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Therapie von Hypertonie, KHK

Arrhythmien, Herzinsuffizienz

-; Beta-Blocker und mehr

Sind alle Beta-Blocker gleich?

Wehling M

Journal für Kardiologie - Austrian Journal

of Cardiology 2003; 10 (Supplementum A)

20-23

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Die in unseren Webseiten publizierten Informationen richten sich ausschließlich an geprüfte und autorisierte medizinische Berufsgruppen und entbinden nicht von der ärztlichen Sorg-faltspflicht sowie von einer ausführlichen Patientenaufklärung über therapeutische Optionen und deren Wirkungen bzw. Nebenwirkungen. Die entsprechenden Angaben werden von den Autoren mit der größten Sorgfalt recherchiert und zusammengestellt. Die angegebenen Do-sierungen sind im Einzelfall anhand der Fachinformationen zu überprüfen. Weder die Autoren, noch die tragenden Gesellschaften noch der Verlag übernehmen irgendwelche Haftungsan-sprüche.

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20 J KARDIOL 2003; 10 (Suppl A)

Sind alle Beta-Blocker gleich?M. Wehling

Kurzfassung: Beta-Blocker haben eine große Bedeutungin der Pharmakotherapie von kardiovaskulären Erkrankun-gen, wie der arteriellen Hypertonie, der koronaren Herz-erkrankung, bei Herzrhythmusstörungen oder der Herzin-suffizienz, erlangt.

Grundsätzlich lassen sich unselektive Beta-Blocker(u. a. Propranolol, Nadolol, Penbutolol, Carvedilol) von beta1-selektiven Rezeptorenblockern (u. a. Metoprolol, Ateno-lol, Bisoprolol) unterscheiden. Trotz relativer Beta1-Selek-tivität ist diese nie absolut – ein Aspekt, der besondereBedeutung bei pulmonalen Erkrankungen hat. Hier hatsich die Selektivität nicht als klinisch entscheidender Vor-teil erwiesen, zumal bei allergischem Asthma trotzdemz. T. schwere Nebenwirkungen mit Todesfolge auftretenkönnen. Ein weiteres Unterscheidungsmerkmal ist dieintrinsisch-sympathomimetische Aktivität einiger Beta-Blocker (u. a. Pindolol, Oxprenolol), die in jedem Fall un-günstig ist. Wichtig ist die vasodilatierende Zusatzeigen-schaft des Carvedilol durch zusätzliche Alpha-Blockade,

die zur metabolischen Neutralität, einer insbesondere beiHypertonie mit pAVK und bei Herzinsuffizienz besserenVerträglichkeit und Tendenz zur besseren Wirksamkeitführt. Außerdem ist nur für Carvedilol eine lebensver-längernde Wirkung bei Herzinsuffizienz schon bei niedri-gen Dosierungen belegt, was für beta1-selektive Rezep-torenblocker nicht gezeigt werden konnte. Erst die jüngsteVergangenheit führte zu einer Wiederbelebung des Inter-esses an Beta-Blockern, und zwar aufgrund ihrer Anwen-dung bei einer bisher als Kontraindikation gesehenen Er-krankung: der Herzinsuffizienz.

Abstract: Are Differences Between Beta-BlockersClinically Relevant? Beta-blockers are important in thetreatment of arterial hypertension, coronary heartdisease, cardiac arrhythmias and heart failure. Theireffects are mediated by the blockade of various beta- undalpha-receptors and specific compounds have beendeveloped to address them. Nonselective beta-blockers

(e.g. propranolol, nadolol, penbutolol, carvedilol) differfrom beta1-selective blockers (e. g. metoprolol, atenolol,bisoprolol). Selectivity is never absolute and all beta-blockers can cause problems in allergic asthma includingserious side effects and death. The clinical advantage ofselectivity is meager. Another important aspect is theintrinsic-sympathomimetic activity of some compounds(e. g. pindolol, oxprenolol) which leads to unfavourableoutcomes. Vasodilation by additional alpha-blockade asrealized with carvedilol is advantageous as it leads tometabolic neutrality and superior tolerability especially inpatients with hypertension and pAVK, and in heart failureto better tolerability and a tendency of improved efficacy.In addition, only for this beta-blocker, an efficacy of lowerthan maximal doses could be demonstrated. Onlyrecently, interest in beta-blockers has been revitalizedbecause of their successful application in a hithertoforbidden indication, namely heart failure. J Kardiol2003; 10: (Suppl A): 20–3.

Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Martin Wehling, Institut für KlinischePharmakologie des Universitätsklinikums Mannheim, D-68135 Mannheim;E-Mail: Martin.Wehling@kpha.ma.uni-heidelberg.de

����� Einleitung

Beta-Blocker sind in der Pharmakotherapie von kardiovasku-lären Erkrankungen, wie der arteriellen Hypertonie, der koro-naren Herzerkrankung, Herzrhythmusstörungen oder der Herz-insuffizienz, wichtige Substanzen [1].

Neben den Diuretika gehören die Beta-Blocker zu den älte-sten „modernen“ antihypertensiven Therapeutika. Der ersteBeta-Blocker (das Propranolol) wurde bereits 1964 in dieTherapie der Hypertonie eingeführt. Seine große Bedeutungwurde schnell erkannt und bereits früh im Sinne der „Evi-dence-based medicine“ in bezug auf die lebensverlängerndeWirkung bei dieser Erkrankung belegt.

Erst die jüngste Vergangenheit führte zu einer Wiederbele-bung des Interesses an Beta-Blockern, und zwar aufgrund ihreräußerst erfolgreichen Anwendung bei einer bis dato als Kontra-indikation angesehenen Erkrankung: der Herzinsuffizienz.

Bei der Wiederbelebung der Substanzgruppe wurde auchauf die Wiederentdeckung von Differenzierungsmerkmalen,sogenannten Anzillareigenschaften, ein besonderes Augen-merk gerichtet. Diese sind mit Sicherheit nicht zu unterschät-zen, sollen aber andererseits auch nicht darüber hinwegtäu-schen, daß der Erfolg der Beta-Blocker grundsätzlich mit ih-rer Haupteigenschaft, nämlich der Besetzung und Blockadevon Betarezeptoren, zusammenhängt.

Beta-Blocker entfalten ähnliche Wirkungen, sie unterscheidensich jedoch in einigen pharmakodynamischen und phar-makokinetischen Eigenschaften, die im folgenden insbesonderebezüglich ihrer klinischen Relevanz dargestellt werden sollen.

����� Grundprinzipien des adrenergen Systems

Das adrenerge System ist wahrscheinlich das wichtigste hor-monelle Regulationsinstrument des Körpers, sich auf Bela-stungen körperlicher, aber auch psychischer Art schnell undeffizient einzustellen.

Die Katecholamine vermitteln ihre Wirkungen auf denKreislauf (Inotropie, Chronotropie, Bathmotropie, periphereWiderstandserhöhung), aber auch auf den Stoffwechsel (Lipo-lyse) über eine Vielzahl von Rezeptoren, die zur Klasse der so-genannten „Seven-Membrane-Spanning-Receptors“ gehören.

Das Hormon und der spezifische Rezeptor bilden einenKomplex, in dem das Protein eine Konformationsänderungerfährt und die Zellaktivierung einleitet, z. B. in Form einerkontraktilen Antwort.

Man unterscheidet nun die adrenergen Rezeptoren in Alpha-Rezeptoren und Beta-Rezeptoren.

In beiden Fällen gibt es die Untertypen 1 und 2, weitereVarianten sind nach heutiger Kenntnis klinisch nicht relevant.So wird ein β-Rezeptor Typ 3 im Fettgewebe und im Darm be-schrieben, der in Zusammenhang mit Übergewicht gebrachtwird, aber noch nicht gut untersucht ist.

Beta-Blocker, die noch ein wenig wie die Katecholaminewirken, aus denen die ganze Gruppe abgeleitet ist, haben eine„intrinsische sympathomimetische Aktivität“ oder kurz ISA.Solche Substanzen werden heute aus gutem Grund kaum nocheingesetzt, kommen aber immer wieder einmal in dieser Ei-genschaft „unerkannt“ ins Spiel, so das Celiprolol oder Bucin-dolol. In letzterem Falle mußte erst in einer großen Herz-insuffizienzstudie festgestellt werden, daß dieser Beta-Blok-ker anders als drei andere die Mortalität nicht senkt. Er istauch der einzige, der die Herzfrequenz nicht ausgiebig redu-ziert, also eine ISA besitzt!

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J KARDIOL 2003; 10 (Suppl A)

Sind alle Beta-Blocker gleich?

21

����� Vergleich verschiedener beta-blockieren-

der Substanzen

Die Zahl der in Deutschland auf dem Markt befindlichenBeta-Blocker übersteigt 20, wobei allein 4 nur für die lokaleTherapie des Glaukoms zugelassen sind. Es kann weder Sinnnoch Zweck dieser Übersicht sein, alle Substanzen vorzustel-len. Daher wird eine Auswahl wichtiger und hinsichtlich desWirkungsspektrums charakteristischer Beta-Blocker getrof-fen, die bezüglich ihrer Leiteigenschaften diskutiert werden.

Propranolol ist der erste Beta-Blocker gewesen und damitder Prototyp, für den die längsten Erfahrungen bestehen. Er istein unselektiver Beta-Blocker, der β

1- und β

2-Rezeptoren be-

setzt.Demgegenüber sind Metoprolol, Atenolol und Bisoprolol

„kardioselektive“ Substanzen, die relativ spezifisch β1-Rezep-

toren besetzen.Den geringen praktischen Wert der Kardioselektivität un-

terstreichen klinische Studien, in denen das Ausmaß einerBeeinträchtigung der Atemwegsobstruktion durch verschie-dene Beta-Blocker quantifiziert wurde. So haben Clague et al.die Atemwegseffekte des kardioselektiven Beta-Blockers Meto-prolol mit denen des unselektiven Propranolols verglichen[2]. Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß Metoprololbesser als Propranolol vertragen wurde, aber der Unterschiedklinisch nicht relevant ist.

In einer ähnlichen Studie kommen Anderson et al. [3] zumanalogen Schluß: In einer doppelblinden Studie an 9 Patientenmit chronischer Bronchitis wurden keine klinisch relevantenUnterschiede zwischen Metoprolol und Propanolol gefunden.

Sotalol ist ein Razemat aus d- und l-Sotalol. Diese Präpara-tion ist eines der wenigen Beispiele für ein Razemat, in dembeide Enantiomere wirksam sind, allerdings deutliche Unter-schiede in der Wirkungsrichtung haben. Während l-Sotalol einBeta-Blocker ist, ist d-Sotalol ein Klasse-III-Antiarrhythmi-kum. Als Klasse-III-Antiarrhythmikum ist die Substanz mitallen Problemen dieser Substanzklasse belastet. Dies schließtvor allem die Auslösung proarrhythmischer Effekte ein, die inetwa 10 % der Patienten beobachtet werden. Der klinischeStellenwert dieser Substanz ist daher kritisch zu beurteilen.

Erwähnenswert ist noch das Celiprolol, das als gut verträg-lich bei Asthmapatienten vermarktet wird. Dieser möglicheVorzug geht aber auf eine partiell-agonistische Aktivität anβ

2-Rezeptoren zurück (ISA). Pindolol und Penbutolol zeichnen

sich ebenfalls durch die unvorteilhafte Eigenschaft aus, eineISA zu besitzen, also die Herzfrequenz nicht oder nicht ausrei-chend zu senken. Der Einsatz der vorgenannten Beta-Blockerist heute aufgrund einer fehlenden lebensverlängernden Wir-kung grundsätzlich nicht mehr zu empfehlen (s. o.).

Nebivolol ist ein Beta-Blocker mit zusätzlichen vasodila-tierenden Eigenschaften, wobei der Wirkmechanismus fürletzteren Effekt bislang unklar ist; NO scheint beteiligt zusein. Dieser begrenzt aber die in vivo mögliche Dosis übereine ausgeprägte hypotensive Wirkung auf Werte, die zu kei-ner ausreichenden Betablockade führen, wiederum erkennbaran einer nur geringen Senkung der Herzfrequenz, insbesonde-re unter Belastung [4]. Daß diese Substanz nur wenige Beta-Blockertypische Nebenwirkungen hat, ist verständlich, sieläßt den Patienten allerdings auch nicht an den lebensver-längernden und morbiditätssenkenden Effekten der frequenz-senkenden Beta-Blocker teilhaben und müßte diese erst durch

eigene Studien nachweisen. Diese fehlen aber bis jetzt voll-ständig.

Carvedilol ist ein unspezifischer Beta-Blocker, der β1- und

β2-Rezeptoren besetzt, keine ISA hat und daher die Herz-

frequenz senkt. Die Substanz blockiert aber als einzige inDeutschland zugelassene Substanz auch Alpha-Rezeptorenund führt daher zu einer zusätzlichen und sofort beob-achtbaren peripheren Vasodilatation (s. u.). Außerdem weistsie antioxidative Wirkungen auf, deren klinische Bedeutungaber noch positioniert werden muß. Für diese Substanz (unddas bei uns nicht erhältliche Labetalol, das ebenfalls zusätz-lich Alpha-Rezeptoren blockiert) wurde daher der Begriff„multipler antiadrenerger Blocker“ geprägt.

Die zusätzliche Blockade von Alpha-Rezeptoren durchCarvedilol ist aufgrund der großen Zahl von positiven klini-schen Studien mit dieser Substanz wert, besonders hervorge-hoben zu werden. Die Blockade von Alpha-Rezeptoren, ins-besondere des Typs 1, ist im Tierexperiment an der schon nachder ersten Dosis einsetzenden Senkung des peripheren Gefäß-widerstandes zu erkennen. Ein reiner Beta-Blocker führt an-fangs über eine Blockade der gefäßerweiternden Gefäß-Beta-Rezeptoren zu einer Erhöhung des Gefäßwiderstandes, erstsekundär kommt es zur Senkung des Gefäßwiderstandes. Un-ter Carvedilol hingegen sinkt der periphere Gefäßwiderstanddosisabhängig schon nach der ersten Dosis. Dies erklärt dieim Vergleich zu anderen Beta-Blockern ausgeprägte, sofort zubeobachtende blutdrucksenkende Wirkung dieser Substanz.Da auch am Myokard Alpha-Rezeptoren vorkommen, wirdein Teil der insbesondere bei Herzinsuffizienz beobachtetenkardioprotektiven Wirkung auch durch die Hemmung dieserRezeptoren erklärt, die neben inotropen vor allem auch tro-phische (Hypertrophie und Remodelling!) und arrhythmo-gene Katecholamineffekte vermitteln.

Celiprolol vermag eine akute Vasodilatation aufgrund sei-ner ISA mit Stimulation der vaskulären β

2-Rezeptoren auszu-

lösen. Die kritische klinische Bedeutung der ISA wurde be-reits oben ausführlich diskutiert. Sie wird auch erkennbar aneiner gegenüber Atenolol unterlegenen Fähigkeit der Sub-stanz, Angina pectoris-Anfälle zu unterdrücken.

Eine zusätzliche alpha-blockierende Funktion des Carve-dilols wird außerdem noch im Zusammenhang mit metaboli-schen Unterschieden zwischen den Beta-Blockern diskutiert.Diese metabolischen Effekte unterscheiden sich eindeutig vondenen reiner Beta-Blocker: Diese können sowohl den Lipid-als auch den Glukosestoffwechsel negativ beeinflussen. Eskommt zu geringen Anstiegen des Gesamt- und LDL-Chole-sterins, der Triglyzeride und der Serumglukose sowie zu einerZunahme der Insulinresistenz, da die beta-adrenerge Wirkungdie Lipid- und Glukoseutilisation fördert.

Die zusätzliche alpha-blockierende Funktion des Carvedi-lol vermag diese ungünstigen metabolischen Effekte der rei-nen Beta-Blocker zu kompensieren [5]. In Studien kam es un-ter Carvediloltherapie sogar zu einem positiven Effekt aufGlukosetoleranz, Triglyzeride, HDL- und LDL-Cholesterin,der den Wirkungen von Captopril, also einem ACE-Hemmer,ähnlich war [6].

Eine weitere wichtige Situation, in der eine zusätzlichealpha-blockierende Funktion von Bedeutung ist, ist die peri-phere arterielle Verschlußkrankheit (pAVK). Carvedilol konn-te in einer Studie als in dieser Hinsicht neutraler bis sogar po-sitiv wirkender Beta-Blocker identifiziert werden, unter des-

22 J KARDIOL 2003; 10 (Suppl A)

Sind alle Beta-Blocker gleich?

sen Therapie es nicht zu einer Einschränkung der freien Weg-strecke bei Patienten mit pAVK kam.

Außerdem scheint die Verträglichkeit der Substanz beiHerzinsuffizienz, die in der US-Carvedilol-Studie besser warals jene von Metoprolol in der MERIT- oder jene von Biso-prolol in der CIBIS II-Studie, durch diese Zusatzwirkungbesser zu sein. Dies ist insbesondere deshalb wichtig, als fürdie beiden letztgenannten Beta-Blocker ein lebensverlängern-der Effekt für eine niedrigere als die Zieldosis nicht nachge-wiesen werden konnte. Während die MOCHA-Studie [7] ei-nen lebensverlängernden Effekt durch 2 × 6,25 mg/TagCarvedilol bei Herzinsuffizienz nachwies, konnten in älterenHerzinsuffizienzstudien zu Metoprolol (MDC-Studie) oderBisoprolol (CIBIS I) mit niedrigeren Dosierungen keine signi-fikanten Lebensverlängerungen bewiesen werden.

Ein bei uns nicht zugelassener Beta-Blocker, das Bucindo-lol, soll nur deswegen erwähnt werden, weil diese Verbindungin einer großen klinischen Studie zur Herzinsuffizienztherapie(BEST) als einziger Beta-Blocker bislang kein günstiges Er-gebnis erzielen konnte. Dieser Beta-Blocker hat aber ebenauch eine ISA, senkt daher die Herzfrequenz nicht ausgiebigund belegt eindrücklich das Konzept der Bedeutung derHerzfrequenz in der Prognose und Therapie von Herz-Kreis-lauf-Erkrankungen.

In Abbildung 1 sind die Numbers-needed-to-treat, also diePatientenzahlen, die behandelt werden müssen, um einen To-desfall zu verhindern, für die Mortalitätsstudien der Beta-Blocker bei Herzinsuffizienz zusammengestellt.

Leider haben die Beta-Blocker als Gruppe eine Reihe vonNebenwirkungen, die im wesentlichen Einschränkungen derLebensqualität bedeuten. Hierbei gibt es neben kardialen Ne-benwirkungen die Auslösung von Depressionen, von kaltenExtremitäten und bei Männern Potenzstörungen. Letztere wer-den aber in ihrer realen Bedeutung überschätzt, denn häufigist erst die Kenntnis der Substanzgruppe und der potentiellenNebenwirkungen eine Scheinerklärung für eine vorbestehen-de erektile Dysfunktion. Andererseits läßt sich durch kürzer-wirkende Substanzen eine Reduktion der peripheren beta-blok-kierenden Aktivität am Abend erzielen und so eine Besserungbewirken. Auch scheinen nach den Verträglichkeitsdaten in denHerzinsuffizienzstudien die Nebenwirkungen des Carvedilolvermutlich aufgrund der zusätzlichen Alpha-Blockade geringerals bei den anderen Beta-Blockern (Abbildung 2).

Insgesamt kommen für eine Beta-Blockertherapie bei Herz-insuffizienz durchschnittlich 85 % der Patienten in Frage (Ab-bildung 3), wobei der Anteil im Alter abnimmt [8]. Dies liegtdaran, daß kardiale Kontraindikationen, wie Reizbildungs-und Reizleitungstörungen, im Alter häufiger werden, geradebei der Zielgruppe der Hypertoniker. Außerdem ist eineBradykardisierung bei älteren Patienten durch Beta-Blockerwegen des dann größeren Schlagvolumens und Anstiegs dessystolischen Drucks (Verlust der Windkesselfunktion) eherungünstig.

Andererseits sind frühere Kontraindika-tionen angesichts der hervorragenden Ef-fektivität der Beta-Blocker heute geradezuzu Indikationen geworden. Dies trifft vor al-lem auf die oben genannten ErkrankungenDiabetes mellitus und chronisch obstruktiveLungenerkrankung zu; in diesen Situatio-nen ist der Einsatz von Beta-Blockern häu-fig wichtig, da die Diabetiker nach den mei-sten großen Mortalitätsstudien besondersausgiebig vom Beta-Blocker profitieren unddie COPD-Patienten durch die kardialeKomorbidität (Raucher!) ideale Beta-Blok-ker-Kandidaten sind.

Daß diese Einschätzung richtig ist, wirddurch die Beobachtung der Unverträglich-

Abbildung 3: Häufigkeit von Unverträglichkeiten der Beta-Blockertherapie bei ver-schiedenen Begleiterkrankungen, nach [9]

Abbildung 1: Numbers-needed-to-treat für die Mortalitätsstudien zur Beta-Blocker-therapie bei Herzinsuffizienz; nach [8]

Abbildung 2: Abbruchraten in den unterschiedlichen Beta-Blockerstudien bei Herzinsuffizienz. COPERNICUS,N Engl J Med 2001; 344: 1651–8; US-Carvedilol, N Engl J Med 1996; 334: 1349–55; MERIT-HF, JAMA 2000;283: 1295–302; CIBIS-II 1999; 353: 9–13

J KARDIOL 2003; 10 (Suppl A)

Sind alle Beta-Blocker gleich?

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keitshäufigkeit bei herzinsuffizienten Patienten unter Beta-Blockertherapie deutlich: Die durchschnittliche Unverträg-lichkeitshäufigkeit lag bei 15 % und war bei Diabetes mellitusund chronisch obstruktiver Lungenerkrankung nicht erhöht[8]!

Tabelle 1 zeigt die pharmakologischen Unterschiede der inder Herzinsuffizienztherapie eingesetzten Beta-Blocker.

����� Fazit

Die Beta-Blocker auf dem Markt sind nicht gleich, und Ergeb-nisse für eine Substanz lassen sich nur unter Vorbehalt verall-gemeinern, wenn man die großen Substanzunterschiede gera-de bei den Beta-Blockern sieht. Wichtige Unterschiede derVerträglichkeit und damit Therapiemöglichkeiten gerade beider Herzinsuffizienz, aber auch Komplikationen und Begleit-

Tabelle 1: Pharmakologische Unterschiede zwischen verschie-denen betablockierenden Wirkstoffen

βββββ1- βββββ

2- ααααα

1-Blockade Antioxidative

Blockade Blockade (vasodilat.) Effekte

Metoprolol +++ – – –Bisoprolol +++ – – –Atenolol +++ – – –Carvedilol +++ +++ ++ ++

Literatur

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erkrankungen kardiovaskulärer Krankheiten belegen dies undsollten Anlaß einer Differentialtherapie sein. Hier haben z. B.die vasodilatierenden Eigenschaften von Carvedilol, insbe-sondere bei schon vorbestehender metabolischer Störung, pAVKoder renaler Funktionseinschränkung, sicher differentialthe-rapeutische Bedeutung, wie auch die etwas weniger blut-drucksenkenden Effekte reiner Beta-Blocker bei hypoten-siven Patienten mit Herzinsuffizienz.

with mild to moderate essential hyperten-sion and dyslipidaemia. Eur J ClinPharmacol 1993; 45: 95–100.6. Jacob S, Balletshofer B, Henriksen EJ,Volk A, Mehnert B, Loblein K, Haring HU,Rett K. Beta-blocking agents in patientswith insulin resistance: effects ofvasodilating beta-blockers. Blood Press1999; 8: 261–8.7. Bristow M, Gilbert EM, Abraham WT,Adams KF, Fowler MB, Hershberger RE,Kubo SH, Narahava KA, Ingernoll H, KrugerS, Young S, Shusterman N. Carvedilol pro-duces dose related improvements in leftventricular function and survival in patientswith chronic heart failure. Circulation 1996,94: 2807–16.8. Böhm M. Therapiehandbuch Carvedilol.Thieme, Stuttgart, 2001; 114.9. Krum H, Ninio D, MacDonald P. Baselinepredictors of tolerability to carvedilol in pa-tients with chronic heart failure. Heart 2000;84: 615–9.

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Blutdruck-kategorie systolischer BlutdruckmmHg

diastolischer BlutdruckmmHg

Normal < 120 und < 80Erhöht 120–129 und < 80

HypertonieHypertonie Stadium 1 130–139 oder 80–89Hypertonie Stadium 2 > 140 oder > 90