Upload
lammien
View
219
Download
3
Embed Size (px)
Citation preview
Universidade Federal Fluminense
SINALIZAÇÃO CELULAR
&
ALVOS FARMACOLÓGICOS
Profa. Christianne Brêtas Vieira Scaramello
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
2
FARMACOLOGIA
ü FARMACOCINÉTICA
O que o corpo faz com o fármaco
Absorção – Distribuição – Biotransformação - Eliminação
ü FARMACODINÂMICA
O que o fármaco faz com o corpo
Estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos de fármacose seus mecanismos de ação
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
3
AÇÃO DOS FÁRMACOS
Fármaco (F) + Alvo farmacológico (A) F-A
Mudanças bioquímicas efisiológicas
Alteração da funçãoü Não mediada por receptores
Antiácidos Manitol
ü Mediada por receptores
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
4
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
Componente macromolecular funcional doorganismo com o qual o agente químico
presumivelmente interage.
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
5
AÇÕES MEDIADAS POR RECEPTORESFARMACOLÓGICOS
Fármaco
Alvos proteicos
Receptores
Canais iônicos
Enzimas
Moléculas transportadoras
SeletividadeReceptores são especializados em reconhecer e responder a moléculas
sinalizadoras individuaisCreate PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
6
TIPOS DE LIGAÇÃO DE FÁRMACOS ARECEPTORES
A ligação pode ser reversível ou irreversível.
CovalentesN C
IônicasN O- C-Hidrofóbica....................................
Van der WaalsH - C - H H-N
Ligações de HidrogênioN - H O=C
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
7
RECEPTORES FISIOLÓGICOS
Hiperpolarizaçãoou despolarização
Efeitos celulares
Íons
RR
R/ER/E
Fosforilação proteica
Efeitos celulares
Direto ouvia GMPc
Sintese próteica
Efeitos celulares
Síntesede RNAm
Nucleo
RRMudança naexcitabilidade
Efeitos celulares
Íons
G++ --ouou
EG++ --ouou
Liberação de cálcio Fosforilação proteica Outro
Segundos mensageiros
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
8
MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
9
CANAIS IÔNICOS
BN + H+ BNH+BN + H+ BNH+
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
10
ENZIMAS
ácidoaraquidonico Membrana
celular
IsoleucinaArginina Arginina
Valina523
120523
120
COX-1 COX-2
AINESAINESClássicoClássico
Citoplasma
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
11
SÍTIOS CELULARES DE AÇÃO DE FÁRMACOS
Tecido Alvo
Efeito desejado Efeito colateral Sem efeito
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
12
FUNÇÕES DOS RECEPTORESFISIOLÓGICOS
ü Interação com o ligantes
ü Propagação da mensagem
Domínio do ligante
Domínio efetor
N
C
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
13
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR &AGONISMO
ü Relação estrutura - atividadeConcepção de fármacos com propriedades determinadas.
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
14
SISTEMA RECEPTOR-EFETOR(VIA DE TRANSDUÇÃO DO SINAL)
Proteínastransdutoras
Abertura do canal iônico
Ativação / inibiçãode enzimas
Modulação docanal iônico
Transcrição de DNA
Proteínaefetora
Efeito indireto
Efeito diretoAlvos celulares
A-B-C-D
AMPLIFICAÇÃO BIOQUÍMICA DOAMPLIFICAÇÃO BIOQUÍMICA DOSINALSINAL
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
15
RECEPTORES COMO ENZIMAS
Sítio dereconhecimento
do ligante
N
C
Domíniocatalítico
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
16
ü Receptores proteína cinasesMaior grupo de receptores com atividade enzimática intrínseca
Receptores associados a proteínas cinasesSem domínio enzimático intracelular; liga-se a proteínas cinases citossólicas,
ativando-as (ou outras proteínas efetoras)
ü Receptores proteína tirosina fosfatasesLigantes desconhecidos
Importância determinada experimentalmente
ü Receptores com atividade guanilil ciclasePara peptídeo natriurético atrial e guanilina, feromônios em invertebrados
Síntese de GMPc
RECEPTORES COMO ENZIMAS
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
17
RECEPTORES COMO ENZIMAS
Núcleo
αα αα
�� ��
Substrato
Substrato - PO4
Produção demediador
Cascata defosforilação
Outrossinais
Ativadas-Enzimas-Inibidas
Translocação
Síntese deDNA e RNA
Insulina
Receptor deInsulina Transportador
de glicoseGlicose
RECEPTOR TIROSINACINASE
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
18
RECEPTORES IONOTRÓPICOS
Receptornicotínico
fechado
aberto
Na+
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
19
RECEPTORES IONOTRÓPICOS
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
20
RECEPTORES REGULANDO FATORES DETRANSCRIÇÃO
Esteróide
receptorinativo
Complexo receptorativado
gene
nRNA
nRNAProteínasespecíficas
Efeitoscrescimento e
proliferação celulares
Outros exemplos: Hormônios tireoideanos, Vitamina D, Retinóides
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
21
RECEPTORES METABOTRÓPICOS
Sítio de reconhecimento do liganteN
Domínio acopladoDomínio acopladoa uma proteína Ga uma proteína G
C
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
22
RECEPTORES METABOTRÓPICOS
Proteína G Efetor/Via de sinalização:Gs ↑ Adenilil-ciclase → ↑ AMPcG¡1, G¡1, G¡3 Vários, incluindo:
↓ Atividades da adenilil-ciclase → ↓ AMPcCanais de K+ cardíacos abertos → redução dafrequência cardíaca↑ Fosfolipase C → ↑ IP3, diacilglicerol, Ca2+
citoplasmáticoGolf ↑ Adenilil-ciclase → ↑ AMPcGo Ainda obscuroGq ↑ Fosfolipase C → ↑ IP3, diacilglicerol, Ca2+
citoplasmáticoG11, G12 ↑ GMPc fosfodiesterase → ↑ GMPc
(fototransdução)
Proteínas G e seusProteínas G e seus efetoresefetores
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
23
FUNCIONAMENTO GERAL DAS PROTEÍNAS G(Parte 1)
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
24
FUNCIONAMENTO GERAL DAS PROTEÍNAS G(Parte 2)
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
25
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gs
++
Beta 1�γ
αs α*s
GDPGDP
GTPGTP
AC ATP
AMPc ++
PKA
agonista
Ca2+
Contração
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
++
Ca2+
Ca2+
++
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
26
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gi
++
Beta 1�γ
αs α*s
GDPGDP
GTPGTP
AC ATP
AMPc ++
PKA
agonista
Ca2+
Contração
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
++
Ca2+
Ca2+
++
(-)αiαi
M2
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
27
K+ acetilcolina
MM22
�γ
α γ�α
MM22
�γ
αAtivação decanais de K+
acetilcolina
Coração
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gi
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
28
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gq
++
Alfa 1�γ
αq α*q
GDPGDP
GTPGTP
PLC PIP2
DAG
++
PKC
IP3
agonista
Ca2+Contração Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
++
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
29
REGULAÇÃO DE RECEPTORESMecanismos:
ü Síntese ou degradação
ü Modificações covalentes
ü Relocalização na célula
ü Associação a proteínas regulatórias
ü Alteração da atividade de proteínas efetoras e transdutoras
Tipos:
ü Dessensibilização por ação de agonistas
Refratariedade ou regulação descendente (“down regulation”)
Taquifilaxia
ü Supersensibilidade por ação de antagonistas
Regulação ascendente (“up regulation”)
Abstinência
Resultantes da redução crônica da estimulação do receptor
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
30
DESSENSIBILIZAÇÃO DE RECEPTORES
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
31
CLASSIFICAÇÃO DE RECEPTORESUtilidade: desenvolvimento e uso de fármacos receptor-seletivos.
Relevância: efeitos farmacológicos mais direcionadosü TiposMétodo de classificação:• Efeito de agonistas e potência relativa de agonistas e antagonistasExemplo: Receptores muscarínicos e nicotínicos da acetilcolina• Efeito muscarínico – agonista muscarina / antagonista atropina• Efeito nicotínico – agonista nicotina / antagonista tubocurarinaü SubtiposMétodo de classificação:• Clonagem molecular• Podem apresentar seletividade a agonistas / antagonistas ou não• Mecanismos de transdução do sinal podem ser distintosExemplo: Receptores muscarínicos M1, M2, M3, M4, M5• M1, M3, M5 – ativação de proteína Gq• M2, M4 – ativação de proteína Giü IsoformasMétodo de classificação:• Pouca diferença quanto as propriedades bioquímicas• Podem apresentar seletividade a agonistas / antagonistas ou não• Necessidade da descoberta de ligantes isoforma seletivos• Expressão independente, célula-específica, temporalmente controladaExemplo: Receptores α1A, α1B, α1C adrenérgicos
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer
32
CONSIDERAÇÕES FINAIS
ü Objetivos
Delinear as interações químicas ou físicas entre um fármaco e a célulaalvo
Caracterizar toda a sequência e extensão da ação de cada fármaco
ü Relevância
Uso terapêutico racional de fármacos
Desenvolvimento de agentes terapêuticos novos e superiores
Melhor conhecimento de doenças decorrentes do mal funcionamentodo receptor
ü Ligação com a pesquisa básica
Obtenção de informações fundamentais sobre a regulação bioquímicae fisiológica
Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer