Paulo Cesar Naoum
Academia de Cincia e Tecnologia de So Jos do Rio Preto, SP, Brasil
Abril de 2015
SINALIZAO CELULAR DO CNCER HUMANO Naoum, P. C.
Resumo A origem de um tumor depende de mltiplas variveis e predisposies diferenciadas entre tecidos, resistncia imunolgica, estado clnico, idade e cuidados mdicos de cada pessoa . Tecidos que necessitam renovaes celulares mais frequentes apresentam maiores prevalncias para desencadearem tumores. Fatores ambientais, hbitos pessoais e tendncias genticas tambm tm suas influncias na origem de clulas tumorais. O conhecimento cada vez mais profundo das protenas, enzimas e hormnios que participam das vias de sinalizaes das clulas tem facilitado o entendimento dos fenmenos biolgicos dos diversos tumores. O presente artigo mostra o estudo de nove principais vias de sinalizao relacionadas com a origem dos tumores. Na realidade essas vias foram construdas por pesquisadores para tornar mais fcil o entendimento das transformaes de clulas normais em tumorais. Apesar disso, suas complexidades e suas dinmicas interativas ultrapassam nossa capacidade de entende-las como um todo. Por sorte, algumas protenas so mais determinantes na formao da maioria dos tumores, como so os casos de Ras, P53 e Akt, mas mesmo assim, muitos desses tumores desencadeiam sinalizaes cruzadas com outras vias, frustrando tratamentos e sucessos imaginados num plano estratgico. Uma das formas de contribuir na busca de solues para o conhecimento dos tumores a divulgao dos progressos obtidos at o presente, notadamente para mdicos, profissionais da sade e estudiosos da biologia do cncer. o que se pretende com este artigo. Palavras-Chave: Cncer, Vias de Sinalizao, Oncogenes, Genes Supressores. Summary The origin of a tumor depends on multiple variables and the different predispositions of tissues, immune resistance, clinical status, age and medical care of each person. Tumors are more common in tissues that have a higher cell turnover rate. Environmental factors, personal habits and genetic tendencies also influence the formation of tumor cells. The ever-deepening knowledge about proteins, enzymes and hormones that participate in the signaling pathways of cells has facilitated the understanding of biological phenomena of various tumors. This article shows the results of research in nine major signaling pathways involved in the development of tumors. In fact, these pathways have been created by researchers to make the transformation of normal cells into tumor cells easier to understand. Even so, the complexity of tumor formation and the interactive dynamics involved are beyond our comprehension the transformation as a whole. Luckily, some proteins, such as the cases of Ras, p53 and Akt, are more decisive in the formation of many tumors however, many of these tumors trigger signals in other pathways, impeding treatment and reducing the success expected from a strategic treatment plan. One way of contributing to the knowledge of tumors, the objective of this article, is to disseminate the progress made to date, especially to physicians, healthcare professionals and cancer biology researchers.
Paulo Cesar Naoum
Academia de Cincia e Tecnologia de So Jos do Rio Preto, SP, Brasil
Abril de 2015
Key Words: Cancer, Signaling Pathways, Oncogenes, Supressor Genes.
Introduo O cncer uma doena molecular e geneticamente organizada em que genes mutantes se comunicam com outros genes mutantes, produzindo diferentes trajetrias de sinalizaes que se compe e se completam. Como resultado dessa anormalidade paradoxalmente organizada, originam-se clulas com comportamentos biolgicos diferentes aos das clulas normais. Entre esses comportamentos destacam-se seis alteraes: diviso celular acelerada por impulso autnomo para a clula se dividir sem controle; formao tumoral por rejeies a sinais inibidores de crescimento celular em referncia ao espao ocupado; morfologia celular anormal devido lentido ou incapacidade da clula evoluir e se diferenciar; neoangiognese causada por estmulos das clulas tumorais, que fazem as clulas endoteliais prximas ao tumor criarem novos vasos sanguneos para seu prprio suprimento; metstases oriundas de clulas tumorais, originalmente imveis, que adquirem condies de mobilidade; antiapoptose efetuada por clulas tumorais, que rejeitam sinais para morrerem e dar espaos para clulas normais recm produzidas(1, 2). As pesquisas moleculares em cncer tm identificado os principais genes envolvidos com centenas de tumores, bem como suas trajetrias de sinalizaes. Do que se dispe at o presente, possvel concluir que determinados tipos de tumores primrios e de neoplasias hematolgicas possuem padres biolgicos e moleculares semelhantes, mas quando se transformam em clulas tumorais circulantes causadoras do cncer passam a ser exclusivos de cada pessoa, ou seja, suas clulas normais so identicamente normais, enquanto que as clulas cancerosas se tornam diferentes cada uma sua maneira. Essa a razo pela qual se justifica o diagnstico precoce de um tumor em seu estgio inicial que, por terem, em sua maioria, padres biolgicos e moleculares semelhantes, permite condutas teraputicas mais favorveis para trata-lo(3). Diante do exposto possvel considerar pelo menos trs avaliaes cientficas e tecnolgicas que poderiam tornar mais fceis o entendimento da complexidade funcional das clulas tumorais. A primeira avaliao se suporta na identificao de mutaes condutoras que afetam receptores e sinalizadores celulares, possibilitando a realizao de diagnsticos precoces e o uso de terapias-alvos personalizadas para esses defeitos moleculares. A segunda avaliao, que ainda est em busca de um consenso, a descoberta de protenas, enzimas ou hormnios relacionadas com a maioria de tumores primrios, fatos que facilitariam a escolha adequada de marcadores tumorais para diagnsticos preventivos e o acompanhamento mdico desses pacientes. E, finalmente, a terceira avaliao, que est sendo pesquisada por um grupo de laboratrios ingleses financiados pelo Projeto Genomics England, tem o objetivo de conhecer como ocorrem as transies de clulas normais para clulas tumorais(4, 5). Buscam-se, portanto, desvendar as trajetrias de sinalizaes, quer sejam aquelas personalizadas para cada tipo de tumor ou aquelas que tenham trajetrias padres que abrangem vrios tipos de tumores. Pretende-se, enfim, com essas informaes, ter maior efetividade na deteco precoce de tumores e de medidas preventivas para diminurem os riscos em desenvolver diversos tipos cncer, assim como a seleo de terapias mais especficas e menos agressivas.
Paulo Cesar Naoum
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Abril de 2015
Pelas razes acima expostas, o presente artigo tem dois objetivos principais. O primeiro apresentar uma sinopse dos progressos obtidos at o presente das principais trajetrias de sinalizaes envolvidas com a origem de clulas tumorais. O segundo propor modelos didticos, notadamente por meio de figuras e esquemas, para que mdicos, pesquisadores de tumores e professores possam interpretar os desencadeamentos qumicos e moleculares de nove importantes vias de sinalizao relacionadas com as origens de tumores. Cintica Celular A cintica celular determinada por aes simultneas, ou sinrgicas, que dependem da estrutura celular. Cada clula, como se sabe, tem componentes qumicos que formam as membranas citoplasmtica e nuclear, os produtos e as organelas citoplasmticas, os produtos nucleares e os cromossomos com suas complexas aes genticas. A esse sinergismo funcional denomina-se por metabolmica celular. A fisiologia da cintica celular est fundamentada em quatro sequncias conhecidas por estmulo indutor, que ao penetrar na clula se utiliza do seu receptor especfico de membrana, que ativa uma ou mais protenas, enzimas ou hormnios citoplasmticos, desencadeando reaes qumicas conhecidas por vias de sinalizao, onde os produtos modificados so conduzidos at o ncleo da clula para ativarem ou desativarem os genes que controlam as fases do ciclo celular(1, 4). Segue-se um resumo de cada uma das quatro etapas acima apresentadas: (1) estmulos indutores(1, 6, 7) - os mais conhecidos so os seguintes: *Citocinas ou Interleucinas (IL), com destaque para IL-6 associada a vrios tipos de tumores. *Fatores de crescimento, por exemplo, PDGF, TGF /, EGF, etc. *Vrus oncognicos, por exemplo, HPV, HBV, HCV, HTLV-1, HIV, EBV, etc. *Bactrias, com destaque para Helicobacter pylori relacionada com risco de desenvolver tumores gstricos *Hormnios, com destaque para o estrognio relacionado com dos tumores de mama. *Carcingenos que causam os efeitos epigenticos vinculados com a origem de diversos tipos de tumores. (2) receptores de membrana(1, 6, 7) - so extensamente classificados a partir do interesse de seus estudos. Geneticamente so classificados conforme suas snteses em genes estruturais, oncogenes e genes supressores. Estruturalmente so diferenciados por sua localizao na membrana em receptores interno, externo ou transmembrana, bem como por estmulos qumicos que os caracterizam como receptores tirosina quinase. Por fim, so relacionados de acordo com as especificidades de seus indutores, notadamente as citocinas, TNF, hormnios, vrus, carcingenos, etc.. Exemplificamos, a seguir, alguns tipos de receptores: -Receptores transmembrana: GCPR (oncogene), TGFR (gene supressor), HER-1,2, e 3(oncogene), Notch (oncogene), BMPRI/II (gene supressor), etc. -Receptores tirosina-quinase: RTK (oncogene), etc. -Receptores de citocina/interleucina (gene estrutural)
Paulo Cesar Naoum
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Abril de 2015
-Receptores do fator de necrose tumoral: TNFR (gene estrutural), etc. (3) vias
