SIMPÓSIO SOBRE HTLV- RIO DE JANEIRO Doenças e síndromes associadas à infecção pelo HTLV e abordagem clínica do paciente com infecção pelo HTLV Jorge Casseb

SIMPÓSIO SOBRE HTLV- RIO DE JANEIRO

Doenças e síndromes associadas à infecção pelo HTLV e abordagem clínica do paciente com

infecção pelo HTLV

Jorge Casseb Instituto de Medicina Tropical de São Paulo –

USPSETEMBRO - 2012

HISTÓRICO DA RETROVIROLOGIA

1981 1982 1983

AIDS HTLV-2 HIV

1985

TSP/HAM

1993

Início da triagem para anticorpos anti-HTLV-1/2 no Brasil

1997Amb HTLV Emílio Ribas, São Paulo

1977 1980

Sarcoma de Rous ATL- Leucemia de cels T HTLV-1

1911

Mitsuaki YoshidaRobert Gallo

1980 | discovery of human T lymphotropic viruses 1 and 2, the first human retrovirus

identified

1983 | HIV discovery

F Barre-Sinoussi, J Chermann, L Montagnier, others

Malta CR

Doenças associadas ao HTLV-1

Ohshima et al. Cancer Sci 2007

DOENÇAS E SÍNDROMES ASSOCIADAS À INFECÇÃO POR HTLV

HTLV-1:

• Leucemia-Linfoma de Células T do adulto (ATL)

• Paraparesia Espástica Tropical- Mielopatia associada ao HTLV-1 (HAM/TSP)

• Uveítes, Polimiosites, Artropatias, Síndrome de Sjögren, pneumonite

linfocitária e dermatite infecciosa

Achados clínicos e histopatológicos da ATL



Lesões cutâneas associadas ao HTLV-1

Curva de sobrevida das lesões nos linfonodos associadas ao HTLV-1


EXEMPLO DO JAPÃO• Mais de 1.2 milhões de portadores, com 800 casos

de ATL diagnosticados a cada ano;• Risco de ATL em homens 6.6% e 2.1% nas

mulheres;• TSP HAM, risco entre 2% a 0.25% ao longo da vida;Evolução:• Prevalência de HTLV-1 na década de 80: 20-30% da

população de Okinawa• Prevalência nos anos 2000: 4% após triagem em

banco de sangue; aconselhamento do (a) parceiro (a); Triagem no Pré-natal?

Masao, 2005

PROJEÇÃO DE PESSOAS INFECTADAS NO BRASIL

• População em 2010: 190.755.799 milhões de pessoas;(Mulheres: 97.348.809)• Considerando uma média de 0.5% de prevalência:• Estimativa que cerca de 1 milhão de brasileiros são

portadores do HTLV-1.

• 1-5% infectados

• Sexo feminino mais acometido

• Terceira e quarta décadas de vida

MIELOPATIA ASSOCIADA AO HTLV-1/PARAPARESIA ESPÁSTICA TROPICAL (HAM/TSP)

• Paraparesia espástica proximal e progressiva

• Dor lombar • Sinais de liberação piramidal

− Hiperreflexia, clônus e sinal de Babinski• Bexiga neurogênica

• Corticorterapia, antiretrovirais, plasmaférese, gamaglobulina, inteferon α, ácido valpróico, heparina

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

• Métodos Complementares/Confirmatórios

Western Blot (WB)

Imunofluorescência Indireta (IFI)

• Testes de Biologia Molecular

PCR

• Métodos de TriagemEnsaio imunoenzimático ( 1a, 2a e 3a geração)Aglutinação de partículas (látex/ gelatina)

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DO SERVIÇO DE HTLV – IIER-IMT-USP

New sample

ELISA

Sample

Negative Positive HTLV-1 HTLV-2

PositiveNegative

RFLPTaq I e Sau 3ABeta Globin

Generic PCR

IndeterminatedNegative Positive

W Blot 2.4

Negative Positive

EXPERIÊNCIA NO DIAGNÓSTICO DA INFECÇÃO NO INST. INFECTOLOGIA EMÍLIO RIBAS E INST. MEDICINA TROPICAL DE SÃO PAULO

2 EIAs

815 indivíduos

WB 2.4 PCR

NEGATIVO178 (31%)

HTLV-1481 (58%)

HTLV-2124 (16%)

HTLV-1 + 2 4 (0,5%)

HAM-TSP ASSINTOMÁTICO

CARGA PROVIRAL DE HTLV-1

Contagem de linfócitos T CD4+ entre os indivíduos infectados pelo HTLV-1

Outras síndromes clínicas associadas ao HTLV-1

• Doenças inflamatórias: Dermatite seborréica, xerose, ictiose adqurida, DIH...

Ambulatório de HTLV do IIER

• Equipe multidisciplinar• 717 pacientes avaliados

• 360 com infecção pelo HTLV-1 confirmada• 88 com diagnóstico de HAM/TSP

• Reavaliações programadas• Assintomáticos – semestral ou anual• HAM/TSP – 2 a 3 meses

• Coleta de exames e estocagem de soro seriadas• Linfoproliferação• Carga proviral

1997 2012...

Desenho do Projeto de Pesquisa

• Avaliação dermatológica• 717 pacientes avaliados

• 360 com infecção pelo HTLV-1 confirmada• 88 com diagnóstico de HAM/TSP

• 250 pacientes avaliados• 193 pacientes incluídos na análise

• 2 artigos originais• “High Prevalence of Skin Manifestation among HTLV-1 Infected Individuals

Regardless Clinical Status”• “Co-presentation of HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic

Paraparesis (HAM/TSP) and Adult-Onset Infective Dermatitis with HTLV-1 (IDH) infection

1997 2012...Janeiro 2008

Junho 2010

DERMATITE INFECTIVA ASSOCIADA AO HTLV-1 (DIH)

• Crianças jamaicanas

• Eczema crônico, exudativo, infectado e recidivante

• ATB (sulfametoxazol+trimetropin), corticóides tópicos

Sweet La Grenade

1966 1990 1998 2010

La Grenade Bittencourt

Okajima et al. 2012. Tese doutorado

CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES CONFORME A PRESENÇA DE DOENÇA DERMATOLÓGICA ASSOCIADA AO HTLV-1 (DD-HTLV-1)

VHC: Vírus da hepatite C; LPA: Linfoproliferação de células T; cpm: células por minuto


VHC: Vírus da hepatite C; LPA: Linfoproliferação de células T; cpm: células por minuto

CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES NÃO HAM/TSP CONFORME A PRESENÇA DD-HTLV-1


DOENÇAS DERMATOLÓGICAS EM INFECTADOS PELO HTLV-1


Dermatite infectiva do adulto


Dermative infectiva no adulto: Uma nova síndrome associada ao HTLV-1?


• Doenças graves carga proviral e LPA maiores

• Manifestações clínicas como um espectro

CARGA PROVIRAL, LPA E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

HAM/TSPATL

Doença cutâneaUveíteAssintomáticos


• Alta prevalência de manifestações cutâneas em infectados pelo HTLV-1

• Associação com aumento da carga proviral e não da LPA

Espectro da doença?

Doença “subclínica” e subdiagnosticada?

Evolução para HAM/TSP ou ATL

• Estudos de coorte

- Comportamento dinâmico ou estático?

CONCLUSÃO

TERAPIAS ANTI-HAM/TSPTERAPIAS BIBLIOGRAFIA

Corticoterapia [5, 6, 13, 14, 31-33]

Interferon α [5, 32, 34-36]

Antiretrovirais [37-40]

Azatioprina, ciclosporina , Ciclofosfamida [32, 41]

Imunoglobulina endovenosa [42, 43]

Anticorpos monoclonais (Anti-TNF α,Anti- CD25, Anti moléculas de adesão).

[44, 45]

Pentoxifilina [46, 47]

Vitamina C [48]

Danazol [32, 42, 43, 49]

Chá Verde [50]

Lactobaccilus Vivos [51]

Plasmaférese [52]

Croda, 2008

Uso do solumedrol (1g/ev) e melhora de 25% na escala de incapacidade

Croda et al. 2008

Uso do ácido valpróico• 43 pacientes foram envolvidos nesse estudo:- 20 somente com corticóide- 13 com corticóide + ácido valpróico - 10 somente com ácido valpróicoNão houve modificação nos escores das escalas

neurológicas, com exceção do relato de melhora na obstipação intestinal após 48 semanas de seguimento

Smid et al. 2010

Patogênese da HAM-TSP

Casseb & Oliveira, 2000

Papel da Interferon Lambda na resposta antiviral - HCV

*Adaptado , Thio CL, et al,. GASTROENTEROLOGY 2010;139:1865–1876

Papel da Il28b em portadores de HCV

*Adaptado, Thio CL, et al,. GASTROENTEROLOGY 2010.

Variável Categoria N %

Genero Homens 48 33.3

Mulheres 96 66.7

Idade (Anos) ≤ 30 5 3.5

31 – 40 28 19,4

41 – 50 27 18.8

> 50 84 58.3

HTLV-1 HAM/TSP 84 58.3

Assintomático 60 41.7

rs 12979860 CC 31 21.5

CT 107 74.3

TT 6 4.2

rs 8099917 TT 88 61.1

GT 38 26.4

GG 18 12.5

Avaliação do polimorfismo da IL28 e presença de HAM/TSP

Assone et al. 2012

Característica Total, N (%) No HAM/TSP, N (%)

HAM/TSP, N (%)

OR (95%CI) P Value

Homens 48 (33.3) 20 (33.3) 28 (33.3) 0.81 (0.37-1.75) 0.90

Mulheres 96 (66.7) 40 (66.7) 56 (66.7) 1 -

Idade> 50 anos

84 (58.3) 31 (51.7) 53 (63.1) 1.74 (0.89-3.39) 0.10

Idade ≤ 50 anos

60 (41.7) 29 (48.3)31 (36.9) 1 -

Carga proviral de HTLV-1 cópias/104

PBMC<200 81 (56.2) 45 (75.0) 36 (42.9) 1 -

≥200 63 (43.8) 15 (25.0) 48 (57.1) 4.26 (2.07-8.79) 0.001

rs12979860

C/C 31 (21.5) 16 (26.6) 15 (17.9) 1 -

C/T 107 (74.3) 40 (66.7) 67 (79.7) 1.78 (0.79-4.00) 0.16

T/T 6 (4.2) 4 (6.7) 2 (2.4) 0.53 (0.08-3.35) 0.50

rs8099917

T/T 88 (61.1) 40 (66.7) 48 (57.1) 1 -

G/T 38 (26.4) 18 (30.0) 20 (23.8) 0.93 (0.43-1.98) 0.84

G/G 18 (12.5) 2 (3.3) 16 (19.1) 6.66 (1.44 -30.74) 0.02

Análise univariada do polimorfismo da IL28b e HAM/TSP

Assone et al. 2012

Característica OR (95% CI) P valueIdade 1.03 (1.00-1.06) 0.04Gênero 0.94 (0.41-2.16) 0.89Carga proviral de HTLV-1 cópias/104 PBMC<200 1 -≥200 4.62 (2.06 – 10.34) 0.001rs12979860TT 0.16 (0.02 – 1.40) 0.10CT 1.52 (0.61 – 3.78) 0.36CC 1 -rs8099917GG 6.25 (1.22 – 32.00) 0.03GT 1.13 (0.48 – 2.68) 0.78TT 1 -

Análise multivariada dos fatores envolvidas na HAM/TSP

Assone et al. 2012

Assone et al. 2012

Carga proviral de HTLV-1 e genótipo sn 80999917 da Il28r

Assone et al. 2012

Autor Ano n CC (%) CT/TT(%)

Assone 2012 144 21% 79%

João Renato 2011 221 24% 76%

Ricardo 2012 26 35% 65%

Lunge 2011 138 38% 62%

Araújo 2011 26 - -

Estudos no Brasil da distribuiçãodo polimorfismo da IL28b – rs 12979860

HTLV-1 e IL28r • Interferon lambda está envolvido no controle da replicação

viral, como por exemplo na infecção pelo HCV;

• A carga proviral do HTLV-1 foi independente associado com a HAM/TSP;

• O alelo CT/TT (rs12979860) não foi fator de risco ao desenvolvimento da HAM/TSP;

• O alelo TT (rs8099917) foi associado ao desenvolvimento da HAM/TSP.

Assone et al. 2012

Idade como fator de risco/proteção para HAM/TSP?

Casseb & Oliveira, CID, 2008

PERSPECTIVAS• Dificuldades no diagnóstico laboratorial : WB tem custo elevado e a

PCR não está disponível na Rede Pública;• Difícil reconhecimento dos sinais e sintomas neurológicos precoces

da HAM/TSP;• Presença de síndromes clínicas na fase “assintomática”, como ex. #

pele e mucosas;• Diagnóstico precoce na gestação, principalmente em pessoas de

áreas endêmicas;• Centros de referência em HTLV compostos por multiprofissionais

capacitados;• Instruir centros de reabilitação no diagnóstico da HAM/TSP; • Melhorar o atendimento nos Centros de Reabilitação (Fisioterapia e

Terapia Ocupacional)•

CUIDADO AS PESSOAS VIVENDO COM HTLV: CUIDADO AS PESSOAS VIVENDO COM HTLV: 17 ANOS DE EXPERIÊNCIA17 ANOS DE EXPERIÊNCIA

XIV Reunião do Serviço de HTLVXIV Reunião do Serviço de HTLV

APOIO:

Data: 30 de Novembro de 2012

Local: Instituto de Infectologia Emílio Ribas, São Paulo/SP

Domínio www.htlv.com.br

• Número de visitas em abril/12: 9161• Impressão de páginas: 20567• Média de visitas/dia: 305• Média de impressões/dia: 685

• Augusto C. Penalva de Oliveira• Jerusa Smid• Jorge Casseb• Lucinda Pereira • Médicos Residentes do 2º ano• Serviço de coleta do IIER• Hospital Dia e PS• Arquivo médico• Enfermagem • Grupo de Neurociências do IIER

• Tatiane Assone• Karen Gaester• Maria Gonçalves• Ericka• Daniela Assis• Camila Romano• Alberto Duarte

AMBULATÓRIO DE HTLV – INSTITUTO DE INFECTOLOGIA

“EMÍLIO RIBAS”

www.htlv.com.br

AgradecimentosIMTSP/FMUSP/LIM56

1-2 MILHÕES

ASSINTOMÁTICO

MUNDO BRASIL

10-20 MILHÕES

ASSINTOMÁTICO

HAM/TSP e ATL HAM/TSP e ATL

ESTIMATIVA DO NÚMERO DE PESSOAS INFECTADAS PELO HTLV-1 NO BRASIL E NO MUNDO

Edlich et al. 2000

DISTRIBUIÇÃO DO HTLV-1 NO MUNDO: REGIÕES ENDÊMICAS

Distribuição do HTLV no Brasil

Catalan-Proetti, 2006

0,2%

HTLV-1 : 87% HTLV-2 : 13%

SANGUÍNEA SEXUAL

VERTICAL• Transfusão produtos celulares infectados;• Agulhas contaminadas.

• Amamentação;• Transplacentária.

• Carga viral, sexo sem proteção;• Múltiplos parceiros;• Tempo de exposição;• Ulcerações.

TRANSMISSÃO

FMUSP – LIM56

Replicação célula a célula

HTLV-1 core H TLV-1 viriun H TLV-1 env M TO C HTLV-1 receptor

Partícula viral infectando uma célula

Partícula viral infectando uma célula

(Microfotografia de autoria de Olga Pfeilsticker, ICB, UFMG).

Ydy et al. Rev. Bras. Med. Trop. 2009

Fatores de risco em mulheres grávidas no estado de Mato Grosso

Provável modo de transmissão:

• Mãe infectada: 41%

• Parceiro com HTLV: 26%

• Transfusão: 13,1%

• Desconhecido: 15%

• UDI: 5%

Fabbro et al. 2008

116.689 testadas entre 2002-2005: Prevalência: 153 (0.13%)

Co-morbidades em 153 mulheres grávidas no MT infectadas pelo HTLV-1

• Treponema pallidum: 5.2%

• HIV: 3.3%

• HPV: 2.6%

• Toxoplasmose: 1.9%

• Doença de Chagas: 1.3%

• HCV: 0.7%

• HBV: 0.7%

Fabbro et al. 2008

6.7% apresentaram abortamento

Transplacentária / amamentação : 5-25%

Biggar RJ, et al. JID , 2006

TRANSMISSÃO MATERNO-INFANTIL

• 162 crianças, 28 (17%) tornaram-se infectadas.

• Houve uma correlação entre o HLA classe I concordantes entre mãe-filho

• Tempo de amamentação (>6 meses);

• Carga viral de HTLV-1 da mãe;

Prevalência de HTLV-1 em mulheres grávidas no Peru

J Acquir Immune Defic Syndr. 2006; 42: 604–609.

Prevalência de portadores de HTLV-1 na área de Nagasaki no início dos anos 80

Hino S. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87:152-66.

Prevalência de HTLV-1 entre mães de pessoas portadoras


Elevado risco de positividade entre mães de pessoas vivendo com HTLV-1

Número de células infectadas no leite materno


Transmissão de HTLV-1 pós-inoculação de leite materno in vitro


Efeito da uso fórmula ou amamentação materna na transmissão do HTLV-1


Prevenção da transmissão do HTLV-1 pelo leite materno: Benefício da triagem sorológica


Projeção do efeito de coorte nas mulheres grávidas ao longo dos anos: Coorte de Nagasaki


Projeção do efeito de coorte nas mulheres grávidas ao longo dos anos: Coorte de Nagasaki


Por que realizar triagem sorológica para HTLV e aconselhamento no pré-natal?

• Identificar portadoras assintomáticas e possibilidade de investigar seus pais/mães;

• Evitar amamentação materna pelas mães portadoras (adoção de fórmula ou redução do tempo <6 meses);

• Redução da transmissão materna de ~24% para 2.5%;

CP-690,550 inibiu o 6º dia de linfoproliferação espontânea de CMN de pacientes com ATL e HAM/TSP.

Ju W et al. Blood 2011;117:1938-1946

©2011 by American Society of Hematology

Complete blood count with differential, and biochemical profile of the patient upon his first admission

Ht: 31.2% Hb: 10.4 g/dL MCV: 94.2 fl RET: 0.84% PLT: 130 × 109/L.

WBC: 2.6 × 109/L Differential: neutrophils 37%, lymphocytes: 53%, monocytes: 4%, eosinophils: 1%, basophils: 5%, with several neutrophils showing granulation disorders and small cytoplasmic vacuoles

BUN: 33 mg/dL Cr: 1.4 mg/dL ALP: 399 U/L γGT: 127 U/L AST: 27 U/L ALT: 66 U/L

ESR: 135 mm/1st hour CRP: 60 mg/L

Diamantopoulos et al. Virology Journal 2012 9:1 doi:10.1186/1743-422X-9-1

Antiretroviral activity of 5-azacytidine during treatment of a HTLV-1 positive myelodysplastic syndrome with autoimmune manifestationsPanagiotis T Diamantopoulos*, Maria Michael, Olga Benopoulou, Efthymia Bazanis,George Tzeletas, John Meletis, George Vayopoulos and Nora-Athina Viniou. Virology Journal, Virology Journal 2012, 9:1 doi:10.1186/1743-422X-9-1

CP-690,550 inibiu o 6º dia de linfoproliferação espontânea de CMN de pacientes com ATL e HAM/TSP mediada pelo células NK92.

Ju W et al. Blood 2011;117:1938-1946


CP-690,550 inibiu a ativação do mecanismos Jak3/STAT5 presente nas células de pacientes com ATL.

Ju W et al. Blood 2011;117:1938-1946


CP-690,550 mostrou eficácia terapêutica em modelo de ratos B1 IL-15–transgenicos com células leucêmicas T CD8 que manifestou um autócrina IL-15/IL-15Rα loop que age pelo

Jak3/STAT5.

Ju W et al. Blood 2011;117:1938-1946


Tofacitiniba (CP-690,550) usado para tratamento de doenças autoimunes, como psoríase, colite ulcerativa e artrite reumatóide

Sandborn WJ et al.. N Engl J Med. 2012;367:616-24.Fox DA. N Engl J Med. 2012;367:565-7.an Vollenhoven RF, et a. N Engl J Med. 2012;367:508-19.

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