SINDROMI
LINFOPROLIFERATIVE
CRONICHE
LT-HSC
CLP
ST-HSC
Pro-T Pre-T
Pro-B Pre-B
MPP
B/Mf
NK
CMP
GMP
CFU-M
CFU-G
MEPCFU-Meg
BFU-E CFU-E
DC
I LB e i LT vengono prodotti nel midollo osseo
Da qui
I LB migrano nelle aree loro destinate degli organi linfoidi secondari
I LT migrano nel timo, dove avviene:
Selezione negativa eliminazione dei LT potenzialmente reattivi contro il Self
Selezione positiva uscita solo di LT non autoreattivi (vergini) verso le aree
loro destinate degli organi linfoidi secondari
Recentemente, stato dimostrato che anche nel midollo
osseo avviene una selezione dei LB
DISTRIBUTION of B CELLS in the LYMPH NODE CORTEX
GC = germinal center; Mn = mantle, P = paracortex (mainly T cells)
B-CELL EVENTS in the GERMINAL CENTER
Aumento del tasso di mutazione a
carico delle regioni V degli
anticorpi prodotti, in particolare a
livello delle regioni ipervariabili
(CDR) deputate al legame con
lantigene: questo fenomeno porta
alla generazione di
numerosi cloni le cui Ig
hanno affinit variabile
allantigene.
Durante la stimolazione
antigenica delle cellule B, si
verifica uno switch dalla
produzione di IgD/IgM. Questo
switch isotipico dipendente
dalle cellule T helper (TH) e
pu richiedere l'intervento di
differenti sottopopolazioni di
cellule TH e di citochine
specifiche. Per esempio, l'IL-4
o l'IL-13 sono necessarie per lo
switch isotipico da IgM a IgE.
NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE
CRONICHE
Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattiemonoclonali neoplastiche prevalenti nelladultoanziano caratterizzate dalla proliferazione eaccumulo nel midollo osseo, negli organi linfoidi enel sangue periferico di linfociti
La loro frequenza aumenta con let
DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI CRONICI
LLC
L. prolinfocitica
L. a cellule capellute
Leucemia
plasmacellulare
LLC
L. prolinfocitica T
Leucemia a grandi
linfociti granulati
a cellule B a cellule T
Linfoma di Hodgkin
Linfomi non Hodgkin
LEUCEMIA LINFATICA
CRONICA
LLC
La pi frequente forma di leucemia dei paesi
occidentali (8-15 casi/anno/100.000) 25% di tutte le
leucemie in Europa
Da 2 a 3 volte pi frequente nei maschi
Predisposizione familiare
Lincidenza aumenta con l et (picco di incidenza
attorno a 60 anni
La pi frequente leucemia cronica
Nessuna correlazione etiologica con i principali fattori
leucemogeni (ad esempio radiazioni ionizzanti)
> 95% casi: clone B
< 5% casi: clone T
La popolazione monoclonale rappresentata da piccoli linfociti,morfologicamente normali, funzionalmente incompetenti, arrestati in faseprecoce del ciclo cellulare (G0-G1), con prolungata sopravvivenza perridotta apoptosi.
In circa il 50% dei casi la cellula neoplastica origina in una
fase di maturazione linfocitaria antigene (Ag) indipendente
(pre-centro germinativo nel linfonodo). E una cellula
naive che non presenta mutazioni somatiche del gene
IgVH
Nel restante 50% dei casi circa la cellula neoplastica
origina in fase maturativa Ag dipendente, post centro
germinativo. Il linfocita ha gi percorso la fase di
maturazione T dipendente (B memoria) e sono presenti
mutazioni somatiche del gene IgVH
LLC
LLC ATIPICA LLC TIPICA
LLC INDOLENTELLC AGGRESSIVA
Delezione 13
CD38 basso
ZAP 70-
P53 normale
IgVH mutato
P53 mutato
ZAP 70 +
IgVH germline
CD38 elevato
delezione17
FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC
debole
++
++
debole
debole
+
+
legati alla proliferazione/
accumulo
del clone linfocitario
linfocitosi
linfoadenopatie
infiltrazioni dorgano
infiltrazione midollare
anomalie metaboliche
sintomi sistemici
legati alla
immunodepressione
CHEMIOTERAPIA
infezioni
seconde neoplasie
legati alla
condizione disreattiva
autoimmune
Anemia emolitica autoimmune
Piastrinopenia autoimmune
Quadri autoimmuni (rari)
APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC
Striscio da sangue periferico
Immunofenotipo
Aspirato midollare: infiltrazione linfoide midollare >30%
Biopsia ossea: valutazione del tipo di infiltrazionemidollare e dellemopoiesi residua
Analisi delle alterazioni cromosomiche dei linfociti(presenti in circa 50% dei casi)
CLASSIFICAZIONE IN STADI
STADIO A
coinvolgimento di
Perdita di peso >10% (ultimi 6 mesi)
Astenia
Febbre
Sudorazioni
Bulky disease, splenomegalia importante
Anemia/piastrinopenia non responsive agli steroidi
Tempo raddoppiamento dei linfociti < 12 mesi
PARAMETRI CLINICI
associati a malattia attiva progressiva
PARAMETRI BIOLOGICI
associati a prognosi negativa
LDH / 2-microglobulina elevata
CD38+
Anomalie cromosomiche (trisomia 12, del 11, del 17)
Geni per le catene pesanti Ig non-mutati
Morfologia linfocitaria atipica e/o presenza di prolinfociti
QUADRI EVOLUTIVI DELLA LLC
Linfocitosi monoclonale B benigna
Stabilit di malattia
Progressione di malattia (exitus per complicanze infettive, seconda neoplasia, insufficienza midollare progressiva)
Sindrome di Richter (5-8%)
Trasformazione prolinfocitoide (5-8%)
Leucemia linfoide acuta (molto rara)
LLC: principi di terapia
Classica: clorambucile + prednisone
Analoghi nucleosidici (Fludarabina, cladribina, pentostatina)
Anticorpi monoclonali (anti-CD52, anti-CD20)
Autotrapianto
Allotrapianto
Terapia di supporto (trasfusioni, EPO, profilassi anti-infettiva, Ig)
LEUCEMIA A CELLULE
CAPELLUTE
(HAIRY CELL LEUKEMIA)
LEUCEMIA A CELLULE
CAPELLUTE
Et adulta, M:F 5:1
Malattia dei linfociti B (>95% casi)
Caratterizzata dallaccumulo nel sangueperiferico, MO, milza, fegato, da parte dicellule linfocitarie di morfologia tipica perla presenza di fini proiezioni filamentosedel citoplasma (capelli)
Mediana sopravvivenza: 4-5 anni (mesi10anni)
CD5 neg
CD20 pos
CD23 neg
CD25 pos
IgH riarr.
Aspetti diagnostici della HCL
Pancitopenia (>50%) con monocitopenia assoluta
e neutropenia, anemia, piastrinopenia
Presenza di HC nel sangue periferico
Infiltrazione midollare da parte di HC e fibrosi,
con punctio sicca
TRAP+ delle HC
Ipergammaglobulinemia policlonale (25%)
Splenomegalia (>80%), epatomegalia (50%), rare
linfoadenopatie superficiali, presenti spesso
linfoadenopatie allilo splenico
Aspetti diagnostici della HCL
Colorazione TRAP
Le HCL esprimono lisoenzima V
della fosfatasi acida, che conferisce
loro la classica positivit per
la reazione citochimica della
fosfatasi acida che permane anche
dopo trattamento con acido
L(+)tartarico
Aspetti clinici della HCL
Decorso graduale e insidioso
Astenia, calo ponderale, febbricola,
sudorazioni notturne
Manifestazioni emorragiche
Infezioni batteriche o fungine
Sintomi da ingombro splenico
Localizzazioni cutanee, viscerali, ossee
Seconde neoplasie
Terapia della HCL
Interferone-alpha
Pentostatina / 2-clorodeossiadenosina
Splenectomia
Terapia di prevenzione delle infezioni /
terapia di supporto
LINFOMI
Espressivit clinica dominante laumento di volumedegli organi linfoidi primari secondari eprevalentemente dei linfonodi superficiali, di quelliprofondi e della milza
Gruppo di neoplasie complesse che derivano dallaespansione clonale di una determinata popolazione dilinfociti (T o B), cio delle linee cellulari deputatenell organismo alla difesa immunologica
I quadri clinici e la sintomatologia sono disparati eriflettono linteressamento primitivo degli organilinfoidi secondari (gli organi interessati possonoessere molteplici)
LINFOMI
EPIDEMIOLOGIA
Incidenza:
100 casi / 100.000 abitanti / anno
aumenta con l et
Causa Etiopatogenetica:
nella maggior parte dei casi sconosciuta
difetti del sistema immunitario (AIDS,
immunodeficienze ereditarie, trapianto dorgano)
Infezioni virali / batteriche: EBV
HTLV1
HHV8
HCV
H. pylori
Esame obiettivo Ricerca dei sintomi B
Rx toracestandard
TC total body
Biopsia osteomidollare
STADIAZIONE dei LINFOMI
Febbre
Calo ponderale> 10 %
Sudorazioni notturne
Biopsia linfonodo
Linfoma
Linfoadenopatie,splenomegalia
Sintomi/Segnidorgano
Organi linfoidi periferici
Organi non linfoidi
Sintomi sistemici(sintomi B)
Febbre, calo ponderale, sudorazioni notturne
Insufficienzamidollare
Rilascio dicitochine
Midollo osseo
MANIFESTAZIONI CLINICHE dei LINFOMI
NODALI EXTRANODALI
1a DISTINZION
