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Siamo pronti per i nuovi anticoagulanti orali? costi vantaggi e svantaggi Daniela Poli 8 novembre 2013

Siamo pronti per i nuovi anticoagulanti orali? - fcsa.it pronti... · Dose terapeutica variabile fissa. Interazioni con il cibo Si No. Interazioni con I farmaci frequenti rare. Controllo

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Siamo pronti per i nuovi anticoagulanti orali?

costivantaggi

e svantaggi

Daniela Poli8 novembre 2013

Dabigatran: Studio REDabigatran: Studio RE--LY LY settembre 2009settembre 2009

Dal 3/11/10 Dabigatran Dal 3/11/10 Dabigatran èè commercializzato in commercializzato in

Canada e USACanada e USA

Aprile 2011 approvato da EMEAAprile 2011 approvato da EMEA

Giugno 2013 in G.U. la Giugno 2013 in G.U. la commercializzazione in Italia commercializzazione in Italia

Settembre 2013 in G.U. la Settembre 2013 in G.U. la commercializzazione di Rivaroxabancommercializzazione di Rivaroxaban

Vantaggi

Meccanismo d’azione

indiretto

direttoInizio dell’effetto

lento

rapido

Fase d’induzione

necessaria

non necessariaRelazione dose/effetto

non prevedibile

prevedibile

Farmacodinamica

non lineare

lineareDose terapeutica

variabile

fissa

Interazioni con il cibo

Si

NoInterazioni con I farmaci

frequenti

rare

Controllo di laboratorio

necessario

non necessarioEmivita

lunga

breve

VKA NAO

Svantaggi

Controllo di laboratorio

necessario

non necessarioVerifica dell’efficacia Si

No

Verifica della compliancemediante il laboratorio

possibile

dubbia

Accumulo in pazienti con IR

No

SiAntidoto

Si

No

Costo

basso

elevatoEsperienza d’uso

ampia

limitata

VKA NAO

Ottobre 2011

Guida alla terapia con anticoagulanti orali

XII Edizione 2013

Quali pazienti trasferire ai NAOQuali pazienti trasferire ai NAO-Pazienti con caratteristiche analoghe a quelli arruolati nei trials

-problemi logistici nella gestione della terapia con VKA-difficoltà

alla conduzione della terapia con VKA

(TTR<55%) (vedi PT)-alto rischio per stroke (recidiva in VKA)-storia di emorragia intracranica-Pazienti che richiedano di assumere i nuovi farmaci

Quali pazienti trasferire ai NAOQuali pazienti trasferire ai NAO

-Pazienti con caratteristiche analoghe a quelli arruolati nei trials

-problemi logistici nella gestione della terapia con VKA-difficoltà

alla conduzione della terapia con VKA

(TTR<55%) (vedi PT)-alto rischio per stroke (recidiva in VKA)-storia di emorragia intracranica-Pazienti che richiedano di assumere i nuovi farmaci

Quali pazienti mantenere in Quali pazienti mantenere in trattamento con farmaci VKAtrattamento con farmaci VKA

Pazienti con alta qualità

clinica (TTR> 70%)

Pazienti con insufficienza renale severa (eGFR<30 mL/min)

Pazienti con storia di dispepsia

(nausea, vomito e diarrea incluse)

Valutare attentamente l’uso di dabigatran in pazienti con

pregresso infarto miocardico

Gestione dei pazienti attualmente in Gestione dei pazienti attualmente in trattamento con VKAtrattamento con VKA

Come passare ad un NAOSe INR <2, si può passare subito al nuovo farmaco.

Se INR è

compreso tra 2.0 e 3.0, si interrompe warfarin e si comincia il nuovo farmaco dopo 2 giorni.

Se INR è

>3.0 interrompere warfarin e controllare INR dopo 2 giorni.

•If the INR is between 2.0 and 3.0, stop warfarin and start the drug after 2 days•If INR is >3.0 stop warfarin and check INR after 2 days.•If the INR is between 2.0 and 3.0, stop warfarin and start the drug after 2 days•If INR is >3.0 stop warfarin and check INR after 2 days.•If the INR is between 2.0 and 3.0, stop warfarin and start the drug after 2 days•If INR is >3.0 stop warfarin and check INR after 2 days.•If the INR is between 2.0 and 3.0, stop warfarin and start the drug after 2 days•If INR is >3.0 stop warfarin and check INR after 2 days.

Creatinina clearance

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban

Chirurgia a basso rischio

Chirurgia ad alto rischio

Chirurgia a basso rischio

Chirurgia ad alto rischio

Chirurgia a basso rischio

Chirurgia ad alto rischio

≥80 ml/min ≥24 h ≥48 h ≥24 h ≥48 h ≥24 h ≥48 h 50-80 ml/min ≥36 h ≥72 h ≥24 h ≥48 h ≥24 h ≥48 h 30-50 ml/min ≥48 h ≥96 h ≥24 h ≥48 h ≥24 h ≥48 h 15-30ml/min Non indicato Non indicato ≥36 h ≥48 h ≥36 h ≥48 h

, Heidbuchel H et al. Europace, 2013

Quanto tempo dovrebbe passare tra la sospensione dei NAO ed un intervento chirurgico elettivo ?

Farmaco meccanismo Dabigatran Apixaban RivaroxabanAtorvastatina Competizione con

P-gp e inibizione CYP3A4

+18% Nessuna informazione ad oggi Nessun effetto

Verapamil Competizione con

P-gp e debole inibizione CYP3A4

+ 12-180% (ridurre la dose e assumere insieme)

Nessuna informazione ad oggi Effetto modesto(da usare con cautela se creatinina clearance 15-50 ml/min)

Diltiazem Competizione con

P-gp e debole inibizione CYP3A4

Nessun effetto + 40% Effetto modesto(da usare con cautela se creatinina clearance 15-50 ml/min)

Chinidina Competizione con

P-gp

+50% Nessuna informazione ad oggi + 50%

Amiodarone Competizione con

P-gp

+ 12-60% Nessuna informazione ad oggi Effetto modesto(da usare con cautela se creatinina clearance 15-50 ml/min)

Dronedarone Competizione con

P-gp e inibizione CYP3A4

+ 70-100% Nessuna informazione ad oggi Nessuna informazione ad oggi

Ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo

Competizione con

P-gp, inibizione BCRP a CYP3A4

+ 140-150% + 100 % Fino a + 160%

Fluconazolo Moderata inibizione CYP3A4 Nessuna informazione ad oggi Nessuna informazione ad oggi + 42% (se somministrazione sistemica)

Ciclosporina, Tacrolimus Competizione con

P-gp

Nessuna informazione ad oggi Nessuna informazione ad oggi + 50%

Claritromicina, eritromicina

Competizione con

P-gp e inibizione CYP3A4

+ 15-20% Nessuna informazione ad oggi + 30-54%

Inibitori delle proteasi HIV (ritonavir etc)

Competizione con

P-gp, competizione o induzione BCRP e inibizione CYP3A4

Nessuna informazione ad oggi Forte potenziamento Fino a + 153%

Rifampicina, Erba si San Giovanni, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital

Competizione con

P-gp, induzione di BCRP e CYP3A4/

CYP2J2

-66% -54% Fino a -50%

Antiacidi Ridotto assorbimento gastro-

intestinale-12-30% Nessuna informazione ad oggi Nessun effetto

Digossina Competizione con

P-gp

Nessun effetto Nessun effetto Nessun effetto

Heidbuchel 2013

Attenzione: -in soggetti di peso corporeo < 60 Kg quando si usi un farmaco interferente RIDURRE LA DOSE

-in soggetti di età> 75 anni quando si usi un farmaco interferente RIDURRE LA DOSE-Dabigatran deve essere sempre usato alla dose ridotta in soggetti di età >80 anni

I° Visita Raccolta anamnestica su cartella informatizzata, esame obiettivo, valutazione delle patologie concomitanti e dei trattamenti in corso, informazione/formazione del paziente

Prelievo di sangue (emocromo, PT, aPTT, creatinina, AST, ALT)

Rilevare eventuali controindicazioni al trattamento con NAO (insufficienza renale/epatica; difetti emostatici…)

Educazione/formazione sanitaria

Organizzare corsi periodici per il paziente e/o i familiari, anche in collaborazione con le associazioni dei pazienti

Controllo della funzione renale Ogni 3-6 mesi in caso di insufficienza renale moderata. Una volta all’anno se funzione renale nella norma

Controlli clinici periodici Entro un mese dall’inizio del trattamento e, successivamente, ogni 3-6 mesi.

Valutazione della corretta assunzione del farmaco

Valutazione dell’aderenza al trattamento. Eventuale conteggio delle compresse.

Interventi chirurgici/manovre invasive

Procedere secondo quanto riferito nei paragrafi precedenti indicando tempi di sospensione ed eventuale bridging con la terapia eparinica. Prevedere il controllo dell’assetto emostatico e il dosaggio farmacologico dell’anticoagulante utilizzato

Complicanze Condividere le strategie terapeutiche all’interno della realta’ ospedaliera. Procedere secondo quanto gia’ indicato nei paragarafi precedenti. Prevedere il controllo dell’assetto emostatico e il dosaggio farmacologico. Rilevare posologia, data e ora dell’ultima somminitrazione del farmaco anticoagulante

Rivalutazione clinico/terapeutica in caso di cambiamenti dello stato di salute

Rivalutare i pazienti in caso di: complicanze, cambiamenti dello stato di salute o dei trattamenti farmacologici.

Dosaggio farmacologico NAO Oltre alle precedenti condizioni (complicanze, chirurgia, manovre invasive) il dosaggio dell’attivita’ anticoagulante del farmaco utilizzato e’ indicato in caso di: insufficienza renale, insufficienza epatica, terapie concomitanti interferenti, eta’>75aa, in associazione al controllo della funzione renale

Quale NAO?Quale NAO?

Strengths Weaknesses

Dabigatran 150

Less stroke/systemic embolism

Less life‐threatening bleeding 

Less intracranial bleeding

Less drug interaction (no cytochrome 

metabolism)

Less protein binding (dialyzable)

No antidote

More bleeding in elderly >75 yrs of age and 

at increasing  CHADS2 score

GI bleeding

GI side effects

Possible

( although small) increase in 

myocardial infarction

Predominant renal excretion

Tested in low risk population 

Dabigatran 110

Less major bleeding 

Less life‐threatening bleeding 

Less intracranial bleeding 

Probably few  drug interaction (no 

cytochrome metabolism)

Less protein binding (dialyzable)

No antidote

GI side effects 

Tested in low risk population 

RIvaroxaban

Robust design of phase III study

Once

daily (better compliance)

Predominant non renal excretion

Effective in elderly and high risk patients

Less intracranial bleeding

No antidote

Possible reversal by prothrombin complex 

concentrates (31)

GI bleeding

Possible  drug interaction (via  cytochrome 

metabolism)

Apixaban

Robust design of phase III study

Less stringent  exclusion criteria

Less stroke/systemic embolism

Predominant non renal excretion

Less intracranial bleeding

Reduction in total mortality

No antidote

Tested in Low risk population 

Possible  drug interaction (via  cytochrome 

metabolism)

Strengths and weaknesses of NOAs for stroke prevention in AF

(Pengo V. et al, 2012)

«Poiché vi è ancora una limitata esperienza con 

questi agenti, il rispetto rigoroso delle indicazioni  approvate dalle agenzie regolatorie e un'attenta 

sorveglianza post‐marketing sono fortemente  raccomandate.»

AIFA CONCEPT PAPER I nuovi anticoagulanti orali nella prevenzione di ictus e 

tromboembolismo sistemico in pazienti con fibrillazione atriale non  valvolare. 

PradaxaFA non valvolare

1) CHA2D2-VASc >> 1

1) HAS-BLED >3

2) TTR < 70 %

3) Trattamento anticoagulante non attuabile per difficoltà

oggettive ad eseguire controlli  di INR 

Un solo criterio è sufficiente per prescrivere

XareltoFA permanente

CHA2D2-VASc >3

HAS BLED >3

TTR<60 %

Trattamento anticoagulante non attuabile per difficoltà oggettive ad eseguire controlli di INR

Un solo criterio è sufficiente per 

prescrivere

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

XARELTO

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione 

delle recidive di TVP ed EP nell'adulto

Diagnosi confermata mediante esame ecoDoppler arti inferiori nelle 48 ore precedenti *:

Terapia con Eparina a basso peso molecolare o eparina non frazionata o fondaparinux *:

NoNoSì

I costiI costi

Biskupiak J et al. JMCP 2013

FCSA 2010151 Euro paziente/anno

The “Achilles heel” of the NOACs for major bleeding appears to be the gastrointestinal (GI) tract.

Thromb Haemost, 2013

Desai J , Thromb Haemost 2013

NOACs and GI bleeding: prevention strategies

Majeed A, Circulation 2013

Characteristics of the 1,034 patients with 1,121 major bleeding events and reviewed narratives

Majeed A, Circulation 2013

Number of bleeding events according to bleeding site

Majeed A, Circulation 2013

Hemostatic products used for major bleeding, as derived from the RE-LY database

Majeed A, Circulation 2013

Short-term consequences of major bleeding, as derived from the RE-LY database

JMCP, 2013

…………if half of the patients who were not receiving warfarin were to receive well-controlled warfarin, approximately19,000 strokes per year would be prevented, and $1.1 billionwould be saved in direct costs.

…..if half of the patients receiving warfarin in routine medical care were to have their warfarin optimized, 9,000 strokes and 29,000 bleeds would be prevented, at a savings of $1.3 billion.

Cost of Stroke in Patients with AF Receiving Warfarin: (per-patient cost of management)

anticoagulation clinic $1,485 routine medical care (*) $3,710 patients not receiving any oral anticoagulation $3,778(*) Including the costs necessary to treat complications

………..When considering the cost implications of anticoagulants for stroke prophylaxis in patients with AF, the costs of monitoring warfarin

and the

costs of the consequences of suboptimal anticoagulation must be considered.

Cost-effectiveness studies comparing newer anticoagulants to warfarin

have been largely based on clinical trial data and decision-analysis models.

The direct application of these results to the real-world setting will require further assessment.

JMCP, 2013