Síndrome de CushingSíndrome de Cushing

Dra . Dra . Laura Luna VictorioLaura Luna Victorio..Médico EndocrinólogoMédico Endocrinólogo

Hosp. Nac. G. Almenara I.Hosp. Nac. G. Almenara I.

DefiniciónDefinición

El Síndrome de El Síndrome de CushingCushing es un es un conjunto de manifestaciones conjunto de manifestaciones clínicas producidas como clínicas producidas como consecuencia de la exposición consecuencia de la exposición prolongada y elevada a cantidades prolongada y elevada a cantidades excesivas de corticoides.excesivas de corticoides.

Mecanismo de acción del cortisol

• El cortisol entra a la célula blanco por difusión y se une a su receptor

• Uniéndose a sitios específicos en el DNA Produciendo un aumento en la síntesis de RNA y de proteínas de acuerdo al tipo de célula blanco.

• Así las acciones fisiológicas de los glucocorticoides incluyen regulación de la síntesis proteica, metabolismo de proteínas, carbohidratos, lípidos y ácidos nucleicos

Fisiopatología del CushingFisiopatología del Cushing Aumento de laAumento de la neoglucogénesis neoglucogénesis y y

resistencia a la insulina; esto puede llevar resistencia a la insulina; esto puede llevar a la a la DM 2DM 2

Aumento del Aumento del catabolismo proteicocatabolismo proteico; esto ; esto puede llevar a la emaciación, osteoporosis puede llevar a la emaciación, osteoporosis y adelgazamiento de la piel. y adelgazamiento de la piel.

Aumento y redistribución de la Aumento y redistribución de la grasa grasa corporalcorporal: se produce una obesidad de : se produce una obesidad de predominio central, facie de luna, acúmulo predominio central, facie de luna, acúmulo dorsal de grasa, manteniendo dorsal de grasa, manteniendo extremidades relativamente delgadas. extremidades relativamente delgadas.

Involución del Involución del tejido linfáticotejido linfático y y disminución de la respuesta inflamatoria: disminución de la respuesta inflamatoria: se produce una disminución de la se produce una disminución de la inmunidad celular y humoral con lo que inmunidad celular y humoral con lo que aumenta la susceptibilidad a infecciones. aumenta la susceptibilidad a infecciones.

Fisiopatología del CushingFisiopatología del Cushing Aumento de la secreción de Aumento de la secreción de ácido por el ácido por el

estómagoestómago lo que lleva a una lo que lleva a una predisposición de úlcera gastroduodenal. predisposición de úlcera gastroduodenal.

Retención de Retención de sodio y redistribución de sodio y redistribución de los fluidoslos fluidos corporales lo que produce corporales lo que produce edema e hipertensión arterial.edema e hipertensión arterial.

Función gonadalFunción gonadal: los glucocorticoides : los glucocorticoides afectan la secreción de gonadotrofinas. En afectan la secreción de gonadotrofinas. En loslos hombres hombres disminuye la concentración disminuye la concentración de testosterona. En lasde testosterona. En las mujeres mujeres, suprime , suprime la respuesta de LH al GnRH, lo que lleva a la respuesta de LH al GnRH, lo que lleva a una supresión de la secreción de una supresión de la secreción de estrógenos y progestinas, con anovulación estrógenos y progestinas, con anovulación y amenorrea. y amenorrea.

CausasCausas Enfermedad de CushingEnfermedad de Cushing (70%) (70%):: Tumor hipofisiario (microadenoma) hiperproductor de ACTH (40-Tumor hipofisiario (microadenoma) hiperproductor de ACTH (40-

70 picogr). Hay aumento en el cortisol plasmático y crecimiento 70 picogr). Hay aumento en el cortisol plasmático y crecimiento de ambas glándulasde ambas glándulas SR SR. Se da más frecuentemente en la mujer. . Se da más frecuentemente en la mujer.

Adenoma suprarrenalAdenoma suprarrenal (20%) (20%): : La mayoría son tumores benignos de la glándula, es La mayoría son tumores benignos de la glándula, es

independiente de la secreción de ACTH, con Cortisol sérico independiente de la secreción de ACTH, con Cortisol sérico elevado y crecimiento glandular unilateral. Otras causas menos elevado y crecimiento glandular unilateral. Otras causas menos frecuentes son : hiperplasia nodular bilateral o Ca. Que se frecuentes son : hiperplasia nodular bilateral o Ca. Que se acompañan más de hirsutismo y virilización. acompañan más de hirsutismo y virilización.

Síndrome de producción ectópica de ACTHSíndrome de producción ectópica de ACTH (10%) (10%):: Producido como parte de un fenómeno paraneoplásico, Producido como parte de un fenómeno paraneoplásico,

fundamentalmente, en Ca de células pequeñas y Carcinoide. fundamentalmente, en Ca de células pequeñas y Carcinoide. Hay gran producción de ACTH (1000-1500 picogr) con discreta Hay gran producción de ACTH (1000-1500 picogr) con discreta elevación del cortisol y crecimiento bilateral. Hay gran elevación del cortisol y crecimiento bilateral. Hay gran hiperpigmentación e hipokalemia (por producción de hiperpigmentación e hipokalemia (por producción de dehidroxicorticosterona) dehidroxicorticosterona)

Administración Administración exógena de corticoidesexógena de corticoides

CARACTERISTICAS CLINICAS DEL SD DE CUSHING (%)

*Generales: Obesidad --> 90% HTA --> 85%*Dérmicas: Plétora 70% Hirsutismo 75% Estrías 50% Acné 35% Moretones 35%

*Musculo Esqueleticas

Osteopenia 80%

Debilidad 75%

*Neuropsiquiatricas: (85%)* Labilidad emocional* Euforia* Depresión* Psicosis*Disfunción Gonadal* Transtornos Menstruales 70%* Impotencia, disminución de la líbido 85%*Metabólicas

Intolerancia a la Glucosa 75% Diabetes 20% Hiperlipidemia 70% Poliuria 30% Cálculos Renales 15%

Cuadro clínicoCuadro clínico obesidad de predominio obesidad de predominio

central, con extremidades central, con extremidades delgadas delgadas

cara de luna pletóriica cara de luna pletóriica Cuello de búfalo, cojinetes Cuello de búfalo, cojinetes

grasos supraclaviculares grasos supraclaviculares oligo o amenorrea,oligo o amenorrea, impotencia masculina impotencia masculina debilidad debilidad cefalea cefalea HTA HTA Acné e infecciones Acné e infecciones

superficiales de la piel superficiales de la piel Sed y poliuria con o sin Sed y poliuria con o sin

glucosuria glucosuria Cálculos renales Cálculos renales Glaucoma Glaucoma Estrías vinosas (abdomen, Estrías vinosas (abdomen,

muslos, mamas) muslos, mamas)

Alteraciones de la coagulación Alteraciones de la coagulación (equímosis) (equímosis)

Retraso en la cicatrización de Retraso en la cicatrización de heridas heridas

Cuadros psíquicos: labilidad Cuadros psíquicos: labilidad emocional, psicosis emocional, psicosis

Propensión a infecciones por Propensión a infecciones por inmunosupresión inmunosupresión

osteoporosis principalmente osteoporosis principalmente axialaxial

necrosis aséptica de la necrosis aséptica de la cabeza femoral cabeza femoral

gastrtitis y úlceras gastrtitis y úlceras cataratas subcapsularescataratas subcapsulares miopatía esteroidalmiopatía esteroidal enfermedades de enfermedades de

inmunodeprimidos (TBC pe)inmunodeprimidos (TBC pe)

HALLAZGOS LABORATORIALES NO HALLAZGOS LABORATORIALES NO ENDOCRINOSENDOCRINOS

HematologíaHematología– Hb., Hcto, eritrocitos Hb., Hcto, eritrocitos

aum.Policitemia(rara), leucocitos, aum.Policitemia(rara), leucocitos, linfopenia, recuento bajo de eosinófilos.linfopenia, recuento bajo de eosinófilos.( <100/uL)( <100/uL)

BioquímicaBioquímica– Intolerancia a la glucosaIntolerancia a la glucosa

Insulino resistencia debido al exceso de Insulino resistencia debido al exceso de glucocorticoides.glucocorticoides.

– Disturbios electrolíticosDisturbios electrolíticos Hipocalemia e hipernatremia( mineralocorticoide)Hipocalemia e hipernatremia( mineralocorticoide) Alcalosis metabolicaAlcalosis metabolica Hipokalemia si UFC > 1500 mcg/24 hrs Hipokalemia si UFC > 1500 mcg/24 hrs

(ectopico,caarcinoma suprarenal)(ectopico,caarcinoma suprarenal) 40% hipercalciuria40% hipercalciuria Hiperglucemia >% postprandialHiperglucemia >% postprandial

ENFERMEDAD DE CUSHINGENFERMEDAD DE CUSHING

Predominancia en MujeresPredominancia en Mujeres Gralmente inicio 20 - 40 añosGralmente inicio 20 - 40 años Progreso lento (años)Progreso lento (años) Alcalosis e hiperpigmentacion (raros)Alcalosis e hiperpigmentacion (raros) Androgénicos (acne e hirsutismo9Androgénicos (acne e hirsutismo9 Sec. Cortisol y andrógenos solo Sec. Cortisol y andrógenos solo

MODERADAMENTE aumentada.MODERADAMENTE aumentada.

SD. ACTH ECTOPICA (carcinoma)SD. ACTH ECTOPICA (carcinoma)

Predominantemente en varonesPredominantemente en varones Incidencia 40-60 añosIncidencia 40-60 años Manif: Debilidad, HTA, Intol GlucosaManif: Debilidad, HTA, Intol Glucosa Gralmente. Se puede encontrar tumor Gralmente. Se puede encontrar tumor

1°1° RARO: hiperpigm. hipoK, Alcalosis, RARO: hiperpigm. hipoK, Alcalosis,

anemia Perd. Pesoanemia Perd. Peso Hipercortisolismo INICIO RAPIDOHipercortisolismo INICIO RAPIDO Hipersecresión INTENSA niveles elev.Hipersecresión INTENSA niveles elev.

Sd. ACTH ECTOPICA (t. Sd. ACTH ECTOPICA (t. Benigno)Benigno)

+ Carcinoides Bronquiales+ Carcinoides Bronquiales Progresion mas lentaProgresion mas lenta tumor no aparentetumor no aparente Cuadro enf.cushingCuadro enf.cushing Aveces hiperpig, alcalosis, hipoK, Aveces hiperpig, alcalosis, hipoK,

anemiaanemia

ADENOMAS SUPRARENALESADENOMAS SUPRARENALES

Exceso de glucocorticoidesExceso de glucocorticoides Ausentes efectos androgenicosAusentes efectos androgenicos Inicio gradualInicio gradual Hipercortisolismo leve-mod.Hipercortisolismo leve-mod. 17 cetosteroides urinarios y 17 cetosteroides urinarios y

androgenos plasmaticos (N o dsm)androgenos plasmaticos (N o dsm)

CARCINOMA SUPRARENALESCARCINOMA SUPRARENALES

Inicio RápidoInicio Rápido Exeso GLcc, andrógenos, Exeso GLcc, andrógenos,

mineralocorticoidesmineralocorticoides Rápidamente progresivosRápidamente progresivos HipoK, dolor abdominal, masas HipoK, dolor abdominal, masas

palpablespalpables Mts. Hepáticas y pulmonaresMts. Hepáticas y pulmonares

TEST DE SCREENING 1º LINEATEST DE SCREENING 1º LINEA EXCRECIÓN URINARIA DIARIA DE CORTISOL:EXCRECIÓN URINARIA DIARIA DE CORTISOL:

– Excreción de cortisol en 24 horas es el más directo y Excreción de cortisol en 24 horas es el más directo y fiable índice práctico de secreción de cortisolfiable índice práctico de secreción de cortisol

– Nos da la expresión del cortisol plasmático libre Nos da la expresión del cortisol plasmático libre durante el diadurante el dia

– Hasta 3 veces si dudaHasta 3 veces si duda– Evaluar funcion renal Dep creatinina < 30 ml/min Evaluar funcion renal Dep creatinina < 30 ml/min

(enmascara)(enmascara)– 3-4 veces limite normal de dx. sd cushing3-4 veces limite normal de dx. sd cushing– 1-3 veces Pseudo o cushing1-3 veces Pseudo o cushing

EXCRECIÓN URINARIA DIARIA DE EXCRECIÓN URINARIA DIARIA DE CORTISOLCORTISOL

Valores Normales sonValores Normales son::

Si excreción elevadaSi excreción elevada : :

Síndrome de CushingSíndrome de Cushing, , Pseudo CushingPseudo Cushing,, Stress Mayor Stress Mayor ( trauma, infecciones, depre, alcoholism)( trauma, infecciones, depre, alcoholism), , Sec.cortisol Sec.cortisol no aum. en obesidadno aum. en obesidad

Sustancias que pueden interferir: Carbamazepina y digoxina Sustancias que pueden interferir: Carbamazepina y digoxina (falsa elevacion)(falsa elevacion)

80 – 100 ug / 24 hrs. (250 – 275 nmol/ 24hrs)

TEST DE SUPRESION CON BAJAS TEST DE SUPRESION CON BAJAS DOSIS DE DEXAMETASONADOSIS DE DEXAMETASONA

TEST DE SUPRESION CON 1 mg DE TEST DE SUPRESION CON 1 mg DE DEXAMETASONADEXAMETASONA

Especificidad : 87.5%Especificidad : 87.5%

Sensibilidad: 95 – 97%Sensibilidad: 95 – 97%Consumo VO. 1 mg Dexametasona entre las 11:00 y Consumo VO. 1 mg Dexametasona entre las 11:00 y 12:00 pm 12:00 pm

Medicion de cortisol plasmatico entre 8:00 y 9:00 amMedicion de cortisol plasmatico entre 8:00 y 9:00 am

Niveles < 1.8 ug/dl (50 nmol/l) Niveles < 1.8 ug/dl (50 nmol/l)

Limitado en pacientes con aumento de CBG, enf. Aguda Limitado en pacientes con aumento de CBG, enf. Aguda y cronica o pseudocushingy cronica o pseudocushing

SCREENING PARA EL SÍNDROME SCREENING PARA EL SÍNDROME DE CUSHINGDE CUSHING

Test de Dosaje Nocturno de Test de Dosaje Nocturno de Cortisol en SalivaCortisol en Saliva

– Emergiendo como el test mas sensible Emergiendo como el test mas sensible para SCpara SC

– Cortisol elevado entre las 11:00 y 12:00 Cortisol elevado entre las 11:00 y 12:00 pm. pm. (normal < 4.2nmol/L) anormalidad (normal < 4.2nmol/L) anormalidad pac con desorden SCpac con desorden SC

– Sensitividad 93..100% Sensitividad 93..100% – Facil de conservarFacil de conservar– Tubos especiales.Tubos especiales.

Causas de Pseudocushing

• Alcoholismo crónico que tienen hipercortisolismo • Depresión mayor también cursa con hipercortisolismo. • Obesidad mórbida, tiene Nuggent positivo, cortisol urinario normal • R familiar a Cortisol, con hiperandrogenización, HTA e hipercortisolismo. • Medicamentos: Fenitoina, fenobarbital, pirimidona, tto anticonceptivo oral.• Embarazo: aumenta el cortisol urinario • SOP

TEST DE SUPRESION CON BAJAS TEST DE SUPRESION CON BAJAS DOSIS DE DEXAMETASONADOSIS DE DEXAMETASONA

TEST DE SUPRESION CON 2 mg DE DEXAMETASONATEST DE SUPRESION CON 2 mg DE DEXAMETASONA

0,5 mg de dexametasona vo c/6 hrs 0,5 mg de dexametasona vo c/6 hrs por dos días (8 dosis):por dos días (8 dosis):– Orina de 24 horas (06Orina de 24 horas (06::00) el día 1 y 300) el día 1 y 3

dosando 17 OHCS o UFC.dosando 17 OHCS o UFC.– Medir cortisol sérico de 9am ( días 3 y 4 )Medir cortisol sérico de 9am ( días 3 y 4 )– Sensibilidad y especificidad de 95Sensibilidad y especificidad de 95

SCREENING PARA EL SÍNDROME SCREENING PARA EL SÍNDROME DE CUSHINGDE CUSHING

InterpretaciónInterpretación– Respuesta normal: 17 OHCS < 3mg/24hRespuesta normal: 17 OHCS < 3mg/24h

el día 3 del test, o cortisol sérico < 1.8 ug/dlel día 3 del test, o cortisol sérico < 1.8 ug/dl– El día 4 del test o UFC <10% de los niveles El día 4 del test o UFC <10% de los niveles

basalesbasales– Una respuesta normal excluye virtualmente Una respuesta normal excluye virtualmente

el diagnóstico de síndrome de Cushingel diagnóstico de síndrome de Cushing– Diagnóstico de Síndrome de Cushing:Diagnóstico de Síndrome de Cushing:

17 OHCS urinarios >3mg /24 horas o cortisol sérico >1.8 17 OHCS urinarios >3mg /24 horas o cortisol sérico >1.8 Ug/dl o UFC >10% respecto de los niveles basalesUg/dl o UFC >10% respecto de los niveles basales

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL SÍNDROME DE CUSHINGSÍNDROME DE CUSHING

ACTH dependienteACTH dependiente : :

Enfermedad de Cushing o ACTH Enfermedad de Cushing o ACTH ectópica ectópica

ACTH independiente :ACTH independiente :

Enfermedad Adrenal PrimariaEnfermedad Adrenal Primaria

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL SÍNDROME DE CUSHINGSÍNDROME DE CUSHING

Test de Supresión con alta dosis Test de Supresión con alta dosis de Dexametasonade Dexametasona– Ayuda a distinguir Enfermedad de Cushing,Ayuda a distinguir Enfermedad de Cushing,– 2mg cada 6 horas por 2 días, medir corisol 2mg cada 6 horas por 2 días, medir corisol

plasmatico basal y al tercer día, si:plasmatico basal y al tercer día, si: Cortisol sérico se suprime en 50% respecto al Cortisol sérico se suprime en 50% respecto al

basal ybasal y

ACTH en muestra basal elevada o normal ACTH en muestra basal elevada o normal alta, entonces esalta, entonces es

SC DEPENDIENTE DE ACTHSC DEPENDIENTE DE ACTH (Enfermedad de (Enfermedad de Cushing o Ectópico)Cushing o Ectópico)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL SÍNDROME DE CUSHINGSÍNDROME DE CUSHING

Test de Supresión con alta dosis Test de Supresión con alta dosis de Dexametasonade Dexametasona Cont Cont: :

Cuando Dexa suprime el cortisol Cuando Dexa suprime el cortisol (ACTH Dependiente)(ACTH Dependiente)::

a)Enfermedad de Cushing (adenoma a)Enfermedad de Cushing (adenoma pituitario) opituitario) o

b) ACTH ectópico (ACTH > 200 ng/L)b) ACTH ectópico (ACTH > 200 ng/L)

Cuando Dexa NO suprime el cortisol Cuando Dexa NO suprime el cortisol (ACTH Independiente)(ACTH Independiente)::

Carcinoma adrenal o adenoma -Carcinoma adrenal o adenoma - Cortisol no se suprime y ACTH se halla suprimido.Cortisol no se suprime y ACTH se halla suprimido.

ORIGEN DE ACTH:ECTÓPICA O HIPOFISIARIA

Test de Estimulación con CRHTest de Estimulación con CRH Fundamento: Tumores Hipofisiarios secretores de Fundamento: Tumores Hipofisiarios secretores de ACTH usualmente tienen receptores para CRH, a ACTH usualmente tienen receptores para CRH, a diferencia de los tumores no hipofisiarios secretores diferencia de los tumores no hipofisiarios secretores de ACTH.de ACTH. Estudios retrospectivos muestran que un Estudios retrospectivos muestran que un incremento de más del 35% en los niveles basales incremento de más del 35% en los niveles basales de ACTH tras administrar CRH sugiere fuente de ACTH tras administrar CRH sugiere fuente hipofisiaria de ACTH.hipofisiaria de ACTH. Sensibilidad: 93%; Especificidad: 100% para Sensibilidad: 93%; Especificidad: 100% para Enf. Cushing.Enf. Cushing.

Cateterismo de senos Cateterismo de senos petrosospetrosos

DDefinir la fuente de ACTH cuando los efinir la fuente de ACTH cuando los estudios radiológicos no demuestran estudios radiológicos no demuestran claramente la presencia de un adenoma claramente la presencia de un adenoma pituitario.pituitario.

Permite predecir con exactitud la Permite predecir con exactitud la localización de la hipersecreción de ACTH.localización de la hipersecreción de ACTH.(lateralización).(lateralización).

Síndrome de CushingSíndrome de Cushing

TratamientoTratamiento

QuirurgicoQuirurgico

OctreotideOctreotide

Sind. Cushing por ACTH ectópico por carcinoma de células pequeñas de pulmón

ACTH ectópico por tumor mediastinalantes

ACTH ectópico por tumor mediastinal

después

Sindrome de NelsonSindrome de Nelson

GraciasGracias

GraciasGraciasGraciasGracias