Severe Preeclampsia ศรชย วรยะธนากร นกศกษาแพทยชนปท 6 ภาควชาเวชศาสตรฉกเฉน คณะแพทยศาสตรโรงพยาบาลรามาธบด

Patient Profile ผปวยหญงไทยคอาย 36 ป Chief Complaint จกแนนลนป 3 ชวโมงกอนมารพ. Present Illness G1P0 GA 32+4 weeks by LMP, EDC 6 ต.ค. 54 ANC ปกตตลอดท า PND ผล

เปน 46,XX - 3 ชวโมงกอนมารพ. หลงจากรบประทานอาหารเยน มอาการจกแนนบรเวณ

ลนป ไมราวไปไหนเปนอยตลอดไมดขน รสกแนนเหมอนหายใจไมออก มคลนไสอาเจยน 2 ครง มรสกเวยนศรษะไมมไข ไมมเจบหนาอก กอนหนานเคยมจกแนนลนปเปนๆหายๆ แตกนยาโรคกระเพาะอาหารแลวดขน อจจาระปกต ปสสาวะปกต ไมมปวดทองคลอด ไมมตกขาวผดปกต ไมมเลอดออกผดปกตทางชองคลอด ไมมตาพรามว ไมมแขนขาออนแรง ไมมชก รสกลกดนลดลงวนน

Past Illness - ไมมโรคประจ าตวอยเดม เชน ความดนโลหตสง เบาหวาน โรคทางภมคมกน Personal History - ไมดมสรา ไมสบบหร Physical Examination Vital signs T 36 ◦C, PR 67 bpm, RR 22 /min, BP 230/113 mmHg General appearance A Thai pregnant woman, alert, not pale, no jaundice HEENT not pale conjunctivae, anicteric sclerae, no retinal hemorrhage CVS full& regular pulses, normal S1S2, no murmur Chest & Lungs normal breath sound, no adventitious sound Abdomen tender at epigastrium, no rebound tenderness, no uterine contraction,

Height of fundus ¾ above umbilicus, longitudinal lie, cephalic presentation, FHS 110 bpm

Nervous system alert, pupils 3 mm react to light both eyes, full EOM, no facial palsy, no tongue deviation, no stiffness of neck, motor power gr V all, DTR 2+ in upper extremities, 3+ in lower extremities, no clonus, BBK present Lt side

Extremities pitting edema both legs, no petechiae or ecchymosis

อภปรายผปวย ในผปวยรายนเปนหญงตงครรภ มาดวยอาการจกแนนบรเวณลนปเฉยบพลน มอาการเวยนศรษะ

ตรวจรางกายพบความดนโลหตสง 230/113 mmHg โดยกอนหนานไมเคยมความดนโลหตสงมากอน รวมทงการมาฝากครรภ (ANC) ทผานมากไมพบความดนโลหตสง ซงท าใหตองนกถงภาวะความดนโลหตสงระหวางตงครรภ ไดแก gestational hypertension และ chronic hypertension (ซงทงสองภาวะตองวนจฉยหลงคลอด) preeclampsia และ eclampsiaในรายนมความดนโลหตทสงมาก เขาไดกบภาวะ severe preeclampsia (BP > 160/110 mmHg) รวมทงมอาการและอาการแสดงของ severe preeclampsia ไดแก จกแนนลนป ซงอาจเปนอาการของ liver failure, ม peripheral edema, ม CNS involvement จากการทม hyperreflexiaดงนนสงทตองระวงในเบองตนส าหรบผปวยรายนคอภาวะชก (eclampsia) และตองระวงกลมอาการ HELLP ดวย ส าหรบการ management เบองตนคอการให seizure prophylaxis ดวย magnesium sulfate รวมทงการพจารณาการ termination of pregnancy รวมกบการ investigationเพมเตมเพอวนจฉยและประเมนความรนแรงของโรคในผปวยดวยรวมทงการท า CTG (cardiotocography) เพอประเมน fetal status ดวย

ผลการตรวจทางหองปฏบตการในผปวยรายน ไดแก Complete blood count WBC 9,820 /mm3 [4,000-10,000] Hb 14.24 g/dL [12.00-16.00] Hct 41.40 % [36.00-48.00] Platelet 104,000 /mm3 [140,000-450,000] Neutrophils 85 % Lymphocytes 11 % Monocyte 3 % RBC morphology normochromia Urinalysis Sp.Gr. 1.028 pH 7.0 Protein 4+ Glucose Negative Ketones Negative Bilirubin Negative Nitrite Negative WBC 0-1 /HPF RBC 5-10 /HPF Epithelial cell 5-10 /HPF

Hyaline cast 8-10 /LPF Liver function tests ALP 151 U/L [50-136] AST 225 U/L [15-27] ALT 151 U/L [30-65] GGT 59 U/L [5-55] Total protein 52.1 g/L [64-82] Albumin 20.4 g/L [34-50] Cholesterol 263 mg/dL [<200] Total bilirubin 0.6 mg/dL [0-1.0] Direct bilirubin 0.2 mg/dL [0.0-3.0] Lactate dehydrogenase LDH 514 U/L [100-190] BUN 12 mg/dL Cr 0.7 mg/dL ดงนนการวนจฉยในผปวยรายนนาจะเปน severe preeclampsia เนองจาก BP สงมาก 230/113

mmHg, proteinuria 4+, peripheral edema,epigastric tenderness & elevated liver enzymes,

thrombocytopenia แตไมไดม HELLP syndrome รวมดวย และอาจจะมความเสยงทจะเกดอาการชกได

เนองจากเรมม CNS involvement แลว จงควรรบสงตอใหสตแพทยดแลตอไป

ครรภเปนพษ (Preeclampsia) ภาวะครรภเปนพษ (preeclampsia) เปนโรคของการท างานทผดปกตของเยอบหลอดเลอด

(endothelial malfunction) และการหดตวของหลอดเลอด (vasospasm) ทเกดขนภายหลงอายครรภ 20 สปดาห และอาจแสดงอาการชาไปจนถง 4-6 สปดาหหลงคลอดได ในทางคลนกภาวะครรภเปนพษ (preeclampsia) หมายถงการทมความดนโลหตสงและมโปรตนรวในปสสาวะ โดยอาจจะมหรอไมมภาวะบวมกได

อบตการณของภาวะครรภเปนพษ (preeclampsia) ในสหรฐอเมรกาอยทประมาณ 2-6 % ของหญงสขภาพปกตทตงครรภแรก[1,2,3] ในขณะทอบตการณทวโลกของภาวะครรภเปนพษ (preeclampsia) อยทประมาณ 5-14 % ของการตงครรภทงหมด โดย 10% ของภาวะครรภเปนพษเกดขนทอายครรภนอยกวา 34 สปดาห

ในประเทศก าลงพฒนา อบตการณอยท 4-18 %[4,5]และภาวะความดนโลหตสงระหวางตงครรภเปนสาเหตทางสตศาสตรอนดบสองของภาวะตายคลอด ( stillbirth) และการเสยชวตหลงคลอด (early neonatal death) ในประเทศเหลาน[6]

ปจจบนยงไมมขอตกลงทางการแพทยเกยวกบตวเลขหรอคาทจะบอกภาวะครรภเปนพษ (preeclampsia) แตเกณฑการวนจฉยทสมเหตสมผลส าหรบหญงทมความดนโลหตปกตกอนอายครรภ 20 สปดาห ไดแก systolic blood pressure > 140 mmHg และ diastolic blood pressure > 90 mmHg ในการวด 2 ครงหางกน 4-6 ชวโมง สวนส าหรบในหญงทมโรคความดนโลหตสงอยเดมใชเกณฑวนจฉยเมอ SBP เพมขน 30 mmHg และ DBP เพมขน 15 mmHg ขนไป

ภาวะครรภเปนพษทไมรนแรง และภาวะครรภเปนพษรนแรง (Mild and Severe Preeclampsia)

ภาวะครรภเปนพษ 75% เปนชนดไมรนแรง และ 25% เปนชนดรนแรง [7] การด าเนนโรคอาจรนแรงจนถงขนท าใหเกดภาวะตบวาย (liver failure), ไตวาย (renal failure), disseminated intravascular coagulopathy (DIC), และความผดปกตของระบบประสาทสวนกลาง (central nervous system; CNS) ได สดทายถาเกดมภาวะชกทเกยวของกบ preeclampsia เกดขน จะเรยกภาวะนนวา eclampsia

ภาวะครรภเปนพษชนดไมรนแรง ( mild preeclampsia) ประกอบดวยความดนโลหตสงมากกวาหรอเทากบ 140/90 mmHg ตงแต 2 ครงขนไปหางกนอยางนอย 6 ชวโมง โดยไมม end-organ damage

ภาวะครรภเปนพษชนดรนแรง ( severe preeclampsia) คอ การทมภาวะ preeclampsia รวมกบอาการหรออาการแสดงขอใดขอหนงตอไปน[8]

- SBP มากกวาหรอเทากบ 160 มลลเมตรปรอท (mmHg) หรอ DBP มากกวาหรอเทากบ 110 มลลเมตรปรอท (mmHg) โดยวด 2 ครง หางกนอยางนอย 6 ชวโมง

- โปรตนรวในปสสาวะ ( proteinuria) มากกวา 5 กรมตอการเกบปสสาวะ 24 ชวโมง หรอมากกวา 3+ ในปสสาวะ 2 ครงทเกบหางกนอยางนอย 4 ชวโมง

- ภาวะน าทวมปอด (pulmonary edema) หรอเขยว (cyanosis) - ปสสาวะออกนอยกวา 400 มลลลตร ใน 24 ชวโมง (oliguria) - ปวดหวทไมดขน (persistent headache) - ปวดบรเวณลนป (epigastric pain) และ/หรอ คาการท างานของตบผดปกต ( impaired liver

function) - เกรดเลอดต า (thrombocytopenia) - น าคร านอย (Oligohydramnios), การเจรญเตบโตของทารกลดลง ( decreased fetal growth)

หรอภาวะรกลอกตวกอนก าหนด (placental abruption)

การจ าแนกประเภทของภาวะความดนโลหตสงในหญงตงครรภ (Classification and Characteristics of Hypertensive Disorders)

Preeclampsia เปนภาวะหนงของภาวะความดนโลหตสงระหวางตงครรภ ส าหรบการจ าแนกประเภทอางองตาม National High Blood Pressure Education Program (NHBPEP) Working Group ดงน

- Gestational Hypertension - Chronic Hypertension - Preeclampsia/eclampsia - Superimposed preeclampsia (on chronic hypertension) ถงแมวาแตละโรคจะเกดแยกกนได แตเชอวานาจะเปนการตอเนองมาจากกระบวนการใด

กระบวนการหนงและนาจะมสาเหตเดยวกน

Gestational hypertension - BP 140/90 mmHg หรอสงกวา โดยไดรบวนจฉยเปนครงแรกหลงอายครรภ 20 สปดาห - ไมม proteinuria - BP กลบสปกตภายใน 12 สปดาหหลงคลอด - การวนจฉยจะตองรอหลงคลอดแลวเทานน

Chronic hypertension - BP 140/90 mmHg หรอสงกวา วนจฉยตงแตกอนตงครรภหรอขณะตงครรภแตกอนอายครรภ

20 สปดาห โดยไมไดเปนผลจาก gestational trophoblastic disease หรอ - Hypertension ทวนจฉยครงแรกหลงอายครรภ 20 สปดาหแตคงอยนานกวา 12 สปดาหหลง

คลอด

ผปวยทม chronic hypertension อยเดมอาจม superimposed preeclampsia ไดถาพบ proteinuria ทเกดขนมาใหมหลงจากอายครรภ 20 สปดาหไปแลว

Preeclampsia/eclampsia Preeclampsia/eclampsiaประกอบดวยการทม BP 140/90 mmHg หลงจากอายครรภ 20

สปดาหในหญงทกอนหนานความดนโลหตปกต รวมกบมโปรตนรวในปสสาวะ (proteinuria) 300 มลลกรมในปสสาวะทเกบ 24 ชวโมง

Eclampsiaคอภาวะทมการชก ในผทเปน preeclampsia โดยไมสามารถหาสาเหตอนได Superimposed preeclampsia

Superimposed preeclampsia (on chronic hypertension) หมายถง - โปรตนรวในปสสาวะ (proteinuria) ทเกดขนใหมในหญงตงครรภทมความดนโลหตสงอยเดมแต

ไมเคยมโปรตนรวในปสสาวะมากอนอายครรภ 20 สปดาห หรอ - การเพมขนเฉยบพลนของความดนโลหตหรอปรมาณโปรตนรวในปสสาวะ หรอการทมปรมาณ

เกรดเลอดต ากวา 100,000 ตอลกบาศกมลลเมตร ในหญงตงครรภทมความดนโลหตสงและมโปรตนรวในปสสาวะอยเดมกอนอายครรภ 20 สปดาห HELLP syndrome

กลมอาการ HELLP (ภาวะเมดเลอดแดงแตก ( hemolysis), เอนไซมตบเพมสงขน (elevated liver enzyme), เกรดเลอดต า (low platelets)) อาจเปนผลมาจากครรภเปนพษรนแรงหรอบางคนเชอวาไมมสาเหตเกยวของกนเลย กลมอาการดงกลาวสมพนธกบอตรา morbidity และ mortality ของมารดาและทารกปรก าเนดทสงขน นอกจากนกลมอาการ HELLP อาจมหรอไมมความดนโลหตสงหรอโปรตนรวในปสสาวะกได โปรตนรวในปสสาวะ (Proteinuria)

ค าจ ากดความของการทมโปรตนรวในปสสาวะ (proteinuria) คอ พบโปรตนอยางนอย 300 มลลกรมในปสสาวะทเกบ 24 ชวโมง ผเชยวชาญบางคนยอมรบคา urine protein-creatinine ratio ทตงแต 0.3 ขนไปเปนเกณฑวนจฉยได อยางไรกตาม American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ไมไดรวมเอาคาดงกลาวอยในค าจ ากดความของ proteinuria[9]

ในหองฉกเฉน คา urine protein-creatinine ratio ตงแต 0.19 ขนไปชวยวานาจะม proteinuria ได (negative predictive value 87%)[10]การตรวจตดตามอก 6 ชวโมงชวยเพมความนาจะเปน (predictive value) ไดสวนส าหรบแผนจมปสสาวะ ( urine dipstick) ทม protein 1+ ขนไปอาจไมแมนย าพอทจะใชวนจฉยได

พยาธสรรวทยา (Pathophysiology)

ส าหรบทารก ภาวะครรภเปนพษอาจท าใหเกดภาวะสมองขาดเลอด (ischemic encephalopathy), การเจรญเตบโตชาลง (growth retardation), และผลตางๆ ทตามมาจากการคลอดกอนก าหนด (premature birth)

Elampsiaเกดขนประมาณ 1 ใน 200 หญงตงครรภทมภาวะครรภเปนพษ อบตการณสงในกลมทไมไดรบ magnesium prophylaxis [11,12]

Cardiovascular Disease เนองจากภาวะครรภเปนพษ (preeclampsia) เกยวของกบการท างานทผดปกตของเยอบหลอด

เลอด (endothelium) ในหญงตงครรภ ดงนนมความนาจะเปนท preeclampsia เปนปจจยเสยงตอโรคทางระบบหวใจและหลอดเลอดในอนาคตได ในการศกษา Meta-analysis พบความเชอมโยงหลางอยางระหวางการตงครรภทมภาวะครรภเปนพษกบการเพมความเสยงตอโรคทางระบบหวใจและหลอดเลอด ตวอยางเชน ความเสยงตอการเปนความดนโลหตสงเพมขนประมาณ 4 เทา, ความเสยงตอการเปนโรคหวใจขาดเลอด (ischemic heart disease), ลมเลอดอดตนในหลอดเลอดด า (venous thromboembolism), และโรคหลอดเลอดสมอง (stroke) เพมขนประมาณ 2 เทา[13] นอกจากนหญงทม recurrent ของ preeclampsia จะมความเสยงทสงขนไปอกส าหรบความดนโลหตสงในอนาคต[13]

ในการศกษาทบทวน population-based studies Harskampและคณะฯ พบความสมพนธระหวาง preeclampsia และการเพมขนของ chronic hypertension และ cardiovascular morbidity/mortality ในภายหลง เมอเปรยบเทยบกบหญงตงครรภกลมทมความดนโลหตในเกณฑปกต โดยกลมทมภาวะครรภเปนพษกอนอายครรภ 36 สปดาหหรอผทมการตงครรภทมภาวะครรภเปนพษหลายครรภจะมความเสยงสงทสด[14]

Harskampและคณะฯ ยงพบวากลไกทท าใหเกดผลระยะยาวของภาวะครรภเปนพษคอนขางซบซอนและมหลายปจจย โดยปจจยเสยงทเหมอนกนระหวางโรคทางระบบหวใจและหลอดเลอดกบภาวะครรภเปนพษ ไดแก

- Endothelial dysfunction - Obesity - Hypertension - Hyperglycemia - Insulin resistance - Dyslipidemia - Metabolic syndrome

Mechanism behind preeclampsia ถงแมวาความดนโลหตสงจะเปนอาการทพบบอยทสดของภาวะครรภเปนพษ แตมนไมใช

กระบวนการตงตนของพยาธสภาพทงหมด

กลไกวาภาวะครรภเปนพษเกดไดอยางไรนนไมชดเจน ปจจยมากมายทงทางบดา, มารดา, และทารกไดรบการอางวามสวนเกยวของกบการเกดภาวะดงกลาว ในปจจบน ปจจยทยอมรบกนวามสวนส าคญในการเกดภาวะครรภเปนพษไดแก[15]

- Maternal immunologic intolerance - Abnormal placental implantation - Genetic, nutritional, and environmental factors - Cardiovascular and inflammatory changes

ปจจยทางภมคมกนในภาวะครรภเปนพษ (Immunologic Factors in Preeclampsia)

Immunologic factors ไดรบการกลาวถงมานานแลววามสวนเกยวของกบภาวะครรภเปนพษ ปจจยส าคญอนหนงคอ dysregulationของ maternal tolerance ตอ antigens ของรกและทารกทมาจากฝงบดา (paternally derived placental and fetal antigens) ซงยงไมเขาใจกลไกชดเจน [16] การปรบตวทไมสมดลของภมคมกนมารดาและทารกนท าใหเกดความบกพรองในการประสานงานกนระหวาง natural killer (NK) cells ของมดลก กบ human leukocyte antigen (HLA)-C ของทารก สงผลใหเกดการเปลยนแปลงทาง histology เหมอนกบทพบใน acute graft rejection

Endothelial cell dysfunction ซงเปนคณลกษณะของภาวะครรภเปนพษ สวนหนงอาจเกดจากการกระตนทมากเกนไปของเมดเลอดขาวในระบบไหลเวยนโลหตของมารดา ซงมหลกฐานจากการเพมจ านวน (upregulation) ของ type-1 helper T cells

การเปลยนแปลงของรกในภาวะครรภเปนพษ (Placentation in Preeclampsia)

การฝงตวของรกทมการแทรกตวของ trophoblastเขาไปใน uterine vessels ทผดปกต เปนสาเหตหลกของการเกดความดนโลหตสงในกลมอาการครรภเปนพษ [17,18] มการศกษาทแสดงใหเหนวาระดบของการแทรกตวอยางไมสมบรณของ trophoblast (incomplete trophoblastic invasion) เขาไปใน spiral arteries สมพนธโดยตรงกบความรนแรงของความดนโลหตสงในมารดา เหตผลคอการทรกไดรบเลอดไปเลยงนอย (placental hypoperfusion) จากการทม incomplete invasion สงผลใหเกดการหลงของสาร systemic vasoactive compounds ทท าใหเกดกระตนกระบวนการอกเสบ ( inflammatory response), การหดตวของหลอดเลอด, endothelial damage, การรวของหลอดเลอดฝอย, ภาวการณแขงตวของเลอดผดปกต (hypercoagulability) และการท างานของเกรดเลอดผดปกต สงเหลานท าใหเกดการท างานทผดปกตของอวยวะตางๆ และลกษณะทางคลนกตางๆ ของโรคน Normal placentation and pseudovascularization

ในการตงครรภปกต กลมของ cytotrophoblastsทชอวา invasive cytotrophoblastsเคลอนผานบรเวณทมการฝงตวและแทรกไปยง decidua tunica media ของหลอดเลอด spiral arteries ของมารดา

และแทนท endothelium ของมน เรยกกระบวนการดงกลาววา pseudovascularization[19]การพฒนาของ trophoblastทเกดขนระหวางกระบวนการแทรกตวนนประกอบดวยการเปลยนแปลงการ expression ของโมเลกลหลายชนด ไดแก cytokines, adhesion molecules, extracellular matrix, metalloproteinases, class Ib major histocompatibility complex (MHC) และ HLA-G[20,21]

ตวอยาง ระหวางการ differentiation ปกต trophoblast ทก าลงแทรกตวจะเปลยนการแสดงออก

ของ adhesion molecules จากทเปนลกษณะของ epithelial cells (integrinsalpha 6/beta 1, alpha V/beta 5และ E-cadherin) ไปเปนแบบของ endothelial cells (integrins alpha 1/beta 1, alpha V/beta 3 และ VE-cadherin)

จากการเปลยนแปลงดงกลาว spiral arteries ของมารดาเกดการเปลยนแปลงจาก small, muscular arterioles เปน large, capacitance, low-resistance vessels ซงท าใหเกดการไหลเวยนของเลอดระหวางมารดา -ทารกมากขน กระบวนการ remodeling ของหลอดเลอดดงกลาวคาดวาเกดในชวงระหวาง first trimester และสนสดทอายครรภประมาณ 18-20 สปดาห อยางไรกตามปจจบนยงไมทราบอายครรภทแนนอนวาการ invasion สนสดลง Failure of pseudovascularization in preeclampsia

การฝงตวของรกทตนไปทพบในภาวะครรภเปนพษเปนผลมาจากการแทรกตวทไมสมบรณของ cytotrophoblastsใน decidual arterioles ซงเกดมาจากความลมเหลวในการปรบเปลยนการแสดงออกของโมเลกลทส าคญในการบวนการพฒนาของ cytotrophoblastsและจ าเปนตอการ pseudovascularizationตวอยางเชนไมพบการ upregulationของ matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) และ HLA-G ซงพบใน invading cytotrophoblastsปกต

การท invasive cytotrophoblastไมสามารถแทนท tunica media ได ท าให arterioles เหลานนเกอบจะเปนเหมอนปกต ซงหมายความวาสามารถทจะเกดการหดตวได การตรวจทาง histology ของ placental bed พบวาม cytotrophoblastsเพยงเลกนอยนอก decidual layer

สาเหตหลกของความลมเหลวของ invasive cytotrophoblastsในการpseudorevascularizationและ invade หลอดเลอดของมารดาไมชดเจน อยางไรกตาม ไดมการกลาวถงปจจยทาง immunologic และ genetic นอกจากน การทม early hypoxic ตอ cytotrophoblastsทก าลง differentiate กเปนปจจยหนงทมสวนเกยวของ

Endothelial Dysfunction

มขอมลวาความไมสมดลระหวาง proangiogenicและ antiangiogenic factor ทสรางจากรกเปนสาเหตหลกในการเกด endothelial dysfunction กระบวนการ angiogenesis เปนจดส าคญส าหรบการ placentation ทสมบรณและ interaction ระหวาง trophoblastและ endothelium ทปกต

ในหญงตงครรภทมภาวะครรภเปนพษพบวามคา circulating markers หลายตวทเพมสงขนกอนทพวกเขาจะมอาการ markers เหลานนไดแก endothelin, cellular fibronectin, plasminogen activator inhibitor-1, และการเปลยนแปลงของ prostacyclin/thromboxane profile[22,23]

นอกจากนยงมหลกฐานทแสดงวาภาวะ oxidative stress, circulatory maladapation, inflammation และ humeral, mineral, metabolic abnormalities กมสวนเกยวของกบ endothelial dysfunction และ preeclampsia

AngiogenicFactors in Preeclampsia

Proangiogenic factors ทสรางจาก placenta ไดแก vascular endothelial growth factor (VEGF) และ placental growth factor (PlGF) สวน Antiangiogenic factors ไดแก soluble fms-like tyrosine kinase I receptor (sFlt-1) (หรอรจกกนในชอ soluble VEGF receptor type I) และ soluble endoglin (sEng) VEGF และ PlGF

VEGF และ PlGFเพมการ angiogenesis โดยท าปฏกรยากบ VEGF receptor family แมวา growth factor ทงสองจะสรางจากรก แตระดบ PlGFในเลอดเพมสงกวาในหญงตงครรภ จากการศกษา Taylor และคณะฯ แสดงใหเหนวาระดบ PlGFในเลอดของหญงทเกดครรภเปนพษภายหลงมคาลดลง [24] การลดลงของคาดงกลาวพบไดเรวจนถง second trimester ในหญงทมภาวะครรภเปนพษและ intrauterine growth restriction

ในการศกษาอน Maynard และคณะฯ สงเกตวาระดบ VEGF และ PlGFในเลอดของหญงทมครรภเปนพษจะลดลง[25] อยางไรกตามระดบของการลดลงของ VEGF ไมชดเจนเทา PlGFซงโดยปกตจะมคาในเลอดสงกวามากอยแลว การศกษาอนๆกยนยนผลอยางเดยวกน แสดงใหเหนวา serum level ของ PlGFลดลงกอนทหญงคนนนจะเกดภาวะครรภเปนพษ[26,27]

Soluble fms-like tyrosine kinase 1 receptor sFlt-1 receptor เปน soluble isoform ของ Flt-1 ซงเปน transmembrane receptor ของ VEGF

แมวา sFlt-1 จะไมม transmembrane domain แตกม ligand-binding region และสามารถทจะจบกบ circulating VEGF และ PlGFไดเพอปองกนสารเหลานไปจบกบ transmembrane receptor ดงนน sFlt-1 จงมฤทธเปน antiangiogenic effect

นอกเหนอจาก angiogenesis แลว VEGF และ PlGFยงมความส าคญในการ maintain endothelial homeostasis การเลอก knockout ท glomerular VEGF gene สงผลท าใหหนทดลองเสยชวต ในขณะทตวทเปน heterozygotes เกดมาม glomerular endotheliosisซงเปนพยาธสภาพทไจทพบใน preeclampsia และสดทายเกดเปนไตวาย นอกจากนน เมอฉด sFlt-1 เขาไปในหนทตงครรภพบวาท าใหเกดความดนโลหตสง โปรตนรวในปสสาวะ และไตวาย

นอกจากการศกษาในสตวทดลองแลว การศกษาในมนษยหลายๆชนกแสดงใหเหนถงความสมพนธระหวางการสราง sFlt-1 ทมากเกนไปกบการเพมความเสยงในการเกด preeclampsia ใน

การศกษาแบบ case-control ผศกษาพบวามการเพมขนเรวกวาและมากกวาของระดบ sFlt-1 ทวดไดในหญงทเกดครรภเปนพษ (อายครรภ 21-24 สปดาห) เมอเทยบกบหญงปกต (33-36 สปดาห) ในขณะทระดบ VEGF และ PlGFในเลอดลดลง นอกจากนนยงพบวา serum sFlt-1 ในหญงทมครรภเปนพษชนดรนแรงหรอครรภเปนพษในอายครรภทนอย ( <34 สปดาห) ยงสงกวาหญงทเกดครรภเปนพษชนดไมรนแรงทอายครรภครบก าหนด Soluble endoglin

sEngเปน soluble isoform ของ co-receptor ของ transforming growth factor beta (TGF-beta) โดย endoglinจะจบกบ TGF-beta รวมกบ TGF-beta receptor เนองจาก soluble isoform ม TGF-beta binding domain จงสามารถจบกบ circulating TGF-beta ไดและลดปรมาณทไหลเวยนในเลอดลง ซง TGF-beta เปน proangiogenic molecule ดงนนผลของระดบ sEngทสงจงเปน anti-angiogenic

การศกษาหลายอนสนบสนนบทบาทของ sEngในพยาธก าเนดของ preeclampsia โดยพบวาตรวจพบระดบในเลอดของมารดาไดเรวสดถง 3 เดอนกอนทจะมอาการแสดงของ preeclampsia และระดบในเลอดสมพนธกบความรนแรงของตวโรค เมอคลอดแลวระดบ sEngกจะลดลงดวย[28]

ในการศกษาในหนตงครรภ การให sEngท าใหเกด vascular permeability และท าใหเกดความดนโลหตสง ยงพบวาเปนความสมพนธแบบ synergistic กบ sFlt-1 ดวย เนองจากการเพม effect ของ sFlt-1 ในหนตงครรภท าใหเกดเปน HELLP syndrome (พบเปน hepatic necrosis, hemolysis และ placental infarction)[29]นอกจากท sEngจะยบยง TGF-beta ใน endothelial cells แลวยงยบยงการกระตน nitric oxide (vasodilatation) ของ TGF-beta1 ดวย

Genetic Factors in Preeclampsia

Preeclampsia ท าใหเกดความผดปกตในหลายระบบ มการศกษาระดบยนทงทางฝงมารดาและบดามากกวา 100 genes ถงความเกยวของกบการเกด preeclampsia ในจ านวนนรวมถงยนททราบวามบทบาทในการเกดvascular diseases, BP regulation, diabetesและ immunologic functions

ทส าคญคอความเสยงในการเกด preeclampsia สมพนธกนในระหวางญาตใกลชด มการศกษาพบวา 20-40 % ของลกสาวและ 11-37% ของพ/นองสาวของหญงทเปน preeclampsia กมภาวะ preeclampsia ดวย[16] เชนเดยวกบการศกษาในฝาแฝดทพบมากถง 40%

เนองจาก preeclampsia เปนโรคทมความซบซอนทงทาง genetic และ phenotypic จงไมนาทจะมเพยงยนใดยนหนงทมบทบาทในการเกดภาวะดงกลาว

Additional Factors in Preeclampsia

สารอนๆ ไดรบการพดถงเชนกน แตไมมขอพสจนถงความเกยวของกบการเกด preeclampsia สารเหลานนไดแก tumor necrosis factor, interleukins, lipid molecules และ syncytial knots[30]

Risk Factors for Preeclampsia

อบตการณของ preeclampsia สงกวาในหญงทมประวตของ preeclampsia มากอน, หญงทตงครรภแลวหลายครง และหญงทมโรคความดนโลหตสงหรอเปนโรคไตอยเดม Lykkeและคณะฯ พบวา preeclampsia, spontaneous preterm delivery, หรอ fetal growth deviation ในครรภแรกทมทารกคนเดยวเปนปจจยเสยงตอภาวะแทรกซอนในครรภถดไป[31] Gestational age

ใน registry-based cohort study ของหญงชาว Danish 536,419 คน ผทคลอดระหวางอายครรภ 32 ถง 36 สปดาหมความเสยงเพมขนตอการเกดการคลอดกอนก าหนดในครรภถดไปจาก 2.7% เปน 14.7% และมความเสยงในการเกด preeclampsia เพมขนจาก 1.1% เปน 1.8% และการคลอดครรภแรกทอายครรภกอน 28 สปดาหเพมความเสยงตอการคลอดกอนก าหนดในครรภทสองเปน 26% และเพมความเสยงตอการเกด preeclampsia เปน 3.2%

Preeclampsia ในครรภแรก โดยมการคลอดระหวางอายครรภ 32-36 สปดาห เพมความเสยงในการเกด preeclampsia ในครรภทสองจาก 14.1% เปน 25.3% และการททารกในครรภเตบโตต ากวาคาเฉลย 2-3 คาเบยงเบนมาตรฐานเพมความเสยงในการเกด preeclampsia ในครรภทสองจาก 1.1% เปน 1.8%[31] Maternal age

หญงอายตงแต 35 ปขนไปมความเสยงตอ preeclampsia เพมสงขนมาก ปจจยอนๆ

บางปจจยเกยวของกบการทมการ placentation ทไมสมบรณ ในขณะทหลายปจจยอนเกยวของกบการเพมของปรมาณเนอรกและการทมเลอดไปเลยงรกไมดซงเปนผลจากการทมความผดปกตของหลอดเลอด[32]

- Hydatidiform mole - Obesity - Thrombophilia - Oocyte donation or donor insemination - Urinary tract infection - Diabetes - Collagen vascular disease - Periodontal disease[33] การทบทวนวรรณกรรมชนหนงพบวาการขาดวตามน D ในมารดาอาจเพมความเสยงตอการเกด

preeclampsia และ fetal growth restriction การศกษาอนพบวาการขาดวตามน D พบไดบอยในกลมของหญงทมความเสยงตอการเกด preeclampsia อยางไรกตาม ไมพบความเกยวของกบการเกดผลการตงครรภทไมพงประสงคตามมา[34]

มการศกษาทพบวาการสบบหรระหวางตงครรภสมพนธกบการลดความเสยงในการเกดความดนโลหตสงระหวางตงครรภและ preeclampsia อยางไรกตามเปนทถกเถยงกนอย [21] นอกจากน ยlacentapreviaกยงสมพนธกบการลดลงความเสยงในการเกด preeclampsia

น าหนกตวมความสมพนธมากกบการเพมขนของ preeclampsia จาก 4.3% ในหญงทมดชนมวลกาย (BMI) < 20 kg/m2เปน 13.3% ใน BMI> 35 kg/m2การศกษาในประเทศองกฤษพบวา 9% ของหญงทอวนมากมภาวะครรภเปนพษเมอเทยบกบกลมควบคมท 2%[35]

Table 1lists the risk factors and their odds ratios for preeclampsia[32] Nulliparity 3:1 Age >40 y 3:1 Black race 1.5:1 Family history 5:1 Chronic renal disease 20:1 Chronic hypertension 10:1 Antiphospholipid syndrome 10:1 Diabetes mellitus 2:1 Twin gestation (but unaffected by zygosity) 4:1 High body mass index 3:1 Angiotensinogen gene T235 Homozygous 20:1 Heterozygous 4:1 *Adapted from ACOG Technical Bulletin 219, Washington, DC 1996.

Evaluation of Preeclampsia เนองจากอาการและอาการแสดงของ preeclampsia สามารถมาไดหลายแบบ การวนจฉยจงอาจ

ไมตรงไปตรงมา ในบางครงแพทยอาจใหการรกษาหญงบางคนทม gestational hypertension แบบ preeclampsia เนองจาก final diagnosis ของ gestational hypertension ตองท าภายหลงจากคลอดแลว นอกจากนหญงทมโรคประจ าตวทางไตหรอระบบหวใจและหลอดเลอดอาจใหการวนจฉย preeclampsia ไดไมชดเจนจนกระทงอาการรนแรงแลว

Mild to moderate preeclampsia อาจไมมอาการเลยกได หลายๆรายพบจากการฝากครรภปกต ภาวะครรภเปนพษในครรภกอนหนามความสมพนธอยางมากกบการเกดซ าในครรภถดๆไป

ดงนนการทไดประวตวาเคยม gestational hypertension หรอ preeclampsia มากอนจะท าใหตองสงสยวาจะมภาวะครรภเปนพษได Physical findings

ผปวยทมภาวะครรภเปนพษรนแรง (severe preeclampsia) ซงม end-organ effects อาจมาดวยอาการดงตอไปน

- ปวดหว - การมองเหนผดปกตเชนตาพรามว - ซมลง - มองไมเหน (อาจเปนทสมอง[22] หรอทจอประสาทตา) - หอบเหนอย - บวม - ปวดลนปหรอบรเวณทองดานขวาบน (right upper quadrant) - ออนแรง หรอเพลย(อาจเปนอาการของ hemolytic anemia) อาการบวมพบไดในหญงตงครรภหลายๆคน แตการทมการบวมขนอยางเฉยบพลนหรอมหนา

บวมจะท าใหสงสย preeclampsia มากกวา ภาวะบวมใน preeclampsia เกดขนจากกลไกเดยวกบ angioneurotic edema

Hepatic involvement พบใน 10% ของหญงทมภาวะครรภเปนพษรนแรง สงผลใหมอาการปวดลนปหรอทองดานขวาบน ซงมกเกดรวมกบการเพมของ serum transaminase level

การพบ clonus บงบอกถงความเสยงทเพมขนตอการเกดชก Recurrence of preeclampsia

ผปวยบางรายซงม antepartum preeclampsia ซงไดรบการรกษาดวยการคลอดแลว เกดเปน preeclampsia ขนมาอกภายหลงในชวง postpartum[36]ควรนกถง recurrent preeclampsia ในหญงหลงคลอดซงม hypertension และ proteinuria

ในผปวยทมภาวะ recurrence preeclampsia อาจมอาการและอาการแสดงดงน - ซมลง - การมองเหนลดลง - papilledema - ปวดบรเวณลนปหรอทองดานขวาบน - peripheral edema - hyperreflexiaหรอ clonus - ชก - focal neurologic deficit

Measurement of Hypertension การใหการวนจฉยวาผปวยมความดนโลหตสง ( hypertension) จะท าไดเมอมการวดคาความดน

โลหต 2 ครงหางกนอยางนอย 6 ชวโมงภายในระยะเวลา 1 สปดาห ไดคามากกวาหรอเทากบ 140/90 มลลเมตรปรอท การวดความดนโลหตดวยขนาดของ cuff ทเหมาะสมบนแขนขวาในระดบเดยวกบหวใจ

เปนสงส าคญ ผปวยควรอยในทานงและควรไดพกอยางนอย 10 นาทกอนทจะท าการวดความดนโลหต ไมควรใหผปวยนอนในทานอนตะแคงขางเนองจากบอยครงทแขนทใชวดความดนโลหตในทานจะสงกวา right atrium

การวดคา diastolic blood pressure ควรใชเสยง Korotkoffท 5 (Korotkoff V sound) ในรายทไมสามารถฟงเสยง Korotkoff V ได อาจใชเสยง Korotkoff IV กไดแตควรจะบนทกไวดวย เพราะเสยงท 4 และ 5 อาจแตกตางกนสงถง 10 มลลเมตรปรอทได ถาหากใชเครองวดอตโนมตกตองเปนเครองทสามารถบนทกเสยง Korotkoff V ได เมอมการวดตอเนองในชวงเวลาหนงใหเอาคาทสงทสดในการใหการวนจฉย Lack of hypertension on examination

แมวาความดนโลหตสงจะเปนอาการแสดงทส าคญของภาวะครรภเปนพษ (preeclampsia) เนองจากทวาพยาธสรรวทยาของ preeclampsia คอโรคของเยอบหลอดเลอด (endothelial cells) ทวทงรางกายซงมผลตอหลายอวยวะ แตกไมจ าเปนทอาการอนๆหรอผลตรวจทางหองปฏบตการทผดปกตใน preeclampsia จะตองน ามากอนดวยความดนโลหตสงเสมอไป อาการแสดงนอกจากความดนโลหตสงดงทไดกลาวมาแลวขางตน

Diagnostic Considerations Gestational hypertension

ตองแยกภาวะ preeclampsia ออกจาก gestational hypertension กอนทจะใหการวนจฉย (ดรายละเอยดจากสวน classification and characteristics of hypertensive disorders) โดยท gestational hypertension จะพบไดบอยกวาและอาจมอาการคลายกบในผปวย preeclampsia ได เชน ปวดลนปหรอเกรดเลอดต า แตจะไมพบโปรตนรวในปสสาวะ (proteinuria) Placental hypoperfusion

Placental hypoperfusionหรอ ischemia ใน preeclampsia มหลายสาเหต โรคทางหลอดเลอดทมมากอน เชน ความดนโลหตสง, โรคทางเนอเยอเกยวพน ( connective tissue disorder) ท าใหเกดการไหลเวยนโลหตของรกทไมดได ในกรณของการตงครรภแฝดหรอรกทมขนาดใหญกท าใหรกไดรบเลอดไมเพยงพอได อยางไรกตามหญงตงครรภสวนใหญทเกด preeclampsia มกจะมสขภาพดมากอนและไมมโรคประจ าตว ซงกลมนการทรกไดรบเลอดไปเลยงไมเพยงพออธบายไดจากการ placentation ทไมสมบรณ ดงทกลาวมาแลวขางตน

Routine Studies

หญงตงครรภทกคนทมาดวยความดนโลหตสงเปนครงแรกควรไดรบการตรวจเพมเตมทางหองปฏบตการดงน

- การตรวจนบเมดเลอด (complete blood cell count; CBC)

- ระดบเอนไซมตบในเลอด (serum alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) levels)

- ระดบครอะตนนในเลอด (serum creatinine) - กรดยรก (uric acid) นอกจากน ถาสงสย HELLP syndrome ควรท าการไถยอมสเมยรเลอด (peripheral blood

smear), ตรวจดคาระดบ serum lactate dehydrogenase (LDH) และคา indirect bilirubin ดวย แมวาตามหลกแลวควรจะตรวจคาปจจยการแขงตวของเลอด (coagulation profile: prothrombin time [PT], activated partial thromboplastin time [aPTT], fibrinogen) ดวย แตการสงตรวจในทกรายยงไมเปนขอปฏบต โดยเฉพาะเมอปรมาณเกรดเลอดมากกวา 100,000 ตอลกบาศกมลลเมตรและไมมเลอดออก[37] Laboratory values for preeclampsia and HELLP syndrome[8,38]

คาทเกยวของกบไต มดงน - โปรตนรวในปสสาวะ (proteinuria) มากกวา 300 มลลกรมใน 24 ชวโมง - โปรตนในปสสาวะจากการใชแถบจม (urine dipstick) มากกวา 1+ - สดสวนโปรตนกบครอะตนนในปสสาวะ (urine protein-creatinine ratio; UPCR) มากกวา 0.3 - ระดบกรดยรกในเลอด (serum uric acid) มากกวา 5.6 มลลกรมตอเดซลตร - ระดบครอะตนนในเลอด (serum creatinine) มากกวา 1.2 มลลกรมตอเดซลตร คาทเกยวกบเกรดเลอดและปจจยการแขงตวของเลอด มดงน - ปรมาณเกรดเลอด (platelet count) นอยกวา 100,000 ตอลกบาศกมลลเมตร - PT และ aPTTนานขน - ระดบ fibrinogen ลดลง - ระดบ D-dimer สงขน คาทเกยวกบการแตกของเมดเลอดแดง มดงน - Peripheral blood smear ผดปกต - ระดบ Indirect bilirubin มากกวา 1.2 มลลกรมตอเดซลตร - ระดบ lactate dehydrogenase มากกวา 600 ยนตตอลตร นอกจากน ใน preeclampsia และกลมอาการ HELLP ยงพบการเพมขนของเอนไซมตบ (serum

AST มากกวา 70 ยนตตอลตร) ไดดวย[19] Urine tests

ในการวนจฉยวามการรวของโปรตนในปสสาวะ (proteinuria) ควรมการเกบปสสาวะ 24 ชวโมงเพอตรวจหาคาโปรตนและครอะตนน เนองจากกวา 30% ของหญงทม gestational hypertension ซงตรวจพบโปรตนในการเกบปสสาวะแบบสมเพยงเลกนอย (trace) กลบตรวจพบวามโปรตนออกมามากกวา 300 มลลกรมในปสสาวะทเกบ 24 ชวโมง [39] ดงนนการตรวจวดโปรตนในปสสาวะทเกบ 24 ชวโมงจงยงคงเปนมาตรฐานส าหรบเกณฑการวนจฉยภาวะโปรตนรวในปสสาวะ อยางไรกตามการทใชแถบจมปสสาวะแลวไดคาโปรตนมากกวา 1+ กอาจเพยงพอส าหรบการวนจฉยโปรตนรวในปสสาวะได

ปสสาวะทเกบแบบสมสามารถใชค านวณสดสวนโปรตนกบครอะตนน (urine protein-creatinine ratio) ได จดตดท 0.14-0.3 ไดรบการอางในการวนจฉยโปรตนรวในปสสาวะ [40] อยางไรกตามยงไมมขอตกลงแนนอนถงจดตดทดทสดในการบอกวาหญงตงครรภแตละคนมโปรตนรวในปสสาวะอยางมนยส าคญ และมากกวา 10% ของผทม preeclampsia และ 20% ของผทม eclampsiaอาจไมมโปรตนรวในปสสาวะ [41,42](กลมอาการ HELLP เปนโรคทเกดไดโดยไมจ าเปนตองมความดนโลหตสงหรอโปรตนรวในปสสาวะ)

กรดยรกในเลอดสงเปนคาทางหองปฏบตการทพบไดแรกๆในภาวะครรภเปนพษ อยางไรกตามคาความไว (sensitivity) ของมนคอนขางต า (0%-55%) แตมคาความจ าเพาะ (specificity) คอนขางสง (77%-95%)[43]การเจาะตรวจดเปนระยะอาจมประโยชนในการบอกการด าเนนของโรค

Bawejaและคณะเสนอวาการวดคาโปรตนไขขาว (albumin) ในปสสาวะโดยใชวธ high-performance liquid chromatography ในชวงตนของการตงครรภและยงไมมภาวะแทรกซอน คาโปรตนไขขาวตอครอะตนนในปสสาวะแบบสม (spot urinary albumin:creatinine ratio; ACR) มความไวกวา ถาหากวดในชวงไตรมาสทสองของการตงครรภ (second trimester) คา ACR ทมากกวา 35.5 มลลกรมตอมลลโมล(mg/mmol) จะท านายภาวะครรภเปนพษไดกอนทจะปรากฏอาการ[44] Congo red eye

การศกษาทมหาวทยาลย Yale แสดงใหเหนอยางไมเปนทางการวาการใชสยอม Congo red ซงปจจบนใชในการยอมเพอระบต าแหนงทมการสะสมของสาร amyloid ในผปวยโรคอลไซเมอร(Alzheimer disease) นาจะมประสทธภาพในการวนจฉยลวงหนาของภาวะครรภเปนพษ [43] การคนพบดงกลาวอาจน าไปสการเกบปสสาวะครงเดยวทสามารถท าไดในหองฉกเฉนและเปนสากล โดยเฉพาะอยางยงในประเทศซงขาดแคลนทรพยาการ ซงภาวะครรภเปนพษมกไมไดรบการวนจฉยททนทวงทและน าไปสสดสวนของการเสยชวตในมารดาและทารกทสงในประเทศเหลานน Liver enzymes

แมวาจะเปนทวพากษวจารณกนถงคาตดส าหรบการเพมขนของเอนไซมตบ คาทไดรบการยอมรบกนอยางกวางขวาง คอคาทก าหนดโดย Sibaiและคณะ (AST >70 U/L และ LDH >600 U/L) หรอในอกทางหนง คา AST ทมากกวา 3 คาเบยงเบนมาตรฐานจากคาเฉลยของหองปฏบตการแตละทกอาจจะใชแทนได[38] Histology

การพบ schistocytes, burr cells หรอ echinocytesบนสไลดเสมยรเลอด หรอการเพมขนของ indirect bilirubin และการลดต าลงของ heptoglobinในเลอด อาจใชเปนหลกฐานทแสดงถงการม hemolysis ในการวนจฉยกลมอาการ HELLP การวนจฉยแยกโรคของกลมอาการ HELLP ตองแยกโรคจากภาวะทมเกรดเลอดต าและตบวายเชน ภาวะไขมนเกาะตบเฉยบพลนของการตงครรภ (acute fatty liver of pregnancy), hemolytic uremic syndrome, ตบออนอกเสบเฉยบพลน (acute pancreatitis), ภาวะตบอกเสบรนแรง (fulminant hepatitis), systemic lupus erythematosus, ถงน าดอกเสบ (cholecystitis) และ thrombotic thrombocytopenic purpura

Additional laboratory tests คาทางหองปฏบตการอนๆทชวยใหคดถงภาวะครรภเปนพษไดแก การเพมขนของความเขมขน

เมดเลอดแดง (hematocrit) และการเพมของระดบครอะตนนในเลอดและ /หรอกรดยรก แมวาคาความผดปกตเหลานจะเพมความสงสยวาอาจมภาวะครรภเปนพษ แตไมควรใชคาเหลานในการวนจฉย

CT scanning and MRI

Computed tomography (CT) และ magnetic resonace imaging (MRI) แสดงใหเหนความผดปกตหลายอยางในผปวยครรภเปนพษ เชน สมองบวม (cerebral edema), focal infarction, ภาวะเลอดออกในสมอง (intracranial hemorrhage) และ posterior leukoencephalopathy[46]

อยางไรกตาม ในปจจบนยงไมมลกษณะเฉพาะในการวนจฉยภาวะครรภเปนพษส าหรบ CT หรอ MRI นอกจากนภาพถายรงสของสมองไมมความจ าเปนในการวนจฉยหรอการรกษาภาวะดงกลาว แตการท า CT กยงมทใชในกรณตรวจหา intracranial hemorrhage ในผปวยทมาดวยอาการปวดหวเฉยบพลน, อาการทางระบบประสาทเฉพาะท (focal neurological defecit) อาการชกทม postictal phase นาน หรอผทมภาวะ eclampsiaทอาการแสดงไมเหมอนทวไป (atypical) Ultrasonography

การตรวจอลตราซาวนใชเพอประเมนทารกในครรภและประเมนวามการเตบโตไมเหมาะสม (growth restriction) นอกจากอลตราซาวนทางหนาทอง (transabdominal ultrasonography) แลว ควรตรวจอลตราซาวนดอปเลอรของหลอดเลอดแดง umbilical (umbilical artery Doppler ultrasonography) ดวยเพอประเมนการไหลเวยนของเลอด Cardiotocography

การวดการเตนของหวใจทารกและการหดตวของมดลก ( Cardiotocography) เปน nonstress test ทเปนมาตรฐานและเปนอนหลกในการตดตามความเปนไปของทารกในครรภ แมวามนจะใหขอมลทตอเนอง แตกมคา predictive value นอย

Management of Preelcampsia

การจดการทเหมาะสมของหญงทมภาวะครรภเปนพษขนอยกบอายครรภและความรนแรงของโรค เนองจากการคลอดเปนหนทางรกษาใหหายขาดเพยงวธเดยวของภาวะครรภเปนพษ แพทยอาจจะพยายามทจะลดความเสยงของมารดาใหนอยทสดรวมกบใหทารกมพฒนาทมากทสด จดมงหมายหลกคอความปลอดภยของมารดาและการคลอดทารกทมสขภาพด ควรปรกษาและหาทางเคลอนยายผปวยไปใหถงแพทยทางสตศาสตรใหไดเหมาะสมและรวดเรวทสด [46] ผปวยทมภาวะครรภเปนพษชนดไมรนแรง (mild preeclampsia) มกจะไดรบการเหนยวน าการคลอดภายหลงอายครรภ 37 สปดาห กอน

หนานทารกทยงไมพฒนาเตมทจะไดรบการจดการดวย expectant management ดวย corticosteroids เพอเรงใหเกดการพฒนาของปอดเตมท (lung maturity) เพอเตรยมพรอมส าหรบการคลอดกอนก าหนด ในผปวยทมภาวะครรภเปนพษชนดรนแรง (severe preeclampsia) การเหนยวน าการคลอดควรพจารณาภายหลงอายครรภ 34 สปดาห ในกรณนตองชงระหวางความรนแรงของโรคกบความเสยงจากการคลอดของทารกทยงไมพฒนาเตมท ในภาวะฉกเฉนการควบคมความดนโลหตและการชกเปนเรองส าคญทสด โดยทวไปแลว ยงอายครรภหางจากอายครรภทครบก าหนดคลอดเทาไหร ยงท าใหแพทยอยากทจะรกษาดวยยากอนมากขน

Prehospital Treatment

การดแลหญงตงครรภทสงสยภาวะครรภเปนพษกอนมาถงโรงพยาบาลไดแก - Oxygen via face mask - Intravenous access - Cardiac monitoring - Transportation of patient in left lateral decubitus position - Seizure precautions

Care in Severe Preeclampsia

การคลอดเปนการรกษาทเหมาะสมทสดในภาวะครรภเปนพษชนดรนแรงทไดรบการวนจฉยหลงอายครรภ 34 สปดาห วธการคลอดขนอยกบความรนแรงของโรคและแนวโนมทจะส าเรจของการเหนยวน าการคลอด (induction) อยางไรกตามถาเปนไปไดควรเลอกการคลอดทางชองคลอดและท าการผาตดคลอด (caesarean section) เฉพาะในรายทมขอบงชทางสตศาสตรเทานน หญงทมภาวะครรภเปนพษชนดรนแรงทม nonreassuring fetal status, การแตกของถงน าคร า (ruptured membrane), in labor หรอม maternal distress ควรท าการคลอดไมวาจะอายครรภเทาไหรกตาม ในหญงทมภาวะครรภเปนพษมอายครรภท 32 สปดาหขนไปและไดรบ steroids ครบแลวกควรไดรบการคลอดเชนกน ผปวยทมาดวยอาการปวดหวรนแรงทไมดขน, การมองเหนผดปกต, และปวดทองบรเวณดานขวาบนรวมกบมความดนโลหตสง และ/หรอโปรตนรวในปสสาวะควรใหการรกษาดวยความระมดระวงทสด Expectant management of severe preeclampsia

ในผปวยทมภาวะครรภเปนพษชนดรนแรงทกอนอายครรภ 34 สปดาหแตอาการคงท และสถานะทารกยงด (reassuring) ควรไดรบการพจารณาการรกษาแบบคาดหวง (expectant management)[50]

การรกษาดงกลาวควรท าในสถานพยาบาลตตยภม (tertiary center) นอกจากนเนองจากการคลอดเปนวธทเหมาะสมส าหรบตวมารดา หลายสถาบนจงถอเอาการคลอดเปนการรกษาทจ าเพาะไมวาจะอายครรภเทาใด อยางไรกตามการคลอดอาจไมเหมาะส าหรบทารกทกอนก าหนดมากๆ ดงนนในประชากรทถกเลอกอยางระมดระวง การใหการรกษาแบบคาดหวง (expectant management) จะมผลดตอทารกโดยทไมกระทบตอสขภาพของมารดามากนก

ผปวยเหลานควรไดรบการประเมนในหองคลอดเปนเวลา 24 ชวโมงกอนทจะตดสนใจวาจะท า expectant management ไดหรอไม ระหวางนนการประเมนมารดาและทารกจะตองแสดงใหเหนวาทารกไมมการจ ากดเจรญเตบโตทรนแรง (severe growth restriction) หรอมภาวะ fetal distress นอกจากนปรมาณปสสาวะทออกของมารดาตองเพยงพอ และมารดาตองมคาทางหองปฏบตการทส าคญเปนปกต (ยกเวนสงทไดรบการยกเวนคอการเพมขนของเอนไซมตบไดเลกนอย คอนอยกวาสองเทาของคาปกต และสามารถควบคมความดนโลหตทสงไดแลว

การตดตามทารกในครรภควรประกอบดวยการท า nonstress test รายวนและการอลตราซาวนเพอประเมนภาวะน าคร านอย (oligohydramnios) และการเคลอนไหวของทารก นอกจากนนตองท าการประเมนการเตบโตของทารกในชวงเวลา 2 สปดาหเพอบงบอกถงการเตบโตทเพยงพอ การเกบปสสาวะ 24 ชวโมงอาจท าซ าได สวนการให corticosteroids เพอเพม lung maturity ควรใหกอนอายครรภ 34 สปดาห

ควรท าการเจาะตรวจเลอดรายวนเพอตรวจคาการท างานของตบ, การนบเมดเลอด, กรดยรก และ LDH รวมทงการใหค าแนะน าแกผปวยใหแจงถงอาการผดปกตตางๆไดแก ปวดหว, การมองเหนทผดปกต, ปวดลนป, และทารกดนลดลง Criteria for delivery

ผปวยทมภาวะครรภเปนพษชนดรนแรงซงไดรบการรกษาแบบคาดหวง (expectant management) ทมภาวะดงตอไปนตองไดรบการคลอด

- Nonreassuring fetal heart status - Uncontrollable BP - Oligohydramnios, with amniotic fluid index (AFI) of less than 5 cm - Severe intrauterine growth restriction in which the estimated fetal weight is less than

5% - Oliguria (<500 mL/24 h) - Serum creatinine level of at least 1.5 mg/dL - Pulmonary edema - Shortness of breath or chest pain with pulse oximetry of <94% on room air - Headache that is persistent and severe - Right upper quadrant tenderness - Development of HELLP syndrome

Seizure Treatment and Prophylaxis with Magnesium Sulfate หลกการพนฐานเรอง ทางเดนหายใจ (airway), การหายใจ (breathing) และการไหลเวยนโลหต

(circulation) (ABC) เปนหนงในหลกการทวไปของดแลภาวะชก

แมกนเซยมซลเฟต (Magnesium sulfate) เปน first-line[7] ในการปองกนภาวะชกจากครรภเปนพษและการปองกนการชกซ าในผทชกไปแลว ส าหรบการชกจากครรภเปนพษทไมตอบสนองตอ magnesium sulfate อาจใช lorazepamหรอ phenytoin

ผทก าลงชกอยควรไดรบการรกษาดวย magnesium sulfate ทางหลอดเลอดด า ดวย loading dose 4 กรมในเวลา 5-10 นาท ตามดวยการใหหยดทางหลอดเลอดด าดวยอตรา 1 มลลกรมตอชวโมงเปนเวลา 24 ชวโมงหลงจากการชกครงสดทาย การชกซ าควรไดรบการรกษาดวยการให bolus เพมอก 2 กรม และเพมอตราการหยดเปน 1.5-2 กรมตอชวโมง

การใหการปองกนการชกตองท าใหผปวยครรภเปนพษชนดรนแรงทกราย แตไมมขอตกลงรวมกนถงเรองการให magnesium prophylaxis ในผปวยครรภเปนพษชนดไมรนแรง อยางไรกตาม ACOG แนะน าวาให magnesium sulfate ในผปวยครรภเปนพษชนดรนแรง แตไมไดมค าแนะน าในการใหการรกษาดงกลาวในผปวยครรภเปนพษชนดไมรนแรง

แพทยบางคนไมไดให magnesium sulfate ถาความดนโลหตไมสงหรอสงเพยงเลกนอยและคาการท างานของตบและเกรดเลอดผดปกตเพยงเลกนอยหรอคงท แตแพทยบางคนรสกวาแมจะเปนเพยง gestational hypertension กควรจะไดรบ magnesium แมวาจะมเพยงไมกเปอรเซนตของผปวยเหลานทจะมภาวะครรภเปนพษหรออาจจะเกดครรภเปนพษในอนาคต การตดสนใจสดทายควรขนอยกบความสะดวกของเจาหนาทในการท าคลอดทจะให magnesium sulfate ทางหลอดเลอดด า โดยเพอปองกนการเกด eclampsia 1 คนตองใหการรกษาดวย magnesium sulfate ประมาณ 100 คน[51,7,52]

Acute Treatment of Severe Hypertension in Pregnancy

ในกรณทมความดนโลหตสงรนแรง (SBP > 160 mmHg; DBP > 110 mmHg) แนะน าวาควรใหการลดความดนโลหต เปาหมายของการรกษาคอการลดความดนโลหตเพอปองกนการเกดภาวะแทรกซอนทางหลอดเลอดสมองและทางหวใจในขณะทคงการไหลเวยนโลหตระหวางรกและมดลกอยางเหมาะสม (รกษาระดบความดนโลหตประมาณ 140/90 มลลเมตรปรอท) อยางไรกตาม แมวาการใหการลดความดนโลหตจะชวยลดอบตการณของปญหาทางหลอดเลอดสมอง แตมนไมไดเปลยนแปลงการด าเนนโรคของภาวะครรภเปนพษแตอยางใด การใหการควบคมความดนโลหตในกรณทความดนโลหตขนเพยงเลกนอยไมพบวาชวยลด perinatal morbidity/mortality และอาจจะท าใหทารกน าหนกตวนอยดวย Hydralazine

Hydralazine ออกฤทธโดยตรงโดยการขยายหลอดเลอดแดง ในอดตไดรบการใชเปน first-line ในการรกษาความดนโลหตสงเฉยบพลนระหวางตงครรภอยางกวางขวาง [53,54] Hydralazine ม onset of action ทชา (10-20 นาท) และม peak ท 20 นาทหลงจากไดรบยา ยานควรใหแบบ IV bolus ขนาด 5-10 มลลกรม ขนอยความรนแรงของความดนโลหตสง และอาจใหไดทก 20 นาทจนถงขนาดสงสดท 30 มลลกรม

ผลขางเคยงของ hydralazine ไดแก ปวดหว, คลนไส, อาเจยน ทส าคญคอการให hydralazine อาจท าใหเกดความดนโลหตต าไดซงอาจสงผลใหเกด nonreassure fetal heart rate ได[8]

ในการวเคราะหแบบ meta-analysis Magee และคณะแสดงใหเหนวาการให hydralazine อาจท าใหเกดผลไมพงประสงคตอมารดาและทารกมากกวา labetalol และ nifedipineนอกจากนน Hydralzineยงมผลขางเคยงตอมารดามากกวา labetalol และ nifedipineดวย[53] Labetalol

Labetalol เปน selective alpha blocker และ nonselective beta blocker ซงท าใหเกดการขยายหลอดเลอด (vasodilatation) และสงผลใหเกดการลดลงของ systemic vascular resistance ขนาดทใหคอ 20 มลลกรมทางหลอดเลอดด า และใหซ าไดในขนาด 40, 80, 80 และ 80 ทกๆ 10 นาท จนถงขนาดสงสดรวมท 300 มลลกรม จะพบวาความดนโลหตลดลงใน 5 นาท (ตางจาก hydralazine ซง onset of action ชา) และยาดงกลาวกไมคอยมปญหาเรอง overshoot hypertension เหมอน hydralazine

Labetalol ลด supraventricular rhythm และท าใหอตราการเตนของหวใจชาลง ลดการบรโภคออกซเจนของกลามเนอหวใจ (myocardial oxygen consumption) ไมพบการเปลยนแปลงของ afterload หลงจากใหการรกษาดวย labetalol ผลขางเคยงของ labetalol ไดแก เวยนศรษะ,คลนไส, ปวดหว หลงจากทควบคมดวยการใหทางหลอดเลอดด าจนไดความดนโลหตทตองการแลวกเรมให maintenance dose โดยการกนได Nifedipine

เปนยาในกลม calcium channel blocker ซงออกฤทธโดยทกลามเนอเรยบของหลอดเลอดแดง arteriole และท าใหหลอดเลอดขยายตวโดยการยบยงแคลเซยมเขาเซลล Nifedipineเปนยากนในกลม calcium channel blocker ทใชในการควบคมความดนโลหตในหญงตงครรภ ขนาดทใหคอ 10 มลลกรมกนทก 15-30 นาท ขนาดสงสด 3 doses ผลขางเคยงของยากลม calcium channel blocker ไดแก หวใจเตนเรว, ใจสน และปวดหว หามใช calcium channel blocker รวมกบ magnesium sulfate นอกจากน ในระยะหลงคลอดในผปวยครรภเปนพษมกควบคมความดนโลหตดวย Nifedipine[8,53] Sodium Nitroprusside

ในภาวะความดนโลหตสงฉกเฉนทรนแรง (severe hypertensive emergency) เมอยาทกลาวมาขางตนไมสามารถทจะลดความดนโลหตได กควรให sodium nitroprussideกลไกการออกฤทธโดยปลอย nitric oxide ซงท าใหเกดหลอดเลอดขยายตวอยางมาก preload และ afterload ลดลงอยางมาก onset of action เรวและอาจท าใหเกด rebound hypertension ทรนแรงได และอาจสงผลตอทารกท าใหเกด cyanide poisoning ได ดงนน sodium nitroprussideควรเกบไวใชในระยะหลงคลอดหรอใหกอนททารกจะคลอดไมนาน[8]

Fluid Management

มการศกษาไมมากทตพมพเกยวกบเรองการใหสารน าในภาวะครรภเปนพษ ในปจจบนไมมการศกษาแบบไปขางหนา (prospective study) ในหวขอดงกลาวเลย แนวปฏบต (guideline) สวนใหญอางองจากขอตกลงรวมกนและการศกษาแบบยอนหลง (retrospective review)

ทงๆทมภาวะบวม (peripheral edema) อยแตจรงๆแลวผปวยครรภเปนพษมภาวะขาดน าในหลอดเลอด รวมกบม peripheral vascular resistance เพมขน ดงนนควรหลกเลยงการใหยาขบปสสาวะ

การใหสารน าทมากเกนไปกอาจท าใหเกดภาวะน าทวมปอดได (pulmonary edema) ซงเปนสาเหตทพบไดบอยในการเกด morbidity/mortality ในมารดา ภาวะน าทวมปอดมกพบระหวาง 48-72 ชวโมงหลงคลอด เนองจากการเคลอนทกลบของของเหลวนอกหลอดเลอด (extravascular fluid) และเนองจากการให volume expansion ไมมหลกฐานถงผลด ผปวยจงควรมการจ ากดปรมาณน าเทาทเปนไปไดอยางนอยกจนกระทงชวงปสสาวะออกมากหลงคลอด (postpartum diuresis)

การตดตามดคาความดนหลอดเลอดด าสวนกลาง (central venous pressure; CVP) หรอความดนหลอดเลอดพลโมนาร (pulmonary artery pressure) ควรท าในผปวยวกฤต คา CVP ท 5 มลลเมตรปรอทในหญงทไมมโรคหวใจบงบอกถงการมปรมาตรน าในหลอดเลอด (intravascular volume) อยางเพยงพอ และการใหเพยง maintenance fluid กเพยงพอ ปรมาณน าโดยรวมควรจ ากดอยท 80 มลลลตรตอชวโมง หรอ 1 มลลลตรตอกโลกรมตอชวโมง

แนะน าใหมการวดปรมาณน าทไดรบกบขบออก (input/output) อยางระมดระวง โดยเฉพาะในชวงหลงคลอดไมนาน ผปวยหลายคนจะมชวงของปสสาวะออกนอย (oliguria) เปนชวงสนๆ (นานสด 6 ชวโมง) หลงจากคลอด ซงควรจะระลกไวและไมแกไขโดยไมจ าเปน

Postpartum Management

ภาวะครรภเปนพษจะดขนหลงจากทคลอดแลว อยางไรกตามผปวยอาจยงมความดนโลหตสงอยหลงจากคลอดแลว ตองมการตรวจวดคาการท างานของตบและปรมาณเกรดเลอดเพอเปนหลกฐานถงการลดลงกอนทจะจ าหนายออกจากโรงพยาบาล นอกจากน 1 ใน 3 ของการชกเกดขนในชวงหลงคลอด โดยสวนมากภายใน 24 ชวโมง และเกอบทงหมดเกดภายใน 48 ชวโมง [55]ดงนนการให magnesium sulfate prophylaxis ส าหรบการชกจงควรใหไปตออยางนอย 24 ชวโมงหลงคลอด

ผปวยบางรายอาจมเอนไซมตบสงขน เกรดเลอดต า และไตวาย ไดเกนกวา 72 ชวโมงหลงคลอดซงพบไดไมบอย ในกรณนตองคดถงวาอาจเปนภาวะ hemolytic uremic syndrome (HUS) หรอ thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) หรอไม ในภาวะดงกลาวการท าการกรองพลาสมา (plasmapheresis) รวมกบการให corticosteroid มผลดตอผปวยและควรปรกษารวมกบผเชยวชาญทางโรคไตและโลหตวทยาดวย

นอกเหนอไปจากนนการให dexamethasone (10 mg IV ทก 6-12 ชวโมง จ านวน 2 doses ตามดวย 5 mg IV ทก 6-12 ชวโมงอก 2 doses) ในชวงหลงคลอดมการกลาวถงวาสามารถเพมปรมาณเกรดเลอดสระดบปกตไดในผปวยทม persistent thrombocytopenia[56,57]ประสทธภาพของการรกษา

ดงกลาวในการปองกนการเกดเลอดออกรนแรงหรอการท าใหตวโรคแยลงยงคงตองการการศกษาเพมเตมมากขน

ความดนโลหตทสงอาจใหการควบคมดวย nifedipineหรอ labetalol ในชวงหลงคลอด ถาผปวยออกจากโรงพยาบาลไปโดยมยาลดความดนโลหตอย การประเมนซ าและวดความดนโลหตควรท าอยางชาสด 1 สปดาหหลงจ าหนายออกจากโรงพยาบาล ถาผปวยไมไดมภาวะ chronic hypertension ทไมเคยไดรบการวนจฉยมากอน ความดนโลหตมกจะลดลงสคาปกตภายใน 12 สปดาหหลงคลอด

ภาวะ eclampsiaพบไดบอยหลงคลอดและสามารถเกดไดจนถง 6 สปดาหหลงคลอด ผปวยทมความเสยงสงตอการเกด eclampsiaควรไดรบการเฝาระวง [58]นอกจากนผปวยทมภาวะครรภเปนพษซงไดรบการรกษาดวยการใหคลอดแลวอาจมาดวยการม recurrent preeclampsia ไดจนถง 4 สปดาหหลงคลอด

Prevention and Prediction of Preeclampsia

ความพยายามทจะปองกน preeclampsia ยงไมประสบผลส าเรจเปนทนาพอใจ[59] Aspirin

การศกษา systematic review ของ 14 งานวจย ซงใช aspirin ขนาดต า (60-150 mg/d) ในหญงทมความเสยงตอการเกดครรภเปนพษ ไดขอสรปวา aspirin ลดความเสยงตอการเกดครรภเปนพษและการตายปรก าเนด (perinatal death) แมวาผลตอน าหนกแรกเกดหรอความเสยงตอการเกดรกลอกตวกอนก าหนดจะไมมนยส าคญ[60]การให aspirin ขนาดต าในหญงทองแรกทกคนดเหมอนจะลดอบตการณของครรภเปนพษเพยงเลกนอยเทานน [61]ส าหรบหญงทมความเสยงตอการเกดครรภเปนพษการเรมให aspirin ขนาดต า (โดยทวไปจะให baby aspirin วนละ 1 เมด) ทอายครรภ 12-14 สปดาหคอนขางเหมาะสม เนองจากมการศกษาแสดงถงความปลอดภยในการใช aspirin ขนาดต าในชวงไตรมาสทสองและสาม[60,62] Heparin

มการศกษาเกยวกบการให low molecular weight heparin ในหญงทมเกรดเลอดสงและมประวตadverse outcome แตอยางไรกตามในปจจบนยงไมมขอมลสนบสนนการให heparin prophylaxis ลดอบตการณของครรภเปนพษได Calcium and vitamin supplements

การวจยถงการใช calcium และการให vitamin C และ E เสรมในกลมประชากรทมความเสยงต าไมพบวามการลดลงของอบตการณของครรภเปนพษ [63,64,65]ในการศกษาแบบ multicenter randomized controlled trial ของ Villarและคณะฯ พบวาขนาดส าหรบเสรมอาหารของ vitamin C และ E ไมสมพนธกบการลดลงของภาวะครรภเปนพษ, eclampsia, gestational hypertension หรอผลอนๆจากการตงครรภไดรวมทงผลตอการททารกน าหนกตวนอย ตวเลกกวาอาย (small for gestational age) และการตายปรก าเนดกไมมผลเชนกน[66]

การศกษาโดย Vadillo-Ortega และคณะ เสนอวาในประชากรกลมเสยง การใหผลตภณฑเสรมอาหารดวยอาหารพเศษ ซงม L-arginine และ antioxidant vitamins จะชวยลดความเสยงตอการเกดครรภเปนพษ อยางไรกตามการให antioxidant vitamin อยางเดยวไมไดชวยปองกนภาวะครรภเปนพษ แตคงตองมการศกษาเพมเตมในกลมประชากรทความเสยงต าตอไป[67]

Screening Tests

Preelampsiaเปนโรคทเหมาะสมตอการท าการคดกรอง เนองจากเปนโรคทพบไดบอย, มความส าคญและเพมอตราตายของมารดาและทารก อยางไรกตามแมวาจะมการทดสอบเพอคดกรองมากมายทถกกลาวถงส าหรบภาวะครรภเปนพษในชวงไมกสบปหลงมาน ยงไมมการทดสอบไหนทมความเหมาะสมในการคดกรองเลย [68](การวดคา kallikreinในปสสาวะพบวาม predictive value สงสด แตมนขาดในเรองของ reproducible[69,70])

ถงแมวาการศกษาเกยวกบ sFlt-1, PlGFและ VEGF จะท าใหเกดความเปนไปไดในการคดกรอง แต positive predictive value ของการทดสอบเหลานยงไมไดรบการวเคราะหในแบบ prospective

การพยากรณโรค (Prognosis) Morbidity and mortality

การตายของมารดาภาวะครรภเปนพษและภาวะชกจากครรภเปนพษทวโลกอยทประมาณ 14% จากการตายของมารดาทงหมดตอป (50,000-75,000)[16] morbidity/mortality ในภาวะครรภเปนพษและภาวะชกจากครรภเปนพษสมพนธกบภาวะตอไปน

- Systemic endothelial dysfunction - Vasospasm and small-vessel thrombosis leading to tissue and organ ischemia - CNS events, such as seizures, strokes, and hemorrhage - Acute tubular necrosis - Coagulopathies - Placental abruption in the mother

Recurrence โดยทวไป ความเสยงตอการเกดซ าของภาวะครรภเปนพษในหญงซงเคยมครรภเปนพษในครรภ

กอนอยทประมาณ 10%[41]แตในหญงทเคยมภาวะครรภเปนพษชนดรนแรง (รวมถงกลมอาการ HELLP และ /หรอ eclampsia) จะมความเสยงในการเกดครรภเปนพษเพมขนในครรภตอๆไปถงประมาณ 20%[71,72,73,74,75,76]

ถาหญงคนนนเคยเปนกลมอาการ HELLP หรอ eclampsiaความเสยงในการเกดซ าของกลมอาการ HELLP เปน 5% และ eclampsiaท 2%[74,75,76]ยงมอาการแสดงของโรคหรอภาวะดงกลาวเรวขนเทาไหรในชวงของการตงครรภ โอกาสทจะเกดซ ากจะยงสงขน ถาผปวยมาดวยภาวะครรภเปนพษกอนอายครรภ 30 สปดาห โอกาสเกดซ าอาจสงถง 40% เลยกได[77]

References 1. Sibai BM. Diagnosis and management of gestational hypertension and preeclampsia. Obstet Gynecol.

Jul 2003;102(1):181-92.

2. Ness RB, Roberts JM. Heterogeneous causes constituting the single syndrome of preeclampsia: a

hypothesis and its implications. Am J Obstet Gynecol. Nov 1996;175(5):1365-70. .

3. Vatten LJ, Skjaerven R. Is pre-eclampsia more than one disease?.BJOG. Apr 2004;111(4):298-302. .

4. Villar J, Betran AP, Gulmezoglu M. Epidemiological basis for the planning of maternal health services.

WHO/RHR. 2001.

5. Khedun SM, Moodley J, Naicker T, et al. Drug management of hypertensive disorders of pregnancy.

PharmacolTher. 1997;74(2):221-58. .

6. Ngoc NT, Merialdi M, Abdel-Aleem H, Carroli G, Purwar M, Zavaleta N, et al. Causes of stillbirths and

early neonatal deaths: data from 7993 pregnancies in six developing countries. Bull World Health

Organ. Sep 2006;84(9):699-705. . .

7. Sibai BM. Magnesium sulfate prophylaxis in preeclampsia: Lessons learned from recent trials. Am J

Obstet Gynecol. Jun 2004;190(6):1520-6. .

8. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood

Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol. Jul 2000;183(1):S1-S22. .

9. ACOG. Committee on Practice Bulletins-Obstetrics. Diagnosis and management of preeclampsia and

eclampsia. Obstet Gynecol. 2001;98:159-67.

10. Rodriguez-Thompson D, Lieberman ES. Use of a random urinary protein-to-creatinine ratio for the

diagnosis of significant proteinuria during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. Oct 2001;185(4):808-11. .

11. Witlin AG, Friedman SA, Sibai BM. The effect of magnesium sulfate therapy on the duration of labor in

women with mild preeclampsia at term: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J

Obstet Gynecol. Mar 1997;176(3):623-7. .

12. Livingston JC, Livingston LW, Ramsey R, et al. Magnesium sulfate in women with mild preeclampsia:

a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. Feb 2003;101(2):217-20. .

13. [Best Evidence] Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, et al. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular

disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis. BMJ. Nov 10

2007;335(7627):974. .

14. Harskamp RE, Zeeman GG. Preeclampsia: at risk for remote cardiovascular disease. Am J Med Sci.

Oct 2007;334(4):291-5. .

15. Cunningham FG, Veno KJ, Bloom SL, et al. Pregnancy Hypertension. In: Williams Obstetrics. 23e.

2010.

16. WHO, 2004. Bethesda, MD. Global Burden of Disease for the Year 2001 by World Bank Region, for

Use in Disease Control Priorities in Developing Countries, National Institutes of Health: WHO. Make

every mother and child count. World Health Report, 2005, Geneva:World Health Organization, 2005.

2nded.

17. Redman CW, Sargent IL. Latest advances in understanding preeclampsia. Science. Jun 10

2005;308(5728):1592-4. .

18. Zhou Y, Damsky CH, Fisher SJ. Preeclampsia is associated with failure of human cytotrophoblasts to

mimic a vascular adhesion phenotype. One cause of defective endovascular invasion in this

syndrome?.J Clin Invest. May 1 1997;99(9):2152-64. . .

19. Zhou Y, Damsky CH, Fisher SJ. Preeclampsia is associated with failure of human cytotrophoblasts to

mimic a vascular adhesion phenotype. One cause of defective endovascular invasion in this

syndrome?.J Clin Invest. May 1 1997;99(9):2152-64. .

20. Zhou Y, Damsky CH, Chiu K, et al. Preeclampsia is associated with abnormal expression of adhesion

molecules by invasive cytotrophoblasts. J Clin Invest. Mar 1993;91(3):950-60.

21. Lim KH, Zhou Y, Janatpour M, et al. Human cytotrophoblast differentiation/invasion is abnormal in pre-

eclampsia. Am J Pathol. Dec 1997;151(6):1809-18. .

22. Taylor RN, de Groot CJ, Cho YK, et al. Circulating factors as markers and mediators of endothelial

cell dysfunction in preeclampsia. SeminReprodEndocrinol. 1998;16(1):17-31.

23. Friedman SA, Schiff E, Emeis JJ, et al. Biochemical corroboration of endothelial involvement in severe

preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. Jan 1995;172(1 Pt 1):202-3. .

24. Taylor RN, Grimwood J, Taylor RS, et al. Longitudinal serum concentrations of placental growth factor:

evidence for abnormal placental angiogenesis in pathologic pregnancies. Am J Obstet Gynecol. Jan

2003;188(1):177-82. .

25. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may

contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. Mar

2003;111(5):649-58. .

26. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N

Engl J Med. Feb 12 2004;350(7):672-83. .

27. Thadhani R, Mutter WP, Wolf M, et al. First trimester placental growth factor and soluble fms-like

tyrosine kinase 1 and risk for preeclampsia. J ClinEndocrinolMetab. Feb 2004;89(2):770-5. .

28. Bills V, Salmon A, Harper S, et al. Impaired vascular permeability regulation caused by the VEGF(165)

b splice variant in pre-eclampsia. BJOG. Sep 2011;118(10):1253-1261. .

29. Levine RJ, Lam C, Qian C, et al. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in

preeclampsia. N Engl J Med. Sep 7 2006;355(10):992-1005. .

30. Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, et al. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of

preeclampsia. Nat Med. Jun 2006;12(6):642-9. .

31. Germain SJ, Sacks GP, Sooranna SR, et al. Systemic inflammatory priming in normal pregnancy and

preeclampsia: the role of circulating syncytiotrophoblastmicroparticles. J Immunol. May 1

2007;178(9):5949-56. .

32. [Best Evidence] Lykke JA, Paidas MJ, Langhoff-Roos J. Recurring complications in second pregnancy.

Obstet Gynecol. Jun 2009;113(6):1217-24. .

33. American College of Obstetricians and Gynecologists. Hypertension in pregnancy. ACOG Technical

Bulletin No. 219. Washington DC: 1996.

34. [Best Evidence] Conde-Agudelo A, Villar J, Lindheimer M. Maternal infection and risk of preeclampsia:

systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. Jan 2008;198(1):7-22. .

35. Shand A, Nassar N, Von Dadelszen P, Innis S, Green T. Maternal vitamin D status in pregnancy and

adverse pregnancy outcomes in a group at high risk for pre-eclampsia. BJOG. Dec

2010;117(13):1593-8. .

36. Knight M, Kurinczuk JJ, Spark P, Brocklehurst P. Extreme obesity in pregnancy in the United

Kingdom. Obstet Gynecol. May 2010;115(5):989-97. .

37. Andrus SS, Wolfson AB. Postpartum preeclampsia occurring after resolution of antepartum

preeclampsia. J Emerg Med. Feb 2010;38(2):168-70. .

38. Barron WM, Heckerling P, Hibbard JU, et al. Reducing unnecessary coagulation testing in

hypertensive disorders of pregnancy. Obstet Gynecol. Sep 1999;94(3):364-70. .

39. Sibai BM. Diagnosis, controversies, and management of the syndrome of hemolysis, elevated liver

enzymes, and low platelet count. Obstet Gynecol. May 2004;103(5 Pt 1):981-91. .

40. Waugh JJ, Clark TJ, Divakaran TG, et al. Accuracy of urinalysis dipstick techniques in predicting

significant proteinuria in pregnancy. Obstet Gynecol. Apr 2004;103(4):769-77. .

41. Durnwald C, Mercer B. A prospective comparison of total protein/creatinine ratio versus 24-hour urine

protein in women with suspected preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. Sep 2003;189(3):848-52. .

42. Chesley LC. Hypertensive disorders of pregnancy. New York: Appleton-Century-Crofts; 1978:p 421-43.

43. Fisher KA, Luger A, Spargo BH, et al. Hypertension in pregnancy: clinical-pathological correlations and

remote prognosis. Medicine (Baltimore). Jul 1981;60(4):267-76. .

44. Larson, NF. Congo Red Dot Urine Test Can Predict, Diagnose Preeclampsia. Medscape Medical

News. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/716741?src=rss \t _blank.

45. Baweja S, Kent A, Masterson R, Roberts S, McMahon L. Prediction of pre-eclampsia in early

pregnancy by estimating the spot urinary albumin: creatinine ratio using high-performance liquid

chromatography. BJOG. Aug 2011;118(9):1126-32. .

46. Sibai BM. Diagnosis, prevention, and management of eclampsia. Obstet Gynecol. Feb

2005;105(2):402-10. .

47. Wagner LK. Diagnosis and management of preeclampsia. Am Fam Physician. Dec 15

2004;70(12):2317-24. .

48. Barton JR, Witlin AG, Sibai BM. Management of mild preeclampsia. ClinObstet Gynecol. Sep

1999;42(3):455-69. .

49. Hauth JC, Ewell MG, Levine RJ, et al. Pregnancy outcomes in healthy nulliparas who developed

hypertension. Calcium for Preeclampsia Prevention Study Group. Obstet Gynecol. Jan 2000;95(1):24-

8. .

50. Buchbinder A, Sibai BM, Caritis S, et al. Adverse perinatal outcomes are significantly higher in severe

gestational hypertension than in mild preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. Jan 2002;186(1):66-71. .

51. Sibai BM, Barton JR. Expectant management of severe preeclampsia remote from term: patient

selection, treatment, and delivery indications. Am J Obstet Gynecol. Jun 2007;196(6):514.e1-9. .

52. Which anticonvulsant for women with eclampsia? Evidence from the Collaborative Eclampsia Trial.

Lancet. Jun 10 1995;345(8963):1455-63. .

53. Witlin AG, Sibai BM. Magnesium sulfate therapy in preeclampsia and eclampsia. Obstet Gynecol. Nov

1998;92(5):883-9. .

54. Magee LA, Cham C, Waterman EJ, et al. Hydralazine for treatment of severe hypertension in

pregnancy: meta-analysis. BMJ. Oct 25 2003;327(7421):955-60. .

55. Naden RP, Redman CW. Antihypertensive drugs in pregnancy. ClinPerinatol. Oct 1985;12(3):521-38. .

56. Creasy RK, Resnik R, Iams JD. Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice. 5th ed. 2004:859-

899.

57. Martin JN Jr, Perry KG Jr, Blake PG, et al. Better maternal outcomes are achieved with

dexamethasone therapy for postpartum HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and

thrombocytopenia) syndrome. Am J Obstet Gynecol. Nov 1997;177(5):1011-7. .

58. Martin JN Jr, Thigpen BD, Rose CH, et al. Maternal benefit of high-dose intravenous corticosteroid

therapy for HELLP syndrome. Am J Obstet Gynecol. Sep 2003;189(3):830-4. .

59. Yancey LM, Withers E, Bakes K, Abbott J. Postpartum preeclampsia: Emergency department

presentation and management. J Emerg Med. Sep 22 2008;.

60. Sibai BM. Prevention of preeclampsia: a big disappointment. Am J Obstet Gynecol. Nov

1998;179(5):1275-8. .

61. Coomarasamy A, Honest H, Papaioannou S, et al. Aspirin for prevention of preeclampsia in women

with historical risk factors: a systematic review. Obstet Gynecol. Jun 2003;101(6):1319-32. .

62. Sibai BM, Caritis SN, Thom E, et al. Prevention of preeclampsia with low-dose aspirin in healthy,

nulliparous pregnant women. The National Institute of Child Health and Human Development Network

of Maternal-Fetal Medicine Units. N Engl J Med. Oct 21 1993;329(17):1213-8. .

63. Kozer E, Costei AM, Boskovic R, et al. Effects of aspirin consumption during pregnancy on pregnancy

outcomes: meta-analysis. Birth Defects Res B DevReprodToxicol. Feb 2003;68(1):70-84. .

64. [Best Evidence] Villar J, Abdel-Aleem H, Merialdi M, et al. World Health Organization randomized trial

of calcium supplementation among low calcium intake pregnant women. Am J Obstet Gynecol. Mar

2006;194(3):639-49. .

65. [Best Evidence] Poston L, Briley AL, Seed PT, et al. Vitamin C and vitamin E in pregnant women at

risk for pre-eclampsia (VIP trial): randomised placebo-controlled trial. Lancet. Apr 8

2006;367(9517):1145-54. .

66. Rumbold AR, Crowther CA, Haslam RR, et al. Vitamins C and E and the risks of preeclampsia and

perinatal complications. N Engl J Med. Apr 27 2006;354(17):1796-806. .

67. [Best Evidence] Villar J, Purwar M, Merialdi M, Zavaleta N, ThiNhu Ngoc N, Anthony J, et al. World

Health Organisationmulticentrerandomised trial of supplementation with vitamins C and E among

pregnant women at high risk for pre-eclampsia in populations of low nutritional status from developing

countries. BJOG. May 2009;116(6):780-8. .

68. Vadillo-Ortega F, Perichart-Perera O, Espino S, et al. Effect of supplementation during pregnancy with

L-arginine and antioxidant vitamins in medical food on pre-eclampsia in high risk population:

randomised controlled trial. BMJ. May 19 2011;342:d2901. . .

69. Friedman SA, Lubarsky SL, Lim KH. Mild Gestational Hypertension and Preeclampsia. In Hypertensive

Disorders in Women. In: Sibai BM, ed. Hypertensive Disorders in Women. Philadelphia: W.B.

Saunders; 2001:9-23.

70. Millar JGB, Campbell SK, Albano JDM, et al. Early prediction of preeclampsia by measurement of

kallikrein and creatinine on a random urine sample. Br J ObstetGynaecol. 1996;103:421-426.

71. Kyle P, Redman C, de Swiet M, Millar G. A comparison of the inactive urinary kallikrein:creatinine ratio

and the angiotensin sensitivity test for the prediction of preeclampsia [letter reply]. Br J

ObstetGynaecol. 1997;104:969-974.

72. Sullivan CA, Magann EF, Perry KG Jr, et al. The recurrence risk of the syndrome of hemolysis,

elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP) in subsequent gestations. Am J Obstet Gynecol.

Oct 1994;171(4):940-3.

73. Sibai BM, Ramadan MK, Chari RS, et al. Pregnancies complicated by HELLP syndrome (hemolysis,

elevated liver enzymes, and low platelets): subsequent pregnancy outcome and long-term prognosis.

Am J Obstet Gynecol. Jan 1995;172(1 Pt 1):125-9.

74. Chames MC, Haddad B, Barton JR, et al. Subsequent pregnancy outcome in women with a history of

HELLP syndrome at < or = 28 weeks of gestation. Am J Obstet Gynecol. Jun 2003;188(6):1504-7;

discussion 1507-8.

75. Sibai BM, Sarinoglu C, Mercer BM. Eclampsia. VII. Pregnancy outcome after eclampsia and long-term

prognosis. Am J Obstet Gynecol. Jun 1992;166(6 Pt 1):1757-61; discussion 1761-3. .

76. Lopez-Llera M, Hernandez Horta JL. Pregnancy after eclampsia. Am J Obstet Gynecol. May 15

1974;119(2):193-8. .

77. Adelusi B, Ojengbede OA. Reproductive performance after eclampsia. Int J Gynaecol Obstet. Jun

1986;24(3):183-9. .

78. Sibai BM, Mercer B, Sarinoglu C. Severe preeclampsia in the second trimester: recurrence risk and

long-term prognosis. Am J Obstet Gynecol. Nov 1991;165(5 Pt 1):1408-12. .

79. von Dadelszen P, Payne B, Li J, Ansermino JM, Broughton Pipkin F, Côté AM, et al. Prediction of

adverse maternal outcomes in pre-eclampsia: development and validation of the fullPIERS model.

Lancet. Jan 15 2011;377(9761):219-27.

80. Mostello D, Jen Chang J, Allen J, Luehr L, Shyken J, Leet T. Recurrent preeclampsia: the effect of

weight change between pregnancies. Obstet Gynecol. Sep 2010;116(3):667-72.

81. Sibai BM. Magnesium sulfate prophylaxis in preeclampsia: Lessons learned from recent trials. Am J

Obstet Gynecol. Jun 2004;190(6):1520-6.

82. [Guideline] Tuffnell DJ, Shennan AH, Waugh JJ, Walker JJ. Royal College of Obstetricians and

Gynaecologists. The management of severe pre-eclampsia/eclampsia. 2006.