1

ความผดิปกตขิองยีนเดีย่ว (Mendelian Disorder หรือ Single Gene Disorder) อภิวัฒน มุทิรางกูร พบ.,Ph.D. วัตถุประสงค เพื่อใหนิสิตแพทยสามารถเรียนรูและเขาใจ

1) หลักการของการถายทอดของยีนและการแสดงออกของยนี 2) ลักษณะการถายทอดและการแสดงออกของ autosomal dominant , recessive และ X-linked 3) พงศาวลีของความผดิปกตแิบบ autosomal dominant , recessive และ X-linked 4) อิทธิพลของสิ่งตาง ๆ ที่มผีลตอการถายทอดและการแสดงออกของความผิดปกติแบบยีนเดีย่ว 5) ความสําคัญของโรคพันธุกรรมแบบยีนเดี่ยวในทางการแพทย

ลักษณะทางพนัธุกรรมของมนุษยจะถายทอดจากยีนบนโครโมโซมออโตโซม (autosome) 22 คู และโครโมโซมเพศ X หรือ Y และบางสวนบนไมโตคอนเดรีย ดีเอ็นเอ การกลายพันธุของยีนเพยีงยนีเดียวบนโครโมโซมและทําใหเกิดโรคทางพันธกุรรมเรยีกวาความผิดปกติแบบยนีเดี่ยว (Mendelian or single gene disorder) ในการศึกษาวชิาเวชพันธุศาสตร ของความผิดปกติแบบยีนเดีย่วจําเปนจะตองเขาใจคาํศัพทตอไปนี ้ จีโนไทป (genotype) ฟโนไทป (phenotype) โลคัส (locus) อัลลีล (allele) ออโตโซม (autosome) โครโมโซมเพศ (sex-chromosome) โฮโมไซโกต (homozygote) เฮเทอโรไซโกต (heterozygote) และเฮมิไซโกต (hemizygote) โดยที่ลักษณะทางพันธุกรรมของยีนคือ จีโนไทป สวนลักษณะแสดงออกของยีนที่แสดงออกมาในลักษณะตาง ๆ ตอส่ิงแวดลอมเรียกวา ฟโนไทป ตําแหนงที่ยีนแตละยีนอยูบนโครโมโซมเรียกวา โลคัส สําหรับออโตโซมในแตละโลคัสจะมียีน 2 ชุด เพราะออโตโซมแตละอันมี 1 คู คือ หนึ่งชุดจากพอ และหนึ่งชุดจากแม ยีนแตละชุดเรียกวา อัลลีล ถาโลคัสนั้น ๆ มีอัลลีลลักษณะเหมือนกัน เรียกวา จีโนไทปของโลคัสนั้นมีลักษณะเปนโฮโมไซโกต แตถาโลคัสนั้น ๆ มีอัลลีลที่มีลักษณะแตกตางกันก็จะเรียกวาโลคัสนั้นมีลักษณะเปนเฮเทอโรไซโกต (รูปที่ 1 ) เชน กรุปเลือด ABO มีโลคัสชื่อ ABO แตละคนจะมี 2 อัลลีลของโลคัสนี้ คือ A และ A หรือ A และ B หรือ B และ B หรือ A และ O หรือ B และ O หรือ O และ O โดยที่ AA , AB , BB , AO , BO , และ OO เปนจีโนไทป และมีฟโนไทปเปนกรุปเลือด A, AB, B, A, B, และ O ตามลําดับ โดยที่จีโนไทป AA, BB หรือ OO จะเปนโฮโมไซโกต และจีโนไทป AB, AO หรือ BO จะเปนเฮเทอโรไซโกต สําหรับโครโมโซมเพศในผูหญิงมีโครโมโซม X หนึ่ง คู ในขณะที่ในผูชายมีโครโมโซม X หนึ่งโครโมโซม และ y อีกหนึ่งโครโมโซม ดังนั้นในแตละโลคัสของ X โครโมโซมในผูหญิงจะมีสองอัลลีลสวนใหญในชายจะมีเพียงหนึ่งอัลลีลเทานั้น ลักษณะของจีโนไทปของแตละโลคัสของ X โครโมโซมในผูชายจะเรียกเปนเฮมิไซโกต เพราะมีเพียงหนึ่งอัลลีล

2

รูปท่ี 1 แสดงความหมายของ loci, homozygous และ heterozygous การถายทอดลักษณะทางพันธุกรรมแบบยีนเดี่ยวสามารถอธิบายไดจากขบวนการแบงตัวแบบไมโอซีส (meiosis) ทําใหแตละอัลลีลของออโตโซมมีโอกาสถายทอดสูลูกแตละคน 50 % สวนอัลลีลของโครโมโซม x จะมีโอกาสถายทอดจากแมสูลูก 50 % แตสําหรับผูชายโอกาสถายทอดโครโมโซม X สูลูกสาว 100 % และไมถายทอดใหแกลูกชายเลย ในทางกลับกันผูชายก็จะถายทอดโครโมโซม Y ใหแกลูกชายเทานั้น สําหรับออโตโซมถาอัลลีลนั้น ๆ เพียงหนึ่งอัลลีลสามารถทําใหเกิดฟโนไทปแสดงวาอัลลีลนั้นมีลักษณะเดน (dominant) แตถาตองมีจีโนไทปเปนโฮโมไซโกต หรือมีความผิดปกติเกิดขึ้นทั้ง 2 อัลลีล ถึงจะแสดงอาการก็จะเรียกวาเปนลักษณะดอย (recessive) ลักษณะความผิดปกติของยีนเดี่ยวสามารถแบงไดตามลักษณะการแสดงออกของอัลลีลโดยสามารถแบงเปน autosomal dominant, autosomal recessive และ sex linked หรือ X-linked disorder ( link หมายถึง โลคัสมีตําแหนงใกลกัน X-linked หมายถึงอยูบนโครโมโซม X ) ในปจจุบัน OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) ไดรายงานโรคตาง ๆ ที่เกิดความผิดปกติของยีนเดี่ยวแลวถึงมากกวา 6000 ชนิด โดยเปน autosomal dominant ประมาณ 66% autosomal recessive ประมาณ 27% และประมาณ 6 % เปน X-linked ถึงแมวาโรคความผิดปกติแบบยีนเดี่ยวแตละโรคจะพบไดนอยแตเมื่อพิจารณาถึงอุบัติการณของโรคในกลุมนี้แลวจะสามารถพบไดถึง 1% ของประชากร ยีนเดนและยีนดอย (dominant & recessive gene) โดยทั่วไปความผิดปกติแบบยีนเดน (autosomal dominant disorder) จะพบผูปวยในกรณีที่มียีนมีการกลายพันธุหนึ่งอัลลีนเปนเฮเทอโรไซโกต ในขณะที่ความผิดปกติแบบยีนดอยจะพบลักษณะแสดงออกไดก็ตอเมื่อมีจีโนไทปมีการกลายพันธุทั้งสองอัลลีล อยางไรก็ดีในทางปฏิบัติยีนเดนและดอยไมไดมีลักษณะชัดเจนตามทฤษฎี

B

B

A a A and B are loci. A or a is an allele of locus A. Locus A is heterozygous but

locus B is homozygous.

3

ทั้งหมด เชนบางครั้งลักษณะเดนอาจจะเปน semidominant คือ ถึงแมจะแสดงอาการเมื่อจีโนไทปเปนเฮเทอไซโกตแตความรุนแรงของอาการมากกวาเมื่อจีโนไทปเปนโฮโมไซโกต สําหรับลักษณะดอยซ่ึงตามทฤษฎีจะไมมีอาการเมื่อเปนเฮเทอโรไซโกต แตมักจะพบลักษณะทางคลินิกไดเสมอในพาหะ (carrier) แตมีความรุนแรงนอย และไมถือวาเปนความผิดปกติ ความผิดปกติแบบยีนเดน (autosomal domiant disorder) ความผิดปกติแบบยีนเดน เปนความผิดปกติที่แสดงฟโนไทปไดจากยีนผิดปกติเพียงคัลลีลเดียว โดยทั่วไปผูปวยจะมีจีโนไทปของความผิดปกติแบบนี้เปนเฮเทอโรไซโกต และพบโฮโมไซโกตนอยมาก ทั้งนี้เนื่องจากความผิดปกติในลักษณะนี้(ซ่ึงเปนเฮเทอโรไซโกต) พบไดคอนขางนอย โดยพบไดประมาณ 1 ตอ 1,000 ถึง 1 ตอ 10,000 ของประชากร ดังนั้นโอกาศที่จะพบโฮโมไซโกตก็จะยิ่งนอยลงไปอีก โดยพบไดประมาณ 1 ตอ (1,000)2 ถึง 1 ตอ (10,000)2 ขึ้นกับความถี่ (incidence) ของโรคนั้น ๆ การวินิจฉัยวาลักษณะทางพันธุกรรมใดเปนความผิดปกติแบบยีนเดนสามารถทําไดโดยการศึกษาพงศาวลี (pedigree) ของโรคนั้น ๆ (รูปที่ 2) โดยที่ลักษณะตามทฤษฎีของโรคที่ถายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนเดียวจะมีลักษณะพงศาวลี รูป 2 ข โดยมีลักษณะที่สําคัญ คือ

1) มีการถายทอดลักษณะทางฟโนไทปในทุก ๆ รุน (generation) โดยไมมีการขามรุน 2) ลูกที่ผิดปกติจะตองมีพอหรือแมที่ผิดปกติเสมอ (แสดงฟโนไทป) 3) คนปกติที่มีจีโนไทปปกติเมื่อแตงงานกับคนที่มีจีโนไทปเปนเฮเทอโรไซโกตจะมีความเสี่ยง (risk) ที่จะมี

ลูกเปนโรคหรือแสดงฟโนไทป 50 % ในทุกๆ ครรภ (รูปที่ 3 ) 4) ทั้งเพศชายและเพศหญิงจะมีโอกาศเกิดโรคเทากัน

รูปที่ 3 แสดงการกระจายตัวของอัลลีลในขบวนการแบงเซลลแบบไมโอซีสเพื่อที่จะอธิบาย วาทําไมลูกของผูปวยทางพันธุกรรมแบบยีนเดนจึงมีโอกาสเปนโรค 50% เพราะเชื้ออสุจิหรือไขของพอหรือแมที่เปนเฮเทอโรไซโกตจะมี 50% ของอสุจิหรือไขที่เปนโรคและอีก 50% จะปกติ ดังนั้นโอกาสของลูกที่จะเปนโรคจึงมีเทากับ 50%

4

รูปท่ี 2 แสดงพงศาวลี ที่พบในครอบครวัความผดิปกตแิบบยีนเดน 2ก) แสดงพงศาวลีของ isolate case 2ข) แสดงพงศาวลีตามทฤษฎ ี2ค) แสดงพงศาวลี ของ non-penetrance

รูปท่ี 3 แสดงรูป mating diagram อธิบายโอกาสถายทอด ของยีนเดน จาก heterozygote และ normal. วงกลมสีดําแดง mutant allele วงกลมสีขาวแดง normal allele

5

อยางไรก็ดีพงศาวลีของผูปวยจากความผิดปกติแบบยีนเดนอาจจะไมเปนไปตามทฤษฎี (รูป 2ข) เพราะอาจจะมีอิทธิพลของสิ่งตาง ๆ มามีผลตอพงศาวลี รูป 2ก เปนพงศาวลีที่พบไดบอยที่สุดในโรคความผิดปกติแบบยีนเดน โดยพบผูปวยเปนโรคเพียงผูเดียว (isolate case) โดยไมมีประวัติญาติเปนโรคนี้ การพบ isolate case ในโรคความผิดปกติแบบยีนเดน เกิดจากผูปวยที่มีความผิดปกติของยีนที่เกิดจากการกลายพันธุใหม (new mutation) โดยที่การกลายพันธุอาจเกิดตั้งแตในเซลลสืบพันธของพอหรือแม สวนพงศาวลีในรูป 2ค มีลักษณะที่เปนลูกและญาติคนอ่ืนเปนโรค แตพอแมของผูปวยกลับไมมีโรคนั้น แสดงวาพอหรือแมของลูกที่ปวยไดรับยีนที่ผิดปกติแตไมแสดงอาการ ลักษณะไมแสดงอาการของผูมียีนผิดปกติเรียกวา non-penetrance (นอกจาก new mulation จะเปนสาเหตุของการพบผูปวย isolate case แลว non-penetrance ก็เปนอีกสาเหตุหนึ่งเชนกัน) การกลายพันธุใหม (new mutation) การกลายพันธุสามารถเกิดขึ้นไดตลอดเวลา โดยเฉพาะอยางยิ่งเวลาที่มีการเพิ่มจํานวนของ ดีอ็นเอ (DNA replication) โดยที่ถาการกลายพันธุนั้นเกิดขึ้นที่เซลลสืบพันธุหรือเซลลตัวออนในระยะแรก ๆ จะทําใหเกิดโรคทางพันธุกรรมได การกลายพันธุใหมพบไดบอยในโรคทางพันธุกรรมที่ถายทอดแบบยีนเดนโดยสามารถสังเกตไดจากการตรวจพบผูปวยที่เปน isolate case (พอและแมปกติและไมมีประวัติครอบครัวอ่ืนๆ) การกลายพันธุใหมเกิดขึ้นที่ยีนสําหรับความผิดปกติแบบยีนเดี่ยวอ่ืน ๆ ดวยแตมักจะไมถูกสังเกตพบเพราะมักจะไมแสดงอาการ ในความผิดปกติแบบยีนดอยการกลายพันธุใหมที่เกิดขึ้นมักจะเกิดขึ้นเพียงหนึ่งอัลลีลโอกาสที่จะเกิดขึ้นพรอม ๆ กัน ทั้งจากเซลลสืบพันธุของพอและแมจะมีนอยมาก ดังนั้การกลายพันธุใหมสําหรับความผิดปกติแบบยีนดอยจึงไมแสดงออกแตจะอยูในลักษณะจีโนไทปเฮเทอโรไซโกต ซ่ึงทําใหเปนเพียงพาหะเทานั้น สําหรับ X-linked ถาการกลายพันธุใหมเกิดขึ้นในเซลลสืบพันธุของชาย ลูกผูหญิงที่เกิดขึ้นจะมีโอกาสเปนพาหะซึ่งไมแสดงอาการ ถาการแสดงอาการเกิดขึ้นในเซลลสืบพันธุของเพศหญิง ลูกผูหญิงก็จะเปนพาหะเชนเดียวกัน มีเฉพาะในลูกผูชายที่ไดรับอัลลีลที่มีการกลายพันธุเทานั้นที่จะแสดงฟโนไทป ปจจุบันเชื่อวามีปจจัยหลายอยางที่มีสวนเกี่ยวของในการทําใหเกิดการกลายพันธุสําหรับการเกิดการกลายพันธุใหมในโรคทางพันธุกรรมแบยีนเดี่ยวที่มีความสัมพันธอยางใกลชิดอายุของพอ (paternal age) โดยที่อัตราการกลายพันธุใหมจะสูงขึ้นเมื่อพอมีอายุมากขึ้น อยางไรก็ดีความเสี่ยงตอการมีลูกที่มีโรคที่เกิดจากการกลายพันธุใหมในพอที่มีอายุมากนั้นไมมีความสําคัญในทางคลินิก เพราะโอกาสถึงแมมีความผิดปกติจะเพิ่มขึ้นแตมีความสําคัญนอยเมื่อเทียบกับอัตราเสี่ยงอื่นๆ เชน โรค achondroplasia มีอัตราการที่คนปกติจะมีความเสี่ยงตอการกลายพันธุใหม เฉลี่ยประมาณ 1 x 10 – 5 (1 ใน 100,000 คน) แตถาพออายุ 45 ความเสี่ยงจะเพิ่มขึ้น 4 เทา ทําใหมีโอกาสมีลูกเปน achondroplasia ที่เกิดจากการการกลายพันธุใหมประมาณ 4 x 10 – 5 หรือ 4 คน ใน 100,00 คน) ซ่ึงนับวานอยมากและไมมีความหมายในการตัดสินใจสําหรับการวางแผนครอบครัว อัตราการเกิดการกลายพันธุใหมจะเกิดขึ้นกับสาเหตุอาน ๆ อีกหลายประการ เชน โครงสรางของ DNA ของยีนนั้น ๆ ฯลฯ ทําใหโรคแตละโรคมีอัตราการกลายพันธุใหมไมเทากัน โดยเฉลี่ยอัตราการกลายพันธุจะมีคาประมาณ 1 ครั้งตอ 10,000 ยีนในทุก ๆ รุน ดังนั้นในจีโนมของคน 1 คน ซ่ึงมียีนประมาณ 30,000 ยีน จะพบการกลายพันธุใหมเกิดขึ้นประมาณ 3 ครั้ง

6

ในการใหคําแนะนําทางพันธุศาสตรจําเปนอยางยิ่งที่จะตองแยกแยะใหไดวาลักษณะความผิดปกติแบบยีนเดนที่พบนั้นเกิดจากการถายทอดทางสายพันธุ หรือเปนการกลายพันธุใหมเพราะมีความสําคัญตอการทํานายความเสี่ยงของการเกิดโรคของลูกคนตอไป ถาความผิดปกติเกิดจากการถายทอดทางพันธุกรรมอัตราเสี่ยงของการมีลูกคนตอไปผิดปกติก็จะสูงขึ้นถึง 50% ในขณะที่ถาเกิดจากการกลายพันธุใหมความเสี่ยงที่เกิดขึ้นก็จะนอยมาก (1 ใน 100,000) การจะบงบอกวาผูปวยเปนโรคจาการกลายพันธุใหม หรือจากการถายทอดทางพันธุกรรมที่เกิดจากพอหรือแมที่ไมมีฟโนไทป (non pentrance) นั้นตองอาศัยการซักประวัติตรวจรางกาย การซักประวัติครอบครัว และตรวจทางอณูพันธุศาสตรเพื่อใหไดการวินิจฉัยที่แนนอน โอกาสพบการกลายพันธุใหมจะขึ้นอยูกับการวินิจฉัยโรคนั้น ๆ ดวย เชน โรค achondroplasia จะพบเปนการกลายพันธุใหมไดถึง 80% ของจํานวนผูปวยทั้งหมด ในขณะที่ familial hypercholesterolemia จะพบเปนการกลายพันธุใหมไดนอยมาก พบวาสัดสวนของผูปวยจากการกลายพันธุใหมตอจํานวนผูปวยทั้งหมดมีความสัมพันธอยางใกลชิดกับความสามารถในการสืบพันธุ (fitness) ของผูปวยโรคนั้น ๆ ถามีความสามารถในการสืบพันธุสูง โอกาสที่จะพบผูปวยดวยโรคนัน ๆ ที่เกิดจากการกลายพันธุใหมจะนอย และในทางตรงกันขาม fitness ต่ําผูปวยที่พบสวนใหญจะเกิดการกลายพันธุใหม Note : fitness สามารถคํานวณไดโดยใชสูตร fitness = จํานวนบุตรเฉลี่ยตอผูปวย 1 คน ÷ จํานวนบุตรเฉลี่ยของพี่หรือนองของผูปวย 1 คน Gonadal Mosaicism พบวาในบางรายมีการเกิดซาของความผิดปกติแบบยีนเดี่ยวแมวาจะไดรับการวินิฉัยแลววาลูกคนแรกมีความผิดปกติที่เกิดขึ้นจากการกลายพันธุใหม พบวาความผิดปกติที่เกิดขึ้นซ้ําไดเนื่องจากในเซลลสืบพันธุของพอหรือแมมีจํานวนเซลลที่อัลลีลที่ผิดปกติอยูในอัตราสวนที่สูง การที่เซลลสืบพันธุมีเซลลที่หลากหลายโดยมีสารพันธุกรรมที่แตกตางกัน เรียกวา gonadal mosaicism ทั้งนี้เกิดจากการที่กลายพันธุใหมเกิดขึ้นในเซลลตนแบบของเซลลสืบพันธุหลาย ๆ เซลล อัตราสวนของ gonadalmosaicism จึงขึ้นอยูกับวาการกลายพันธุเกิดขึ้นเมื่อไร ในปจจุบันยังไมมีวิชาการที่จะบอกไดแนนอนวาพอหรือแมของผูปวยมีภาวะนี้หรือไมมากนอยเพียงใด การตรวจทางอณูพันธุศาสตรอาจชวยใหคําตอบไดบาง พบวาอัตราสวนการเกิด gonadal mosaicism พบมากในบางโรค เชน osteogenesis imperfecta (Note : osteogenesis imperfecta เปนโรคที่มีความผิดปกติที่กระดูกทําใหไมแข็งแรง) Achondroplasia เปนโรคที่มีความผิดปกติที่การเจริญของกระดูกออนทําใหกระดูกเจริญไมเต็มที่ Familial hypercholesterolemia เปนโรคที่มี cholesterol สูงในเลือด) Variation in Expression การแสดงออกของโรคความผิดปกติแบบยีนเดี่ยวในแตละบุคคลมีลักษณะแตกตางหัน เชน โรคทาวแสนปม ( neurofibromatosis type I ) ซ่ึงเปนโรคความผิดปกติแบบยีนเดี่ยวที่เกิดจากปลายประสาทมีพยาธิสภาพเปน

7

กอนเนื้องอก (neurofibromas) อาการแสดงของโรคในแตละคนจะแตกตางกัน เชน บางรายมี neurofibromas ทั่วตัวไปหมด บางรายอาจมีปมหรือ 2 ปม เทานั้น ในขณะที่บางรายอาจจะเห็นเฉพาะรอยที่ผิวหนังเรียกวา café-au-lait spot บางรายอาจมีการชักเพราะมี neurofibromas ในสมอง เปนตน การแสดงออกที่แตกตางกันถึงแมวาเปนความผิดปกติของยีนเดียวกันเรียกวา variation in expression ขบวนการ variation in expression เกิดจากอิทธิพลของส่ิงแวดลอม ยีนอื่น ๆ (genetic make up) และโอกาส (stochastic chance) ทําใหฟโนไทปยีนเดี่ยวนั้น ๆ แตกตางออกไป variation in expression แบงออกไดคราว ๆ เปน 2 ชนิด คือ

1) Varition in the degree and type of clinical manifestation 2) Variation in the time of onset Varition in the degree and type of clinical manifestation คือ ความแตกตางที่การแสดงออกของลักษณะทางคลินิกของโรคแตละโรค เชน อาการแสดงของโรคทาวแสนปม ดังกลาวมาแลว

Variation in the time of onset คือ ความแตกตางกันของอายุ ผูปวยเริ่มแสดงออก เชน โรค Huntington chorea ซ่ึงเปนโรคที่มีอาการเคลื่อนไหวผิดปกติ แตละคนจะเริ่มมีอาการไดตั้งแต 20-40 ป ปจจัยสําคัญปจจัยหนึ่งที่มีอิทธิพลตอการแสดงออกที่แตกตางกันของยีนเดี่ยว คือ เพศของผูปวย (sex influenced variation in manifestation) เชน โรค hemochromatosis ซ่ึงเปนโรคที่มีเหล็กตกคางอยูในรางกายมากกวาปกติ โรคนี้มักจะแสดงอาการนอยในเพศหญิงเพราะวาผูหญิงมักจะเสียเลือดในขณะที่มีประจําเดือน ซ่ึงเปนการชวยขับเหล็กออกทางหนึ่ง การแสดงออกของยีนที่แตกตางกันนี้เปนปญหาสําคัญในการใหคําแนะนําทางพันธุศาสตรเพราะญาตินอกจากจะทราบการวินิจฉัยที่ถูกตองแลว ยังตองการทราบถึงอาการที่จะเกิดขึ้นดวย เชนในรายที่วินิจฉัยจากอณูพันธุศาสตรวามียีนของโรคทาวแสนปม พอแมของผูปวยอาจจะตองการทราบวาผูปวยจะมี neurofibromas หลายรอยอัน หรือ แคมี café-au-lait spot 4 ถึง 5 อันเทานั้น The Concept of Penetrance ในบางครั้งผูปวยบางรายมีจีโนไทปผิดปกติแตไมแสดงอาการเลยลักษณะนี้ เรียกวา nonpenetrance ลักษณะที่มีจีโนไทปที่เปนโรคแลวแสดงอาการ เรียกวา penetrance ถาโรคนั้น ๆ เมื่อมีจีโนไทปผิดปกติแลวแสดงอาการเสมอแสดงวาโรคนั้นมี 100% penetrance คําศัพท incomplete penetrance, reduced penetrance และ partial penetrance ใชสําหรับโรคที่เมื่อที่มีจีโนไทปผิดปกติแตพันธุกรรมแสดงอาการเฉพาะในบางรายเทานั้น ในทางคลินิกมีความจําเปนที่จะตองแยกระหวาง non- penetrance ของพอหรือแมที่มีลูกกับการกลายพันธุใหมของผูปวยเพราะมีความสําคัญในการใหขอมูลเกี่ยวกับความเสี่ยงของการมีลูกคนตอไปผิดปกติ

8

Molecular and Biochemical Basis of Dominant Disease สมมติฐานขบวนการเกิดความผิดปติแบบยีนเดนสามารถอธิบายไดจากการทํางานที่ผิดปกติของยีนนั้น ๆ ซ่ึงสามารถเกิดไดจากหลายกรณี ไดแก 1. Loss of an Alele Function การสูญเสียหนาที่ของยีนนั้น ๆ หนี่งอัลลีลทําใหอัลลีลอีกหนึ่งอัลลีลที่ปกติทํางานไดไมพอ ทําใหโปรทีนมีปริมาณไมเพียงพอที่จะรักษาสภาวะสมดุล (homcostasis) ในทางชีวเคมีความผิดปกติที่เกิดขึ้นมีสวนเกี่ยวของกับปฏิกิริยาควบคุมแบบ (feed back mechanism) ดวย ตัวอยางที่สําคัญของ mechanism นี้ไดแก familial hypercholesterolemia ซ่ึงกิดจาก LDL receptor defect ทําใหโปรทีน LDL receptor ที่ผิวเซลลนอยลง ทําให LSL (low density lipoprotein) เขาเซลลนอยทําให LDL ในเลือดสูง 2. Dominant Negative Mutation โปรทีนที่มีโครงสรางผิดปกติจากยีนที่มีการกลายพันธุทําใหโปรทีนนั้น ๆ มีปฏิกิริยาตอโปรทีนอื่น ๆ ผิดปกติไปทําใหการทํางานของอัลลีลปกติเสียไป เชน โรค osteogenesis inperfecta เกิดจากมี collagen fiber ผิดปกติจากการกลายพันธุของยีน collagen หนึ่งอัลลีล ทําให collagen fiber ที่ปกติ และผิดปกติไมสามารถรวมตัวกัน เปนรูป triple helix ตามปกติได ทําใหโครงสรางของ collagen เสียไป 3. Gain of Function โปรทีนที่ผิดปกติมีหนาที่เพิ่มขึ้นมากกวาปกติ ตัวอยางคือ โปรทีนที่ตกตะกอนในเนื้อเยื่อของโรค amyloidosis 4. Two Hit Hypothesis อัลลีลที่ผิดปกติหนึ่งอัลลีลไมแสดงความผิดปกติแตสามารถถายทอดสูลูกหลาน เมื่อมีอีกอัลลีล กลายพันธุในเซลลทั่วไป(somatic cell) ทําใหสูญเสียหนาที่ของยีนในเซลลนั้น ๆ จึงจะเกิดเปนโรคขึ้น ตัวอยางของกระบวนการกลายพันธุในลักษณะนี้ คือ โรคมะเร็งที่ถายทอดทางพันธุกรรม เชน retinoblastoma, familial breast cancer ฯลฯ (ศึกษารายละเอียดในบท cancer genetics) ตัวอยางของโรคความผิดปกติของยีนเดน 1) Achondroplasia ลักษณะทั่วไป เปนโรคคนแคระ (dwarfism) แบบแขนขาสั้น (short-limb dwarfism) ที่พบบอยที่สุด มีลักษณะเตี้ย แขนขาสั้น (rhizomelic shortening of the limbs) หนาผากใหญ (frontal bossing) และหนาสวนกลางเจริญนอย (mid-face hypoplasia) ความผิดปกติอ่ืน ๆ ของกระดูก คือ กระดูกสันหลังคด (lumbar lordosis) ยืดแขนไดไมเต็มที่ (limitation of elbow extension) genu vacuum ในบางรายอาจพบ hydrocephalus, เลือดออกในสมองขณะคลอด (intracranial bleeding during delivary) และกานสมองถูกกด (brain stem compression) ไดสาเหตุของความผิดปกติทางสมองนี้เกิดจากฐานของกะโหลกศีรษะ (base of skull) และ foramen magnum เจริญชากวาปกติ ลักษณะทางพันธุกรรม ถายทอดแบบยีนเดนโดยมี complete penctrance สวนใหญเกิดจากการกลายพันธุใหม (3.3 x 10 (-5) ตอ 1 เซลลสืบพันธุ) โดยที่การถายทอดแบบยีนเดนเปนแบบ semidominant โดยที่มีอาการของโฮโมไซโกตรุนแรงกวาเฮเทอโรไซโกตมาก (พบโฮโมไซโกตไดจากการที่คนแคระมักจะเลือก แตงงานกับคนแคระ) ยีนของความผิดปกติ

9

อยูบนโครโมโซม 4 p คาดวานาจะเปนยีน fivroblast growth factor recptor-3 (FGF 3) อัตราการเกิด (prevalence) พบทารกเกิดใหม ทุก ๆ หมื่นรายจะมี achondroplasia ประมาณ 0.5-1.5 ราย 2) Neurofibromatosis Type (NF 1) ลักษณะทั่วไป NF1 เปนโรคถายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนเดนโดยมีลักษณะทางคลินิก คือ พบ café-aulait spots c]t neurofibromatosis ที่ผิวหนัง พบ axillary freckles ที่ใตรักแรและพบ Lisch nodules (hamartoma ของ iris) ลักษณะสําคัญคือมี variation of expression และ pleiotropy ความผิดปกติที่รุนแรงโดยทั่วไปที่กังวลมากที่สุดของโรคนี้ คือ ความสวยงาม อยางไรก็ดีความผิดปกติอยูที่รุนแรงอื่นที่อาจพบไดคือ โรคลมชัก (epilepsy) พบได 10% optic gliomas พบได 13% เนื้องอก neurofibromas กลายเปนมะเร็งพบได 2-4% pheochromocyloma (Note : pleiotrophy คือ การที่โรคความผิดปกติแบบยีนเดี่ยวแตมีหลายฟโนไทป) ลักษณะทางพันธุกรรม โรคนี้ถายทอดแบบยีนเดนโดยมี complete penetrance ประมาณ 50% ของผูปวยทั้งหมดพบวาเกิดจากการกลายพันธุใหมโดยที่อัลลีลที่กลายพันธุไดรับจากพอ ยังไมทราบเหตุผลวา เพราะเหตุใด) ยีนที่กลายพันธุแลวทําใหเกิดโรคนี้ช่ือ neurofibromin อยูบนโครโมโซมที่ 17q neurofibromin มีลักษณะคลาย GTPase ซ่ึงเปนโปรทีนสําหรับควบคุมสัญญาณจากเซลลเมมเบรนไปสูนิวเคลียส 3. Marfan Syndrome ลักษณะทั่วไป Marfan sysdrome เปนโรคพันธุกรรมแบบยีนเดนที่เกิดจากความผิดปกติของ fibrous connective tissue โดยแสดงออกที่อวัยวะภายใน 3 ระบบ คือ ระบบโครงกระดูก ระบบสายตา ระบบหัวใจและหลอดเลือด โดยที่การแสดงออกของอาการนั้น ๆ มี variation of expression และ pleiotroply สูง ผูปวยดวยโรคนี้สวนใหญจะมีลักษณะสูงแขนขายาว นิ้วยาวกวาปกติ แตไมมีความแข็งแรงของขอตอทําใหเกิดหลังงอแบบ scoliosis หรือ lordosis ไดงาย ผูปวยสวนใหญจะสายตาสั้น (myopia) และพบมีเลนสหลุดได (ectopialentis) สวนระบบหัวใจและหลอดเลือดสามารถพบมี mitral value prolapse, mitral regurgitation, dilatation of aortic root และ aortic regurgitation พบวา aortic aneurysm และ aortic dissection เปนสาเหตุการตายที่พบบอยของโรคนี้ ลักษณะทางพันธุกรรม Marfan syndrome ถายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนเดน โดยเกิดจากการกลายพันธุใหมประมาณ 25% ยีนที่ผิดปกติแลวทําใหเกิดโรคนี้ ช่ือ fibrillin-1 อยูบนโครโมโซมที่ 15

10

4. Huntington Disease (HD) HD เปนโรคความผิดปกติแบบยีนเดนที่มีผูปวยมีลักษณะทั่วไปปกติ แตจะคอย ๆ มีการเสื่อมสลายของเซลลประสาทจนมีการเคลื่อนไหวฟดปกติ (choreic movement) และความจําเสื่อม (dementia) โดยอาการมักจะเกิดขึ้นเมื่ออายุ 30 ถึง 40 ป และมีชีวิตอยูไดประมาณ 10-20 ป หลังจากเริ่มแสดงอาการโรคนี้พบบอยทางประเทศตะวันตก และเปนปญหาสําคัญในประเทศนั้น ๆ สําหรับการวินิจฉัย ดูแลรักษาใหคําแนะนําพันธุศาสตร โรค HD เกิดจากความผิดปกติของยีน Huntington บนโครโมโซม 4p 16.3 โดยมีนิวคลีโอไทด ซํ้า ๆ กันที่ละ 3 ตัว เรียกวา trinucleotide repeates ซ่ึงเปน CAG อยูบนยีนนั้น พบวาคนปกติ CAG repeat ของยีน Huntington จะมีขนาดซ้ํากันได 9 ถึง 37 ครั้ง ในขณะที่ผูปวยจะซ้ํากันมากกวาปกติโดยซ้ํากันถึง 38-86 ครั้ง ลักษณะการกลายพันธุแบบนี้เปนการกลายพันธุแบบใหม เรียกวา triplet repeat expansion (ศึกษาเพิ่มเติมในบท anticipation) 5. Adult Polycystic Kidney Disease (APKD) APKD มีลักษณะที่สําคัญดังนี้ คือ มีถุงน้ําในไต (renal eyst ) ในตับ (liver cyst) และบางครั้งพบมีเสนเลือดโปงพองใตกะโหลกศีรษะ (intracranial aneurysm) โดยที่ ถุงน้ํานั้นมักตรวจพบไดเมื่อการตรวจดวยคลื่นเสียงความถี่สูง โดยมักจะเริ่มตรวจพบเมื่ออายุประมาณ 30 ป และปริมาณถุงน้ําในไตก็จะเพิ่มปริมาณขึ้นเรื่อย ๆ เมื่ออายุมากขึ้น ผูปวยมักจะเริ่มมีอาการแสดงทางคลินิกเมื่ออายุ 40 ป โดยมีความดันโลหิตสูง เจ็บเอว เจ็บหลัง มีนิ่วในไต มีภาวะปสสวะเปนเลือด มีภาวะติดเชื้อในทอไตบอย ๆ และเกิดเปนไตวายเรื้อรัง (chronic renal failure) ในที่สุด APKD ถายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนเดน โดยพบวา APKD มีลักษณะเปน genetic heterogeneity โดยที่ยีนที่เปนสาเหตุของ APKD มีมากกวา หนึ่งโลคัส APKD สวนใหญประมาณ 90% จะเกิดความผิดปกติของยีน PBP บนโครโมโซมที่ 16 สวนอีก 10% จะเกิดจากความผิดปกติของยีนอื่น (Note : genetic heterogeneity คือ การที่โรคทางพันธุกรรมมีฟโนไทปเหมือนกันแตมีสาเหตุจากยีนตางตําหนิกัน) APKD เปนโรคที่พบไดบอย เชน ในปร3ะเทศสหรัฐอเมริกาพบผูปวย 1 ราย จากประชากร 1,000 คน โดยที่ 2 ใน 3 รายจะมีประวัติครอบครัว สวน 1 ใน 3 รายไมมี การกลายพันธุใหมพบได 6-12 x 10-5 ตอยีนตอรุน Variation in age of onset เปนลักษณะสําคัญของโรคนี้ เชน การตรวจดวยคลื่นเสียงความถี่สูง (ultrasound) จะสามารถตรวจพบถุงน้ําได 22% ในรายที่อายุนอยกวา 10 ป 68% ถาอายุ 11-20 และ 86% ถาอายุ 20-30 ป 6. Familial Hypercholesteroleemia(FHC, type II hyperlipoproteinemia or LDL receptor defect) FHC เปนโรคที่ถายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนเดน โดยพบไดบอยประมาณ 1 ราย ในประชากร 500 ราย พบวาในผูปวยกลามเนื้อหัวใจตายจากการขาดเลือด (myocardial infarction) ที่อายุนอยกวา 60 ป ประมาณ 5% เปน FHC ความผิดปกติของโรคนี้เกิดจาก LDL receptor gene ซ่ึงมีหนาที่นํา LDL (low density liipoprotein) เขาสูเซลลมีความผิดปกติ ทําให LDL และ cholesterol ในเลือดสูงกวาปกติ ทําให cholesterol ไปจับตามอวัยวะตาง ๆ ทําใหเกิดพยาธิสภาพขึ้น โดยเฉพาะอยางยิ่งทําใหเกิด coronary artery disease

11

ลักษณะการถายทอดแบบยีนเดน เปนแบบ semidominant โดยที่ปริมาณของ cholesterol และ พยาธิตาง ๆ รุนแรงมากในกรณีของ homozygote cholesterol อาจสูงมากกวา 700 mg/dl ทําใหเกิดกลามเนื้อหัวใจตายจากการขาดเลือดเมื่อ อายุ 10-20 ป และไมสามารถรักษาไดดวยยาได ขณะที่ heterozygote จะมีอาการเมื่อเปนผูใหญ เชน เกิดกลามเนื้อหัวใจตายจากการขาดเลือดเมื่ออายุ 40-60 ป โดยมี cholesterol ประมาณ 250-450 mg/dl และสามารถรักษาไดดวยยาได FHC เปนโรคที่ไดรับการศึกษาอยางละเอียดในระดับอณูพันธุศาสตรถึงโครงสราง และหนาที่ของยีน เพื่อที่จะเปนพื้นฐานของความเขาใจการเกิดโรคกลามเนื้อหัวใจตายจากการขาดเลือดตอไป (รายละเอียดศึกษาในบท molecular genetics) ตัวอยางที่สําคัญอื่น ๆ เชน osteogenesis imperfecta (OI) และ Ehler Danlos syndrome ซ่ึงเปนตัวอยางของโรคของ collagen และแสดงลักษณะของ dominant negative mutation ฯลฯ นอกจากนี้โรคมะเร็งที่ถายทอดทางพันธุกรรมหลายโรคจะถายทอดแบบยีนเดน เชน familial breast cancer (ประมาณ 5% ของมะเร็งเตานม) familial polyposis of colon (ประมาณ 1% ของมะเร็งลําไสใหญ) hereditary non-polyposis of colon cancer (HNPCC, ประมาณ 5% ของมะเร็งลําไสใหญ) และมะเร็งในเด็กอื่น ๆ เชน retionoblastoma, wilm tumor (มะเร็งไต) ฯลฯ โรคความผิดปกติแบบยีนดอย (autosomal recessive disorder) กลุมโรคความผิดปกติแบบยีนดอย คือ กลุมโรคความผิดปกติแบบยีนเดี่ยวที่จะแสดงอาการก็ตอเมื่อ โลคัส หรือ ยีน ของโรคนั้น ๆ มีความผิดปกติเกิดขึ้นทั้ง 2 อัลลีล ถาความผิดปกตินั้นเหมือนกันจะเรียกวาโลคัสนั้น ๆ มีจีโนมไทปเปนโฮโมไซโกต ถามีการกลายพันธุที่ตางกันก็จะเรียก compound heterozygote ถึงแมวาทางทฤษฎีพื้นฐานทางพันธุกรรมลักษณะยีนดอยเกิดจากพอ และแมที่เปนเฮเทอโรไซโกต หรือ โฮโมไซโกตก็ได แตโดยทั่วไปในทางการแพทย ความผิดปกติแบบยีนดอยมักจะเกิดในลูกของพอและแม เปนพาหะที่มีฟโนไทปปกติ และมีจีโนไททปเปนเฮเทอโรไซโกต โอกาสที่ลูกแตละคนจะผิดปกติจะมี 1/4 (25%) มีโอกาสเปนพาหะ (เฮเทอโรไซโกต) 1/2 (50%) และมีโอกาสปกติโดยไมเปนพาหะ 1/4 (25%) รูปที่ 4 แสดง mating diagram เพื่ออธิบายโอกาสของความผิดปกติ (1/4) พาหะ (1/2) ปกติ (1/4) โรคความผิดปกติทางพันธุกรรมแบบยีนดอยถาพบมีสมาชิกในครอบครัวมากกวาหนึ่งราย มักจะพบในพี่นองมากกวาในรุนพอแม เรียกการถายทอดทางพันธุกรรมที่ทําใหเกิดพงศาวลีในลักษณะนี้วาเปน horizontal transmission (รูปที่ 5 ข) หรือ ถาพบวาในพี่นองมีโรคที่หายากโรคเดียวกันเกิดขึ้นในครอบครัวนั้น ควรจะตั้งขอสงสัยวาโรคนั้น ๆ เปนความผิดปกติแบบยีนดอย

12

รูปท่ี 4 แสดงรูป mating diagram อธิบายโอกาสถายทอด ของยีนดอย จาก heterozygote carrier (clinically normal) วงกลมสีดําแสดง Mutant allele วงกลมสีขาวแสดง normal allele

รูปท่ี 5 แสดงลักษณะของพงศาวลีของ autosomal recessive inheritance

13

รูปที่ 5 แสดงลักษณะของพงศาวลีที่พบในกลุมโรคความผิดปกติแบบยีนดอย โดยรูปที่ 5ก เปนลักษณะที่พบบอยซ่ึงมีลักษณะเปน isolate case รูป 5ค แสดงลักษณะการแตงงานในเครือญาติ สวนรูป 5ข แสดงลักษณะ horizontal transmission รูป 5ง แสดงพงศาวลีของความผิดปกติแบบยีนดอยที่มีลักษณะคลายยีนเดนเรียกวา pseudo-dominant เพราะมีความผิดปกติทั้งในรุนพอและรุนลูก ทําใหอาจแปลผลผิดวาเปน vertical transmission แตโดยความเปนจริงเกิดขึ้นจากคูแขงเปนเฮเทอโรไซโกต ลักษณะนี้พบในความผิดปกติแบบยีนดอยไดถาอัลลีลนั้น

พบบอยและมีความถี่ของยีน (gene grequency) สูง เชน β-thalassemia ในประเทศไทย Simple Risk Calculations ในการให genetic counseling ขอมูลที่สําคัญที่จะตองใหแกสมาชิกในครอบครัวก็คือลูกหลานของสมาชิกในครอบครัวมีความเสี่ยงที่จะเปนโรคทางพันธุกรรมนั้น ๆ หรือไม ถามีความเสี่ยงนั้น ๆ มีเทาไรยกตัวอยาง เชน

หญิงตั้งครรภ มาพบแพทยเพราะมีความกังวลวาบุตรในครรภจะเปน β-thalassemia เพราะมีนองชายปวยดวยโรคนี้อยู counselor จะตองสามารถบอกไดวาโอกาสที่บุตรในครรภจะเปนโรคนี้มีหรือไม อยางไร ในปจจุบันบางโรคสามารถตรวจพิสูจนถึงความเสี่ยงนั้น ๆ ไดจากการตรวจทางอณูพันธุศาสตร โดยตรวจหาการกลายพันธุของยีนนั้น ๆ เพื่อที่จะดูวาสมาชิกในครอบครัวจะเปนพาหะหรือไม อยางไรก็ดีในกรณีที่อณูพันธุศาสตรยังไมสามารถตรวจโรคนั้น ๆ ได เราอาจใชคํานวณความเสี่ยงเพื่อใหขอมูลที่ใกลเคียงความเปนจริงมากที่สุดแกสมาชิกในครอบครัว พงศาวลีรูป 6 แสดงคาความนาจะเปนที่สมาชิกในครอบครัวที่แตละคนจะเปนพาหะ จะเห็นไดวาความเสี่ยงของการเปนพาหะของเครือญาติจะมีคาเทากับ % shared genes (ปริมาณยีนที่มีบรรพบุรุษเดียวกัน) ในการคํานวณความเสี่ยงของการเกิดโรคจะตองทราบถึงความเสี่ยงของการเปนพาหะของคูแตงงาน โดยปกติการคํานวณความเสี่ยงของคูแตงงานที่ไมใชเครือญาติ และไมมีประวัติครอบครัวจะใชความถี่ของยีนนั้น ๆ ในประชากร การคํานวณความเสี่ยงของโรคความผิดปกติแบบยีนดอย อาจคํานวณไดตามตารางที่ 1

รูปท่ี 6 พงศาวลีแสดงคาความนาจะเปนที่สมาชิกในครอบครัวที่แตละคนจะเปนพาหะ

14

ตารางที่ 1 แสดงความเสี่ยงที่จะมีลูกเปนโรคของญาติของผูปวยโรคความผิดปกติแบบยีนดอยโดยแตงงานกับประชากรทั่วไป Relation Relative x Spouse (ความถี่ของพาหะ ในประชากร = f) x ¼ = ความเสี่ยง

ของลูกท่ีเปนโรค (f l) พอหรือแมแตงงานใหม พี่นองที่ปกติ ลุงหรือปา (อา-นา) ลูกพี่ลูกนอง (first cousin) ประชากรทั่วไป

1/1 x f x 1/4 = f1 2/3 x f x 1/4 = f1 1/2 x f x 1/4 = f1 1/4 x f x 1/4 = f1 f x f x 1/4 = f1

จะเห็นไดวาโดยทั่วไปแลวโอกาสที่ญาติจะใหกําเนิดลูกหลานที่ปวยดวยโรคเดียวกันจะมีนอยมาก เพราะโอกาสที่คูแขงแตงงานจะเปนพาหะดวยจะมีนอย Consanguinity (การแตงงานในเครือญาติ) โดยทั่วไปโอกาสเกิดโรคความผิดปกติแบบยีนดอยจะพบนอย ( 1:10,000 ถึง 1:100,000 ) โอกาสพบความผิดปกติจะมีมากขึ้นถาพอและแมเปนญาติกันเพราะเปนการเพิ่มโอกาสของการเกิดโฮโมไซโกต ในทางปฏิบัติถาพบผูปวยดวยโรคที่หายยากจําเปนตองซักประวัติถึงความเปนญาติของพอแม หรือโอกาสที่จะมีบรรพบุรุษเดียวกันและควรจะสงสัยวาความผิดปกตินั้นๆถายทอดแบบยีนดอย อยางไรก็ดีไมจําเปนที่โรคความผิดปกติแบบยีนดอยจะตองเกิดจากการแตงงานระหวางญาติ ซ่ึงโดยความเปนจริงผูปวยโดยสวนใหญไมไดมีพอและแมเปนญาติกันเลย การแตงงานในเครือญาติ จะทําใหความเสี่ยงตอความผิดปกติตางๆ เพิ่มขึ้น ไดแก ความเสี่ยงตอโรคความผิดปกติแบบยีนดอย ภาวะตายกอนคลอด (perinatal mortality), congenital malformations ปญญาออน และอัตราตายในวัยเด็กเพิ่มขึ้น ความเสี่ยงตอโรคตางๆ นี้จะสูงมากถาเปนญาติสนิท เชน การแตงงานระหวาง พอ-ลูก หรือ พี่-นอง จะมีความเสี่ยงตอการมีลูกปญญาออน ถึง 30-50% ในขณะที่ความเสี่ยงตอการมีความผิดปกติแตกําเนิดในการแตงงานระหวางลูกพี่ลูกนอง (first cousins) จะมีประมาณ 4-5% ซ่ึงถือวาไมแตกตางมากจากประชากรทั่วไป ซึ่งจะมีความเสี่ยงประมาณ (2-3%) Autosomal Recessive and Population Genetics อัลลีลของความผิดปกติแบบยีนดอยและอัลลีลของความผิดปกติแบบยีนเดนจะมีอายุแตกตางกันโดยที่อัลลีลของยีนดอยมักจะเปนอัลลีลโบราณ(ไดมาตั้งแตบรรพบุรุษ) ในขณะที่อัลลีล ของยีนเดนจะมีโอกาสที่เกิดจากการกลายพันธุใหมไดมากกวา ทั้งนี้เพราะวาอัลลีลของยีนดอยในประชากรสวนใหญจะอยูในรูปเฮเทยโรไซโกตที่ไมแสดงอาการทําให Fitness ของบุคคลที่เปนพาหะเหลานั้นปกติและสามารถถายทอดอัลลีลที่ผิดปกติตอไปไดเรื่อยๆ ในขณะที่อัลลีลของยีนเดนในประชากรแมจะอยูในรูปเฮเทอโรไซโกตแตวาผูที่มีอัลลีลนั้นๆ มีความผิดปกติอยูดวย ซ่ึงมักจะมีผลทําให fitness ต่ําลงทําใหอัลลีลนั้นๆ ไมสามารถถายทอดตอไปได

อณูพันธุศาสตรสามารถยืนยันวาอัลลีลของความผิดปกติแบบยีนดอยเปนอัลลีลโบราณโดยการศึกษา haplotype ซ่ึงเปนการศึกษาเปรียบเทียบอัลลีลที่มีการกลายพันธุกับอัลลีลที่อยูขางเคียง (linkedalleles) พบวายีนของ

15

โรคทางพันธุกรรมแบบยีนดอยจะมี haplotype เฉพาะสําหรับการกลายพันธุแตละชนิดลักษณะที่อัลลีลที่อยูขางเคียงมีความสัมพันธกับยีนที่กลายพันธุมากกวาปกติเรียกวา linkage disequilibrium

เนื่องจากอัลลีลของความผิดปกติแบบยีนดอยจะเปนอัลลีลที่พบในประชากรทั่วๆไปในลักษณะพาหะ การคํานวณหาความถี่ของพาหะของโรคนั้นๆจึงมีความจําเปน การคํานวณหาความถี่ของพาหะสามารถคํานวณไดจากสูตร carrier frequency = (disease frequency1/2) x 2 ซ่ึงสูตรนี้ดัดแปลงมาจากสูตรการคํานวณความถี่ของอัลลีลตางๆ ทางพันธุศาสตรที่เรียกวา Hardy Weinberg law โดยกําหนดให

p2 + 2pq + q2 = 1 p = frequency common allele , q = frequency rare allele P2 = frequency normol (homozygous) 2pq = frequency carrier (heterozygote) q2 = frequency disease (homozygote) 2pq (ความถี่ของพาหะ) จะมีคาประมาณ 2q เพราะ p จะมีคาใกลหนึ่ง เพราะฉะนั้น

2q = (q2)1/2 x 2 = (ความถี่ของโรค) 1/2 x 2 ยกตัวอยาง โรค adrenogenital syndrome พบมีผูปวย 100 รายในประชากรหนึ่งลานคนเพราะฉะนั้นความถี่ของพาหะจะมี (100/106)1/2 x 2 = 20 รายในประชากร 1000 คน Autosomal Recessive Phenotypes in the Local Population

เนื่องจากอัลลีลของยีนดอยจะเปนอัลลีลโบราณความถี่ของพาหะและของโรคที่เกิดความผิดปกติของยีนดอยจึงแตกตางกันในประชากรแตละเชื้อชาติ เชน thalassemia พบมากในเอเชียและเอเชียตะวันออกเฉียงใต sickle cell anemia พบมากในคนผิวดํา (แอฟริกา) Tay-Sachs พบมาในชาวยิวและ cystic fibrosis พบมากในชนผิวขาวชาวยุโรปตอนเหนือ

สาเหตุที่แตละเชื้อชาติมีโรคตางชนิดกันเกิดจากเหตุผลตางๆ ดังนี้ 1. Founder Effect หมายถึงการเกิดของประชากรแตละเชื้อชาติจะถือกําเนิดจากบรรพบุรุษประชากรในกลุมนั้นๆทําใหประชากรในตางเชื้อชาติก็จะมีความแตกตางทางพันธุกรรม ในขณะที่ประชากรเชื้อชาติเดียวกันก็จะมีลักษณะทางพันธุกรรมที่คลายคลึงกันทําใหแตละเชื้อชาติมีโรคตางกัน 2. Selective Advantage พบวาเฮเทอโรไวโกตของของยีนบางชนิดจะมีความสามารถในการอยูรอดดีกวาในส่ิงแวดลอมบางอยาง เชน เฮเทอโรไซโกตของโรค sickle cell จะทนตอเชื้อมาลาเรียไดดีกวา ทําใหอัลลีลนี้พบมากในแอฟริกา ซ่ึงมีการระบาดของมาลาเรียมาก 3. Genetic Drift คือการเคลื่อนยายของประชากรทําใหความถี่ของอัลลีลตางๆ ผิดไป 4. Meiotic Drift เปนลักษณะพิเศษที่อัลลีลที่ผิดปกติมีโอกาสถายทอดมากกวาอัลลีลปกติในขบวนการ meiosis (สวนใหญพบในสัตวทดลอง)

16

5. Racial, Geographic and Ethnic Differences โครงสรางทางสําคัญตางๆ ยอมมีผลตอการเพิ่มและลดของประชากรในลักษณะตางๆ ทําใหเกิดผลทั้งทางตรงและทางออมกับความหลากหลายทางพันธุกรรม (genetic diversity) Population Based Heterozygote Screening (Carrier Screening) คือ การใชวิธีการทางอณูพันธุศาสตร ฯลฯ เพื่อสืบหาพาหะเพื่อการใหคําแนะนําทางพันธุศาสตรไดถูกตอง ในประเทศที่พัฒนาและจะทําการสืบหาพาหะสําหรับโรคที่พบบอยในประชากรนั้นๆ เชนการตรวจหาพาหะของ CF ในคูสมรสชาวตะวันตก Molecular and Biochemical Basis of Recessive Disease ขบวนการแสดงฟโนไทปจากจีโนไทปของความผิดปกติแบบยีนดอยสวนใหญเกิดจากการที่อัลลีลของโลคัสนั้นๆ ทั้ง 2 อัลลีลไมทํางานโดยไมสรางโปรทีนหรือสรางโปรทีนที่ไมทํางาน ทําใหเซลลนั้นๆ สูญเสียหนาที่ของยีนนั้นๆ ไป (loss of function) ในขณะที่พาหะมักจะไมมีอาการเพราะเปนเฮเทอโรไซโกตทําใหมีอัลลีล ปกติหนึ่งอัลลีลทํางานอยูถึงแมวาความผิดปกติของพาหะอาจพบไดในระดับชีวเคมี เชน พบมีปริมาณของโปรทีนหรือเอนไซมของยีนนั้นๆ ลดลง Genetic Heterogeneity ลักษณะการกลายพันธุของยีนดอยมักจะเปน compound heterozygote (การกลายพันธุของแตละอัลลีลไมเหมือนกัน) มากกวาโฮโมไซโกต นอกจากนี้อาจทําใหฟโนไทปแตกตางออกไปไดขึ้นกับจีโนไทปของยีนนั้นๆ เชน

β-Thelassemia minor และ major ซ่ึงมีความรุนแรงตางกันเนื่องจากมีการกลายพันธุของ β-globin ที่ตางกันลักษณะ genetic heterogeneity ในลักษณะนี้เรียกวา allelic heterogeneity บางครั้งผูปวยแสดงอาการเหมือนกัน เชน deafness (หูหนวก) แตเกิดจากสาเหตุคนละโลคัสลักษณะ genetic heterogeneity แบบนี้เรียกวา locus heterogeneity ทําใหบุตรของพอและแมที่เปน nonallelic heterogeneity จะมีลักษณะของจีโนไทปเปน double heterozygote โดยเปนพาหะของสองโลคัสและไมมีอาการ เชน พอและแมหูหนวกแตมีลูกปกติ locus heterogencity ? บางครั้งมีลักษณะการถายทอดที่แตกตางกัน โรค Charcot Marie Tooth ซ่ึงเปนโรคที่เสนประสาทนํากระแสประสาทไดชาพบวามีทั้งยีนเดน ยีนดอย และ X-linked ตัวอยางโรคความผิดปกติแบบยีนดอยที่พบบอย

- Hemoglobin disorder - Enzyme deficiencies อ่ืนๆ (ศึกษารายละเอียดในบท hemoglobinopathy และ inherited biochemical

disorder)

17

Sex – Linked Principles X – linked และ Y linked inheritance เปนลักษณะทางพันธุกรรมซึ่งขึ้นอยูกับการถายทอดของ X และ Y โครโมโซมตามลําดับ ลักษณะการถายทอดทางพันธุกรรมจึงขึ้นอยูกับการถายทอดของ X และ Y โครโมโซม ในระหวางการสืบพันธุ (fertilization) โดยที่ผูหญิงจะถายทอดโครโมโซม X สูลูกเสมอ ในขณะที่ผูชายจะถายทอด X โครโมโซมสูลูกผูหญิง และ Y โครโมโซมสูลูกผูชาย โดยสรุป ผูหญิงจะมีสอง X โครโมโซม โดยได X โครโมโซมหนึ่งอันจากพอและอีกหนึ่งโครโมโซมจากแม สวนผูชายจะมี XY โดยได X จากแมและ Y จากพอเสมอ รูปที่ 7 ยีนบน X โครโมโซมในผูหญิงจึงจะมีสองอัลลีลคลายในออโตโซมจึงเปนโฮโมไซโกต หรือ เฮเทอโรไซโกตในขณะที่ยีนบน X และ Y โครโมโซมในผูชายจะมีหนึ่งอัลลีลจึงเปนเฮมิไซโกต

รูปท่ี 7 แสดงรูป mating diagram อธิบายโอกาสถายทอดของยีน X-linked จาก heterozygote carrier วงกลมสีดําแสดง mutant allele วงกลมสีขาวแสดง normal allele Y – linked inheritance มีลักษณะถายทอดจากพอสูลูกชายเสมอ โรคที่ถายทอดในลักษณะ Y – linked พบนอยมากตัวอยางที่พบไดคือ ขนที่หู (hairy ear rims) Y – linked inheritance ลักษณะของ X-linked inheritance จะแสดงออกในผูชายเสมอเพราะเปน เฮมิไซโกต สําหรับในผูหญิงจะแสดงออกเมื่อเปนโฮโมไซโกต (ในความเปนจริงจะพบไดยาก) สวนในผูหญิงที่เปนเฮเทอโรไซโกต มักจะมีอาการอยูบางแตไมรุนแรงเทากับในผูชาย บางรายจะเปนมาก บางรายจะเปนนอยข้ึนกับชนิดของโรค

18

และการเกิด X - inactivation ของอัลลีลนั้น ๆ โรคที่มักจะแสดงอาการมากในผูหญิงที่เปนเฮเทอโรไซโกต จะเรียกวาถายทอดแบบ X – linked dominant เชน hypophosphatemia สวนโรคที่ไมแสดงอาการ หรือแสดงอาการนอย ในผูหญิงที่เปนเฮเทอโรไซโกตจะเรียกวา X – linked recessive X – linked inheritance โดยสวนใหญจะมีลักษณะเปน X – linked recessive มากกวาเพราะผูหญิงมักจะมีอาการนอย อยางไรก็ดีในปจจุบันไมนิยมที่จะแบงแยก X – linked dominant และ recessive แตจะเรียกรวมๆ วาเปน X – linked inheritance เลย X – linked จะถายทอดอัลลีลบน X โครโมโซม (รูปที่ 7) โดยที่ในผูชายจะถายทอดอัลลีลนั้นๆ ใหลูกสาวทุกคน สวนผูหญิงที่เปนเอเทอโรไซโกต (เปนพาหะ) มีโอกาสถายทอดอัลลีลที่เปนโรคใหแกลูก 50% ดังนั้นลูกชายของแมที่เปนพาหะจะมีโอกาสเปนโรค 50% ลูกสาวของพอที่เปนโรคจะมีโอกาสเปนพาหะ 100% และลูกสาวของแมที่เปนพาหะจะมีโอกาสเปนพาหะ 50% รูปที่ 8 แสดงพงศาวลีของครอบครัวที่มีความผิดปกติทางพันธุกรรม X – linked รูปที่ 8 ก แสดงลักษณะชัดเจนของ X – linked โดยมีฟโนไทปในผูชาย และผูหญิงเปนพาหะ รูป 8 ข เปนพงศาวลีที่พบไดบอยมีลักษณะเปน isolate case ผูปวยอาจจะเกิดจากการกลายพันธุใหมของ X – linked allele นั้นๆ หรืออาจเกิดจากแมที่เปนพาหะของโรคก็ได การจะทราบวาแมของผูปวยเปนพาหะหรือไมอาศัยจากขอมูลละเอียดในการตรวจและซักประวัติ เชน มีประวัติถายทอดทางพันธุกรรมโดยมีลูกเปนมากกวาหนึ่งคน หรือ มีญาติเปนโรค หรือ มีลักษณะแสดงออกของโรค หรือมีอัลลีลที่ผิดปกติโดยตรวจพบจากการศึกษาทางอณูพันธุศาสตร ในการใหคําแนะนําทางพันธุศาสตรมีความสําคัญอยางยิ่งที่จะไดคําตอบที่แนชัดสําหรับแมของผูปวยวาเปนพาหะหรือไมเพราะโอกาสที่ลูกชายคนตอไปจะเปนโรคมีถึง 50% ถาเปนพาหะ แตมีโอกาสนอยมากถาลูกคนแรกเกิดจากการกลายพันธุใหม

รูปท่ี 8 แสดงลักษณะพงศาวลีที่พบไดใน X – linked inheritance

19

New Mutation and X – linked Disorders การกลายพันธุใหมของความผิดปกติแบบ X-linked ถาเปน X-linked dominant จะมีลักษณะเหมือนทีพบในการถายทอดทางพันธุกรรม แบบยีนเดน โดยที่จะพบเห็นอาการทันทีในผูปวยที่ไดรับอัลลีลที่ผิดปกติ ดังนั้นถาพบ isolate case ก็สามารถบอกไดวามีการกลายพันธุใหมเกิดขึ้น สําหรับ X – linked recessive หรือ X – linked ทั่วๆ ไป จะพบวาในผูหญิงจะไมแสดงอาการแตผูชายจะแสดงอาการเพราะเปนเฮมิไซโกต ดังนั้นผลลัพธที่ไดจึงมีลักษณะคลายคลึงกันทั้งการถายทอดแบบยีนเดนและยีนดอยและถาพบมี isolate case ก็จะไมสามารถสรุปไดทันทีวาเปนการกลายพันธุใหมหรือเกิดจากมีแมเปนพาหะ การตรวจหาการกลายพันธุจากวิธีทางอณูพันธุศาสตรเปนวิธีที่จะบอกวาแมของผูปวยเปนพาหะหรือผูปวยไดรับยีนที่เกิดจากการกลายพันธุใหม ถาไมสามารถตรวจทางอณูพันธุศาสตรหรือมีลักษณะทางคลินิกอื่นๆ เพื่อบงบอกวาแมเปนพาหะประมาณความเสี่ยงของการเปนพาหะได โดยที่ผูปวยจะมีโอกาสเกิดจากการกลายพันธุใหม 1/3 และมีโอกาสเกิดจากแมที่เปนพาหะ 2/3 (ถายีนนั้นๆ มีอัตราการกลายพันธุที่เทากันทั้งหญิงและชาย) คาความนาจะเปน 1/3 และ 2/3 นี้ คิดจากการที่ 2/3 เปนโอกาสที่การกลายพันธุเกิดขึ้นที่ X โครโมโซมของตาหรือยายในขณะที่ 1/3 เปนโอกาสที่การกลายพันธุใหมเกิดจาก X โครโมโซมของแมที่ถายทอดสูลูก ถาอัตราการกลายพันธุของโรคนั้น ๆ เกิดขึ้นกับ X โครโมโซมจากเซลลสืบพันธุเพศชายมากกวาจากเพศหญิง (จากอสุจิมากกวาไข) โอกาสที่แมจะเปนพาหะก็จะสูงกวา 2/3 และถาการกลายพันธุเกิดขึ้นกับ X โครโมโซมจากเซลลสืบพันธหญิงมากกวาจากชายโอกาสที่แมจะเปนพาหะก็จะนอยกวา 2/3 Lyon Mechanism of X-inactivation Lyon hypothesis หรือ X-inactivation เปนทฤษฎีที่อธิบายลักษณะการแสดงออกของยีนบน X โครโมโซมมากกวาหนึ่งโครโมโซม โดยพบวาในมนุษยเพศหญิง X โครโมโซมหนึ่งโครโมโซมจะหยุดทํางานที่ระยะตัวออน 32-128 เซลล ทําใหแตละเซลลมีเพียงหนึ่ง X โครโมโซมที่ทํางาน สวน X โครโมโซมที่ไมทํางานจะเกิด DNA methylation ทั่วโครโมโซม และหดตัวลงเปน heterochromatin ในเซลลมนุษยแตละเซลลในตัวออนระยะ 32-128 เซลล นั้น จะคัดเลือก X โครโมโซมอันใดอันหนึ่งเพื่อถูก inactivated อยางสุม (random) ดังนั้นบางเซลลจะมี X โครโมโซมที่มาจากแม (maternally derived X chromosome) ทํางาน ทําใหในรางกายแตละอวัยวะจะมีลักษณะยีนที่แสดงออกเปน mosaic เชน ในบางอวัยวะ X โครโมโซมของพอทํางานเปนสวนใหญ และอีกอวัยวะหนึ่งกลับใช X โครโมโซมของแมทํางานเปนสวนใหญขึ้นกับเซลลในระยะ 32-128 เซลล นั้นจะพัฒนาไปเปนเซลลในอวัยวะใด Lyon hypothesis นี้สามารถอธิบายปรากฏการณธรรมชาติไดหลายปรากฏการณ เชน ปริมาณเอนไซมที่สรางจาก X โครโมโซม (เชน G6PD) ในชายและหญิงมีปริมาณเทากัน แสดงวา X โครโมโซมในผูหญิงจะทํางานเพียงหนึ่งโครโมโซม ลักษณะสีขนของหนูที่มี X – linked coat colour mutation มีลักษณะสีขนเปนปน กระจายทั่วตัวตางจากตัวผู หรือ wild type และโฮโมไซโกตตัวเมียซ่ึงมีสีเทากันทั่วตัวแสดงวา X-inactivation เกิดขึ้นแบบสุมในระยะตนๆ ของการเจริญเติบโต นอกจากนี้การตรวจพบ Bar body ซ่ึงเปนกอนโครมาตินที่ติดสีเขมในนิวเคลียส

20

โดยมีจํานวนเทากับจํานวน X โครโมโซมของสิ่งมีชีวิตนั้น ๆ ลบหนึ่งก็เปนการพิสูจนวา X โครโมโซมจะทํางานเพียงหนึ่งโครโมโซม โดยที่โครโมโซมทีเหลือจะถูก inactivated และหดตัวเปน heterochromatin ความรูเกี่ยวกับ X-inactivation สามารถนํามาประยุกตใชทางคลินิกได คือ

1. ฟโนไทปของพาหะ (carrier) จะขึ้นกับ X-inactivation ของเซลลอวัยวะที่เปนโรค เชนใน Duchenne muscular dystrophy ซ่ึงเปนโรคของกลามเนื้อ ถา X โครโมโซมทีเปนโรคถูกเลือกใหทํางานมากในเซลลกลามเนื้อผูปวยก็จะมีกลามเนื้อเสื่อมมากและแสดงอาการออนแรงได

2. ถาผลของยีนนั้น ๆ พบอยูเฉพาะที่อาจพบลักษณะที่ผิดปกติเปนจ้ํา ๆ (patchy) ในผูหญิงที่เปนพาหะ เชน โรคผิวหนัง incontinentia pigmenti ในคนหรือ calico cat ในแมว

3. การตรวจพาหะโดยลักษณะทางคลินิค หรือวัดปริมาณของโปรทีนมักจะไมไดคําตอบทีแนนอนขึ้นกับวา X โครโมโซมที่กลายพันธุจะถูก inactivated ใน target cells หรือไม

4. ในบางกรณีอาจพบเซลลที่มีเฉพาะ X โครโมโซมในโครโมโซมหนึ่งทํางานโดยเซลลอีกกลุมหนึ่งหายไป (selective X-inactivation) เกิดจากมีการคัดเลือกเซลลจากการทํางานของ X โครโมโซม เชน X-linked agammaglobulinemia จะพบวาเซลล lymphocyte ของพาหะ (แมผูปวย) กลุมเดียวคือเซลลที่มี X โครโมโซมของอัลลีลปกติไมถูก inactivated เซลลที่มีโครโมโซมที่มียีน agammaglobulinemia กลายพันธุทํางานจะไมเจริญเติบโตหรือตายไปหมด

การแสดงฟโนไทปในเฮเทอโรไซโกตเพศหญิง สําหรับ X-linked recessive สวนใหญจะพบมีการแสดงอาการของโรคอยูบางขึ้นกับลักษณะของโรคและการกระจายตัวเอง X-inactivation จากโครโมโซมที่เปนโรค ในบางครั้งพบผูปวยแสดงอาการรุนแรงเทากับผูปวยชายได สาเหตุเกิดจาก

1. Unlucky Lyonization บังเอิญเซลลสวนใหญเลือกที่จะหยุดการทํางานของโครโมโซมปกติมากกวา X โครโมโซมที่ผิดปกติ

2. ผูปวยเปน Turner syndrome (45.X) 3. ผูปวยเปน โฮโมไซโกต 4. X autosomal translocation 5. วินิจฉัยผิด (เชน อาจเปน autosomal genocopy ของโรค X-linked นั้น)

ตัวอยาง โรค X-linked 1. Duchenne และ Becker Muscular Dystrophy (DMD และ BMD) ลักษณะทางคลินิก DMD: อาการแสดงเริ่มเมื่ออายุประมาณ 3-5 ป โดยจะเกิด severe skeletal muscle degeneration, calf pseudohypertophy, progressive muscle weakness ผูปวยจะมีอาการมากขึ้นเรื่อยๆ จนเมื่ออายุประมาณ 8-11 ป จะ

21

ไมสามารถเดินเองไดจนตองนั่งรถเข็น และจะตายเนื่องจากไมสามารถหายใจได (respiratory failure) เมื่ออายุประมาณ 2 0ป BMD: สวน BMD นั้นอาการคลายกับ DMD แตมีความรุนแรงนอยกวา และระยะเวลาที่เกิดเมื่ออายุมากกวาเชน BMD อาจเริ่มแสดงอาการเมื่ออายุ 10-20 ป อาการไมรุนแรงมาก ไมพบมี respiratory failure กอนอายุ 30 ป Incidence: DMD เปนโรคที่พบบอยในกลุม single gene defect โดยพบไดประมาณ 1 ใน 3,500 ในชาย BMD พบไดไมบอยนักโดยพบไดประมาณ 1 ใน 20,000 Genetics:X – linked inheritance ทั้ง DMD และ BMD เกิดจากมิวเตชั่นของยีนเดียวกัน ซ่ึงถูกคนพบอยูบน X โครโมโซม เมื่อ dystrophin ยีน dystrophin นี้ เปนยีนที่มีขนาดใหญที่สุดที่ถูกคนพบโดยมีขนาดถึง 2.3 ลานเบส dystrophin นี้จะถูกสรางที่ sheletal และ cardiac muscle โดยจะมีหนาที่ยึดเกาะกับ cell membrane เพื่อสรางความแข็งแรงใหกับ membrane นั้นๆ ดังนั้น ถา dystrophin ทํางานไมดีจากการมีมิวเตชั่นเกิดขึ้น membrane ของกลามเนื้อก็จะไมแข็งแรง ทําใหเกิดเซลลกลามเนื้อแตกงาย ทําให skeletal muscle degeneration และ muscle weakness เกิดขึ้น เมื่อเนื้อเยื่อกลามเนื้อถูกยอยสลาย จะมีการสรางเนื้อเยื่อไขมันเขามาแทนที่ทําใหกลามเนื้อเมื่อดูจากภายนอกใหญกวาปกติ แตไมแรง ซ่ึงเรียกวา pseudo - hypertrophy Mutation: เนื่องจากยีน dystrophin มีขนาดใหญ ทําใหการเกิด gene rearrangement เกิดขึ้นไดงาย ดังนั้น 70% ของผูปวย DMD จึงเปน gene rearrangement โดยที 65% เกิดจาก partial deletion และอีก 5% เกิดจาก partial gene duplication สวนอีก 30% ที่เหลือเปนมิวเตชั่นจากสาเหตุอ่ืน เชน point mutation, undetectable (small) deletion or duplication etc. สําหรับ BMD ก็มี deletion และ duplication เกิดขึ้นบน dystrophin ยีนเชนเดียวกัน แต deletion และ duplication ของ dystrophin นั้นจะมีขนาดเล็ก และเปนแบบ codon deletion หรือ duplication (In frame deletion or duplication) ในขณะที่ deletion หรือ duplication ของ DMD นั้นเปนแบบ frameshift mutation หรือมีขนาดใหญจะเห็นไดวามิวเตชั่นที่เกิดขึ้นจะมีผลถึงลักษณะการแสดงออกของโรค เชนถา deletion มีขนาดใหญ หรือเปน frameshift mutation โปรตีนที่ถูกสรางก็จะผิดปกติมาก ทําใหอาการแสดงของโรครุนแรงเปน DMD ในทางกลับกัน ถา deletion มีขนาดเล็กและเปน In frame โปรตีนที่ถูกสรางก็จะมีความผิดปกตินอยเปน BMD 2. Fraglle X syndrome เปนโรคปญญาออนทางพันธุกรรมที่พบบอย โดยพบบอยเปนที่สองรองจาก Down syndrome เทานั้น โดยพบมี incidence ประมาณ 1 ใน 1,000 ในเพศชาย และพบได 1 ใน 2,000 ในเพศหญิง ลักษณะพิเศษของ fragile X syndrome คือ สามารถตรวจวินิจฉัยโดยการทําโครโมโซมโดยการเลี้ยงเซลลแบบพิเศษจะสามารถตรวจพบ fragile X syndrome คือ สามารถตรวจวินิจฉัยโดยการทําโครโมโซมโดยการเลี้ยงเซลลแบบพิเศษจะสามารถตรวจพบ fragile site บนปลายของโครโมโซม x ที่ตําแหนง Xq27.3 ลักษณะทางคลินิก ปญญาออน, Hyperactivity, Autism, Macroorchidism (ลูกอัณฑะใหญ) หูใหญ หนายาว คางยาวใหญ และมีประวัติญาติเปนปญญาออน อยางไรก็ดีลักษณะทางคลินิกนั้นอาจไมชัดเจน เพราะเปนโรคที่มี Variation of Expression สูง เชน ลักษณะปญญาออนอาจรุนแรงมากถึงชวยตัวเองไมไดหรือเปนนอยขนาดที่ใกลเคียงกับคนปกติ

22

Genetics: fragile X syndrome เปนโรคแบบ X-linked โดยผูปวยชายจะไดรับการถายทอดยีนที่ผิดปกติจากแม ซ่ึงเปนพาหะ ที่นาสนใจ คือ ประมาณ 20% ในผูชายที่ตรวจสอบโดยการศึกษา Pedigree แลวนาจะมียีนที่ผิดปกติอยู แตไมมีอาการ (non penetrance) แตพบวาลูกสาว ซ่ึงเปนพาหะจะใหลูกชายที่เปนโรคได ในผูชายที่มียีนผิดปกติแตไมเปนโรคแตมีโอกาสที่หลานชายจะเปนโรคนี้ เรียกวา transmitting male จากการศึกษาทางยีน พบวา fragile X syndrome เกิดจากมิวเตชั่น microsatellite ที่เปน triplet repeat sequence CGG บนยีนที่ช่ือ FMR-1 โดยที่คนปกติ CGG repeats บนยีน FMR-1 จะมีความยาวประมาณ 6-54 repeats ในขณะที่ผูปวยจะมี CGG repeats บนยีน FMR-1 นี้ประมาณมากวา 200 repeats ขึ้นไป สวน transmitting male จะมีจํานวน repeat ประมาณ 52-193 repeats การคนพบยีน FMR 1 และมิวเตชั่นของ CGG repeats นอกจากจะนับเปนความรูใหมและเปนมิวเตชั่นชนิดใหมที่ถูกคนพบแลวยังนํามาใชอธิบายปรากฏการณตาง ๆ ทางพันธุกรรมไดอีกดวย เชน ในคนปกติจะมี CGG ที่มีความยาว 6-54 repeats ซ่ึงจะคงที่ (stable) แตถาความยาวของ CGG repeat นี้ยาวขึ้น 52-193 repeat CGG repeat ก็จะไม stable ทําใหมีโอกาสที่จะขยายไดงายเปน 200 repeats ขึ้นไปเมื่อผาน female meiosis การที่มี CGC repeat ยาว 52-193 repeats แลว Unstable เรียกวา permutation สวนการมี CGG repeats ยาวมากกวา 200 repeats ทําใหยีน FMR ไมแสดงออก (no expression) ทําใหผูปวยเปน fragile X นี้เรียกวา full mutatioin ลักษณะการกลายพันธุของ trinucleotide repeats นี้เรียกวา triplet repeat expansion เอกสารอางอิง 1. Jorde LB, Carey JC and White RL.eds. Medical Genetics. Mosby, 1995 2. Beaudet AL, Scriver CR,Sly WS and Valle D, Genetics, Biochemistry and Molecular Basis of Variant Human Phenotypes. In Seriver CR. Beaudet AL. Sly WS and Valle D eds. The Metabolec and Molecular Basis of inherited Disease 7 ed McGraw-Hill, lnc, 1995,53-118 3. Vogel Fand Motulsky AG. eds Vogle Motulsky Human Genetics Problem and Approaches 2 ed 1986 4. Caskey CT. Presymptomatic Diagnosis:A First Step Toward Genetic Health Car Science 1993;262;48-49 5. Thompson MW, Mclnnes RR, and Willard HF eds, Thompson & Thompson Genetics m Medicine 5 ed 1991 6. Gelehrter TD and Collins FS. Eds Principles of Medical Genetics 1990 7. Mendel GJ. 1865 Versche iiber Pflanzenhybriden. Verhandlungen des Naturforschenden Vereins (Biunn) 8. McKusick VA. Ed The JohnsHopkers University Online Mendelian lnheritance in Man 9. Bellus GA, et al, Achondroplasia is defined by recurrence G830R mutation of FGFR3 Am.J.Hum.Genet 56:368-3731995 10. Online Mendelian lnheritance in Man# 100800 Achondroplasia 11. Online Mendelian lnheritance in Man#162200 Neurofibromatosis (Vaon Recklinghausen Disease; Neurofibromatosis, Type l; NF1; Neurofibromin, included) 12. McKusick VA ed. Online Mendelian lnherifance in Man#154700 MARFAN Syndrome(MFS, MGSl)

23

13. McKusick VA ed. The John Hopkins University Online Mendelian lnheritance in Man#143100 Huntington Disease (HD;Huntington Chorea; Huntingtin, included) 14. McKusick VA ed. The John Hopkins University online Mendelian lnheritance in Man#173900 Polycysic Kidneys (Adult Polycystic Kidney Disease; APKD; PICD;PKDl; Potter Type lll Polycystic kidney Disease; Polycystin, included). 15. McKusick VA ed. The Hohn Hopkins University Online Mendelian ilheritance in Man#143890 Hypercholesterolemia,Familial (HC:FHC;FH;Hyperlipoproteinemai, Type llA; LDL Receptor Disorder;LDLR, included). 16. Lyon MF. Gene action in the X-chromosome of the mouse. Nature 1961; 190:372-373. 17. Emery AEH ed. Deford onographs on Molecular Genetics 24 Duchenne Muscular Dystrophy 2nd ed 1993 Oxford Medical Publications 18. Mutirangura a, et al. Multiplex PCR to Detect the Dystrophin Gene Deletion in Thai Patient J Med Assoc Thai 1995; 78(9)460-465 19. Nussbaum RL and Ledbetter DH, The Fragile X Syndrome. In Scriver CR, Beauded AL, Sly WS and Valle D. The Metabolic and Molecular Badid of In herited Disease 7ed McGraw-Hill Inc, 1995 P795-810 20. Willard HF. The Sex Chromosomes and X Chromosome Inactioation In Scriver CR. Beaudet AL. Slyws and Valle D. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease 7 ed. McGraw-Hill Inc. 1995 P719-738 21. Mueller RF and Young ID. Emery’s Elements of Medical Genetics 9ed 1995 S Chuvchill Lioingstone.

24