“Síndrome de Werner”

Manuela Álvarez

Mauricio Luna

Katherine Mesa

Xiomara Mosquera

Laura Cristina Palacios

2701

Isabel Cristina Ávila Gómez

Docente de biología

Universidad Cooperativa de Colombia

Medicina

2016

Medellín

Síndrome de Werner: Es una enfermedad hereditaria rara del desarrollo, que

consiste en el envejecimiento prematuro del individuo adulto, que afecta a todos

los órganos y sistemas del organismo. Con aparición en la tercera década de la

vida aunque en la adolescencia se puede realizar un diagnostico clínico de la

anomalía basados en la presencia de todos los síntomas principales y dos signos

adicionales.

Se estima que la prevalencia entre poblaciones japonesas y de Cerdeña es de

1/50.000 habitantes debido a la presencia de mutaciones fundadoras. Su

prevalencia en otras poblaciones es desconocida, pero se estima en 1/200.000

habitantes.

Genes involucrados: Se han reportado alteraciones germinales en el gen WRN

(Werner syndrome, RecQ helicase-like), ubicado en la sección 12 del brazo corto

del cromosoma 8 (8p12). WRN es un gen grande, compuesto por 35 exones, que

codifica una proteína de 1.432 aminoácidos predominante localizada en el

nucléolo, que posee una actividad ADN helicasa y exonucleasa- Las ADN-

helicasas están envueltas en diversos aspectos del metabolismo del ADN,

incluyendo transcripción, replicación y recombinación. Pero sus funciones

principales consisten en la detección de errores durante la replicación del ADN y

su reparación, así como el mantenimiento de los telómeros que debido a la

mutación de este gen el cual interacciona con las proteinas POT1 y TRF1

encargas del control de su longitud y protección, modificando la acción de las

helicasas y acortando la longitud de los telomeros de una manera descontrolada.

La mayoría de las mutaciones detectadas en el gen WRN asociadas al síndrome

de Werner producen el truncamiento de la proteína y provocan la eliminación o la

alteración de las señales de localización nuclear en el extremo C-terminal. De esta

manera, independientemente del lugar en que se produzcan, las proteínas WRN

truncadas que carecen de señales de localización nuclear no pueden entrar en los

núcleos y son, por tanto, funcionalmente nulas.

Cabe resaltar que el 90% de los casos de síndrome de Werner clínicamente

diagnosticados corresponden a mutaciones del gen WRN y existe un 10% restante

que se clasifican funcionalmente como síndrome de Werner atípico.

Tomado de http://carcin.oxfordjournals.org/

Órganos o tejidos afectados:

Corazón, piel, vasos, huesos, ojos, páncreas, riñones, perdida y debilitamiento del

cabello, glándulas endocrinas como la tiroides y todos los relacionados con el

envejecimiento.

Características clínicas:

Escleroderma: Enfermedad inmunitaria del tejido conectivo donde ellos hacen

una sobreproducción de fibras de colágeno, también llamada esclerosis sistémica.

Hay señales muy visibles en la piel. Afecta la cara y extremidades con

calcificaciones y ulceraciones. La parte invisible de la escleroderma afecta los

órganos internos como el esófago, pulmones, corazón, riñones, vasos sanguíneos,

músculos y articulaciones.

Arteriosclerosis: Es un endurecimiento y estrechamiento de las paredes de las

arterias que causa un decrecimiento del flujo sanguíneo en las arterias.

Diabetes mellitus: Desorden metabólico en el que los carbohidratos no se

rompen por la falta de insulina secretada por el páncreas. Es un tipo de desorden

endocrino.

Desórdenes endocrinos: Las glándulas endocrinas secretan hormonas a la

corriente sanguínea y tienen efecto en los órganos del cuerpo. La falta de

hormonas endocrinas causa desórdenes endocrinos.

Cáncer de tiroides: Es un inusual cáncer que puede desarrollarse en gente que

tiene el síndrome de Werner. Está causado por la alta producción de calcitonina.

Cataratas: Es cuando las lentes de los ojos se vuelven parcialmente o

completamente opacos.

Desórdenes en la retina: Degeneración muscular o distrofia de la retina.

Signos y síntomas:

Estatura corta

Pies pequeños

Nariz en pico

Úlcera en la piel

Osteoporosis

Ateroesclerosis

Coloración gris

Cabello delgado

Cataratas

Degeneración de la retina

Hipogonadismo

Subfertilidad

Síndrome de personalidad orgánica

Pérdida de cabello

Hiperplasia paratiroidea

Cáncer hipofisario

Cáncer de las células de los islotes pancreáticos

Úlcera gástrica

Ojos prominentes

Abdomen protruyente

Síntomas cardiacos

En la siguiente tabla están indicados los criterios de diagnostico recomendados

por el registro internacional del síndrome de Werner, relacionado con un paciente

que se encontraba bajo pruebas medicas para corroborar su enfermedad.

Indicando los signos cardinales, fundamentales para el diagnostico y otros

segundarios.

Tomado de http://www.analesdepediatria.org/

Factores ambientales que influyen en la patología.

Los investigadores del centro nacional de investigaciones Oncológicas en España

(CNIO), descubrieron por primera vez una conexión entre envejecimiento, cáncer y

epigenética, gracias a la inactivación por metilación del ADN del gen del síndrome

de Werner, en donde encontraron un papel importante en la aparición de distintos

tipos de cáncer, tales como epiteliales y mesenquimales.

Cuando procedieron a la inactivación epigenética del gen del cáncer, observaron

una fragmentación de los cromosomas, luego cuando el gen fue reintroducido,

este poseía efectos antitumorales de acuerdo a experimentos realizados en

tumores en ratones. Esto se debe a que el gen WRN es el encargado de reparar el

ADN, del cual se lucra también el cáncer, quien se va a ver perjudicado por estar

desactivado y no poder repararse en el tratamiento de quimioterapia.

Cáncer

El síndrome de Werner caracterizado por signos de envejecimiento prematuro y

tendencia a desarrollar tumores malignos, en su mayoría de origen mesenquimal,

aunque se han descrito meningiomas, mielodisplasias, melanomas y carcinomas

de tiroides, entre otros.

Explicación.

El gen de Werner, cuyo locus se ubica en el brazo corto del cromosoma 8, codifica

una proteína (WRN), homóloga a las encontradas en una familia de helicasas del

ácido desoxirribonucleico (ADN). Dichas proteínas están involucradas en diversos

procesos relacionados con la replicación, transcripción y la reparación del ADN.

La actividad de helicasa es específica de estructura y requiere energía proveniente

de la hidrólisis de moléculas de ATP, para desenroscar cadenas de ADN. De esta

forma, las helicasas evitarían la formación incontrolada de intermediarios de

recombinación, hecho que conduce a un mayor número de aberraciones

cromosómicas, asociado con un incremento en el riesgo de neoplasias malignas,

calificando éstas como proteínas supresoras de tumor. Por otro lado, evidencias

científicas proponen una posible interacción entre la proteína supresora de tumor

p53 y las proteínas WRN y BLM, sugiriendo una actividad conjunta. En este

sentido, deficiencias en estas últimas dos generan una atenuación en la muerte

celular programada (apoptosis), mediada por p53 como respuesta al daño

irreversible del ADN, lo que también generaría el cáncer.

Así, WRN es una helicasa de 180 KDa, supresora de tumor, con actividad

ATPasa  que a diferencia del resto de su familia, posee una función intrínseca de

exonucleasa. Estas dos actividades catalíticas (helicasa y exonucleasa) pueden

funcionar de manera coordinada sobre el mismo sustrato, facilitando el templado

de cadenas complementarias durante los procesos de replicación, recombinación

y reparación del ADN.

La conducta de la célula frente al daño genómico comprende una etapa de

reconocimiento del sitio afectado, seguido de la puesta en marcha de una

respuesta apropiada: la reparación o la muerte celular. WRN tiene un papel

preponderante en la primera estrategia. Las alteraciones de bases individuales

pueden ser corregidas, mediante un proceso de reparación por escisión de bases.

Sin embargo, WRN tiene una especial participación en la resolución de ruptura de

doble cadena, mediante procesos de recombinación homóloga y no homóloga de

los extremos rotos del ADN. En este sentido, la deficiencia de dichos mecanismos

reparativos produce una inestabilidad genómica que conduce a la muerte celular.

La siguiente figura representa un resumen de las distintas mutaciones

encontradas en pacientes con el síndrome de Werner.

Tomado de http://www.pathology.washington.edu/research/werner/database/

NLS ( Nuclear loacalization signal: señal de localizacion nuclear), HRDC (helicase ribonuclease D C-

terminal, RCQ (RecQ Conserved)

Tratamiento: No hay cura para el SW y su tratamiento involucra a un equipo

multidisciplinar. Las cataratas pueden tratarse con cirugía. Son necesarios

exámenes físicos regulares para comprobar si hay úlceras en la piel, diabetes,

neoplasias malignas o una enfermedad cardíaca. Cualquier neoplasia maligna

debe ser tratada con cirugía, quimioterapia y/o radiación. Debe evitarse fumar y

debe llevarse un estilo de vida saludable, incluyendo el ejercicio regular y una

dieta baja en grasas. El consejo psicológico puede ser también beneficioso en

apoyo de los pacientes y los miembros de la familia afectados por el SW.

Los pacientes con el SW tienen una esperanza de vida acortada pero su

pronóstico depende de las enfermedades relacionadas con la edad que se

presenten y de su gravedad.

Al no conocer exactamente el mecanismo bioquímico por el cual se produce, no

existe por el momento tratamiento curativo de esta enfermedad, y el único

tratamiento disponible hoy en día son diversas medidas paliativas, para mejorar la

calidad de vida de los enfermos.

Cibergrafía.

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