30-35 µg/ml.

AMIKACINA: DOSIS / VIA ADMINISTRACION

Concentración plasmática

Disminución de []en el tiempo

IM: 500 mg 20 µg / ml

10 h : disminución de alrededor de 2 µg/ml

IV: 500 mg ( infusión 30 min)

38 µg/ml1 h :disminución hasta

18 µg/ml

¿Por qué es necesario determinar niveles plasmáticos de algunos antimicrobianos?

Porque para inhibir el crecimiento bacteriano se requiere que el fármaco alcance niveles sobre la CIM en el sitio de la infección.

Es difícil de medir, por lo que se utiliza la determinación de "niveles en el plasma y se extrapola estos resultados a lo que ocurre en los tejidos.

Luego de la administración se produce una curva de distribución característica que relaciona: la concentración alcanzada en función del tiempo con la CIM :Ej:

Existen 2 tipos de antimicrobianos:

1.Los que inducen muerte bacteriana que depende de la concentración alcanzada del fármaco sobre la CIM (aminoglucósidos y fluoroquinolonas)

Muerte bacteriana dependiente de concentración (aminoglucósidos, fluoroquinolonas)

Efecto bactericida :

Una vez superada la CIM, el efecto bactericida de un AG es mas marcado cuanto mayor es la [ATB], no siendo tan importante el tiempo de exposición.

(el efecto es concentración dependiente).

1. Los que producen muerte de las bacterias dependiendo del tiempo que se mantenga el fármaco sobre la CIM (ß-lactámicos y glicopéptidos).

Muerte bacteriana dependiente de tiempo (ß-lactámicos, glicopéptidos).

FARMACODINAMIA

Los AG muestran un patrón de actividad bactericida que es:dependiente de la concentración del antimicrobiano, pero no del tiempo de exposición de las bacterias.

Por tanto, el objetivo del tratamiento con AG debe ser :incrementar al máximo la C max administrando la dosis lo más alta posible que permita el límite de toxicidad.

Los estudios clínicos han comprobado que existe una relación directa entra la Cmax del AG y las respuesta terapéutica en el tratamiento de la bacteriemia y la neumonía por bacilos Gram (-).

es más si el Cmax es 10 veces mayor a la CIM se consigue el efecto bactericida máximo y disminuye la selección de subpoblaciones resistentes.

MONITORIZACION DE AMINOGLUCOSIDOS: para lograr mejores resultados en bacteriemia por bacilos Gram negativos.

Dosis diarias múltiples:

30 minutos luego del término de la infusión.

gentamicina: Niveles deseables : 4-10 µg/ml

amikacina: Niveles deseables : 15-30 µg/ml

Basal: Antes de siguiente dosis.

gentamicina: Niveles deseables :1 -2 µg/ml amikacina: Niveles deseables :5 - 10 µg/ml

Dosis única Sólo basal. Se puede determinar a las 18 h (debería ser indetectable)

GENTAMICINA 4 – 12 µg7ml

AMIKACINA 20 – 35 µg7ml

CIM para microorganismos sensibles, sin alta incidencia de toxicidad, cuando se administran a intervalos de 8 a 12

horas

JUSTIFICACION DE LA DOSIS UNICA DIARIAVENTAJAS:

Ausencia de aparición de bacterias resistentes durante el tratamiento.

Permite maximizar el coeficiente Cmx/CIM,

aumentando la actividad bactericida consiguiendo: una inhibición bacteriana más prolongada, a

través del EPA. Impidiendo el desarrollo de resistencia

bacteriana y reduciendo el potencial de toxicidad

JUSTIFICACION DE LA DOSIS UNICA DIARIACOMENTARIOS

Entre los clínicos la aceptación de la pauta de la Monodosis es un fenómeno casi generalizado.

Sin embargo, aún queda por conocer el papel que pueda desempeñar la Monodosis en situaciones de:

aumento de volumen de distribución.reducción significativa del aclaramiento de AG. en la endocarditis.

CATEGORIA DEFINICIONPotencia de la recomendación

A Evidencia buena para recomendar el usoB Evidencia moderada para recomendar el usoC Evidencia escasa para recomendar el usoD Evidencia moderada para recomendar contra el usoE Evidencia buena para recomendar contra el uso

Calidad de la evidencia

IEvidencia derivada de ≥ 1 ECC y adecuadamente aleatorizado

II

Evidencia derivada de ≥ 1 EC bien diseñado, sin aleatorización (estudios de cohortes o casos-controles (preferiblemente multicéntricos); o de resultados muy significativos derivados de experimentos no controlados)

IIIEvidencia derivada de opiniones de expertos, basadas en experiencia clínica, o informes de comités de expertos.

Potencia y calidad de la evidencia de las recomendaciones del uso de antimicrobianos

INDICACIONES MAS FRECUENTES DE LOS AG CON:ESPECIFICACION DE LA FORTALEZA DE CADA RECOMENDACIÓN

CALIDAD DE EVIDENCIA EN LA QUE SE BASA Y EFICACIA DE LA MONODOSIS

Infección/microorganismo

Recomendación de uso y calidad de la

evidencia

Eficacia de monodosis o multidosis

Endocarditis infecciosa

Staphylococcus aureusUso rutinario: D-II Bacteriemia: B-II E.I. protésica: C-III

(no hay estudios en humanos)

S. viridans y bovis AG + PENI : AII Posible eficacia.

EnterococosAG + BETALACTAMICO:AII

Monodosis no recomendada

Bacilos Gram (-)AG + BETALACTAMICO:BII

Monodosis no recomendada

INDICACIONES MAS FRECUENTES DE LOS AG CON:ESPECIFICACION DE LA FORTALEZA DE CADA RECOMENDACIÓN

CALIDAD DE EVIDENCIA EN LA QUE SE BASA Y EFICACIA DE LA MONODOSIS

Infección/microorganismo

Recomendación de uso y calidad de la

evidencia

Eficacia de monodosis o multidosis

Bacteriemia

P. aeruginosa AG + BETALACTAMICO:BII

Monodosis eficaz BIklebsiellaAG +

BETALACTAMICO:CIIIEnterobacterSerratia

INDICACIONES MAS FRECUENTES DE LOS AG CON:ESPECIFICACION DE LA FORTALEZA DE CADA RECOMENDACIÓN

CALIDAD DE EVIDENCIA EN LA QUE SE BASA Y EFICACIA DE LA MONODOSIS

Infección/microorganismo

Recomendación de uso y calidad de la evidencia

Eficacia de monodosis o multidosis

Neumonía nosocomial AG + BETALACTAMICO:CIII Monodosis eficaz BINeutropenia febril AG + BETALACTAMICO:CIII Monodosis eficaz BIPielonefritis aguda Monoterapia con AG: B-II Monodosis eficaz A-I

Fibrosis quisticaMonoterapia con AG por vía intavenosa : B-I

Monodosis eficaz B-I

Infeccion intraabdominal AG + anaerobicida (B-I) Monodosis eficaz B-I

DOSIS PEDIATRIA: generalmente algo más elevadas que en los adultos

DOSIS USUAL: 3 y 5 mg/kg/día (3 dosis).

Lactantes prematuros y RN hasta 2 sem : 3 mg/kg ( 2 dosis)

Lactantes mayores de 2 sem y niños: 2 mg/kg (3 dosis)

De forma alternativa:o Primera semana de vida : 2,5 mg/kg ( 2 dosis) o Recién nacidos y lactante: 2,5 mg/kg (3 dosis) o Niños: 2 a 2,5 mg/kg ( 3 dosis)

Dosis y administración GENTAMICINA

Dosis bajas: 1,5 - 3 mg/kg/día para infecciones urinarias.

Dosis estándar: 3 - 5 mg/kg/día otras infecciones.

Dosis altas: 6 mg/kg/día sepsis graves, se limitan al comienzo del tx, pasando a dosis estándar en cuanto el paciente mejore.

DOSIFICACION GENTAMICINA

DOSIS ADULTO Profilaxis y el tratamiento de la endocarditis

producida por estreptococo y enterococo: 80 mg 2 v/día, junto con penicilina o vancomicina.

Profilaxis en pacientes de alto riesgo endocarditis producida por estreptococo y enterococo: 120 mg antes de la anestesia, con una penicilina o vancomicina o teicoplanina .

Infecciones de las vías urinarias: 160 mg, una vez al día, si la función renal no está alterada.

AMIKACINA: DOSIS EN ADULTO

15 mg/kg/día (fraccionado en 2 o 3 dosis). infecciones que representan una amenaza para la

vida: hasta un máximo de 500 mg c/8 h. infecciones no complicadas de las vías urinarias: 7,5

mg/kg/día en 2 dosis (equivalente a 250 mg 2 v/día ). De preferencia, el tratamiento no debe prolongarse

más de 7 a 10 días y, en consecuencia, la dosis total administrada a adultos no debe superar los 1,5 g

AMIKACINA: NIÑOS

15 mg/kg/día en 2-3 dosis

Recién nacidos: 10 mg/kg de amikacina como dosis de carga, seguidos de 15 mg/kg/día fraccionados en 2 dosis.

En recién nacidos prematuros se ha propuesto un ajuste de las dosis.

FármacosDosis de carga

mg/kg

Dosis de mantenimiento

mg/kg

Niveles séricos deseablesRiesgo bajo Riesgo alto

Pico µg/ml

valle µg/ml

Pico µg/ml

Valle µg/ml

Gentamicina 2 1,7 /8h 6-8 0,5 -1 8-10 1-2Amikacina 7,5 7,5/ 12 h 20-25 1-4 25-30 4-8

En caso de obesidad (> 30% del peso corporal ideal (PCI)

PCI+ 0,4 (peso corporal real-PCI).

Datos tomados de Gilbert, 20005 y Lortholary et al, 1995

Dosis de carga y mantenimiento y niveles séricos terapéuticos de AG en administración multidosis, en función renal normal.

Objetivo: es conseguir rápidamente niveles máximos terapéuticos.

volumen de distribución está elevado

volumen de distribución está disminuido

Pacientes críticos con sepsis.

Politraumatismos. Fibrosis quística. Grandes quemaduras. Estados edematosos.

Es necesario una dosis de carga mayor y se precisan controles frecuentes de las concentraciones séricas.

Obesidad Deshidratación Emaciación.

Esta dosis de carga es independiente de la función renal y la Cmáx sérica obtenida depende del volumen de distribución.

DOSIFICACION Y NIVELES SERICOS DESEABLES CON LA ADMINISTRACION EN MONODOSIS DE AG EN SUJETOS CON

FUNCION RENAL NORMAL

GENTAMICINAUSO HOSPITAL

UTILIZACION DE GENTAMICINA SERVICIO PEDIATRIA

DIAGNOSTICO DOSIS

UTILIZACION DE GENTAMICINA ADULTOS

DIAGNOSTICO DOSIS

Gestación 36 sem 80 mg c/8 h

ITU 80 mg c/8 h

Gestación 41 sem (RPM) 80 mg c/8 h

Salpinguectomía 80 mg c/8 h

AMIKACINAUSO HOSPITAL

UTILIZACION DE AMIKACINA SERVICIO PEDIATRIA

DIAGNOSTICO DOSIS

SDR / riesgo infeccioso 15 mg/kg/d ( 1 dosis)

Neumonía/ sepsis 15 mg/kg/d ( 1 dosis)

SDR / prematuridad moderada/ sepsis / neumonía

15 mg/kg/d (c/36h)

Asfixia perinatal 15 mg/kg/d ( 1 dosis)

Neumonía neonatal (3) 15 mg/kg/d ( 1 dosis)

Impétigo 15 mg/kg/d ( 1 dosis)

GECA 13.8 mg/kg/d ( 2 dosis)

Dificultad respiratoria 15 mg/kg/d ( 1 dosis)

UTILIZACION DE AMIKACINA ADULTOS

DIAGNOSTICO DOSIS

ITU 24 semanas de embarazo 500 mg c/12 h (2 días)

Fractura orbito-malar 500 mg c/12 h

Colecistitis 500 mg c/12 h

Ulcera de decúbito 500 mg c/12 h

Pancreatitis 500 mg c/12 h ( creatinina 1,5)

Absceso brazo izquierdo 500 mg c/12 h ( creatinina 4,5)

Bronquitis asmática 500 mg c/12 h

Pielonefritis 500 mg c/8 h

UTILIZACION DE AMIKACINA ADULTOS

DIAGNOSTICO DOSIS

ITU ( 8 pacientes) 500 mg c/12 h

Pielonefritis (3) 500 mg c/12 h

Insuficiencia vascular periférica 500 mg c/12 h

Fractura de tibia 500 mg c/12 h

Bronquitis aguda 500 mg c/12 h

Colangitis (3) 500 mg c/12 h ( creatinina 2,4)

Absceso mandibular 500 mg c/12 h

Gastroenterocolitis 500 mg c/8 h

UTILIZACION DE AMIKACINA ADULTOS

DIAGNOSTICO DOSIS

Adenoma prostático ( 90 años) 500 mg c/8 h ( creatinina 1.3)

Pancreatitis 500 mg c/12 h

Bronquitis / bronconeumonia(3) 500 mg c/12 h

Celulitis necrotizante 500 mg c/12 h

Pie diabético ( 72 años) 500 mg c/12 h ( creatinina 1.4)

500 mg c/12 h

500 mg c/12 h

500 mg c/8 h

RECOMENDACIONES: Debe controlarse la creatinina sérica cada 3-5 días y si la función renal cambia debe reajustarse la dosis y repetir los controles con el nuevo ajuste.

En caso de insuficiencia renal hay que realizar un ajuste de dosificación:

continuando con la misma dosis y prolongando el intervalo de administración. (logra niveles pico mas elevados).

reduciendo la dosis y continuando con el intervalo habitual.

METODOS DE DOSIFICACION INICIAL PARA LA ADMINISTRACION EN MONODOSIS DE GENTAMICINA EN PACIENTES CON FUNCION RENAL ALTERADA

Farmacocinética

ABSORCION GI: fármacos altamente polares, por los que suabsorción oral es excesivamente baja por lo que se

administran por vía parenteral.

IM: absorción completa y rápida, obteniéndose [máxima] entre 30 – 90 min, disminuyendo en Px en choque por riego deficiente.

IV: administrar en perfusión en 15-30 min Monodosis en 30- 60 min. para evitar bloqueo

neuromuscular.

DISTRIBUCION Fundamentalmente extracelular (no hay mecanismos de transporte para AG en células eucariotas)VAD : 0.2-0.3 l/kg.

U.P.P.: casi nula, excepto la estreptomicina: 20 – 45 %.

Difusión: llega al líquido intersticial de la mayoría de los tejidos.

DISTRIBUCION

LCR: [menores del 10% de las plasmáticas] s/meningitisMeningitis: hasta un 25%.En neonatos, tal vez por la inmadurez de la BHE, las [LCR] son mayores.

PLACENTA: la atraviesan y pueden causar embriotoxicidad. Administrados al final del embarazo, puede acumularse en plasma fetal y liquido amniótico y por ello se recomienda utilizarlos con cautela en el embarazo.

DISTRIBUCIONCONCENTRACIONES EN SECRECIONES Y TEJIDOS: son pequeñas, solamente se detectan cifras altas en corteza renal y en la endolinfa y peri linfa del oído interno; por esto, su nefrotoxicidad y ototoxicidad.

OIDO: difunden fácilmente a la perilinfa del oído interno, con una cinética saturable.

RENAL: Acumulación: pudiéndose detectar pequeñas cantidades en la orina hasta 20 d después de haberse interrumpido la administración.

1 h después de su administración, la [urinaria] es entre 25 y 100 veces superior a la plasmática y se mantiene elevada durante varios días.

DISTRIBUCION

OCULAR: baja difusión.

BILIAR: aparecen pequeñas cantidades, se acercan al 30% de las detectadas en plasma, como consecuencia de la secreción hepática activa.

METABOLISMO EXCRECION

No sufre biotransformación

Renal: FG activa, sin modificar. En estado estacionario, al menos un 90% de la dosis se excreta por la orina en 24 h.,

MATERNA: pequeñas cantidades : la leche materna.

Gentamicina IM: 2mg/kg: 100µg/ml IV: 2mg/kg: 300 µg/ml

AmikacinaIM o IV: 7,5 mg/kg alcanza 700-800 µg/ml.

Semivida sérica:Gentamicina: 2hAmikacina: entre 2 y 3h

EXCRECION Una pequeña fracción de la droga se fija fuertemente a las membranas celulares (incluyendo la de los eritrocitos) y se elimina mucho mas lentamente, dando origen a una cinética de eliminación trifásica, con una vida media gamma de 20 a 50 horas.

Esto explica porque pueden detectarse AG en orina 7 a 14 días después de suspender la medicación, pero la fase b es la que determina la acumulación de la droga.

EXCRECION

Si se administra una sola dosis de AG, la droga recuperada a las 24 horas en orina (si bien supera el 85%) no llega al 100% de la dosis; pero luego de 2 a 4 dosis la recuperación en orina es, prácticamente, total; se interpreta que una fracción de las primeras dosis se fija a los sitios tisulares y luego, cuando estos se saturan, la totalidad de la droga se excreta rápidamente por riñón.

Pacientes con insuficiencia renal:la vida media de los AG se prolonga marcadamente y debe

efectuarse una disminución importante de su dosis. Existe una correlación importante entre el clearance de creatinina y la vida media de los AG. Sin embargo, el clearance plasmático de estos

antibióticos es de un 66% del clearance de creatinina, lo que sugiere la existencia de reabsorción tubular.

Aumenta la depuración y acorta la vida media AGfibrosis quísticaLeucemia

Aumenta el volumen de distribución:Los anémicos con un hematocrito menor de 25%, tal vez por la disminución del numero de sitios de unión en los eritrocitos.

infecciones sistémicas graves: hay que medirvarias veces por semana las concentraciones y debe cuantificarse siempre 24 horas después de cambiar las dosis.

La farmacocinética de los AG se ve afectada por muchos factores, que pueden hacerse significativos por la franja terapéutica estrecha , lo que refuerza la necesidad de control.

la disfunción renal o la reducción del aclaramiento renal, por el motivo que sea (p. ej., en RN con función renal poco desarrollada o en ancianos en los cuales la función renal tiende a disminuir con la edad), puede provocar un incremento considerable de la concentración plasmática y/o aumento de la semivida.

En recién nacidos : la concentración plasmática inicial puede ser reducida a causa de su mayor volumen de distribución.

Pacientes obesos y con anemia: la concentración plasmática puede ser mayor de la esperada cuando se administra una dosis, porque el volumen extracelular es bajo con respecto al peso.

El aclaramiento renal y, por tanto, la concentración plasmática de los AG puede variar con el ciclo circadiano.

Penicilinas y cefalosporinas

Aminoglucósidos son inactivados in vitro, por la interacción con el anillo ß-lactámico. Esta inactivación es variable:

amikacina es aparentemente la más resistente.

trobramicina es la más sensible.

gentamicina y la netilmicina tienen una estabilidad intermedia.

ácido clavulánico Aminoglucósidos son inactivados

INCOMPATIBILIDADES DE LOS AMINOGLUCOSIDOS CON:

Furosemida

Heparina

Bicarbonato de sodio

AG son incompatibles porque el pH ácido de las soluciones de gentamicina puede liberar dióxido de carbono

Recomendación

Dada su potencial incompatibilidad, la gentamicina y otros AG no deben mezclarse con otros fármacos en jeringuillas o soluciones para infusión ni administrarse a través de la misma vía IV.

Cuando los AG se administran con un ß-lactámico, la administración debe realizarse en puntos diferentes

INCOMPATIBILIDADES DE LOS AMINOGLUCOSIDOS CON:

COMBINACIONES:infecciones por enterococo y estreptococo : gentamicina + una penicilina

infecciones por pseudomonas : gentamicina + ß-lactámico antipseudomonas .

infecciones mixtas por aerobios y anaerobios: gentamicina con metronidazol o clindamicina

AminoglucósidosBetalactámicos

Potencian el efecto bactericida contra cepas de Enterococos y estreptococos

Tetraciclinas se potencian contra brucelas

Aminoglucósidos

ATB que inhiben síntesis de proteinas

Excepto en el caso de brucelas.

BetalactámicosEn la misma solución interaccionan químicamente y se inactivan.

Interacciones que incrementan el efecto bactericida

Interacciones que disminuyen el efecto bactericida

Efectos adversos

OTOTOXICIDAD

Irreversible,( destrucción de las células ciliadas externas del órgano de Corti y las vestibulares), oscila entre el 2 y 25 % acumulativa que afecta:

tanto a la cóclea (pérdida de la audición, inicialmente de los tonos más altos, puede no ser evidente al principio a causa del reconocimiento del habla en frecuencias más bajas).como al sistema vestibular (se manifiesta como mareo o vértigo). amikacina es la más cocleo-tóxica.

Estreptomicina: produce una elevada incidencia de lesión vestibular. Gentamicina: las lesiones vestibulares son más frecuentes que la pérdida auditiva

Efectos adversos

OTOTOXICIDAD

Se han asociado a mayor incidencia de ototoxicidad la duración del tratamiento mayor a 8 días, las dosis acumulativas, la dosis diaria total, los niveles séricos, el tratamiento asociado a diuréticos, el tratamiento previo con AG y la edad avanzada.

Se ha sugerido que la acumulación de AG en la coclea y el vestíbulo esta mas relacionada con una exposición prolongada que con niveles altos transitorios en el suero.

NEFROTOXICIDAD

Incidencia: 5 – 25 % , es debida a la reabsorción parcial de los AG en las células del epitelio del TCP.

En la mayoría de los pacientes se presente

como una IR no oligúrica, siendo muy rara la necesidad de diálisis.

La lesión tubular es reversible y en algunos

pacientes se produce la recuperación de la función renal, pese de continuar la administración.

NEFROTOXICIDAD

Aumenta el riesgo de toxicidad:la edad avanzadala hipovolemiala nefropatía preexistentedosis elevadaadministración en multidosistratamiento prolongado y uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos. Por otra parte la nefrotoxicidad aparece más frecuentemente cuando los AG se administran durante las horas de reposo nocturno.

BLOQUEO

NEUROMUSCULAR :depresión

respiratoria y parálisis muscular

Es poco frecuente, pero suele ser grave y en ocasiones fatal- se manifiesta como debilidad de la musculatura respiratoria, parálisis flácida y midriasis.

Ocurre asociado a enfermedades o fármacos que interfieren con la trasmisión neuromuscular y se relaciona con la perfusión IV rápida.

BLOQUEO NEUROMUSCULAR

:depresión respiratoria y

parálisis muscular

Aumenta el riesgo: hipomagnesemia hipocalcemia bloqueadores de los canales

del calcio.

Tratamiento: medidas de soporte , además de gluconato de calcio IV.

HIPERSENSIBILIDAD

Se han producido reacciones de hipersensibilidad, cruzada entre aminoglucósidos.

Muy pocas veces se han producido reacciones anafilácticas.

Algunas reacciones de hipersensibilidad se. han atribuido a la presencia de sulfitos en las formulaciones parenterales

Descrito shock endotóxico.

OTROS: poco frecuentes

Discrasias sanguíneas, púrpura

Náuseas y vómitos, estomatitis

Neurotoxicidad con neuropatía periférica y síntomas centrales, entre ellas encefalopatía, confusión, letargo, alucinaciones, convulsiones y depresión mental.