SETH. Badajoz 9 de octubre 2009 Rafael Bañares Hospital General Universitario Gregorio Marañón. CIBEREHD Trasplante hepático de alto riesgo Insuficiencia

SETH. Badajoz9 de octubre 2009

Rafael Bañares Hospital General Universitario Gregorio

Marañón. CIBEREHD

Trasplante hepático de alto riesgo

Insuficiencia Hepática Crónica Reagudizada

• ¿ Qué es la Insuficiencia Hepática Crónica Reagudizada ?

• Cambios fisiopatológicos • Evaluación del pronóstico• Tratamiento y posible papel de los

sistemas de soporte artificial

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

2 8 9 10 14 15 16 22 25 29 30 310

1

2

3

4

5

6

7

8

Brb

Cr

INR

DIAS

BTY:Cirrosis con ↑necrosis.

GPVH=26 mmHg

E. Hepática

Bacilos gram negativos

SESIONES MARS

Deterioro de laFunción Renal

THO

Concepto de insuficiencia hepática crónica agudizada

Situación clínica estable

Sepsis

Hemorragia

Alcohol

Fármacos

Citoquinas Estrés oxidativo Desequilibrio circulatorio

Cambios Fisiopatológicos

Organos diana

Insuficienciahepática

Fracaso CirculatorioSHR

Encefalopatía

Evento precipitante

¿Cuál es la epidemiología de la

IHCA?

Ensayo RELIEF

• Estudio aleatorizado multicéntrico europeo– MARS+SMT Vs. SMT

• Variable principal– Supervivencia libre de trasplante a los

28 días• Cálculo del tamaño muestral

– “20 % de reducción en mortalidad en el grupo experimental” (de 40 % a 20 %)

– 176 pacientes

Inclusion Criteria (I)• Acutely

decompensated liver cirrhosis– Presumed cirrhosis

(clinical and imaging)– Triggering event (i.e.

infection, bleeding etc.)• AND… intrahepatic

cholestasis (BL>5 mg/dl) without evidence of extrahepatic origin

– AND… at least one of the following events

• HRS (according to criteria of International ascites Club) and/or

• Hepatic encephalopathy > or equal º II and/or

• Progressive hyperbilirubinemia (Bilirubin > 20 mg/dl or >340 µmol/l, defined as a more than 50% increase before enrollment, whether in referring or in current hospital)

Exclusion Criteria (I)• Progressive jaundice

as a consequence of the natural course of cirrhosis

• Very low platelet count (less than 50000/mm3)

• INR >2.3• Need for renal

replacement therapy within 3 days prior to inclusion

• Uncontrolled infection/ Infection without ABCs for at least 24 hours

• Active bleeding within 48 hours prior to enrollment

• HCC> 4 cm or tumoral and non-tumoral portal vein thrombosis

• Severe cardiopulmonary disease

• Pregnancy and lactation

• Hemodynamic instability (MAP < 60 mmHg despite vasopressor therapy)

Working definition of acute-on-chronic liver failure

Patient in stable clinical

condition

Cytoquines Oxidative stress NO

Pathophysiological changes

Multiorgan dysfunction

Liver failure

Circulatory failureHRS

Encephalopathy

Sepsis

Hemorragia

Alcohol

Fármacos

Evento precipitante

Evento precipitante. Estudio RELIEF

Ingesta masiva de alcohol 142 (80%)Infección bacteriana 77 (43.75%)Hemorragia 25 (14.2%)Alteraciones electrolíticas 18 (10.2%)Otras 11 (6.25 %)

Es frecuente la presencia de más de un evento precipitante



condition

Sepsis

Bleeding

Alcohol

Drugs



Multiorgan dysfunction

Insuficienciahepática

Circulatory failureHRS

Encephalopathy

Precipitating event

Gravedad del fracaso hepáticoBilirrubina (mg/dl) 26.2 (11.2)

INR 1,77 (0.39)MELD (puntos) 26,11 (8.03)Child-Pugh (puntos) 10,64 (1.61)

60

50

40

30

20

10

0 Total bilirubin at admission

504540353025201510

MELD score at admission

75 % de casos Bil> 18 mg/dl

75 % de casos MELD> 22

25 % de casos MELD> 32 25 % de casos

Bil> 35 mg/dl



condition

Sepsis

Bleeding

Alcohol

Drugs



Precipitating event Organos diana

Insufic.hepática

Fracaso CirculatorioSHR

Encefalopatía

Hepatic Encephalopathy ≥ grade 2 29 (15.4%)Hepatorenal syndrome 21 (11.2 %)Hyperbilirubinemia >20 mg/dl 50 (26.6 %)HE plus HRS 13 (6.9 %)HE plus Hyperbilirubinemia 11 (5.8 %)HRS plus Hyperbilirubinemia 39 (20.7 %)Three events 25 (13.3 %)

Hepatorenal syndrome 98 (55.7 %)Hyperbilirubinemia>20 mg/dl 125 (71%)Hepatic encephalopathy ≥ grade 2 78 (44 %)

SOFA 7 (6-9)% of SOFA>8 25 %Necesidad de ventilación 23 (12.6 %)

46.7 %

10

8

6

4

2

0

Serum Creatinine at baseline

25 % de casos Cr> 2.5 mg/dl

Resumen

• La definición actual de IHCA se caracteriza por:– Estar habitualmente asociada a ingesta

enólica excesiva– Marcado deterioro de la función

hepática– Asociación frecuente a fracaso

multiorgánico– Pacientes de muy alto riesgo para

trasplante hepático

• ¿ Qué es la Insuficiencia Hepática Crónica Agudizada ?

• Cambios fisiopatológicos– Alteración circulatoria y renal– Alteración cerebral

• Evaluación del pronóstico• Tratamiento y posible papel de los


Cambios hemodinámicos en la IHCA

100

HVPG

20,522,9

19,8

0

5

10

15

20

25

30

mm

Hg ٭ ٭

CO

8

9,4

7,5

0

2

4

6

8

10

12

14l/min ٭

٭821

666

833

200

400

600

800

1000

1200

SVR

din

.seg.cm

-5

٭ ٭

Etoh Cirrhosis

Rincón et al. APT 2007; Mookerjee et al. Hepatology 2007

AAH HCV Cirrhosis

0

Modulación de la actividad inflamatoria y cambios hemodinámicos en la IHCA

Infliximab Infliximab

La inhibición del TNF produjo cambios intensos en la hemodinámica esplácnicay sistémica

Jalan et al. Gut 2003

Incremento de la concentración de amonio en

IHCA

0

100

200

300

400

Am

on

io a

rter

ial

Sanos Cirrosis TIPS IHCA FHF ↑ PIC

Mecanismos patogénicos comunes de la encefalopatía hepática de la IHCA y

del fracaso hepático agudo

Edema cerebral

Encefalopatía hepática

Cirrosis

Trastorno neuropsiquiátrico

Fracaso hepático agudo

Aumento de la presión intracraneal

Lesión aguda hepáticaSepsis




• Requerimientos de un sistema pronóstico en la IHCA– Mortalidad del episodio– Identificación de necesidad de

tratamientos específicos– Respuesta a tratamiento– Necesidad de tratamientos alternativos – Indicación de soporte hepático artificial– Posible indicación de trasplante hepático

Estimación del pronóstico de la IHCA

• No existen estimaciones fiables del pronóstico– Mortalidad del grupo control de los estudios

controlados (40-60 %)• Los sistemas pronósticos habituales no

parecen ajustarse a las características de la enfermedad– Child: “Es igual de importante 4 mg/dl que 40

mg/dl”– MELD: “Pocos pacientes con MELD tan elevado

en la elaboración del modelo”– SOFA/APACHE: Proceden de pacientes de

cuidados críticos y no incorporan aspectos esenciales de la enfermedad hepática

• Es necesario incorporar otros elementos

Influencia pronóstica de cambios fisiopatológicos

Sistemaspronósticos

Supervivencia Respuesta al tratamiento

APROXIMACIONES AL PRONOSTICO

Diseño de tratamientos basadosen la patogenia de la enfermedad

Alteración circulatoria

Hipertensión portalRincón et al.

APT 2007

Disfunción endotelialMookerjee et al. Hepatology 2007

Mediadores inflamatorios

Disfunciónleucocitaria

Flujo portalDuvoux et al.

Hepatology 2004

Receptores TNFSpahr et al.

J Hepatol 2004

Activaciónleucocitariaen reposoFagocitosis

Mookerjee et al. Hepatology 2007

Genescandidatos

Expresión genéticadiferencial

Colmenero et al. Gastro 2007

Requisitos de un sistema pronóstico

Evaluación de la calidad del diagnóstico:

Nº dePacientes

Validación Procedimientoestadístico adecuado

Variablesfáciles,

objetivas yreproducibles

Niveles de corte

EstratosPronósticos

Capacidad pronóstica en a) Diferentes intervalos de tiempo:

Puntuación pronóstica

Sistemas pronósticos

Función discriminante

MELD Glasgow Lille Clinic

BilirrubinaTiempo de

protrombina

BilirrubinaINR

Creatinina

EdadLeucocitos

UreaBilirrubina

Protrombina

EdadInsuficiencia

renalAlbúminaTiempo de

protrombinaBilirrubina

Bilirrubina 7 º día

EdadBilirrubina

INRCreatinina

> ó < 32Nivel de

corteno definido

> ó < 9 > ó < 0.45

<6.76.7-8.99

> 9

Comparación entre la calidad de los diferentes scores pronósticos

Score Nº de paciente

s

Validación

ModeloEstadist.

VariablesObjetivas

Cut-off

Estratospronósticos

Predicciónderespuesta

Maddrey

+ No ¿? ++ +++ 2 estratos

No

MELD + No RLOG +++ ¿? ¿? No

Glasgow

++ Interna RLOG ++ ++ 2 estratos

Sí

Lille +++ Interna RLOG ++ ++ 2 estratos

Sí

CLINIC ++ InternaExterna

Cox +++ +++ 3 estratos

No

Asociación entre en estadio RIFLE y Mortalidad

100

80

60

40

20

0

No disfunción Riesgo Daño Fracaso Renal

% Muertos % Vivos

Huerta et al. AASLD 2009

MH: Análisis Multivariado– Edad– Motivo ingreso UCC (No HDA Vs. HDA)

– Encefalopatía hepática (Sí Vs. No)– Grado de ascitis (I – II – III)– Puntuación MELD– Categoria RIFLE* (0 – 1 – 2) – Categoria FOS.

OR IC 95% p

Ascitis 45.8 5.2 - 403,7 .001

Categoria FOS 6 2.6 – 14.2 <.000

Categoria RIFLE* 2.5 1.2 – 5.2 <.000

MH: Comparación curvas ROC

AUC IC 95% p

Modelo .91 (.03) .84 -.96

MELD .83 (.04) .74 - .89 .046

SOFA .81 (.04) .73 - .88 .001

CTP p .76 (.05) .67 - .84 .001

20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

Sensitivity

100-Specificity




Tratamiento• Tratamiento de las complicaciones

– Tratamiento de la hemorragia digestiva– Tratamiento del síndrome hepatorrenal– Tratamiento de la encefalopatía– Tratamiento de la coagulopatía– Soporte nutricional– Tratamiento de las infecciones– Tratamiento de la I. suprarrenal relativa

• Tratamiento del factor desencadenante– Tratamiento de la hepatitis aguda

alcohólica• ¿ Soporte hepático artificial ?

Effect of albumin dialysis on portal pressure

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Baseline 4 h End of session

mmHgHVPG change during MARS therapy

22.3±6 mmHg 17.5±7.3 mmHg

Mean decrease 23±18 %

BaselineEnd first session

WHVP FHVP

p = 0.04

5

10

15

20

25

30

35

40

45

NS

2,4

2,2

2,0

1,8

1,6

1,4

1,2

1,0

0,8

0,6 Baseline ADMA Final ADMA

μM

P = 0,01

P = 0,02

Sen S et al. J Hepatol 2005

The effect of MARS on portal pressure is independent of extracorporeal circulation

0

20

40

60

80

100

120

140

Baseline End session

14.4 %

0

200

400

600

800

1000

1200

1400


24 %

0

2

4

6

8

10

12

14


SVRI PCP

22 4 21 8

MAP

mmHg

CO

NS

76 13 87 19

p=0.009

mmHg

10.2 2.4 9 2.5

L/min

p=0.01510 %

612 295 750 347

Din.seg.cm-5

p=0.008

0

5

10

15

20


12.5 4 12.7 5

NS

Effect of albumin dialysis on systemic hemodynamics

Catalina et al. AASLD 2004

Effect of albumin dialysis on vasoactive mediators

Catalina et al. AASLD 2004

0

5

10

15

20

25

30

35

40

BaselineEnd sessions0

100

200

400

500

600700

800

BaselineEnd sessions

PRA ALDOSTERONE

p=0.04 p=0.04

0

500

1000

1500

2000

2500

3000


NEp=0.08

pg/ml

ng/ml/h pg/ml

ANP

0

50

100

150

200

250

300


p=0.04

pg/ml

18 %

62 %

53 %

55 %

300

Effect of MARS in cytokine levels

Cytokine Effect Nº of patients Author/yearIL 18, caspase 1 Unaffected 10/ACLF Roth/Dig Liv Dis 2009

IL6, TNFα Unaffected 5 /HRS Wong/ Gut 2009

IL6, IL1, IL10, TNFα, HGF

Improvement 15/ACLF Novelli/ Transp Proc 2009

IL6, IL8, IL10, TNFα, TNFαR

Unaffected 9/ACLFRCT

Stadlbauer/ Crit Care 2006

IL6, IL8, IL10, TNFα, TNFαR

Unaffected 9/ACLFRCT

Sen/ Liv Transpl 2004

TNF α, IL8, IL10, IL6 Unaffected 32/ACLF Iloeni/ Transp Proc2006

IL6, TNFα Improvement Ambronio/ Acta Biomed, 2003

TNFα, IL1 β, IL6, IL10

Improvement 13 Dicampli/ Transp Proc 2005

TNFα, IL6, IL8, IFNγ Improvement 24 Ho/ Liv Int 2003

No firm conclusion may be obtained about the role of MARS in cytokine profile

Lack of effect of MARS in improving albumin function in

ACLF

Jalan et al. Hepatology 2009

Pathophysiological effects of MARS in AoCLF: summary

• Proven beneficial effect– Decrease portal pressure– Amelioration of hyperdinamic circulation

• Controversial effects– Plasmatic cytokine levels

• Absence of effects– Effective albumin detoxification

Clinical studies with MARS in ACLFStudy Nº RCT Biochemical

improvement

Hemodynamic effects

HE effects

Survival

Stange 13 No Yes N/A Yes 69 %

Schmidt 8 No Yes Yes No 50 %

Jalan 8 No Yes Yes Yes 50 %

Di Campli 13 No Yes N/A Yes 38 %

Mitzner 13 Yes Yes Yes No Yes37.5 % Vs 0 %

Heemann 23 Yes Yes Yes Yes Yes90 % Vs. 55

%

Sen 18 Yes Yes Yes Yes No 45 %in both

Hassanaien

70 Yes N/A Yes Yes N/A

Laleman 18 Yes Yes Yes N/A N/A

Type I Hepatorenal syndromen=13

MARS albumin dialysisn=8

Hemodiafiltrationn=5

Primary end-point30-day survival

Mitzner et al. Liver Transplantation 2000

MARS in hepatorenal syndrome

Small sample size (n=13)

SMT not appropriate (terlipressin+albumin)

MARS in HRS refractory to vasoconstrictor therapy

No changes in GFR, RPF, cytokine profile nor neurohormonesNo apparent impact on survival

Wong F et al; Gut epub

Pilot, observational, pathophysiological studyHRS-1 refractory to vasoconstrictors + albumin

n=6

GFR, RPF, Neurohormones, NO, TNFα, IL6

MARS in acute-on-chronic liver failureCirrhosis with “superimposed” liver injury

Serum bilirubin > 20 mg/dL

Exclusion criteria; n=8ALF (1)

Sepsis (1)Active bleeding (1)

HRS (4)

Screened patientsn=46

Spontaneous decrease in Brn=12

Included patientsn=24

SMTn=12

SMT + MARSn=12

Primary end-pointBilirubin< 15 mg/dL (3 days)

Secondary end-pointIn-hospital mortality

2/12 (17 %) 5/12 (42 %)

6/12 (50 %) 1/12 (8 %)

Heeman et al. Hepatology 2002

MARS in acute-on-chronic liver failure

Heeman et al. Hepatology 2002

• Cons– Small sample size– End-point different

to mortality– Patient selection

No differences in adverse events between groups

Screened patientsn=82

Included patientsn=70

MARSn=39

MARS in hepatic encephalopathy

Absence of inclusion criterian=10

Exclusion criterian=2

Cirrhosis with severe HE (grade III or IV)

SMTn=31

Primary end-point:Two grade improvement

in HE

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

2.50

3.00

3.50

4.00

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108

120

hours

mea

n c

um

nu

m o

f im

pro

ve

me

nts

/pe

rso

n

MARSSMT

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

hours

pe

rce

nt

wit

h 1

st

imp

rov

em

ent

MARSSMT

Effect of albumin dialysis in severe HE Time to improvement

Predictors of response: MARS therapy (adjusted OR: 3.8)

Child-Pugh scoreGlasgow Coma Scale

Survival rate was greater in patients with rapid recovery of encephalopathy

MARS in hepatic encephalopathy

No significant adverse events

Hassanaien et al. Hepatology 2007

Impact of liver transplantation in survival of MARS treated

patients

Kantola et al. World J Surgery 2009

Pacientes trasplantados Pacientes no trasplantados

Papel del trasplante hepático en la IHCA

• Teóricamente atractivo• Paciente de muy alto riesgo• Indefinición de la indicación ¿Cuándo?• Indefinición de la priorización• Existencia de contraindicaciones

– Absolutas: Edad/Infección no controlada– Relativas: Hepatitis aguda alcohólica/FMO

• ¡¡ Necesidad de definición de la Hª natural !!

Documents

SETH. Badajoz 9 de octubre 2009 Rafael Bañares Hospital General Universitario Gregorio Marañón. CIBEREHD Trasplante hepático de alto riesgo Insuficiencia