Sezione Sezione di Pediatriadi Pediatria

Policlinico “Le Scotte” - SienaPoliclinico “Le Scotte” - Siena

Università degli Studi di Siena

Azienda Ospedaliera Universitaria Senese

Sezione di Clinica Sezione di Clinica Ostetrica Ostetrica e G inecolog icae Ginecolog ica

IIDEAZIONEDEAZIONE GRAFICAGRAFICA EE IMPIMPAGINAZIONEAGINAZIONE

CCENTROENTRO CCOMUNICAZIONEOMUNICAZIONE EE MMARKETINGARKETING

UUNIVERSITÀNIVERSITÀ DEGLIDEGLI SSTUDITUDI DIDI SSIENAIENA

K. BK. BIFIFANIANI , C. M, C. MARIANELLIARIANELLI

SSTTAMPAMPAA

IINDUSTRIANDUSTRIA GGRAFICARAFICA PPISTISTOLESIOLESI

FFINITINITOO DIDI STSTAMPAMPAREARE NELNEL MESEMESE DIDI FEBBRAIOFEBBRAIO 20052005

A cura di: Giovanni Centini Lucia Rosignoli Centro di Diagnosi PrenataleUniversità degli Studi di Siena

Renato ScarinciStruttura SempliceCitogenetica PrenataleAzienda Ospedaliera Universitaria Senese

Sezione di Clinica Ostetrica e Ginecologica

Direttore: Prof. Felice Petraglia

Sezione di Clinica PediatricaDirettore: Prof. Guido Morgese

DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA, OSTETRICIA E MEDICINA DELLA RIPRODUZIONE

La Diagnosi Prenatale è uno dei capitoli più recenti della Medicina e sicura-mente uno dei più affascinanti.Le prime conoscenze sono state acquisite a partire dagli studi di JérômeLejeune negli ultimi 30 anni del XX secolo e siamo ora proiettati nei prossimidecenni ad incredibili progressi. In questo aspetto della medicina sono coinvolti ostetrici, genetisti e pediatri:un team multidisciplinare per conoscere la salute del futuro nato già nel corsodella gravidanza.Mentre le generazioni che ci hanno preceduto arrivavano al parto con pocheinformazioni, oggi le coppie che aspettano un bimbo possono conoscere alcu-ne notizie sul suo stato di salute sin dal primo trimestre di gravidanza.

In questo depliant sono contenute informazioni utili sulla gravidanza iniziale,e sugli esami che la donna può eseguire nel corso della gestazione secondoil protocollo della Regione Toscana.La maggiore attenzione è concentrata sulla diagnosi delle malattie geneticheed in particolare sulla diagnosi delle malattie cromosomiali: negli ultimi anni sistanno mettendo a punto metodiche alternative e poco invasive per arrivaread avere informazioni sulla salute del nascituro e, pertanto, oltre alle metodi-che invasive come la biopsia coriale e l’amniocentesi, è stato dato ampio spa-zio all’ecografia ed ai test di screening per la Sindrome di Down.

Prof. Felice Petraglia Prof. Guido Morgese

Le informazioni pratiche fornite nelle ultime pagine, come i numeri telefoniciutili, hanno lo scopo di rendere più agevole il cammino della gravidanza poi-chè il nostro obiettivo è rendere più tranquilli i futuri genitori ed aiutare il bam-bino a superare eventuali difficoltà sia prima, che dopo la nascita.

Indice

LA MEDICINA PRENATALE

Cosa fare quando il test di gravidanza risulta positivo

LA DIAGNOSI PRENATALE

Folati e gravidanzaMalattie infettive e gravidanza

LIBRETTO DELLA GRAVIDANZA DELLA REGIONE TOSCANA

CHE COS’È LA GENETICA

Malattie genetiche Malattie genetiche trasmesse dai genitoriMalattie genetiche cromosomicheMalattie genetiche multifattoriali

PREVENZIONE

Consulenza genetica

DIAGNOSI PRENATALE NON INVASIVA

L’ecografiaL’ecografia tridimensionaleLa flussimetria DopplerIl dosaggio dell’alfa - fetoproteinaI test probabilistici per lo screening di cromosomopatia

DIAGNOSI PRENATALE INVASIVA

Prelievo dei villi coriali Amniocentesi Funicolocentesi

4

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2020

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dall’alimentazione giornaliera lecarni crude compresi gli insaccaticrudi (prosciutto, salsicce, salameod altro). È bene mettere una cura partico-lare nella pulizia delle verdure,evitare il contatto con il propriogatto, lavarsi le mani con maggiorfrequenza. Tutte queste indicazioni sono par-ticolarmente utili per le gestantiche non hanno avuto la toxopla-smosi; le risposte degli esami pre-visti nel controllo del primo trime-stre forniranno al ginecologo leinformazioni per confermare oannullare queste limitazioni.Inoltre è fondamentale eliminare ilfumo e l'uso di droghe dalle pro-prie abitudini, perché sono digrave danno per la salute delnascituro, mentre un "buon" bic-

Una volta risultato positivo il test digravidanza effettuato in laborato-rio o acquistato in farmacia,occorre, per prima cosa, informa-re il proprio ginecologo ed il pro-prio medico di famiglia.A quel punto, dopo aver accertatolo stato di gravidanza, è benerivolgersi al Distretto Sanitario diappartenenza per ottenere "illibretto della Regione Toscana perla gravidanza fisiologica", dovesono specificati gli esami del san-gue, delle urine e le ecografie daeseguire in base alle settimane digestazione. Le settimane indicateper effettuare i vari controlli sonoorientative e si può tranquillamen-te derogare di una o due settima-ne in più o in meno.Nello stesso tempo è importantecorreggere la dieta eliminando

CCoossaa ffaarree qquuaannddoo ii ll tteesstt ddii ggrraavviiddaannzzaa rr iissuullttaa ppoossii tt iivvoo

LLA MEDICINA PRENAA MEDICINA PRENATTALEALE

55

chiere di vino al giorno non puòfar male.Infine, se non lo si è già fatto, èimportante impostare il propriostile di vita all'insegna della piùcompleta tranquillità psico-fisicacompatibilmente con le necessitàindividuali.

66

I folati fanno parte del gruppodella Vitamina B e svolgono un'a-zione di prevenzione dei difetti deltubo neurale (NTD) in circa il 50-70% dei casi. Questi difetti, relati-vamente rari nella nostra realtàToscana (0,5 casi ogni 1000 nati),riguardano, per esempio, l'idroce-falia e la spina bifida (cioè la man-cata chiusura della colonna verte-brale), patologie purtroppo deva-stanti sia per il futuro nato che perla famiglia.La bassa frequenza di questepatologie nel nostro territorio èdovuta ad una alimentazione cor-retta, definita "dieta mediterra-nea", composta da cereali, verdu-re e frutta fresche, tutti alimentiche contengono folati. Ugualmente però, potremmoridurre di tre quarti i difetti del

tubo neurale se la donna assu-messe acido folico (con undosaggio di 0,4 mg al giorno,come indicato a livello internazio-nale in caso di gestanti senzaparticolari rischi individuali) alme-no un mese prima del concepi-mento.Se invece l'assunzione di acidofolico inizia quando la gravidanzaè già in corso non si riesce più adinfluire sulle eventuali alterazionidel tubo neurale, ma si avrannobenefici di altro tipo sia per lamadre, perchè permette di cor-reggere l'anemia gravidica, siaper il feto, poiché studi recentisembrano dimostrare una formadi prevenzione per la labio-pala-toschisi (labbro leporino) e peralcuni difetti cardiaci.

FFOOLLAATTIIEE GGRRAAVVIIDDAANNZZAA

LLA DIAGNOSI PRENAA DIAGNOSI PRENATTALEALE

77

Le malattie infettive contratte nelcorso della gravidanza, possonoessere letali per il bambino,soprattutto se si sviluppano nelprimo trimestre, provocando l'a-borto oppure gravi malformazionifetali. Per circa 30 anni l'acroni-mo TORCH ha indicato il com-plesso delle malattie infettive chepossono comportare processimalformativi al nascituro e si rife-risce a:T = toxoplasma;O = others diseases (ovveroaltre malattie come le epatiti el'HIV);R = rosolia;C = cytomegalovirus (CMV);H = herpes tipo II o vaginale.Sia il Ministero della Sanità che laRegione Toscana non prevedonopiù il prelievo per il cytomegalovi-rus e per l'herpes vaginale in quan-

to, negli ultimi anni, la presenza dipatologie fetali, determinate daqueste infezioni, è risultata tenden-te a zero. Viene invece indicata ladeterminazione sul sangue mater-no del toxoplasma, della rosolia,delle epatite A, B, C, dell'HIV edella sifilide. Riguardo a tutte que-ste infezioni è buona regola chie-dere informazioni al proprio gine-cologo o all'équipe medica del cen-tro di Diagnosi Prenatale di riferi-mento. In ogni caso, ma soprattut-to in gravidanza, l'indicazione del"fai da te" (esempio Internet o altrefonti di comunicazione scritta o ver-bale) è assolutamente da bandire. La richiesta di una consulenza conun Centro di Diagnosi Prenataleassume particolare importanzaqualora venga documentato osospettato un processo infettivodurante il corso della gravidanza.

DA SDA SAPERE CHE... APERE CHE...

MMAALLAATTTTIIEE IINNFFEETTTTIIVVEEEE GGRRAAVVIIDDAANNZZAA

88

Gli esami previsti per il controllo della gravidanza

La Regione Toscana, prima inItalia, ha messo a punto unprotocollo di esami per garanti-re a tutte le gestanti un egualee corretto controllo della gravi-danza fisiologica.“Il libretto della gravidanza”indica le settimane alle qualifar riferimento per gli esamiprevisti, contenuti in prestam-pato, in modo da fornire unostrumento agile per le presta-zioni completamente gratuitepreviste dal Sistema SanitarioNazionale.Le settimane indicate, vale lapena ripeterlo, non sono tassa-tive, ma è possibile slittare di

una o due in più o in meno perqualsiasi esigenza.

PRIMO TRIMESTREIl primo controllo previsto chela donna esegue al momento incui accerta il proprio stato digravidanza prevede:- esami ematochimici, es. urine;- controllo malattie infettive;- gruppo sanguigno e fattore

Rh;- test di Coombs indiretto.

LLIIBBRREETTTTOO DDEELLLLAA GGRRAAVVIIDDAANNZZAADDEELLLLAA RREEGGIIOONNEE TTOOSSCCAANNAA

DA SDA SAPERE CHE...APERE CHE...

99

alla 10^ - 12^ settimana - ecografia.

- dosaggio alfa-fetoproteina;

- esami urine ed urinocoltura;

- controllo toxoplasma e rosolia per le gestanti non immunizzate;

- test di Coombs indiretto per le gestanti Rh negative con partner Rh positivo.

alla 16^ - 17^ settimana

alla 20^ - 22^ settimana

- esami ematochimici, es. urine;- GCT o curva parziale da carico orale per

lo screening del diabete gestazionale;- controllo toxoplasma;- test di Coombs indiretto per le gestanti Rh

negative con partner Rh positivo.

alla 26^ - 28^ settimana

- esami ematochimici, es. urine;- controllo toxoplasma;- test di Coombs indiretto per le gestanti Rh

negative con partner Rh positivo;- ECG (elettrocardiogramma).

alla 36^ settimana

- ecografia;- esami ematochimici, es. urine;- controllo toxoplasma e rosolia per le gestanti

non immunizzate;- test di Coombs indiretto per le gestanti Rh

negative con partner Rh positivo.

alla 38^ settimana es. urine.

alla 30^ - 34^ settimana - ecografia;- tampone vaginale.

Dopo la 38^ settimana ogni punto nascita ha un proprio protocollo che siattiene, in maniera elastica e secondo la possibilità di organizzazionelocale, ai principi guida elaborati in sede ministeriale e alle indicazioni dellesocietà scientifiche.

1100

DA SDA SAPERE CHE...APERE CHE...

È la scienza che studia la trasmissione delle caratteristiche dei geni-tori ai figli e che garantisce la conservazione delle specie attraverso ilsuccedersi delle generazioni. Inoltre studia la comparsa di modifica-zioni ereditarie (mutazioni) che rendono possibile la formazione e/o ilmiglioramento di nuove generazioni. Il nostro patrimonio ereditario ogenetico è racchiuso nei cromosomi, filamenti di DNA contenenti l'in-formazione per la sintesi di tutte le proteine che formano l'organismo.All'interno dei cromosomi sono stati riconosciuti dei frammenti di DNAche contengono le informazioni elementari, i geni, per la determina-zione delle caratteristiche degli organi e le loro funzioni.

CCHHEE CCOOSSAAÈÈ LLAA GGEENNEETTIICCAA

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Le malattie genetiche sono provocate da un’alterazione del patrimoniogenetico del nascituro. Molti difetti congeniti possono essere trasmes-si attraverso generazioni, sono cioè difetti ereditari, ma il patrimoniogenetico di un individuo può essere modificato anche da fattori ester-ni (farmaci, radiazioni, infezioni), sia durante il corso della gravidanzache dopo la nascita. Le malattie genetiche si dividono in malattiemonogeniche o mendeliane, trasmesse dai genitori, dovute cioè aldifetto di un singolo gene, malattie cromosomiche dovute ad altera-zioni numeriche o strutturali di un cromosoma e malattie multifatto-riali dovute all'interazione tra fattori genetici ed ambientali.

LLEE MMAALLAATTTTIIEE GGEENNEETTIICCHHEE

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Ogni bambino eredita metà deisuoi geni dal padre e metà dallamadre. I geni sono utili ad indiriz-zare le caratteristiche del nascitu-ro, ma possono anche essereresponsabili di malattie o anoma-lie.Molte di queste malattie possonoessere diagnosticate in periodoprenatale mediante analisi bio-chimiche sulle cellule fetalidosando la sostanza a rischiocome deficitaria, assente o modi-ficata. Ancora più accuratamentepossono essere studiati diretta-mente a livello del DNA, median-te analisi molecolari, i geni o leregioni del cromosoma stretta-mente vicine al gene. Il tessuto ideale per le diagnosiprenatali biochimiche o molecola-ri è il trofoblasto (villi coriali) checonsente di individuare alcunemalattie geniche come l'emofilia,la distrofia muscolare, la talasse-mia e la fibrosi cistica del pan-creas.

MMaallaatttt iiee ggeenneett iicchhee ttrraassmmeessssee ddaaii ggeenniittoorr ii

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Al momento del concepimentoogni bambino eredita 23 cromo-somi dal padre e 23 dalla madre.Nei cromosomi sono contenuti igeni, formati da DNA, ai quali èaffidato il compito di determinarele caratteristiche di un individuo.Le malattie provocate dalle ano-malie cromosomiche sono tra lepiù importanti cause di abortività,di morte fetale o malformazionicongenite; esse derivano davariazioni nel numero o alterazio-ni nella struttura dei cromosomi.Un difetto o un eccesso dei cro-mosomi può provocare sintomipiù o meno gravi. La più frequen-te alterazione dei cromosomi nonsessuali è la sindrome di Down,dovuta alla presenza di un cromo-soma 21 in più (trisomia 21); que-sta patologia risulta più frequentecon l'aumentare dell'età materna,passando da un rischio di circa 1caso su 1000 a 28-30 anni ad 1caso su 400 a 35 anni ed 1 casosu 200 a 38 anni.Altri difetti riscontrabili con minore

MMaallaatttt iieeggeenneett iicchhee ccrroommoossoommiicchhee

frequenza sono la trisomia del cro-mosoma 18 e del cromosoma 13,tutti associati al ritardo mentale e,talora, a malformazioni e difetti dicrescita.Anche i cromosomi del sesso pos-sono andare incontro a difetti sianumerici che strutturali, ma spes-so sono causa di una sintomatolo-gia più lieve.Le più frequenti alterazioni dei cro-mosomi sessuali sono la sindromedi Turner, dovuta alla mancanza diun cromosoma X nelle femmineed interessa 1 caso su 2500 e lasindrome di Klinefelter dovuta allapresenza di un cromosoma X inpiù nei maschi, con una frequenzadi 1 caso su 700.

1144

MMaallaatttt iiee ggeenneett iicchheemmuulltt ii ffaattttoorr iiaall iiLa maggior parte dei caratteriumani non segue la tipica tra-smissione mendeliana dei geni,ma è determinata dall'interventodi più geni che possono interagi-re con l'ambiente. La somma di questi fattori deter-mina la suscettibilità individualea manifestare una malattia, talesuscettibilità è presente in ogniindividuo, ma si manifesta conlivelli diversi in alcuni soggettiche sono maggiormente sensibi-li all'azione dei geni e dell'am-biente rispetto ad altri.Circa il 2% dei difetti presentialla nascita ed il 10% dellemalattie che compaiono in etàsuccessive sono dovute all'inte-razione geni/ambiente.Durante la vita prenatale unbambino può venire a contattocon agenti dannosi che proven-gono dal mondo esterno(madre), quali ad esempio: far-maci, droghe, malattie infettive,prodotti chimici, alcool.

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Per prevenire le malattie geneti-che è consigliabile la“CONSULENZA GENETICA”,cioè un "processo informativoriferito alla presenza di unamalattia genetica in una famigliaed al rischio che questa possacomparire o ricomparire nellaprole".Scopo primario della consulenzagenetica è quindi quello di fornire,in modo estremamente compren-sibile, tutte le notizie conosciutein merito ad una malattia geneti-ca, la sua storia, le modalità diinsorgenza, il rischio di trasmis-sione, la prognosi, le eventualipossibilità di trattamento, di dia-gnosi prenatale e le possibili scel-te riproduttive.Ogni consulenza genetica deveessere effettuata in presenzapossibilmente di tutti e due i geni-tori, in un ambiente tranquillo e

CCOONNSSUULLEENNZZAA GGEENNEETTIICCAA

con tutto il tempo necessario adisposizione per fornire ogni tipodi chiarimento.

Chi richiede la consulenza geneticaLe motivazioni per cui un sogget-to o una coppia ricorrono allaconsulenza genetica possonoessere le seguenti:- presenza di una malattia geneti-

ca e/o malformazioni in un sog-getto o nel suo ceppo familiare;

- nascita di un bambino con malattia genetica e/o malforma-zioni;

- accertamento dello stato di por-tatore di una malattia genetica;

- problemi riproduttivi: abortività, infertilità, sterilità, natimortalità;

- situazioni di rischio riproduttivo,età materna avanzata;

LLA PREVENZIONEA PREVENZIONE

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- esposizione ad agenti mutageni,teratogeni e/o tossici (farmaci, droghe, radiazioni, pesticidi).

Come si svolge la consulenza genetica Durante il colloquio vengono rac-colti i dati personali e familiari.Viene ricostruito l'albero genealo-gico che deve includere almeno inonni ed estendersi ai parenti diprimo grado. Nel caso di un congiunto affetto

da malattia genetica è importanteavere a disposizione tutti i referticlinici e le cartelle di eventualiricoveri; ancora meglio poter visi-tare il soggetto. Non sempre saràpossibile fornire tutte le informa-zioni nel corso del primo collo-quio, ma potrà essere necessarioraccogliere informazioni recentidalla letteratura o presso altricentri specialistici e studiareapprofonditamente il caso anchemediante esami di laboratorio perfornire le informazioni completein un successivo colloquio.

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DIAGNOSI PRENADIAGNOSI PRENATTALEALE

La diagnosi prenatale dei difetti congeniti, di cui la consulenza geneti-ca rappresenta una componente di rilievo, consiste in un insieme ditecniche strumentali invasive e non, mediante le quali è possibile moni-torare lo stato di salute e di benessere del feto durante il corso dellagravidanza. Allo stato attuale è possibile individuare soltanto alcune patologie delfeto, ma la diagnosi Prenatale sta facendo grandi passi avanti e ci per-mette oggi di guardare al futuro con maggiori prospettive.Le varie tecniche di diagnosi prenatale oggi messe a punto consento-no di individuare alcune patologie malformative multifattoriali, le ano-malie cromosomiche e le malattie geniche di cui si conosca lo specifi-co difetto.

DDIIAAGGNNOOSSII PPRREENNAATTAALLEE NNOONN IINNVVAASSIIVVAA

La diagnosi prenatale non inva-siva comprende:- la consulenza genetica (di cui

abbiamo già parlato);- l'ecografia;- la flussimetria doppler;- il dosaggio dell'alfa - fetopro

teina;- i test probabilistici per lo

screening delle gestanti a rischio di cromosomopatia.

ECOGRAFIAECOGRAFIANata negli anni '60, rappresen-ta il primo strumento di indagi-ne prenatale che ha rivoluzio-nato il concetto di assistenzaalla gravidanza in quanto, sfrut-tando le caratteristiche fisichedegli ultrasuoni, consente di"vedere" il feto, i suoi annessi(placenta, cordone ombelicale,liquido amniotico, membrane),

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l'utero e le ovaie. Naturalmentel’ecografia non è una macchinadella verità, non ci permette divedere tutto, ma ci consente diavere delle informazioni su quelloche riesce a mostrarci in “fotogra-fia”!

Esistono tre livelli di ecografia:

ECOGRAFIA DI I LIVELLOViene effettuata in un centro pub-blico o privato dove l'ecografistanon ha la possibilità di poter con-sultare, nella stessa sede, unaltro esperto in ecografia specifi-co per i vari organi o apparatiembrio-fetali.

ECOGRAFIA DI II LIVELLOVi si accede per dubbi o confermediagnostiche. Non necessaria-mente gli operatori sono più capa-ci o esperti, ma possono avvalersidella consulenza di altri speciali-sti: cardiologi, urologi, neurologietc.

ECOGRAFIA DI III LIVELLOIl centro è dotato anche di un

reparto di assistenza chirurgicaneonatale.

Quante ecografie fare durante la gravidanzaIl libretto della Regione Toscanaper il controllo della gravidanzafisiologica prevede tre ecografie:A) la prima ecografia tra la 10^e la 12^ settimana di gravidanzaper determinare la datazionedella gravidanza, l'accertamentodel numero dei feti, singola ogemellare e rilevarne l'attivitàcardiaca, in caso di gemellaritàindicare il numero delle placenteovvero la “corionicità”. La data-zione della gravidanza è diestrema importanza per i con-trolli successivi e per stabilire ladata presunta del parto;

B) la seconda ecografia tra la20^ e la 22^ settimana è finaliz-zata al controllo della crescitadel feto ed allo studio dell’anato-mia fetale e degli annessi (pla-centa, liquido amniotico e cordo-ne ombellicale); per questoviene comunemente indicatacome “ecografia morfologica”;

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C) la terza ecografia tra la 30^e la 34^ settimana, è finalizzataal rilevamento delle alterazionidella crescita, della posizionefetale (cefalica, podalica) e dellaquantità del liquido amniotico.

Sono numerose le variabili chepossono ostacolare una diagno-si: sia fetali (feto in posizionenon ottimale, carenza di liquidoamniotico…), sia materne (pan-nicolo adiposo troppo rappre-sentato, presenza di cicatriciaddominali, fibromi uterini).In questi casi l'operatore devespecificare le difficoltà incontra-te o consigliare un ulteriore con-trollo ecografico nello stesso oin altro centro.

ECOGRAFIAECOGRAFIATRIDIMENSIONALETRIDIMENSIONALE

Una nuova tecnica di rappre-sentazione ecografica è entrataprepotentemente nel dizionariocomune: l’ecografia tridimen-sionale o 3D, affiancata dal 4Do tridimensionale in temporeale ovvero in movimento. Allo stato attuale nessunasocietà scientifica mondialeattribuisce al 3-4D un migliora-mento della capacità diagnosti-ca, poichè l’era del 3D è comin-ciata da pochi anni, ma conimmagini decisamente impres-sionanti.

SULLA BASE DI NUMEROSI STUDI

MULTICENTRICI INTERNAZIONALI È

CHIARAMENTE DOCUMENTATO CHE

L’ECOGRAFIA NON RIESCE A DIA-GNOSTICARE PIÙ DEL 40-50%DELLE MALFORMAZIONI FETALI, PER

I LIMITI STESSI DELLA METODICA E

PER LA STORIA NATURALE DELLE

VARIE PATOLOGIE.

2200

LALA FLUSSIMETRIAFLUSSIMETRIADOPPLERDOPPLER

Per flussimetria o ecofluss oecocolordoppler si intende lostudio dei distretti vascolari,cioè lo studio della circolazionedel sangue nel distretto utero-placentare.Viene praticata solo nei casi digravidanza complicata da pato-logia materna e/o fetale.

ILIL DOSAGGIO DOSAGGIO DELL'ALFDELL'ALFAA - FET- FETOPROTEINAOPROTEINA

L'alfa - fetoproteina è una proteinasecreta dal feto e può esseredosata sia nel sangue maternoche nel liquido amniotico. Rappresenta un indicatore di alcu-ne patologie malformative del fetoriguardante i difetti del tubo neura-le; specificatamente l'idrocefalia ela mancata chiusura del tubo neu-rale (spina bifida).La Regione Toscana prevede ildosaggio dell'alfa - fetoproteinacome controllo nella gravidanza

fisiologica alla 16^ - 18^ settimana.I valori superiori ad un limite fissa-to dalle curve di normalità per l'e-poca gestazionale indicano unsospetto di difetto del tubo neuraledel feto.

TEST PROBABILISTICI TEST PROBABILISTICI PER LO SCREENING PER LO SCREENING DELLADELLA TRISOMIATRISOMIA 21 21 E DELLAE DELLA TRISOMIATRISOMIA 1818

Test di screening del I trimestre:- Translucenza nucale- Duplo test- Screen Test o Test combinato- Ossa nasali

Test di screening del II trimestre:- Triplo Test o Tri Test- Quadruplo Test- Test Integrato

Nell’ambito della ricerca dipatologie cromosomiche il pro-blema è individuare le madri arischio di generare un figlioDown tra quelle apparentementenon a rischio per l'età.

2211

A questo scopo sono stati propo-sti alcuni test detti probabilisticiperché in grado di indicare unaprobabilità di rischio, ma non lacertezza.È bene indicare alcune regolevalide per tutti i test attualmente inuso nello screening della sindro-me di Down e delle altre cromo-somopatie, per non incorrere inconflitti interpretativi che possonocausare ansie inutili e dannose:- i test non possono sommare le

loro capacità di previsione in maniera semplicistica; è neces-sario rivolgersi ad un esperto in diagnosi prenatale o a un Centroper l’interpretazione di più test eseguiti nel corso della gravidanza;

- tutti i test sono stati studiati per individuare (screening) gestanti a rischio in una popolazione non a rischio; è documentata ampiamente però la possibilità di eseguire test di screening a gestanti ad alto rischio di cromo-somopatia;

- i test forniscono una risposta anche quantitativa di rischio,

ma il dato importante è il risul-tato positivo o negativo.Se il test risulta positivo è ele-vato il rischio che il feto sia affetto da patologia cromoso-mica, mentre se risulta negati-vo è molto improbabile che sia presente la patologia: però sia nel primo che nel secondo casonon esistono certezze;

- tutti i test sono stati messi a punto per individuare gestanti arischio di sindrome di Down e di trisomia18.

SCREENING SCREENING DELDEL I TRIMESTREI TRIMESTRE

TRANSLUCENZA NUCALEMolti Centri di DiagnosiPrenatale si basano sullamisurazione della sola translu-cenza nucale per effettuare loscreening della sindrome diDown nel primo trimestre. Latranslucenza nucale è unreperto ecografico detto "tran-sitorio", si osserva nel primotrimestre di gravidanza e si

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risolve solitamente nel secon-do, e consiste in un accumulodi liquido retronucale del feto. Viene effettuato tra la 10^ setti-mana +5gg e la 13^ settimana+6gg. La risposta viene fornitain tempo reale e ha una atten-dibilità di circa il 75-85%; laqualità del test è operatore-dipendente.

SCREEN TESTO TEST COMBINATOIl test associa alla misurazionedella translucenza nucale ilvalore di due ormoni placentari(PAPP-A e free-beta hCG),dosati nel sangue materno(Duplo Test: attendibilità del65%). Viene effettuato nel I tri-mestre, tra la 10^ settimana ela 13^ settimana +6gg. Il test così formulato presentaun'attendibilità che vadall’85% al 90% con una per-centuale di falsi diagnosticidel 5%. L'attendibilità dello ScreenTest è fortemente dipendente

LA DECISIONE DI ESEGUIRE UN

TEST DI SCREENING È DIFFICILE E

SOFFERTA PER LE RICADUTE

MORALI CHE COMPORTA.PERTANTO È BENE PARLARNE

SOLO CON UN ESPERTO E MAI CON

I PARENTI O GLI AMICI.

2233

dalle capacità e dall'esperien-za dell'operatore ecografico edalla qualità del laboratorio,per cui soltanto i centri accre-ditati possono garantire que-sta percentuale di successo.La risposta viene abitualmentefornita a distanza di tre-quat-tro giorni dal prelievo.Per questo test di screening,nell'eventualità di risposta conrischio aumentato, la nostraRegione non prevede attual-mente l'accesso alla diagnosiinvasiva nella struttura pubbli-ca.

OSSA NASALIViene proposto un test delprimo trimestre che si basa sulrilevamento ecografico delleossa nasali dell'embrione tra la11^ e la 14^ settimana di gravi-danza. Il test è molto promet-tente ma deve ancora dimostra-re la sua riproducibilità e proba-bilmente sarà operativo tra unoo due anni. Il test prende in

considerazione l'età materna,la translucenza e le ossa nasa-li del feto rilevate ecografica-mente, quindi è dipendentedalle capacità dell'operatoreecografico in maniera ancoramaggiore rispetto allaTranslucenza nucale ed alloScreen Test.

SCREENING SCREENING DELDEL II TRIMESTREII TRIMESTRE

TRIPLO TEST O TRI TESTIl Test viene effettuato tramiteprelievo di sangue materno, trala 15^ settimana e la 18^ +6gg,accertandosi della correttadatazione della gravidanza,sulla base di un esame ecogra-fico eseguito non prima della12^ settimana; vengono dosatitre analiti: l'alfa - fetoproteina,la gonadotropina corionica(hCG) e l'estriolo non coniuga-to (uE3). La risposta viene abi-tualmente fornita a distanza ditre/quattro giorni dal prelievo.Il Test presenta un'attendibilità di

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circa il 65-70% con una percen-tuale di falsi diagnostici del 5%;permette inoltre di riconoscere,tramite il dosaggio dell'alfa - feto-proteina, gravidanze a rischio didifetti del tubo neurale.Le gravidanze positive per sin-drome di Down o per trisomia18, possono accedere gratuita-mente, previo consenso infor-mato, ad esame diagnosticoinvasivo. Le gravidanze positi-ve per i difetti del tubo neuralevengono sottoposte a due o trecontrolli ecografici, a distanzadi circa due settimane l'uno dal-l'altro, mirati alla individuazionedi eventuali processi malforma-tivi del sistema nervoso delfeto.

QUADRUPLO TESTAttualmente viene proposto unTest del secondo trimestre, trala 15^ e la 18^ settimana +6gg,che rappresenta una evoluzio-ne del Tri Test in quanto, insie-me ai tre analiti già conosciuti,

viene aggiunto il dosaggio del-l'inibina-A.Questo marcatore aumenta dialcuni punti percentuali lacapacità diagnostica del TriploTest e raggiunge il 70-75% conpercentuale di falsi diagnosticidel 5%. Necessita di una data-zione ecografica della gravi-danza e la risposta viene forni-ta dopo 3-4 giorni dal prelievoematico materno.

TEST INTEGRATOÈ un Test che prevede duemomenti ed integra i dati relati-vi ai due test, del primo e delsecondo trimestre.

I tempo:tra la 10^ e la 13^ settimana +6giorni;- translucenza nucale + un

ormone la PAPP-A.

II tempo:tra la 14^ e la 22^ settimana:quadruplotest.Questo Test presenta due van-

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taggi: il maggior grado di atten-dibilità, che raggiunge circa il90% in gestanti non a rischio, ela minore percentuale di falsipositivi, l'1%, cinque volte infe-riore a tutti gli altri Test attual-mente in uso.Abitualmente la risposta vienefornita dopo il secondo prelievoe pertanto non prima della 14^settimana.

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DDIIAAGGNNOOSSII PPRREENNAATTAALLEE IINNVVAASSIIVVAA

DIAGNOSI PRENADIAGNOSI PRENATTALEALE

La diagnostica prenatale invasi-va comprende quelle tecnichecaratterizzate dall'introduzione(invasione) di un ago nell'am-biente uterino e capaci di fornireuna risposta sul patrimoniogenetico del o dei nascituri. Si tratta di tecniche diagnostichein grado di rilevare le alterazionidei cromosomi e, in alcuni casi,dei geni.Sono tutte effettuate tramiteguida ecografica, l'operatorevede dove infiggere l'ago e valu-ta con l'ecografo che cosa equanto prelevare.

Le tecniche attualmente utilizza-te sono:- Prelievo dei villi coriali (biopsia

coriale, villocentesi)- Amniocentesi- Funicolocentesi

Gli esami sono gratuiti in caso di:- malformazioni fetali ecografica

mente diagnosticate;- riarrangiamento strutturale del

corredo cromosomico a rischiodi sbilanciamento nella proge-nie;

- aneuploidie dei cromosomi ses-suali di uno dei genitori compa-tibili con la fertilità;

- precedente figlio con cromoso-mopatia, precedente interruzio-ne volontaria di gravidanza, aborto spontaneo, o parto, nei quali vi sia un sospetto fondatodi patologie genetiche (ad es. malformazioni multiple), ma perle quali non sia stato effettuatoil cariotipo;

- aumentato rischio di patologie mendeliane diagnosticabili;

- età materna alla data del parto uguale o superiore a 35anni;

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- rischio di trisomia 21 o di triso-mia 18, stimato al triplo test uguale o superiore a 1:300 al parto (equivalente o superiorea 1:250 al secondo trimestre).

Prima dell'esecuzione di un testinvasivo ogni Centro deve infor-mare correttamente la gestantedei vantaggi e degli effetti colla-terali derivanti dall'applicazionedella tecnica scelta.Dopo che il medico ha capitoche sono state recepite tutte leinformazioni fornite, si invita lagestante a firmare un "consen-so informato" dove sono riporta-te tutte le informazioni rilevanti.Quanto riportato sulle metodi-che invasive fa riferimento allelinee guida della SIEOG,Società Italiana di EcografiaOstetrica e Ginecologica.

PRELIEVO PRELIEVO DEI VILLI CORIALIDEI VILLI CORIALI

Questa tecnica non può essereeseguita prima della 10^ setti-mana di gravidanza per leggeministeriale; il periodo ottimaleè l’11^-12^ settimana.

metodica

mediante controllo ecografico,l’ago viene inserito nell'addomematerno e l'operatore preleva,pochi microgrammi di villi coriali(i villi rappresentano la strutturaannessiale che poi si trasformeràin placenta).

indicazioni

tutte le malattie cromosomiche,ma soprattutto le malattie geni-che.

risposta

si può avere la risposta, diretta,in 48-72 ore ed una successivaconferma dopo 14 giorni circa.

svantaggi

- abortività in seguito all'esame circa l'1%;

- successo del prelievo nel 98% dei casi al primo tentativo e 99.8% circa al secondo;

- fallimento dell’analisi nello 0.5-1%;

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- falsi positivi, ovvero falsi malati,nell’1% circa;

- falsi negativi, ovvero falsi nor-mali, con analisi diretta 1:3.000,con analisi diretta e coltura 1:20.000.

AMNIOCENTESI AMNIOCENTESI

Questa tecnica può essere ese-guita dalla 15^ fino alla 20^ setti-mana di gravidanza.Nel Centro di Diagnosi Prenataledi Siena l'amniocentesi vieneeseguita a partire dalla 14^ setti-mana.

metodica

vengono prelevati circa 25 cc. diliquido amniotico introducendoun ago nell’utero attraverso l’ad-dome, sotto controllo ecografico.

indicazioni

determinazione del cariotipofetale;- verifica del passaggio trans-

placentare di processi infettivi (rosolia, toxoplasma ect.), mediante PCR (una metodica di replicazione del DNA).

risposta

circa 14-21 giorni per avere ilcariotipo fetale;circa 24 ore per sapere il valoredell'alfa - fetoproteina, markerspia dei difetti del tubo neurale;circa 3-4 giorni per la PCR.Si può avere una risposta per latrisomia 21, 18, 13, ed alterazio-ni dell’X e dell’Y dopo 24-48 orecon la tecnica FISH.- successo del prelievo nel 98%

dei casi al primo tentativo e 99,8% circa al secondo.

svantaggi

- abortività in seguito all'esamecirca l’1%;

- fallimento dell’analisi nello 0,2% circa e quindi nessuna risposta;

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- falsi positivi ovvero falsi malatinello 0,2%-0,5%;

- falsi negativi ovvero falsi nor-mali 1:5.000.

FUNICOLOCENTESIFUNICOLOCENTESI

Viene eseguita dopo la 20^ set-timana di gravidanza.

metodica

vengono prelevati 1-3 cc di san-gue fetale dal cordone ombeli-cale, con un ago infisso attra-verso l'addome materno, sottoguida ecografica.

indicazioni

necessità di determinare ilcariotipo fetale in epoca avan-zata di gravidanza, verifica diprocessi infettivi fetali, dubbidiagnostici in seguito ad amnio-centesi, trasfusioni di sangue alfeto per grave anemia, terapiefetali.

vantaggi

risposta del cariotipo in 72-96ore.

svantaggi

- abortività in seguito all'esame (dall'1 al 4%);

- necessità di ripetere l'esame (circa l'1%);

- risposta non corretta un caso su 10.000.

Il fastidio fisico o "dolore" che lagestante avverte durante unadiagnostica invasiva è media-mente comparabile a quellodeterminato da una iniezioneintramuscolare.

TUTTE LE METODICHE RIPORTATE

NON NECESSITANO, AD ECCEZIONE DI

CASI PARTICOLARI, DI RICOVERO

OSPEDALIERO, NÉ DI TERAPIE FARMA-COLOGICHE COADIUVANTI O DI RIPO-SO ASSOLUTO NEI GIORNI SUCCESSIVI

ALL'ESAME.

NUMERI UTILI

POLICLINICO "LE SCOTTE"VIALE BRACCI - SIENA

SEZIONE DI CLINICA OSTETRICA E GINECOLOGICASEZIONE DI PEDIATRIAUNIVERSITA' DEGLI STUDI DI SIENAAZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA SENESE

CENTRO DI DIAGNOSI PRENATALE IV LOTTO PIANO -5SAppuntamento Consulenze Genetiche e Farmacologiche0577 586608 - 0577 586526

Appuntamento Diagnosi Invasiva0577 586608 - 0577 586526

Appuntamento Ecografie0577 586603 - 586608 - 586609

Appuntamento Test di Screening0577 586603

Siti Internet: www.ao-siena.toscana.itwww.unisi.it/ricerca/centri/diagnosi-prenatale/cdp.htm