SIFAT FISIKA KIMIA terhadap FARMAKOKINETIK

(Absorbsi Distribusi Ekskresi)

PROSES TERJADINYA RESPON BIOLOGIS

• Obat masuk kedalam tubuh melalui oral, parenteral, anal, dermal, dll mengalami proses ADME

• Kadang mengalami mpdifikasi fisika (perubahan sediaan), kimia (perubahan struktur)

• Obat didistribusikan melalui sawar membran lalu terikat reseptor sel sasaran.

Fase penentu terjadinya aktivitas obat

• Fase Farmasetik

meliputi pabrikasi, dosis, formulasi, bentuk sediaan. Perannya agar dapat diabsorbsi

• Fase Farmakokinetik

ketersidiaan obat untuk mencapai jaringan sasaran atau reseptor respon biologis

• Fase Farmakodinamik

terjadi interaksi obat-reseptor

Nasib obat dalam darah

Disimpan dalam jaringan

Terikat oleh protein plasma (albumin)

Obat bentuk bebas berinteraksi dengan reseptor sel target

Mengalami metabolisme (bioaktivasi, bioinaktivasi, biotoksifikasi, biointoksifikasi)

Dieksresikan

Nasib obat dalam darah (cond)

• Sisi kehilangan

tempat dimana obat berubah atau terikat sehingga tidak dapat mencapai reseptor. Co: metabolisme, protein darah, depo penyimpanan.

• Depo penyimpanan

sisi kehilangan yang berfungsi sebagai tempat penyimpanan obat sebelum berinteraksi dgn reseptor. (bersifat reversibel) Co: jaringan lemak, hati, ginjal, otot.

HUBUNGAN STRUKTUR, FISIKOKIMIA - ABSORBSI

HUBUNGAN STRUKTUR, FISIKOKIMIA - ABSORBSI

Proses absorbsi sangat penting dalam menentukan aksi farmakologis obat. Pemberian secara parenteral tidak mengalami proses absorbsi.

Yang dimaksud dengan absorbsi adalah: • Absorbsi obat melalui saluran cerna • Absorbsi obat melalui mata • Absorbsi obat melalui paru • Absorbsi obat melalui kulit

Absorbsi di saluran cerna

• Faktor yang mempengaruhi absorbsi:

– Bentuk sediaan

– Sifat fisikakimia obat

– Faktor biologis

– Faktor lainnya

Perbandingan absorbsi pada usus tikus

Obat pKa

% absorbsi

lambung Usus halus

pH 1 pH 8 pH 4 pH 8

Asam

Asam salisilat 3,0 61 13 64 10

Asetosal 3,5 35 - 41 -

Tiopental 7,6 46 34 - -

Fenol 9,9 40 40 - -

Asam benzoat 4,2 - - 62 5

Asam sulfonat - 0 0 0 0

Basa

Anilin 4,6 6 56 40 61

P-toluidin 5,3 0 47 30 64

Aminopirin 5,0 - - 21 52

Kuinin 8,4 - 18 9 54

Benzalkonium klorida - 0 0 0 0

Hubungan koefisien partisi & absorbsi

Nama obat P % Abs

Tiopental 100 67

Anilin 26,4 54

Asetanilid 7,6 43

Asetosal 2,0 21

Asam butirat 0,008 5

Manitol <0,002 <2

Absorbsi di mata

• Diabsorbsi sebagian di kelenjar konjungtiva sebagian lagi di kornea.

• Kecepatan penetrasi dipengaruhi oleh ionisasi dan koefisien partisi obat

• Bentuk yang cepat diabsorbsi adalah asam lemah dan tidak terionisasi.

• Untuk basa lemah penetrasi lebih cepat pada suasana basa.

Absorbsi di paru

• Diabsorbsi oleh epitel paru & membran mukosa saluran napas

• Absorbsi sangat cepat karena luas permukaan sangat besar

• Faktor yang mempengaruhi: – Kadar obat dalam alveoli

– Keofisien partisi gas/darah

– Kecepatan aliran darah paru

– Ukuran partikel obat. Diameter max 10um

Absorbsi di kulit

• Tujuannya untuk efek lokal atau sistemik

• Absorbsi sangat dipengaruhi oleh kelarutan obat dalam lemak untuk menambus membran lemak biologis.

HUBUNGAN STRUKTUR, FISIKOKIMIA - DISTRIBUSI

FAKTOR KECEPATAN DISTRIBUSI OBAT

• Sifat fisikakimia obat

• Sifat membran biologis

• Kecepatan distribusi aliran darah

• Ikatan obat dengan sisi kehilangan

• Adanya pengangkutan aktif dari beberapa obat

• Masa atau volume jaringan

Struktur Membran Biologis

• Membran sel bersifat semi permeabel

• Ketebalan ± 8 nm

• Untuk mendapatkan efek, obat harus menembus membran epitel, sel target, sel MO

• Fungsi membran:

– Penghalang dengan sifat permeabilitas khas (reseptor, glikoprotein, bilayer)

– Reaksi biotransformasi energi (ATP-pump)

Komponen Membran Sel

• Lapisan lemak bimolekuler

• Protein

• Mukopolisakarida

Contohnya:

Sel epitel sal cerna, sel epitel paru, sel endotel pembuluh darah, sawar darah otak, sawar darah serebrosponal, plasenta, glomerulus

Model Membran Sel

• Model Davson-Danielli (1935)

struktur membran sel terdiri dari dua bagian, bagian dalam adalah lemak bimolekuler, bagian luar adalah satu lapis protein yang mengapit lapisan lemak. Protein bergabung dengan bagian polar lemak melalui kekuatan elektrostatik.

Model Membran Sel (cond)

• Model Robertson (1964)

memperjelas model membran Davson-Danielli. Bahwa bagian polar molekul lemak secara normal berorientasi pada permukaan sel dan disellimuti oleh satu lapis protein pada permukaan membran.

Model Membran Sel (cond)

• Model Singer dan Nicholson (1972)

dikenal model cairan mosaik.

struktur membran terdiri dari lemak bimolekul dan protein globular yang tersebar diantara lemak bimolekul tersebut. Beberapa protein terintegral, dan beberapa perifer.

Hubungan struktur, fisikakimia, dengan distribusi obat

• Difusi Pasif

– Melalui pori

– Melarut pada lemak penyusun membran

– terfasilitasi

• Difusi Aktif

– Pengengkutan aktif

– Pinositosis

Interaksi obat dengan biopolimer

Interaksi tidak khas Interaksi khas

Protein Enzim biotrasnformasi

Jaringan Reseptor

Asam nukleat

Mukopolisakarida

Jaringan lemak

Tidak memberikan efek farmakologis

Memberikan efek farmakologis

Interaksi khas: enzim biotransformasi

• Bila ditinjau dari tipe interkaski tidak khas, tetapi bila ditinjau dari akibat interaksinya ternyata sangat khas

• Contoh: – Fisostigmin

– Asetozalamid

– Tetraetiltiuram disulfida

– Tranil sipromin

– alopurinol

Interaksi khas: reseptor

• Tubuh mengandung makromolekul protein yang dapat berfungsi sebagai:

– Menyusun alat regenerasi sel (asam nukleat)

– Pengangkutan senyawa biologis (Hb)

– Kontraksi otot (aktin & miosin)

– Katalisator dan mengontrol proses mekanisme tubuh (enzim)

– Reseptor obat

Mekanisme interaksi dengan makromolekul

• Fungsi organ khas sebagian besar diatur oleh mokromolekul

• Fungsi pemicu biologis tergantung pada struktur molekul yang terllibat

Rangsangan

Fisika, kimia, biologis

Organ sasaran

Perubahan komformasi

Modifikasi Fungsi Biologis

Reseptor

• Adalah suatu makromolekul jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat khas, yang dapat berinteraksi secara terpulihkan dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional khas, menghasilkan respon biologis tertentu.

Tahapan interaksi obat-reseptor

1. Kombinasi molekul obat dengan reseptor khas. Interaksi ini memerlukan afinitas

2. Kombinasi yang dapat menyebabkan perubahan konformasi makromolekul protein sehingga timbul respon biologis.

Kombinasi obat-reseptor ini memerlukan efikasi (energi aktivitas intrinsik), suatu kemampuan untuk merubah konformasi protein respon

Bagian khas reseptor

• Bagian yang bertanggung jawab terjadinya afinitas terbentuk kompleks obat-reseptor

• Bagian yang bertanggung jawab untuk terjadinya efikasi timbul respon biologis

O + R <=> [OR] respon biologis

HUBUNGAN STRUKTUR, FISIKOKIMIA - EKSKRESI

Ekskresi Obat

• Obat yang telah dimetabolisme akan segera di eliminasi (dikeluarkan)

• Obat bersifat lebih polar akan lebih mudah di eliminasi

• Organ ekskresi obat:

– Paru - air liur

– Ginjal - air susu

– Empedu - rambut, dll

Ekskresi Melalui Paru

• Berkarakteristik molekul gas

• Obat-obat inhalasi:

siklopropan, etilen, NO, halotan, eter, enfluran, dll

• kecepatan ekskresi di paru dipengaruhi oleh koefisien partisi darah/udara

– Cepat (siklopropan, NO)

– Lambat (eter, halotan)

Ekskresi Melalui Ginjal

Filtrasi Glomerulus

• ginjal menerima sekitar 20-25% cairan tubuh (1,2-1,5 L/min) 10% disaring

• Pori ± 40Å.

• BM < 5000.

Ekskresi Melalui Ginjal

Reabsorbsi Tubulus Ginjal

• Sebagian obat akan diabsorbsi kembali secara difusi pasif

• Dipengaruhi: sifat fisikokimia & koefisien partisi lemak/air

• Obat dengan elektrolit lemah akan direabsorbsi (pH= 4,8-7,5)

• Sulfaetidol (t½= 11,5 jam, pH=5) jika pH urin dibuat basa menjadi 8 t½= 4,2 jam

Ekskresi Melalui Ginjal

Sekresi Aktif Tubulus Ginjal

• Obat dapat bergerak dari plasma darah ke urin melalui membran tubulus dengan mekanisme pengangkutan aktif

• Bentuk terionisasi asam (as.salisilat, penisilin, probenezid, tiazid, asaminohipurat, dll)

• Bentuk terionisasi basa (morfin, kuinin, meperidin, prokain, histamin, tiamin)

Ekskresi Melalui Empedu

• Obat dengan BM < 150 dan dapat dimetabolisis menjadi bentuk lebih polar.

• Umumnya obat yang terkonjugasi asam glukoronat, asam sulfat, glisin.

• Ada dua jalur: – Diekskresi usus besar tinja

– Direabsorbsi usus halus mengalami reaksi menjadi bentuk nonpolar lalu terabsorbsi (dikenal siklus enterohepatik)