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Siamo pronti per i nuovi anticoagulanti orali?
costivantaggi
e svantaggi
Daniela Poli8 novembre 2013
Dabigatran: Studio REDabigatran: Studio RE--LY LY settembre 2009settembre 2009
Dal 3/11/10 Dabigatran Dal 3/11/10 Dabigatran èè commercializzato in commercializzato in
Canada e USACanada e USA
Aprile 2011 approvato da EMEAAprile 2011 approvato da EMEA
Giugno 2013 in G.U. la Giugno 2013 in G.U. la commercializzazione in Italia commercializzazione in Italia
Settembre 2013 in G.U. la Settembre 2013 in G.U. la commercializzazione di Rivaroxabancommercializzazione di Rivaroxaban
Vantaggi
Meccanismo d’azione
indiretto
direttoInizio dell’effetto
lento
rapido
Fase d’induzione
necessaria
non necessariaRelazione dose/effetto
non prevedibile
prevedibile
Farmacodinamica
non lineare
lineareDose terapeutica
variabile
fissa
Interazioni con il cibo
Si
NoInterazioni con I farmaci
frequenti
rare
Controllo di laboratorio
necessario
non necessarioEmivita
lunga
breve
VKA NAO
Svantaggi
Controllo di laboratorio
necessario
non necessarioVerifica dell’efficacia Si
No
Verifica della compliancemediante il laboratorio
possibile
dubbia
Accumulo in pazienti con IR
No
SiAntidoto
Si
No
Costo
basso
elevatoEsperienza d’uso
ampia
limitata
VKA NAO
Quali pazienti trasferire ai NAOQuali pazienti trasferire ai NAO-Pazienti con caratteristiche analoghe a quelli arruolati nei trials
-problemi logistici nella gestione della terapia con VKA-difficoltà
alla conduzione della terapia con VKA
(TTR<55%) (vedi PT)-alto rischio per stroke (recidiva in VKA)-storia di emorragia intracranica-Pazienti che richiedano di assumere i nuovi farmaci
Quali pazienti trasferire ai NAOQuali pazienti trasferire ai NAO
-Pazienti con caratteristiche analoghe a quelli arruolati nei trials
-problemi logistici nella gestione della terapia con VKA-difficoltà
alla conduzione della terapia con VKA
(TTR<55%) (vedi PT)-alto rischio per stroke (recidiva in VKA)-storia di emorragia intracranica-Pazienti che richiedano di assumere i nuovi farmaci
Quali pazienti mantenere in Quali pazienti mantenere in trattamento con farmaci VKAtrattamento con farmaci VKA
Pazienti con alta qualità
clinica (TTR> 70%)
Pazienti con insufficienza renale severa (eGFR<30 mL/min)
Pazienti con storia di dispepsia
(nausea, vomito e diarrea incluse)
Valutare attentamente l’uso di dabigatran in pazienti con
pregresso infarto miocardico
Gestione dei pazienti attualmente in Gestione dei pazienti attualmente in trattamento con VKAtrattamento con VKA
Come passare ad un NAOSe INR <2, si può passare subito al nuovo farmaco.
Se INR è
compreso tra 2.0 e 3.0, si interrompe warfarin e si comincia il nuovo farmaco dopo 2 giorni.
Se INR è
>3.0 interrompere warfarin e controllare INR dopo 2 giorni.
•If the INR is between 2.0 and 3.0, stop warfarin and start the drug after 2 days•If INR is >3.0 stop warfarin and check INR after 2 days.•If the INR is between 2.0 and 3.0, stop warfarin and start the drug after 2 days•If INR is >3.0 stop warfarin and check INR after 2 days.•If the INR is between 2.0 and 3.0, stop warfarin and start the drug after 2 days•If INR is >3.0 stop warfarin and check INR after 2 days.•If the INR is between 2.0 and 3.0, stop warfarin and start the drug after 2 days•If INR is >3.0 stop warfarin and check INR after 2 days.
Creatinina clearance
Dabigatran Apixaban Rivaroxaban
Chirurgia a basso rischio
Chirurgia ad alto rischio
Chirurgia a basso rischio
Chirurgia ad alto rischio
Chirurgia a basso rischio
Chirurgia ad alto rischio
≥80 ml/min ≥24 h ≥48 h ≥24 h ≥48 h ≥24 h ≥48 h 50-80 ml/min ≥36 h ≥72 h ≥24 h ≥48 h ≥24 h ≥48 h 30-50 ml/min ≥48 h ≥96 h ≥24 h ≥48 h ≥24 h ≥48 h 15-30ml/min Non indicato Non indicato ≥36 h ≥48 h ≥36 h ≥48 h
, Heidbuchel H et al. Europace, 2013
Quanto tempo dovrebbe passare tra la sospensione dei NAO ed un intervento chirurgico elettivo ?
Farmaco meccanismo Dabigatran Apixaban RivaroxabanAtorvastatina Competizione con
P-gp e inibizione CYP3A4
+18% Nessuna informazione ad oggi Nessun effetto
Verapamil Competizione con
P-gp e debole inibizione CYP3A4
+ 12-180% (ridurre la dose e assumere insieme)
Nessuna informazione ad oggi Effetto modesto(da usare con cautela se creatinina clearance 15-50 ml/min)
Diltiazem Competizione con
P-gp e debole inibizione CYP3A4
Nessun effetto + 40% Effetto modesto(da usare con cautela se creatinina clearance 15-50 ml/min)
Chinidina Competizione con
P-gp
+50% Nessuna informazione ad oggi + 50%
Amiodarone Competizione con
P-gp
+ 12-60% Nessuna informazione ad oggi Effetto modesto(da usare con cautela se creatinina clearance 15-50 ml/min)
Dronedarone Competizione con
P-gp e inibizione CYP3A4
+ 70-100% Nessuna informazione ad oggi Nessuna informazione ad oggi
Ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo
Competizione con
P-gp, inibizione BCRP a CYP3A4
+ 140-150% + 100 % Fino a + 160%
Fluconazolo Moderata inibizione CYP3A4 Nessuna informazione ad oggi Nessuna informazione ad oggi + 42% (se somministrazione sistemica)
Ciclosporina, Tacrolimus Competizione con
P-gp
Nessuna informazione ad oggi Nessuna informazione ad oggi + 50%
Claritromicina, eritromicina
Competizione con
P-gp e inibizione CYP3A4
+ 15-20% Nessuna informazione ad oggi + 30-54%
Inibitori delle proteasi HIV (ritonavir etc)
Competizione con
P-gp, competizione o induzione BCRP e inibizione CYP3A4
Nessuna informazione ad oggi Forte potenziamento Fino a + 153%
Rifampicina, Erba si San Giovanni, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital
Competizione con
P-gp, induzione di BCRP e CYP3A4/
CYP2J2
-66% -54% Fino a -50%
Antiacidi Ridotto assorbimento gastro-
intestinale-12-30% Nessuna informazione ad oggi Nessun effetto
Digossina Competizione con
P-gp
Nessun effetto Nessun effetto Nessun effetto
Heidbuchel 2013
Attenzione: -in soggetti di peso corporeo < 60 Kg quando si usi un farmaco interferente RIDURRE LA DOSE
-in soggetti di età> 75 anni quando si usi un farmaco interferente RIDURRE LA DOSE-Dabigatran deve essere sempre usato alla dose ridotta in soggetti di età >80 anni
I° Visita Raccolta anamnestica su cartella informatizzata, esame obiettivo, valutazione delle patologie concomitanti e dei trattamenti in corso, informazione/formazione del paziente
Prelievo di sangue (emocromo, PT, aPTT, creatinina, AST, ALT)
Rilevare eventuali controindicazioni al trattamento con NAO (insufficienza renale/epatica; difetti emostatici…)
Educazione/formazione sanitaria
Organizzare corsi periodici per il paziente e/o i familiari, anche in collaborazione con le associazioni dei pazienti
Controllo della funzione renale Ogni 3-6 mesi in caso di insufficienza renale moderata. Una volta all’anno se funzione renale nella norma
Controlli clinici periodici Entro un mese dall’inizio del trattamento e, successivamente, ogni 3-6 mesi.
Valutazione della corretta assunzione del farmaco
Valutazione dell’aderenza al trattamento. Eventuale conteggio delle compresse.
Interventi chirurgici/manovre invasive
Procedere secondo quanto riferito nei paragrafi precedenti indicando tempi di sospensione ed eventuale bridging con la terapia eparinica. Prevedere il controllo dell’assetto emostatico e il dosaggio farmacologico dell’anticoagulante utilizzato
Complicanze Condividere le strategie terapeutiche all’interno della realta’ ospedaliera. Procedere secondo quanto gia’ indicato nei paragarafi precedenti. Prevedere il controllo dell’assetto emostatico e il dosaggio farmacologico. Rilevare posologia, data e ora dell’ultima somminitrazione del farmaco anticoagulante
Rivalutazione clinico/terapeutica in caso di cambiamenti dello stato di salute
Rivalutare i pazienti in caso di: complicanze, cambiamenti dello stato di salute o dei trattamenti farmacologici.
Dosaggio farmacologico NAO Oltre alle precedenti condizioni (complicanze, chirurgia, manovre invasive) il dosaggio dell’attivita’ anticoagulante del farmaco utilizzato e’ indicato in caso di: insufficienza renale, insufficienza epatica, terapie concomitanti interferenti, eta’>75aa, in associazione al controllo della funzione renale
Strengths Weaknesses
Dabigatran 150
Less stroke/systemic embolism
Less life‐threatening bleeding
Less intracranial bleeding
Less drug interaction (no cytochrome
metabolism)
Less protein binding (dialyzable)
No antidote
More bleeding in elderly >75 yrs of age and
at increasing CHADS2 score
GI bleeding
GI side effects
Possible
( although small) increase in
myocardial infarction
Predominant renal excretion
Tested in low risk population
Dabigatran 110
Less major bleeding
Less life‐threatening bleeding
Less intracranial bleeding
Probably few drug interaction (no
cytochrome metabolism)
Less protein binding (dialyzable)
No antidote
GI side effects
Tested in low risk population
RIvaroxaban
Robust design of phase III study
Once
daily (better compliance)
Predominant non renal excretion
Effective in elderly and high risk patients
Less intracranial bleeding
No antidote
Possible reversal by prothrombin complex
concentrates (31)
GI bleeding
Possible drug interaction (via cytochrome
metabolism)
Apixaban
Robust design of phase III study
Less stringent exclusion criteria
Less stroke/systemic embolism
Predominant non renal excretion
Less intracranial bleeding
Reduction in total mortality
No antidote
Tested in Low risk population
Possible drug interaction (via cytochrome
metabolism)
Strengths and weaknesses of NOAs for stroke prevention in AF
(Pengo V. et al, 2012)
«Poiché vi è ancora una limitata esperienza con
questi agenti, il rispetto rigoroso delle indicazioni approvate dalle agenzie regolatorie e un'attenta
sorveglianza post‐marketing sono fortemente raccomandate.»
AIFA CONCEPT PAPER I nuovi anticoagulanti orali nella prevenzione di ictus e
tromboembolismo sistemico in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.
PradaxaFA non valvolare
1) CHA2D2-VASc >> 1
1) HAS-BLED >3
2) TTR < 70 %
3) Trattamento anticoagulante non attuabile per difficoltà
oggettive ad eseguire controlli di INR
Un solo criterio è sufficiente per prescrivere
XareltoFA permanente
CHA2D2-VASc >3
HAS BLED >3
TTR<60 %
Trattamento anticoagulante non attuabile per difficoltà oggettive ad eseguire controlli di INR
Un solo criterio è sufficiente per
prescrivere
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
XARELTO
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione
delle recidive di TVP ed EP nell'adulto
Diagnosi confermata mediante esame ecoDoppler arti inferiori nelle 48 ore precedenti *:
Terapia con Eparina a basso peso molecolare o eparina non frazionata o fondaparinux *:
NoNoSì
The “Achilles heel” of the NOACs for major bleeding appears to be the gastrointestinal (GI) tract.
Thromb Haemost, 2013
Majeed A, Circulation 2013
Characteristics of the 1,034 patients with 1,121 major bleeding events and reviewed narratives
Majeed A, Circulation 2013
Hemostatic products used for major bleeding, as derived from the RE-LY database
Majeed A, Circulation 2013
Short-term consequences of major bleeding, as derived from the RE-LY database
…………if half of the patients who were not receiving warfarin were to receive well-controlled warfarin, approximately19,000 strokes per year would be prevented, and $1.1 billionwould be saved in direct costs.
…..if half of the patients receiving warfarin in routine medical care were to have their warfarin optimized, 9,000 strokes and 29,000 bleeds would be prevented, at a savings of $1.3 billion.
Cost of Stroke in Patients with AF Receiving Warfarin: (per-patient cost of management)
anticoagulation clinic $1,485 routine medical care (*) $3,710 patients not receiving any oral anticoagulation $3,778(*) Including the costs necessary to treat complications
………..When considering the cost implications of anticoagulants for stroke prophylaxis in patients with AF, the costs of monitoring warfarin
and the
costs of the consequences of suboptimal anticoagulation must be considered.
Cost-effectiveness studies comparing newer anticoagulants to warfarin
have been largely based on clinical trial data and decision-analysis models.
The direct application of these results to the real-world setting will require further assessment.
JMCP, 2013