SINDROME DE CUSHING ECTÓPICO NO

LOCALIZADO

Natalia Fernández Romero 21 Febrero 2008

Varón de 30 años

Natural de San Sebastián. No AMC. Exfumador de 5 cigarrillos/día. Bebedor ocasional los fines de semana. Antecedentes familiares: un hermano con

Linfoma no Hodgkin tipo Burkitt a los 17 años.

HISTORIA DE LA ENFERMEDAD ACTUAL

Febrero-Junio 2006: - Edemas palpebrales y supraclaviculares, aumento del perímetro

abdominal y astenia.- TA: 150-130/80-100- Pruebas complementarias normales salvo:

Bilirrubina 2 mg/dl y K 3.3-2.2 mEq/l- Infección dérmica por Micobacterium Marinum en brazo

izquierdo en Mayo 2006.

Junio 2006:Analítica de consultas de Medicina Interna: Cortisol: 43 µg/dl (5-20) ACTH: 117 pg/ml (9-54)

Ingreso en Endocrino (Hospital de Donosti)

EF: TA 130/80Piel morena, facies redondeada y congestiva, depósito graso supraclavicular. No obesidad troncular, no hematomas ni estrías, no aumento del vello, no bocio.

EC: Analítica hormonas- FSH 2.2 U/l, LH 1.5 U/l, B-estradiol 13.1 pg/ml- Testosterona 1.81 ng/ml, DHEA-S 5.6 µg/dl (1.6-4.5)- Prolactina 8.7 ng/ml, 17OH Prog 1.2 ng/ml- GH 0.2 ng/ml, IgF1 104 ng/ml (139-420)

Cromogranina A: 105 ng/ml (19.4-98.1)

Marcadores tumorales: Enolasa neuroespecífica 4.1ng/ml (0-12.5)

Despistaje del Síndrome de Cushing.

CLU basal: 2.537 µg/24h (20-90) (1ª) , 3.244 µg/24h (2ª)

Ritmo de cortisol y de ACTH:

136.6152.5165.2130.8 pg/ml

ACTH

26.944.545.741 µg/dlCortisol

24h20h14h8h

Pruebas dinámicas:

Supresión débil (2mg de DXT, 2 días):- CLU: 4480 µg/24h - Cortisol: 46.8 µg/dl- ACTH: 134.7 pg/dlSupresión fuerte (8mg de DXT, 2 días):- CLU: 1879 µg/24h - Cortisol: 32.1 µg/dl- ACTH: 117.8 pg/dl

Diagnóstico de localizaciónRX Tórax: normal.TC cérvico/tx/abd/pelv: normal.RMN cerebral: normal.RMN silla turca: normal.Gammagrafía octeótrido (junio 06): reparto del

radiofármaco dentro de la variabilidad fisiológica.Gammagrafía con MIBI (junio 06): normal.Broncoscopia: normal.Citología bronquial: negativa para células malignas.Gastroscopia: normal.Biopsia cutánea brazo izq: Mycobacterium Marinum

Cateterización senos petrosos:

- Relación senos/periferia basal: 1.22- Relación tras estímulo: 1.31

179.2139.3165.8163.9169.5177.1ACTH seno dch.

223.3100.5183.9186.4174.4212ACTH seno izq.

153.6154.5151.8151.3151.5148.2 pg/dl

ACTH periferica

15’10’5’2’0- 10’

Juicio clínico:Síndrome de Cushing ACTH dependiente de origen

ectópico sin evidencias de la localización del tumor primario.

Tratamiento:Panfungol 200 mg/8hBoik/12hCozaar plus

Julio 06-Agosto 07Revisiones periódicas:

Analíticas:- K: normal.- CLU: 13.5 hasta 1.125 µg/24h- Cortisol: 11.8 hasta 38.5 µg/dl- ACTH: 131.9 hasta 154.8 pg/dl- Cromogranina A: 134.8 ng/mlTC abdomino-pélvico (en 3 ocasiones):

normal.PET: distribución del trazador de características

normales.

Septiembre 2007Ingreso en Endocrino (HCSC)

EF: TA 130/80Edemas periorbitarios, ictericia conjuntival, acné facial,

rubefacción malar, mínima giba cervical, grasa supraclavicular, debilidad muscular proximal.

EC: Analítica- K: 3.6 mEq/l - Bilirrubina tot 2.4 mg/dl- Cortisol: 37 µg/dl - ACTH: 183.5 pg/ml- Cromogranina A: 5 nmol/l (<4)

Ecoendoscopia:Páncreas dentro de límites normales sin lesiones que sugieran tumor neuroendocrino. Glándula suprarrenal izquierda con aumento de tamaño, sin lesiones nodulares. Vesícula biliar con cálculos de colesterol.

TC multicorte alta resolución: Aumento del tamaño bilateral, uniforme y simétrico de

ambas adrenales. No se identifican adenopatías axilares, mediastínicas o intraabdominales de tamaño significativo. No existen nódulos ni infiltrados pulmonares. No lesiones focales hepáticas. Páncreas, bazo, ambos riñones, vesícula y vía biliar sin alteraciones.

Gammagrafía SPECT-TC con Octeótrido:

Secreción de ACTH ectópica: Tumor carcinoide bronquial

RMN Tórax:

Juicio clínico:

* Tumor carcinoide bronquial LID* Síndrome de Cushing ACTH dependiente

de origen ectópico.

Tratamiento: Quirúrgico.

Toracotomía post-lat derecha. Resección del LID

Gradiente en la [ACTH] pre y post resección tumoral.

40.5 97.2Vena pulmonar inferior/Aurícula izquierda

— 73.3Arteria pulmonar inferior

35.6 63.9Vena periférica

Post-resección Pre-resección ACTH

Anatomía patológica: Nódulo pulmonar en LID que corresponde a proliferación neoplásica cuyas células expresan fuertemente cromogranina, sinaptofisina y ACTH. Adyacente al nódulo principal se observan pequeños grupos nodulares y lineales con la misma expresión inmunohistoquímica que no se observan en áreas alejadas del tumor.Bordes de resección libres. Ganglios remitidos, libres de tumor.

Sinaptofisina ACTH

Evolución:

Analítica postcirugía: K 3.4 mEq/lTratamiento al alta: Hidroaltesona ½-½-½,

Boik

Revisiones: 1ª 18/10/07:- K: normal - ACTH: 24 pg/ml - Cortisol: 4.9 µg/dl

2ª 21/11/07:

- Presenta dolor lumbar intenso, MEG, palidez, sudoración.- TA: 80/40- SO: Microhematuria - Eco Abdomen: cálculo ureteral derecho.- ACTH: 171 pg/ml. - Cortisol: 19.1 µg/dl. - Cromogranina A: 120 nmol/l

Posibilidades:1ª: Aumento fisiológico de la ACTH y Cortisol durante una

situación de estrés e hipotensión.

2ª: NO esta curado: Tumorlets Pulmonares Los tumorlets pulmonares y los tumores carcinoides bronquiales derivan de las mismas

células (células de kulchitsky) pero se consideran entidades diferentes ya que los carcinoides bronquiales suelen ser nódulos solitarios > 0.5 cm y de localización central mientras que los tumorlets pulmonares, son múltiples, pequeños y periféricos

Revisión de la AP: Nódulo pulmonar > 1cm que corresponde a proliferación neoplásica

cuyas células expresan fuertemente cromogranina, sinaptofisina y ACTH. Adyacente al nódulo principal se observan pequeños grupos nodulares y lineales con la misma expresión inmunohistoquímica, que no se observan en tejido pulmonar sano de áreas alejadas del tumor. Bordes de resección libres.

Sinaptofisina ACTH

Diciembre 2007: Muy buen estado general. Tto: hidroaltresona ½ -0-0 Analítica hormonal:- ACTH: 17 pg/ml- Cortisol: 5 µg/ml - CLU: 28 µg/24h- Cromogranina A: 2.5 nmol/l

Estudio de la mutación en el gen que codifica la MENINA (11q13):

Negativo

SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.Varios tumores, benignos y malignos se han asociado con la secreción ectópica de ACTH.

Los criterios clínicos para sospechar su diagnóstico son:- Síntomas y signos de Síndrome de Cushing.- Altos niveles de cortisol en plasma y orina.- Alta concentración de ACTH en plasma- Ausencia de otras causas conocidas de Sd. Cushing: TUMORES

HIPOFISARIOS.(no supresión con el test fuerte de dexametasona y relación [ACTH]vp/sp < 2 en el cateterismo de los senos petrosos)

El diagnóstico definitivo requiere 1 o más de estos criterios y además:13. Resolución del cuadro después de la resección del tumor secretor de

ACTH.14. Demostración de un gradiente arteriovenoso en la [ACTH] a través del

tumor durante la cateterización.15. Demostración in vitro de ACTH (inmunohistoquímica o RNAm) en el

tejido tumoral16. Demostración de la secreción de ACTH por parte de las celulas

tumorales.

DISTRIBUCIÓN DE LAS NEOPLASIAS CON SECRECCIÓN ECTÓPICA DE ACTH

106TOTAL

17TUMOR NO ENCONTRADO

9OTRAS NEOPLASIAS

1CORCINOIDE GI DISEMINADO

3FEOCROMOCITOMA

5CARCINOIDE TIMICO

7TUMOR NEUROEND. DISEMINADO

9CA. MEDULAR TIROIDES

12CELULAS PEQUEÑAS PULMÓN

17TUMOR ISLOTES PANCREÁTICOS

26CARCINOIDE BRONQUIAL

Nº DE PACIENTES

TUMOR

Clínica Mayo 1956-1998

15TOTAL

1FEOCROMOCITOMA

1CA. COLON

1 CA. PANCREÁTICO

1MESOTELIOMA

1CARCINOIDE DISEMINADO

1CARCINOIDE TIMICO

3CARCINOIDE PANCREATICO

3 CA. MEDULAR TIROIDES

6CELULAS PEQUEÑAS PULMON

13CARCNOIDE BRONQUIAL

Nº PACIENTES TUMOR

St. Bartholomew’s hospital

1969-2001

Diagnóstico:

Estos tumores adquieren la habilidad de secretar ACTH en diversas etapas de la enfermedad.

A veces el tumor se disemina muchos años antes del desarrollo del Sd. Cushing, mientras que si la producción de ACTH aparece temprano en el curso de la enfermedad, puede escapar de localización del tumor durante años

El diagnóstico del tumor puede preceder o seguir al diagnóstico del Sd. Cushing varios años

Localización del tumor

1. Cateterismo senos petrosos antes y después de CRH: [ACTH]vp/sp <2 (pre-estímulo) <3 (post): Exclusión de tumor

hipofisario secretor.

2. TC y RMN (T1 y T2).

3. Gammagrafías con octreótrido (In-111 octeótrido/penteotrido) o con MIBG

4. PET C-11 5 hidroxitriptófano (sólo en Uppsala, Sweden) En pacientes con evidencia bioquímica de un tumor endocrino o una recurrencia, con

imágenes negativas. Detecta lesiones de tamaño 0.5-1.5 cm.

Tratamiento: El tratamiento definitivo es la resección completa de la neoplasia ,

que no siempre puede realizarse.

La QT teóricamente puede curar la secreción ectópica de ACTH asociada a un Oat Cell. Otros tumores tienen una respuesta minima a la QT debido al lento crecimiento de la neoplasia.

Los tratamientos sobre las adrenales (cirugía y fármacos) son necesarios cuando la causa de la secreción de ACTH no puede ser encontrada o tratada.

La adrenalectomía bilateral (sobre todo laparoscópica) es el tratamiento más eficaz y definitivo para el Sd. Cushing causado por tumores ocultos o diseminados.

Clínica Mayo 1956-1998

106 pacientes con Sd. Cushing, ACTH ectópico (AE) , adrenalectomía bilateral

A: 28 dx definitivo de AE

B: 51 alta probabilidad de AE

A1: 10 inmunihistoquimica + para ACTH neo no hipofisaria.

A2: 7 Sd. Cushing curado tras resección neo no hipofisaria.

A3: 11 Ambas

B1: 42 tumor neuroendocrino y altos niveles de glucocortic. orina y plasma

B2: 31 no evidencia de tumor hipofisario (cirugía transesfenoidal, RMN silla turca), no gradiente en IPSS

B3: 11 oat-cell y altos niveles de glucocortic.

C1: 7 otros tumores y no evidencia de tumor hipofisario

C2: 8 rápido desarrollo de Sd. Cushing, no evidencia de tumor hipofisario y altos niveles de glucocortic.

C3: 12 neoplasia neuroendocrina diseminada, no evidencia de tumor hipofisarion no niveles altos de glucocortic.

C: 27 probable AE

Distribución de las neoplasias:

106TOTAL

17TUMOR NO ENCONTRADO

9OTRAS NEOPLASIAS

1CORCINOIDE GI DISEMINADO

3FEOCROMOCITOMA

5CARCINOIDE TIMICO

7TUMOR NEUROEND. DISEMINADO

9CA. MEDULAR TIROIDES

12CELULAS PEQUEÑAS PULMÓN

17TUMOR ISLOTES PANCREÁTICOS

26CARCINOIDE BRONQUIAL

Nº DE PACIENTES TUMOR

Tratamientos:

Resección curativa: 13/106 (12%)

-10 carcinoides bronquiales

- 3 adrenalectomias unilat. por feocromocitoma.

-Todos están libres de enfermedad.

Adrenalectomía bilateral: 65/106

-14: no se identificó la fuente de ACTH: 5 murieron por causas cardiovasculares 4.9 años tras adrenalectomia, 9 continuan vivos.

-15: tumor de islotes pancreáticos: 13 murieron 1.5 años tras Qx. 1 vive pero con metastasis extensas, 1 se perdió tras la Qx.

-15: carcinoides pulmonares:12 vivos, 3 murieron 4.9 años tras Qx.

-5 carcinoides tímicos: 4 murieron 1.8 años tras Qx, 1 continua vivo con recurrencia local.

-8 carcinoma medular de tiroides: 1 murió al poco tiempo de la Qx, 4 murieron 0.4-4.8 años tras Qx, 3 están vivos pero con enfermedad diseminada.

-4 próstata, mama, mieloma, adenoca. Pancréas: 2 mueren rápido tras Qx, 2 mueren 1.4-6.7 años tras desarrollar enfermedad netastásica.

-3 tumor neuroendocrino diseminado de localización primaria desconocida: mueren 2.5-6.3 años tras adrenalectomía.

-1 carcinoide GI diseminado: muere en 1.6 años

No intervención quirúgica :28/106

-3 no identificada la fuente de ACTH: 1 no gradiente IPSS. Se perdió. 1 murió por complicaciones del Sd. Cushing (no se encontró tumor en la autopsia). 1 fue tratado con fármacos pero se perdió.

-25: 12 oat-cell, 2 islet-cell carcinoma, 1 MTC, 5 otros tumores, 4 metas de tumor neuroendocrino sin localización del tumor primario, 1 carcinoide pulmonar encontrado en la autopsia.

-26 de los 28 murieron 0.6 años después del diagnóstico del Sd, Cushing y 2 se perdieron.

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN!!!