Sevre-Long und die Differentialindikation zu anderen Substituten...2017/11/08 · › April 2016: Problemlose Umstellung von einem Tag auf den anderen. › Pat. ist mit der Dosierung

1 10.11.2017 Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel | www.upkbs.ch |

Sevre-Long und die Differentialindikation zu anderen Substituten

Dr. med. Hannes Strasser Ärztlicher Leiter, Ambulanter Dienst Sucht und Zentrum für heroingestützte Behandlung Janus

08.11.2017


Wer kommt für Sevre-Long® in Frage? Und wer nicht?


Wesentliche Fragen SROM1) und andere neue Substitute

Wieso überhaupt andere Substitute?

Welches Substitut wirkt am besten?

Eigenheiten von SROM (Slow Release Oral Morphine) ?

Differentialindikation - Wer kommt für SROM und wer für andere Medikamente in Frage?

Umstellung von anderen Substituten auf SROM und umgekehrt?

1) SROM (Slow Release Oral Morphine)


Wieso überhaupt andere Substitute?

› Methadon stellt in der Substitution auch heute noch den Goldstandard dar

› Methadon ist effektiv und hat sich bestens bewährt

› Methadon ist mit Abstand am besten erforscht

› Sehr kostengünstig

› Im Vergleich zu anderen Substituten ungünstigeres Profil bezüglich UAW (unerwünschte Arzneimittelwirkungen), insbesondere: Methadon-Interaktionen CYP P450 QTc-Zeit-Verlängerung Ultra rapid Metabolizer unter Methadon

Ein Grund, generell vom Methadon auf neuere Substitute umzustellen?

Goldstandard Methadon


Rationale Wahl?

Europäischer Drogenbericht EMCDDA 2017


Rationale Wahl?

› In der CH stehen heute mehrere Substitutionsmedikamente zur Verfügung: Methadon (seit 1976) Methadon®, Ketalgin® Buprenorphin (seit 2000) Subutex® Retard. Morphine (seit 2013) Sevre-Long® Levomethadon (seit 2015) L-Polamidon® Diacetylmorphin (seit 1994/2009) Diaphin® i.v./ Diaphin® Tbl.

› Wirksamkeit gemäss EBM-Kriterien:

Im gegenseitigen Vergleich zeigen die genannten Medikamente kaum Unterschiede in Bezug auf Effektivität und Erfolgsraten

Wahl des richtigen Medikaments

Mattick R, et al. Buprenorphine maintenance versus placebo or methadone maintenance for opioid dependence. 2014 | Hämmig R, et al. Safety and tolerability of slow-release oral morphine versus methadone in the treatment of opioid dependence. J Subst Abuse Treat. 2014


Aktueller Stand: Schätzungen

› Einwohner: ca. 8 Mio.

› Opioidabhängige: ca. 22-27’000

› in Substitutionsbehandlung: ca. 20’000

Methadon/Levomethadon: - ca. 70%

Retardierte Morphine - ca. 11%

Buprenorphin - ca. 11%

pharmazeutisches Heroin: - ca. 8%

› in Entzugs-/Rehabilitationsinstitutionen : ca. 1’000

Ist-Situation in der Schweiz

Tendenz

BAG, Substitutionsgestützte Behandlungen bei Opioidabhängigkeit, 2013 | Schweizer Suchtpanorama, Sucht Schweiz 2015 | Besson 2014 / Projekt Access CH 2012 | Daten Arud ZH 2015 | eigene Daten UPK 2016

Diversifikation im Kanton Zürich

Nordt et al in preparation, eigene Daten

Arud 2016 32% Meth 32% SROM 25% DAM 8% Bup < 2% Levometh

Quelle: Thilo Beck 2017

Meth

SROM BuP DAM


Wunsch nach rationalen Kriterien

› Die zugelassenen Substanzen wirken auf Rezeptorebene unterschiedlich

› Hohe interindividuelle Varianz

› Komplexe Prozesse auf Opioid-Rezeptorebene (letztlich verantwortlich für Opioid-Toleranz)

› Bis heute nicht ausreichend geklärt

› Wahl der Substitutionsmedikation ist eine klinische Entscheidung!

› Wichtige Implikationen für unsere PatientInnengespräche!

Was müssen wir über die Substitutionsbehandlung und die einzelnen Substitute wissen, damit wir angemessen beraten können?

Wahl der besten Substanz


Reduktion oder Sistierung des Cravings nach Heroin

Elimination von Entzugserscheinungen

Verminderung oder Blockade einer Heroinwirkung

Wenig UAW

Kosteneffektiv

Leicht verfügbar

Lange Wirkdauer

Geringes Abhängigkeitspotential?

Geringes Missbrauchspotential?

Geringes Risiko bei praktiziertem «Missbrauch»?

verschiedene Einnahmeformen?

Langsame oder rasche Anflutungszeit?

Was müsste ein optimales Substitut eigentlich können?


Herr Wigger*), 46-jährig › Ehemaliger Forstpraktiker und heutiger IV-Rentner, Einzelgänger-

Dasein, kaum Hobbies

› Mutter früh verstorbene; Vater schwer alkoholabhängig

› 19-jährig erstmalig Heroinkonsum im Heim mit rascher Entwicklung einer Abhängigkeitserkrankung.

› Zunehmende Vermeidung gesellschaftlicher Zusammenkünfte, auffällige Zurückgezogenheit. Neben Opioidabhängigkeit Diagnosen einer sozialen Phobie und Panikstörung mit agoraphobem Vermeidungsverhalten.

› 1995 Beginn einer Substitution mit Methadon, nach drei erfolglosen Entzugsbehandlungen. Seither in Substitutionsgestützter Behandlung mit regelmässigen psychosozialen und psychiatrischen Gesprächen.

Klinischer Fall 1

*) alle Namen geändert


Herr Wigger, 46-jährig › Im Dezember 2013 Angabe zunehmender Schmerzen in der

Magengegend, Sodbrennen und starke Übelkeit jeweils nach Einnahme von Methadon.

› Zudem übermässiges Schwitzen mit Zunahme des sozialphobischen Verhaltens.

› Gastroenterologische Problematik konnte ausgeschlossen werden.

› Patient wird darüber informiert, dass unter retardierten Morphinen im Vergleich zum Methadon unerwünschte Nebenwirkungen weniger ausgeprägt auftreten können (Sevre-Long® zugelassen seit 2013)

› April 2014 Planung einer Umstellung auf Sevre-Long®

› Der Patient äusserte daraufhin enorme Ängste und Bedenken vor der Umstellung.

Klinischer Fall 1


Herr Wigger, 46-jährig › Die Umstellung erfolgte nach sorgfältiger Absprache mit dem Patienten

und nach mehrfacher und ausführlicher Aufklärung.

› Die Frage, die interessiert: Welchen Umrechnungsfaktor verwenden?

› Umstellung von einem Tag auf den anderen: Methadon 120mg

120 multipliziert mit Faktor 8 = 960 (aufgerundet 1000)

› Verordnung: Sevre-Long® 200mg Kapseln retard 2 – 0 – 3

Klinischer Fall 1


Herr Wigger, 46-jährig › Unmittelbarer Verlauf: Subjektiv deutlich verbessertes Empfinden,

keine Beschwerden.

› Sämtliche gastrointestinalen Beschwerden verschwunden

› Keine Dosisanpassung notwendig.

› Weiterer Verlauf und Ergebnis:

Seit Umstellung im April 2014 problemloser Verlauf ohne Angabe von Nebenwirkungen.

Seit August erfolgreicher Versuch des Patienten auf eigene Initiative mit einmal täglicher Einnahme von 1000mg (Sevre-Long® 200 mg Kps 5 – 0 – 0).

Seither einmal tägliche Einnahme beibehalten.

Klinischer Fall 1



Entero-hepatischer Kreislauf

Renale Ausscheidung (Hauptweg der Elimination, ca. 90%)

Weitgehend unabhängig vom CYP450-Enzymsystem der Leber!

UGT

Biliäre Ausscheidung

Intestinale Reabsorption

Fäkale Elimination

Morphin-Metabolismus Ausscheidung erfolgt zu 90% über den Urin


Grundlagen

› Metabolismus zu 90% renal

› In der retardierten Form (SROM) können mit einmal täglicher Einnahme über 24h stabile Plasmaspiegel erreicht werden.

› Kurze Plasmahalbwertszeit (2h-4h), aber kontinuierliche Freisetzung über 24h.

› Kaum Arzneimittelinteraktionen, da der Abbau von Morphin zu 95% über hepatische Glukuronidierung erfolgt (Weitgehend unabhängig vom CYP450-Enzymsystem der Leber!)

SROM

Borg L et al. The pharmacology of long-acting as contrasted with short-acting opioids. Ries Principles 2009|Trescot AM et al. Opioid pharmacology. Pain Physician. 2008


Vorteile

› Voller Agonist am µ-Rezeptor

› Lange Wirkzeit durch langsame Freisetzung

› Wegen der kurzen Plasmahalbwertszeit ist die Akkumulationsgefahr bei Induktion geringer als bei Methadon

› Weitgehend Leber-unabhängiger Metabolismus (renale Ausscheidung)

› Weniger Nebenwirkungen als Methadon (keine QTc Verlängerung, weniger Schwitzen)

Substitution mit Sevre-Long® (SROM)


Nachteile

› Dosierung komplex bei Niereninsuffizienz

› Bioverfügbarkeit per oral: ca. 50%

› Wirkungssteigerung bei parenteraler Einnahme „Missbrauchsgefahr“

› Histaminreaktion bei Induktion möglich (erfahrungsgemäss selten)

› SROM (Sevre-Long®) ist wesentlich teurer als Methadon, ist jedoch genauso eine Pflichtleistung der Krankenkasse

Substitution mit Sevre-Long® (SROM)


Slow-release oral morphine (SROM) besser als Methadon?


Global Severity Index (GSI) über 22 Wochen

Verthein U et al., Mental Symptoms and Drug Use in Maintenance Treatment with Slow-Release Oral Morphine Compared to Methadone: Results of a Randomized Crossover Study. Eur Addict Res 2015


Psychische Symptome (SCL-27) über 22 Wochen



Behandlungszufriedenheit (VAS) über 22 Wochen



Frau Kaiser, 44-jährig

› Neben Opioidabhängigkeit rezidivierend starker Alkoholkonsum; starkes Bedürfnis nach i.v.-Konsum.

› Seit 1995 in Methadonsubstitution

› Wiederkehrende Episoden mit starkem Beikonsum von Heroin und Kokain.

› Komorbide Störung: kombinierte PS mit histrionischen und narzistischen Zügen.

› Routine EKG März 2016 zeigt eine QTc-Zeit Verlängerung von 511 ms unter folgender Medikation:

Methadon 1%-Lösung 240 mg 1 – 0 – 0

Quetiapin (Seroquel®) 25mg Tbl. 0 – 0 – 0 – 1

Venlafaxin (Efexor®) 150mg Kps. 1 – 0 – 0 – 0

Klinischer Fall 2


Risiko für Torsade-de-pointes-Arrhythmien › Paroxysmal – (Beginn und Ende erfolgen plötzlich)

› Übergang in ein Kammerflimmern in 10 bis 20 Prozent der Fälle

› Ab einem Wert von > 500 ms oder ab einer Erhöhung der QTc-Zeit um 60 ms.

QTc-Zeit Verlängerung unter Methadon



Zahlreiche Medikamente (und Drogen, z.B. Kokain) verlängern die kardiale Repolarisation und können Auslöser eines erworbenen Long-QT-Syndroms (LQTS)

› März 2016: Quetiapin gestoppt und Efexor ausgeschlichen

› April 2016: QTc-Zeit Verlängerung bleibt bestehen: 506 ms

› Indikation für eine Umstellung auf Sevre-Long® gegeben.

› Problem: hohe Methadondosierung (240mg/d)

› Umrechnung: 240 mal 8 = 1920

Die klinische Erfahrung zeigt, das dieser Umrechnungsfaktor auch im hohen Dosierungsbereich angewendet werden kann.

Bei Unsicherheit ist auch eine überlappende Umstellung problemlos möglich.

(Cave: bei ulrarapid Metabolizern ist mit niedrigeren Umrechnungsfaktoren zu rechnen)

Klinischer Fall 2



› Patientin will aber weiterhin Methadon verschrieben erhalten.

› Vorschlag: Umstellung auf Levomethadon (L-Polamidon®)

› Nach einigen Aufklärungsgesprächen ist Pat. davon überzeugt, dass sie auf dieses Medikament umstellen möchte.

Umrechnungsfaktor 2:1

Ausgangsdosis: Methadon 240mg/d

Umrechnung 240 : 2 = 120

Neu: L-Polamidon 120mg/d

› April 2016: Problemlose Umstellung von einem Tag auf den anderen.

› Pat. ist mit der Dosierung zufrieden, reduziert später auf 110mg/d.

› Ende April 2015: Normalisierung der QTc-Zeit im EKG : 453 ms

Klinischer Fall 2


Vergleich Methadon und SROM

Gleiche Effektivität wie Goldstandard Methadon

Subjektive Patientenzufriedenheit besser unter SROM

Unter SROM geringere Psychische Symptombelastung (GSI: Global Severity Index niedriger als unter Methadon)

SROM vermag Craving nach Heroin besser zu unterdücken als Methadon

QTc unter SROM rückläufig

Zusammenfassung aktueller Stand Literatur


Dürfen die Kapseln regulär geöffnet werden?

› Wie verwenden Sie Sevre-Long?

› Auf Anweisung des Arztes bzw. der Ärztin können bei Schluckschwierigkeiten die Kapseln geöffnet werden. Das enthaltene Retard-Granulat in einen Becher füllen, einnehmen und Wasser nachtrinken. Alternativ das Retard-Granulat in kaltes Wasser geben oder über weiche kalte Nahrung (z.B. Joghurt) streuen und einnehmen. Die Zubereitung ist unverzüglich und vollständig ohne Zerbeissen oder Zerkauen einzunehmen.

Sevre-Long® - weitere klinische Fragen


Missbrauchsproblematik?

› Retard-Granulat besteht aus Hilfsstoffen (angeblich1) aus Ethylzellulose, hydriertem Pflanzenöl, Magnesiumstearat und Talkum)

› Bei unsachgemässem Gebrauch werden die Kapseln geöffnet und die darin enthaltenen Pellets entleert, zerdrückt, zerrieben und in Wasser aufgelöst.

› Die nicht in Lösung gehenden Bestandteile bilden eine „Wachsschicht“, die behelfsmässig abgefiltert wird.

› Die Restlösung kann als Morphin-Suspension injiziert werden

› Über die Gefahr verbleibender Rückstände in der Suspension besteht Unklarheit (Risiko für z.B. durch Talkum verursachte Fremdkörpergranulome?)

Sevre-Long®

Quelle: UPK Basel

1) Dr. med. Martin Sprenger MPH, Graz, 2004


Betreff: Anfrage bezüglich Methadon Sehr geehrte Damen und Herren, Ich bin schon seit etwa 3 Jahren in einem Substitutionsprogramm ( Methadon ) mit einer täglichen Dosis von 80 mg. Nun hoffe ich sehr, dass Sie mir eventuell bei meiner Frage (Hilflosigkeit) helfen können: Bei mir haben 80 mg Methadon fast keine Auswirkungen, nur sehr geringe. Habe bei selbstversuchen mal mit 150 mg probiert, und erst ab dieser enormen Höhe (Menge) habe ich dann die Wirkung von Methadon gespürt und der Suchtdruck war erst bei dieser Menge stabil. Meine Frage: woran könnte (kann) es liegen, dass ich eine solch hohe Menge benötige bzw. erst dann der Suchtdruck weg ist. Ich hoffe Sie können mir mit meinem Problem helfen !! ( Natürlich habe ich auch mit meinem Arzt darüber gesprochen, aber der meinte nur, das es irgendwie mit meiner Einbildung zu tun hat...., mehr konnte er mir auch nicht sagen, leider !!! Ich würde mich sehr freuen, wenn ich von Ihnen eine Antwort bekomme, da ich nicht weiß, wie es so weitergehen soll bzw. kann !. Mit herzlichen Grüssen Ingo T.

E-Mail Anfrage Ingo T., 30.01.2016


Klinische Überlegungen

E-Mail Anfrage Ingo T., 30.01.2016

› Was ist eine hohe Dosis? Ist 150mg Methadon pro Tag zu hoch?

› Abklärung: Rapid Metabolizer?

› Interaktionsabklärung mit anderen Medikamenten (Induktion CYP450)

› Versuch, Substitut auf zwei Gaben pro Tag zu verteilen

› Umstellungsversuch auf Sevre-Long® zu erwägen


[Strasser 2016, nicht publiziert]

vorteilhaft nachteilig ev. problematisch

Überlegungen zur Differentialindikation


Grundprinzipien medizinischen Handelns

› Fundierte Aufklärung über Vor- und Nachteile der verschiedenen Substitutionsmedikamente

› Ebenfalls Aufklärung über Alternativen mit ihren Vor- und Nachteilen

› Ausarbeitung individueller Präferenzen unter Berücksichtigung des vorliegenden „Konsumverhaltens“.

Persönliche Entscheidung der betroffenen Patientinnen und Patienten aufgrund der ihnen vorgelegten Informationen.

„Ausprobieren“ und mehrfaches Wechseln scheint vor dem Hintergrund nicht vorhandener, eindeutiger Kriterien absolut legitim.

Implikationen für die Behandlung


www.ssam.ch S2e/k-Leitlinie


Internetbasiertes dreisprachiges Referenzhandbuch

www.praxis-suchtmedizin.ch

[atlassociety.org]



Slow-release oral Morphin (SROM) - Sevre-Long®

Sevre-Long® bietet eine gute und mindestens gleichwertige Alternative zum Methadon

Im Beratungsgespräch sollten Effektivität und Nebenwirkungen dem zu erwartenden Nutzen gegenübergestellt werden.

Eine Ein- und Umstellung auf Sevre-Long® ist unkompliziert.

Umrechnung von Methadon auf Sevre-Long® im Verhältnis 1:6 - 1:8 (persönliche klinische Erfahrung deutet eher auf Faktor 1:8 hin)

Nach erfolgter Umstellung ist oftmals eine Fein-Justierung der Dosis notwendig.

Bei adäquater Dosierung gelten unter Sevre-Long® gleiche Behandlungsmodalitäten wie unter Methadon.

Keypoints


Differentialindikation Das geeignete Substitutionsmedikament wird klinisch ermittelt.

Die Substitutionsmedikamente unterscheiden sich insbesondere im Nebenwirkungsprofil und in der individuellen Präferenz.

Zwischen den einzelnen Substanzen kann i.d.R. problemlos gewechselt werden (Buprenorphin setzt spezielle Kenntnisse voraus)

Unabhängig vom eingesetzten Substitut sind Grundkenntnisse der Substitution und insbesondere eine adäquate individuelle Dosierung für den Behandlungserfolg einer SGB entscheidend.

Informationen und konkrete Hilfestellungen finden sich inklusive einer elektronischen Helpline auf dem kostenlosen Internetportal www.praxis-suchtmedizin.ch

Keypoints

http://www.praxis-suchtmedizin.ch/


Dr. med. Hannes Strasser Ärztlicher Leiter Ambulanter Dienst Sucht (ADS) und Zentrum für Heroingestützte Behandlung (Janus)

[email protected]

Danke für Ihre Aufmerksamkeit!

http://www.upkbs.ch

Documents

Sevre-Long und die Differentialindikation zu anderen Substituten...2017/11/08 · › April 2016: Problemlose Umstellung von einem Tag auf den anderen. › Pat. ist mit der Dosierung