Piel Sistema Inmunitario Cutáneo

Prof. Edwin Escobar edscobar@gmail.com

Universidad Central de Venezuela

Facultad de Medicina

Escuela de Medicina “José María Vargas”

Cátedra de Inmunología

Tema 15 2017

Sistema Inmunitario Cutáneo • Componentes del Sistema Inmunitario Cutáneo

– Queratinocitos: Células epiteliales Inmunocompetentes

– Células Dendríticas de Piel

– Células de Langerhans

– Células Dendríticas Dérmicas

– Células Dendríticas Plasmacitoides

– Linfocitos T de Piel

– Otras Células Inmunocompetentes

– Mediadores Solubles

• Efectos de la Radiación Ultravioleta

• Inmunopatología Cutánea

Nat Rev Immunol 2014; 14:289–301

a. Piel de Ratón b. Piel Humana

Componentes Estructurales y Celulares de la Piel En Ratones y Seres Humanos

Célula de Lángerhans Corneocitos Queratinocitos

En Diferenciación Terminal

Linf T CD8+ Melanocito Queratinocitos

Basales Membrana

Basal

Célula Dendrítica Dérmica

Linf T CD4+

Th1

Linf T CD4+

Linf T CD4+

Th17

Fibroblastos

Dendrítica Plasmacitoide

Linf NKT Mastocito Linf T γδ

Macrófago

Vaso Sanguíneo

Vaso

Linfático

Célula

Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691

Estrato

Córneo

Estrato

Espinoso

Estrato

Basal

Estrato

Granuloso

Th2

Anatomía de la Piel Células Efectoras

Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691

QUERATINOCITOS Células Epiteliales Inmunocompetentes

Queratinocitos

• Epidermis: células más abundantes (>90%)

• Barrera Efectiva contra agentes patógenos y sustancias extrañas

• Previene Deshidratación Corneocitos, capa impermeable

• Células Inmunocompetentes

– TLR (Receptores Tipo Toll): receptores para PAMPs • Membrana: TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6

• Endosomas: TLR3, TLR9, (TLR7-Inducible)

• LPS, Flagelina, Peptidoglicanos, Ácidos Nucléicos

– NLR (Receptores Tipo NOD): receptores para PAMPs y DAMPs • Toxinas, Irritantes (Haptenos), Rayos UV

• Activación del Inflamasoma (NLR, ASC, Pro-caspasa 1)

Th1

IFN Tipo I

Inflamación

IL-1β, IL-18

Queratinocito

Receptores

Tipo Toll

TLR

Citoplasma

Receptores

Tipo NOD

NLR

Lipoproteínas y Zymosan

LPS Flagelina

LPS y Flagelina Toxinas e

Irritantes

Radiación

UV

Pépt. Antimicrob.

Citoquinas

Quimioquinas

Inflamasoma

Pro-IL-1β IL-1β

Núcleo

NLRP3

ASC

Pro-Caspasa 1

Caspasa 1

Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691

Los Queratinocitos Detectores de Peligro

Th1

IFN Tipo I

Inflamación

Dermatitis por Contacto IL-1β, IL-18

Queratinocitos Productores de Péptidos Antimicrobianos

• Péptidos Antimicrobianos: Defensinas β, Catelicidinas (LL37)

Previenen invasión microbiana

– Destrucción de microorganismos

– Reclutamiento de células inmunocompetentes

– Modulación de Producción de Citoquinas

Producción Inducida por

Daño Epitelial

Inducción Adicional

• Linfocitos Th17: IL-17A, IL22 – Queratinocitos: ↑ producción de péptidos antimicrobianos

– Psoriasis: Queratinocitos → LL37 + ADN propio → pérdida de autotolerancia

• Queratinocitos: TLR, Vitamina D, LL37

Heridas TLR2

CYP27B1

Provitamina D3

Vitamina D3 Activa

Linf Th17

IL-17A + LL37

Queratinocitos Productores de Citoquinas y Quimioquinas

• Producción Constitutiva e Inducida:

• IL-1, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-18, TNF, GM-CSF

• Producción de Quimioquinas y sus Receptores:

• CCL20, CXCL9, 10, 11: Atraen Linf. T efectores (Psoriasis, Linfoma T Cutáneo)

• IL-8, CXCL1: Atraen Neutrófilos (Psoriasis)

• CCL20: Atraen precursores de Células de Langerhans (Recambio)

IL-1

Linfocitos B Maduración

Expansión Clonal

Cél. Dendríticas Activación

Fibroblastos Mitogénesis

Producción de Colágeno

Linfocitos TH Activación

Monocitos ↑ Actividad Antitumoral

Annu Rev Immunol

2004; 22:817-890

Activac. de NKT

LFA-1

ICAM-1

Migración a Tejidos

Endotelio

Linfocito

Tejido Inflamado

Nat Med 2015; 21:424–426

MHC-II TCR

Presentación Ag

Linf T APC

Trends Mol Med 2013;19(12):705-13

Queratinocitos Expresión de MHC-II, ICAM-1, CD1d

• Expresión de MHC-II: Presentación de Ag

• Inducida por IFN-γ

• CPA no profesional

• Tolerancia en Linfocitos T Vírgenes

• Activación en Linfocitos T de Memoria

• Expresión de ICAM-1: Recirculación Leucocitaria

• Expresión Inducida por IFN-γ, TNF

• Atracción de Linf. T y otros leucocitos a piel

ICAM-1 ↔ LFA-1

• Expresión de CD1d: Presentación de Glucolípidos

• Expresión Inducida por IFN-γ

• Activación de Linfocitos NKT Respuesta antimicrobiana, antitumoral, tolerancia/autoinmunidad

Tratados

con IFN-γ (Por 48 Horas)

CD1d

CD1d

ICAM-1

ICAM-1

No

Tratados

Inmunohistoquímica Citometría de Flujo

Anticuerpos anti-CD1d o anti-ICAM-1,

respectivamente, se conjugaron a la enzima

peroxidasa, y un sustrato cromógeno (3-amino

4-etilcarbazole) fue utilizado, resultando en color

marrón rojizo para células positivas

Anticuerpos anti-CD1d o anti-ICAM-1, respectivamente,

conjugados a fluorocromo, fueron utilizados. Las células

que expresaban las moléculas estudiadas, emitían una

señal de fluorescencia que se desplaza hacia la derecha

en los histogramas

El IFN-γ induce la expresión de CD1d e ICAM-1 en Queratinocitos Humanos

Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691

Célula de

Lángerhans

Célula Dendrítica

Dérmica

Célula Dendrítica

Plasmacitoide

CÉLULAS DENDRÍTICAS DE LA PIEL Una Población Heterogénea

Células Dendríticas

Intersticiales Células de Lángerhans Células Dendríticas

Derivadas de Monocitos

Célula Dendrítica

Madura

Monocito

Célula Progenitora

Annu Rev Immunol 2004; 22:817-890

Ontogenia de las Células Dendríticas de Piel

Epidermis Dermis

Células Dendríticas

Plasmacitoide

Células Dendríticas Mieloides

Queratinocito

Célula de Langerhans

Linfocito

Célula Dendrítica Dérmica

Vaso Sanguíneo

Vaso Linfático

Modificado de: Kuby-Inmunología-7ma. Ed-2014

Recambio Migración

Migración

Migración

Al Capturar Ag

Al Capturar Ag

A Ganglios Regionales

Llegan Vía Sanguínea

Células Inmunitarias de la Piel Migración Celular

Células de Lángerhans

• Epidermis: 2 - 4% de las células epidérmicas

• Red Inmunitaria intercalada entre Queratinocitos: primera línea de

reconocimiento de Ag

• Presentación de Ag: MHC-II • Activación de Linf. T

• Regulación/Tolerancia

• Expresión de Receptores de Membrana: • MMR (Macrophage Mannose Receptor, CD206): unión a Carbohidratos (microbios)

• FcγR II: unión a IgG

• FcεR I: unión a IgE

• CR3 (CD11b/CD18): unión a C3bi del complemento. Otros ligandos: ICAM-1, ICAM-2, Fibrinógeno, LPS

• Producción de Citoquinas y Quimioquinas: • IL-1, IL-6, IL-12, MIP-α, TGF-β

Células Dendríticas Dérmicas

• Dermis

• Presentación de Ag • Presentación Cruzada a Linf T CD8+

• Dermatitis por Contacto: Inducción de Proliferación de Linf. T en ganglio

• Presentación de Ag virales (HSV)

• Diferente “Estado de Maduración”

– Inmaduras • ↑ PRRs: TLR2, TLR4; DC-SIGN (CD209), MMR (Macrophage Mannose Receptor, CD206)

– Maduras • ↓ PRRs

• ↑ Moléculas Co-estimuladoras (CD83)

• Activadas: producción de citoquinas, quimioquinas

– TNF, iNOS (óxido nítrico): Psoriasis

Janeway-Inmunobiología-7ma. Ed-2009

Células de Dendríticas de la Piel Endocitosis de Ag y Migración a Ganglio Linfático

Activación Daño/Reto al Tejido

Reconoc. y Captura Endocitosis de Ag

Migración A ganglio regional

Presentación de Ag Interacción con Linf T

Estimulación de Linf T Activación de respuesta

Migración y Activación

Célula de Langerhans

Reposo

Activada

Estimulación por

Endocitosis de Ag

En

(“Inmadura”)

Célula de

Langerhans

(“Madura”) Janeway-Inmunobiología-7ma. Ed-2009

Célula de Langerhans

“Inmadura”

Célula de Langerhans

“Madura”

Fagocitosis y Macropinocitosis ++++ _

Activación de Linfocitos T

_ ++++ (↑ MHC-II, ↑ CD80, ↑ CD86)

Células Dendríticas de la Piel Migración y “Maduración”

Catelisidina

Células Estresadas

IL-1β

IL-6

TNF Complejo

ADN-LL37

INF-α

Cél.Dendrít.

Dérmica

Cél.Dendrít.

Plasmacitoide

Cél.Dendrít.

Dérmica

Activada

ADN

Propio

Th1 Th17

IL-12 IL-23

Ganglio Linfático Regional

Estímulo Disparador

Psoriasis

Epidermis

Dermis

Células Dendríticas Plasmacitoides

• Dermis

• No son de Linaje Mieloide • No Expresan: CD33, CD11c

• Expresan: HLA-DR, CD123

• Escasas en Piel Sana

• Asociadas con Patologías • Lupus Eritematoso Sistémico

• Psoriasis

• Perfil de citoquinas: IFN Tipo I

Linfocitos T de Piel

Janeway-Inmunobiología-7ma. Ed-2009

Sistema Inmunitario Cutáneo De la Respuesta Innata a la Adaptativa

L-Selectina LFA-1

ICAM-1

MadCAM-1

LPAM-1

Tejido Extralinfoide Terciario

Endotelio de

Lámina Propia Intestinal Endotelio de Vénula de

Piel

Linf. T Efector

de Mucosa Linf. T Efector

de Piel

CLA LFA-1

ICAM-1 E-Selectina

Kuby-Inmunología-7ma. Ed-2014

Receptores de Direccionamiento y Adresinas Vasculares

Tráfico Selectivo de Linfocitos T

Dermis CCL17

CCR4

CLA

CCR10

CCL27

Queratinocito

Vaso Sanguíneo

E-selectina

CCR4 E-selectina

CCR10

CLA

Janeway-Inmunobiología-7ma. Ed-2009

Epidermis

Linfocitos T de Piel Migración Dirigida

CLA ↔ E-Selectina

CCR4 ↔ CCL17

CCR10 ↔ CCL27

J Immunol 2006; 176:4431-4439

Linf. T

Epidermis

Dermis

Linfocitos T de la Piel Expresión de CD3 en Piel Humana Normal

Número de Linfocitos en diferentes Tejidos

Bazo 72 x 109

Médula Ósea 50 x 109

Tubo Digestivo 50 x 109

Piel 20 x 109

Sangre 10 x 109

Abbas, Inmunología Celular y Molecular-7ma. Ed; J Immunol 2006; 176:4431-4439; Trends Immunol 2007; 28:514-518

– Células T de Memoria (CD45RO): >95%

– Expresión de CLA (Cutaneous Lymphocyte Antigen)

– Expresión de CCR4

– Expresión de CCR8: 50%

Linfocitos T Cutáneos

Linfocitos T Cutáneos

• Linfocitos T Reguladores – Evitan Reacciones Autoinmunes

– Controlan Respuestas Inflamatorias

– Interferir en la Respuesta Antitumoral

– Permitir la Persistencia de Infecciones Latentes

– Fallan en el Control de la Inflamación

• Linfocitos Th17 – Protegen contra Patógenos Extracelulares

– Patogénesis de Psoriasis

• Linfocitos T de Memoria Efectora – Protección Local Rápida contra Reinfecciones

Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691

Linf T γδ Linf NKT

TNF TNF

INFγ INFγ

Perforina Perforina

Granzima B Granzima B

Citoquinas Tipo

Th1, Th2, Th17

Activación

Apoptosis Células Infectadas o Transformadas

Sanidad de Heridas

Fibroblastos

Queratinocitos

CTGF

FGF9

KGF

Linfocitos T No Convencionales de la Piel Linfocitos T γδ y Linfocitos NKT

Célula Dendrítica Endocitosis de Ag

Activación vía TLR

Migración A Ganglio Linfático

Regional

Activación y Polarización

Linfocito T Virgen

Linf. T EM

Linf. T CM

CLA CCR4

CCR7

L-Selectina

Vaso Sanguíneo

Linf. T EM

Ganglio Linfático

No Regional

Eliminación del

Patógeno

Dermis

Epidermis

Linf. T EM

Migran a Pulmón,

Intestino y otros tejidos

Journal of Investigative Dermatology 2010; 130:362–370

Linf. TEM de Piel Vida Media Larga

Patógeno Bacteriano

Linf. TCM: Linfocito T de Memoria Central

Linf. TEM: Linfocito T de Memoria Efectora

Respuesta Primaria en Piel Participación de Linfocitos TEM y TCM

1

3

Patógeno Bacteriano

Célula Dendrítica Presentación Ag

Migración

Linf. TEM de Piel Vida Media Larga

Eliminación del Patógeno

Epidermis

Dermis

Linf. TEM: Linfocito T de Memoria Efectora

Linf. TCM: Linfocito T de Memoria Central

Journal of Investigative Dermatology 2010; 130:362–370

Polarización

Activación y

Linf. TCM

Linf. TCM

Linf. TEM

CLA+ /CCR4+

L-Selectina+ /CCR7+

Linf. TMemoria

Reclutamiento No Específico de Linf. T Activación Endotelial

De Circulación

Linf. TEspecífico al Ag

2

A Ganglio Linfático

Regional

Respuesta Secundaria en Piel Participación de Linfocitos TEM y TCM

Fotoinmunología Efectos de la luz (Radiación UV) sobre la Respuesta Inmunitaria

http://www.bderm.com/wp-content/uploads/2013/05/Sunburns-and-Skin-

Cancer.jpg

http://mysunprotection.com.au/pages/suncare-facts

Radiación Ultravioleta

https://skincareclub.wordpress.com/2011/02/25/uva-uvb-uvc-rays/

UVC 200-280 nm

UVB 280-320 nm

UVA 320-400 nm

Luz Visible Rayos X

Nivel del Mar

Fondo del Mar

Estratósfera / Ozono

Espectro Visible

500 nm 600 nm 400 nm 700 nm

Mayor Energía

Menor Energía

http://www.abdserotec.com/flow-cytometry

Espectro Electromagnético

UV-B • Filtrada Parcialmente por la Capa de Ozono

• Cataliza la Producción de Vitamina D

• Responsable de Quemaduras Solares

• Asociada a Cáncer de Piel

• Asociada a Supresión de la Respuesta Inmunitaria

http://mysunprotection.com.au/pages/suncare-facts

Hipodermis

Dermis

Epidermis

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Vector_diagram_of_laboratory_mouse_(black_and_white).sML Krvg www.gettyimages.com

Tumor Inducido por UV

Radiación UV Dosis Carcinogénica

Ratón Sano

Irradiado

Ratón Sano (Inmunocompetente)

Ratón

Inmunodeficiente

Radiación UV Dosis No Carcinogénica

Ratón Sano

Irradiado

Crece

Tumor-UV

Rechaza

Tumor-UV Crece

Tumor-UV

Tumor Inducido

Químicamente

Tumor-Qm

Rechaza Tumor-Qm Crece Tumor-UV

La Radiación UV Induce Supresión de la Respuesta Anti-Tumoral Específica para Ag inducidos por UV

J Natl Cancer Inst 1974; 53(5):1333-6 Margaret Kripke - Depart. Inmunol-Univ. Texas

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Vector_diagram_of_laboratory_mouse_(black_and_white).sML Krvg www.gettyimages.com

Tumor Inducido por UV

Radiación UV Dosis Carcinogénica

Ratón Sano

Irradiado

Ratón Sano (Inmunocompetente)

Ratón

Inmunodeficiente

Radiación UV Dosis No Carcinogénica

Ratón Sano

Irradiado

Crece

Tumor-UV

Rechaza

Tumor-UV Crece

Tumor-UV

Tumor Inducido

Químicamente

Tumor-Qm

Rechaza Tumor-Qm Crece Tumor-UV

La Radiación UV Induce Supresión de la Respuesta Anti-Tumoral Específica para Ag inducidos por UV

J Natl Cancer Inst 1974; 53(5):1333-6 Margaret Kripke - Depart. Inmunol-Univ. Texas

Estudios de Cáncer de Piel Trasplante de Tumores inducidos por UV

• UV induce la formación de Tumores • Daño en ADN → Cáncer

• UV suprime la Respuesta Antitumoral • Los tumores trasplantados crecen en ratones sanos Irradiados

• La supresión inducida por UV es Sistémica • Los tumores trasplantados pueden crecer en cualquier parte del

cuerpo, no sólo en el área irradiada

• La supresión se puede transferir adoptivamente • Transferida por Linfocitos T (Treg)

• La supresión es específica para Ag inducidos por UV • Tumores inducidos químicamente podían crecer en ratones

irradiados

Ácido Trans-Urocánico (Trans-UCA)

Ácido Cis-Urocánico (Cis-UCA)

Serotonina (5-HT, 5-Hidroxitriptamina)

UV

Receptor

para 5-HT

Inmunosupresión Linfocitos T Linfocitos B

Células

Dendríticas

Supresión de la Respuesta Inmunitaria Mediada por UV Papel del Ácido Trans-Urocánico (Queratinocitos)

El ácido trans-urocánico es producido en queratinocitos por el metabolismo de la histidina. Este ácido absorbe la radiación UV y protege al ADN del queratinocito del daño causado por la UV

Queratinocito

Proc Natl Acad Sci 2006; 103:17420-17425

Epidermis

Dermis

Queratinocitos

UV

IL-10

TNF-α

IL-1

PGE-2

Cis-UCA

Inmunomodulación Supresión

Queratinocitos Producción de Mediadores Inducida por UV

http://photobiology.info/Strickland.html

Efectos de UV en Células de Langerhans

• Disminución numérica

• Daño en el ADN (apoptosis)

• Disminución de Dendritas

• Cambio en la función de CPA (↓↓B7, ↓↓MHC-II)

Efecto en la Interacción con Linfocitos T

Inducción de ↑↑↑Tolerancia (↓↓↓Activación)

Recuento e Inmunopatología

Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691

Radiac. UV

Trauma

Irritantes

Infección

Citoq.Proinflam.

Quimioquinas Expansión

Clonal

IL-1β

IL-6 IL-18

TNF

Célula Dendrítica

Plasmacitoide

Linf NKT

Fibroblastos

Cél.Dendr.Dérmica Cél.Dendr.

Dérmica Activada

TNF

TNF INFγ

IL-6

Intercomunicación

Inmuno-epitelial

INFα

Cél.de Lángerhans

Cél.de Lángerhans

Activada

Queratinocitos

Terminalmente Diferenciados

Linf T CD8+

Linf T CD4+

Células de la Piel Vigilantes Inmunocompetentes

Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691

Estímulos Ambientales Estrés

Microorganismos

Drogas

Trauma

Genes Asociados

a la Enfermedad HLA-C

IL-23R

IL-12B

RNF114

LCE3B

LCE3C

IL-4

IL-13

IL-23A

TNIP1

TNFAIP3

Fase de Inicio Progresión de la Placa

Disparadores Defensina-β 1

Defensina-β 2

S100A7

S100A9

CXCL1

CXCL3

CXCL5

CXCL8

ADN propio LL37

INFα

IL-1β

TNF

IL-6

Th1 Th17

IL-12 IL-23

Colágeno

Proteoglicanos Th1 Th17

Neutrófilo

Ganglio Linfático Regional

CXCL9,10,11 CCL20

Inmunopatogénesis de la Psoriasis

Bibliografía Recomendada

• Estudio General del Tema – Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S: Inmunología Celular y Molecular; 7ma. Ed. 2012; Elsevier (Capítulo 13)

• Estudio Complementario – Tapia FJ, Fermin Z, Corado JA: Las células dendríticas de la piel: de Paul Langerhans al concepto de los

inmunocitos viajeros. Piel 2000; 15: 419-27. (Disponible en

http://saber.ucv.ve/bitstream/123456789/3924/1/Tapia%20et%20al%20PIEL%202000.pdf)

– Nestle FO, Di Meglio P, Qin JZ, Nickoloff BJ: Skin immune sentinels in health and disease. Nat Rev Immunol 2009; 9(10):679-91. (Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2947825/pdf/nihms-236747.pdf)

• IFN-γ Induce expresión de CD1d e ICAM-1 en Queratinocitos – Bonish B, Jullien D, Dutronc Y, Huang BB, Modlin R, Spada FM, Porcelli SA, Nickoloff BJ: Overexpression of

CD1d by keratinocytes in psoriasis and CD1d-dependent IFN-gamma production by NK-T cells. J Immunol 2000; 165(7):4076-85. (Disponible en: http://www.jimmunol.org/content/165/7/4076.full.pdf+html)

• Fotoinmunología – Kripke ML: Ultraviolet radiation and immunology: something new under the sun-presidential address.

Cancer Res 1994; 54(23):6102-5. (Disponible en: http://cancerres.aacrjournals.org/content/54/23/6102.long)

– Schwarz T: Mechanisms of UV-induced immunosuppression. Keio J Med 2005; 54(4):165-71. (Disponible en:

https://www.jstage.jst.go.jp/article/kjm/54/4/54_4_165/_pdf)

GRACIAS!

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J Immunol. 2000 Oct 1;165(7):4076-85.

Overexpression of CD1d by keratinocytes in psoriasis and

CD1d-dependent IFN-gamma production by NK-T cells.

Bonish B1, Jullien D, Dutronc Y, Huang BB, Modlin R, Spada FM,

Porcelli SA, Nickoloff BJ.

Nat Rev Immunol. 2009 Oct;9(10):679-91. doi: 10.1038/nri2622.

Epub 2009 Sep 18.

Skin immune sentinels in health and disease.

Nestle FO1, Di Meglio P, Qin JZ, Nickoloff BJ.

Nat Rev Immunol. 2008 Dec;8(12):935-47. doi: 10.1038/nri2455.

Origin, homeostasis and function of Langerhans cells and

other langerin-expressing dendritic cells.

Merad M1, Ginhoux F, Collin M.

Nat Rev Immunol. 2012 Jan 13;12(2):114-24. doi:

10.1038/nri3150.

Early immune events in the induction of allergic contact

dermatitis.

Kaplan DH1, Igyártó BZ, Gaspari AA.

Nat Rev Immunol. 2014 May;14(5):289-301. doi:

10.1038/nri3646. Epub 2014 Apr 11.

Mechanisms regulating skin immunity and inflammation.

Pasparakis M1, Haase I2, Nestle FO3.

Front Immunol. 2013 Sep 17;4:286. doi:

10.3389/fimmu.2013.00286.

Lights, camera, and action: vertebrate skin sets the stage

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pathogens.

Chong SZ1, Evrard M, Ng LG.