SISTEMA LINFÁTICOLeonel Vidales Rubí

Índice general

1 Sistema linfático 11.1 Tejidos y órganos linfáticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

1.1.1 Médula ósea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1.2 Timo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1.3 Bazo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1.4 Ganglios linfáticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

1.2 Patologías del sistema linfático . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.3 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.5 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

2 Timo 32.1 Estructura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

2.1.1 Corteza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42.1.2 Médula . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42.1.3 Suministro de sangre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

2.2 Historia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52.3 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52.5 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

3 Bazo 63.1 Localización en el cuerpo humano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63.2 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

3.2.1 Funciones inmunitarias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63.2.2 Funciones hemáticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

3.3 Exploración del bazo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73.3.1 Posición . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73.3.2 Percusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

3.4 Esplenectomía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73.5 En otros animales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73.6 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83.7 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

i

ii ÍNDICE GENERAL

3.8 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83.9 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

4 Placas de Peyer 94.1 En la salmonelosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

5 Apéndice vermiforme 105.1 Órgano vestigial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105.2 Patología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105.3 Ausencia congénita del apéndice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115.4 Posibles funciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

5.4.1 Función inmune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115.4.2 Mantener la flora intestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

5.5 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125.6 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

6 Linfocito 136.1 Tipos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

6.1.1 Linfocitos B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146.1.2 Linfocitos T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146.1.3 Asesinos naturales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

6.2 Tráfico de linfocitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146.3 Transmigración . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156.4 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166.5 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166.6 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

7 Linfocito B 177.1 Origen de los linfocitos B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177.2 Activación de los linfocitos B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

7.2.1 Activación dependiente de los linfocitos T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177.2.2 Activación independiente de los linfocitos T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

7.3 Galería . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187.4 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187.5 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187.6 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

8 Linfocito T 198.1 Tipos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198.2 Maduración y selección de las células T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

8.2.1 Reorganización de los genes TCR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218.2.2 Selección positiva de los timocitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218.2.3 Elección entre las líneas T CD4+ y CD8+ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

ÍNDICE GENERAL iii

8.2.4 Selección negativa de los linfocitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228.3 Activación de linfocitos T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

8.3.1 Presentación de antígeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238.3.2 Receptor de la IL-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238.3.3 CD28 y B7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238.3.4 IL-12, IL-4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238.3.5 CD40 y CD40L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

8.4 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238.5 Galería . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248.6 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248.7 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

9 Linfocito T CD4+ 259.1 Activación de linfocitos T colaboradores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

9.1.1 Reconocimiento (Señalización 1) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269.1.2 Verificación (Señalización 2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279.1.3 Proliferación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279.1.4 Maduración . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

9.2 Determinación de la respuesta efectora de linfocitos T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289.2.1 Modelo de linfocitos T 1/T 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289.2.2 Limitaciones del modelo T 1/T 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

9.3 Papel de los linfocitos T durante la enfermedad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299.3.1 Linfocitos T colaboradores y reacciones de hipersensibilidad . . . . . . . . . . . . . . . . 299.3.2 Infección por VIH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

9.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309.5 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309.6 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

10 Linfocito T CD8+ 3210.1 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3210.2 Mecanismo de actuación de los linfocito T CD8 o citótoxicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3210.3 Activación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3210.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

11 Linfocito T regulador 3411.1 Características fenotípicas de los linfocitos T reguladores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3411.2 Origen y desarrollo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3411.3 Tipos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3411.4 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

11.4.1 Mecanismos de acción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3511.5 Relación con enfermedades y como tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

11.5.1 Cáncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

iv ÍNDICE GENERAL

11.5.2 Linfocitos T reguladores como tratamiento en trasplantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3611.6 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3611.7 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3611.8 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

12 Ganglio linfático 3712.1 Estructura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

12.1.1 Cápsula . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3712.1.2 Corteza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3712.1.3 Médula . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3812.1.4 Circulación linfática y sanguínea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

12.2 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3812.3 Patologías . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3812.4 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3812.5 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3912.6 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

13 Vaso linfático 4013.1 Canales prelinfáticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4013.2 Capilares linfáticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4013.3 Conducto torácico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4013.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

14 Linfa 4214.1 Prelinfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4214.2 Cantidad de linfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4214.3 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

15 Capilares linfáticos 4315.1 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

16 Timocito 44

17 Tejido linfoide asociado a las mucosas 4517.1 Patología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4517.2 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

18 Vena subclavia 4618.1 Relaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4618.2 Trayecto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4618.3 Linfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4618.4 Etimología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4618.5 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4618.6 Imágenes adicionales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

ÍNDICE GENERAL v

18.7 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

19 Líquido intersticial 4819.1 Contenido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4819.2 Función fisiológica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4819.3 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4819.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

20 Linfoma 4920.1 Clasificación de los linfomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

20.1.1 Clasificación REAL actualizada de la OMS de los síndromes linfoproliferativos . . . . . . 4920.2 Prevalencia del linfoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5020.3 Estadificación de los linfomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

20.3.1 Estados clínicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5020.3.2 Síntomas A, B y E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5120.3.3 Modificadores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5120.3.4 Regiones linfáticas y órganos extralinfáticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

20.4 Tratamiento de los linfomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5120.5 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

21 Leucemia linfática crónica 5221.1 Diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5221.2 Síntomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5421.3 Estadios de evolución de la LLC: Rai y Binet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5421.4 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

21.4.1 Terapias dirigidas, terapias biológicas y quimioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5421.4.2 Terapia biológica o quimioinmunoterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5521.4.3 Trasplante de médula ósea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5621.4.4 Terapia genética en leucemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

21.5 Genoma de la leucemia linfática crónica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5621.5.1 Proyecto genoma de la LLC (2009 - 2012) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

21.6 Red europea de leucemia - European Leukemianet - ELN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5721.7 Causas - Etiología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

21.7.1 Otras causas posibles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5821.8 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5821.9 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5821.10Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

22 Leucemia linfoide aguda 6322.1 Causas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6322.2 Clasificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6322.3 Síntomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6322.4 Pronóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

vi ÍNDICE GENERAL

22.5 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6422.5.1 Terapia de inducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6422.5.2 Terapia de mantenimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

22.6 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6522.7 Origen del texto y las imágenes, colaboradores y licencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

22.7.1 Texto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6622.7.2 Imágenes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6822.7.3 Licencia del contenido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

Capítulo 1

Sistema linfático

El sistema linfático es la estructura anatómica que trans-porta la linfa unidireccionalmente hacia el corazón, y for-ma parte del aparato circulatorio. En el ser humano, es-tá compuesto por los vasos linfáticos: capilares, colecto-res, troncos y conductos; los órganos linfáticos o linfoi-des primarios (la médula ósea y el timo) y secundarios(los ganglios linfáticos, el bazo, los tejidos linfáticos ta-les como la amígdala faríngea o las placas de Peyer y,en general, tejido linfoide asociado a las mucosas) y lalinfa.[1][2][3]

El sistema linfático está considerado como parte del apa-rato circulatorio porque está formado por los vasos lin-fáticos, unos conductos cilíndricos parecidos a los vasossanguíneos, que transportan un líquido llamado linfa, queproviene de la sangre, tiene una composición muy pareci-da a la de ésta y regresa a ella. Este sistema constituye portanto la segunda red de transporte de líquidos corporales.La linfa es un líquido transparente, de color un tanto blan-quecino que recorre los vasos linfáticos y generalmentecarece de pigmentos. Se produce tras el exceso de líquidoque sale de los capilares sanguíneos al espacio intersticialo intercelular, siendo recogida por los capilares linfáticos,que drenan a vasos linfáticos más gruesos hasta convergeren conductos (arterias) que se vacían en las venas subcla-vias.El sistema linfático cumple cuatro funciones básicas:

• El mantenimiento del equilibrio osmolar en el"tercer espacio".

• Contribuye de manera principal a formar y activarel sistema inmunitario (las defensas del organismo).

• Recolecta el quilo a partir del contenido intesti-nal, un producto que tiene un elevado contenido engrasas.

• Controla la concentración de proteínas en el inters-ticio, el volumen del líquido intersticial y su presión.

1.1 Tejidos y órganos linfáticos

El sistema linfático está compuesto por órganos linfoidesprimarios y secundarios. Los órganos linfoides primarios

son la médula ósea y el timo; en ellos las células linfoidesproliferan y se diferencian en linfocitos B y linfocitos T.Los órganos linfoides secundarios son los ganglios linfáti-cos, el bazo y el tejido linfoide asociado a las mucosas; enestos tejidos los linfocitos B y T toman contacto con lospatógenos y sus antígenos, activándose y proliferando.[4]

Los distintos órganos linfoides están interconectados porvasos sanguíneos y vasos linfáticos, de modo que se cons-tituye un sistema unitario, entrelazado y bien comunica-do. Estos vasos transportan células del sistema inmunita-rio de las cuales el tipo central es el linfocito.[5]

Hasta el año 2015 se creía que el cerebro no estaba conec-tado directamente con el sistema linfático, sin embargoun descubrimiento realizado por el Colegio de Medicinade la Universidad de Virginia prueba que sí existe co-nexión directa, la cual había pasado desapercibida hastaentonces porque los vasos linfáticos están muy pegados auno de los principales vasos sanguíneos en la zona de lossenos paranasales de difícil visibilidad.[6]

1.1.1 Médula ósea

La médula ósea, cumple la función de hematopoyesis, es-to es producir todas las células que componen la sangre.Entre éstas, se encuentran los linfocitos, que son un tipode leucocito. De estos linfocitos, los linfocitos B (B debone marrow, 'médula ósea' en inglés), maduran aquí.[4]

1.1.2 Timo

El timo cumple la función de madurar a los linfocitos T(T de 'timo').

1.1.3 Bazo

El bazo tiene la función de filtrar la sangre y limpiarla deformas celulares alteradas.

1

2 CAPÍTULO 1. SISTEMA LINFÁTICO

1.1.4 Ganglios linfáticos

Los ganglios linfáticos son unas estructuras nodulares queforman agrupaciones en forma de racimos. Son una parteimportante del sistema inmunitario que ayuda al cuerpo areconocer y combatir gérmenes, infecciones y otras sus-tancias extrañas. Son más numerosos en las partes menosperiféricas del organismo. Su presencia se pone de ma-nifiesto fácilmente en partes accesibles a la exploraciónfísica directa en zonas como axilas, ingle, cuello, cara,huecos supraclaviculares y huecos poplíteos. Los conduc-tos linfáticos y los nódulos linfoideos se disponen muchasveces rodeando a los grandes troncos arteriales y venososaorta, vena cava, vasos ilíacos, subclavios, axilares, etc.Son pequeñas bolsas que se encuentran entre los vasoslinfáticos. En los conductos linfáticos se almacenan losglóbulos blancos, más concretamente los linfocitos.

1.2 Patologías del sistema linfático

Las manifestaciones más comunes de las enfermedadesdel sistema linfático son:

• La presencia de adenopatías (hinchazón de los gan-glios)

• La aparición de una forma de edema conocido comolinfedema

• Edema linfodinámico. Aumento de carga linfáticapor trastornos circulatorios (cardíacos, renal, premenstrual, traumatismo, quemaduras.)

• Edema linfostático o linfedema: Es el aumento deproteína y líquido intersticial; fallo linfático.

• Lipidema. Síndrome de piernas grasosas (tobillo,piernas y cadera).

• Mixedema. Acumulación de mucopolisacáridos yproteínas en el espacio intersticial, alteraciones glan-dulares tiroides (cara, nuca, dorso de las manos y delos pies).

• La linfangitis por una herida punzante en el sistemalinfático.

• Cáncer: El cáncer del sistema linfático se llamalinfoma.

1.3 Véase también

• Linfa

• Vasos linfáticos

• Capilares linfáticos

1.4 Referencias[1] Guillén-Paredes, María Pilar; Carrasco-González, Luis;

Aguayo-Albasini, Jose Luis; Carrillo-Alcaraz, Andrés (ju-lio de 2014). «Variables relacionadas con la diseminaciónmetastásica axilar en el cáncer de mama con ganglio cen-tinela positivo. Evaluación de modelos predictivos». Re-vista de senología y patología mamaria (España: Elsevier,España) 27 (3). doi:10.1016/j.senol.2014.01.001. Con-sultado el 27 de junio de 2016.

[2] Lymphatic System: Speedy Study Guides [Sistema linfático:Guías de estudio rápido] (en inglés). Speedy PublishingLLC. 2014. ISBN 9781634288903. Consultado el 27 dejunio de 2016.

[3] Fundamentos de anatomía: con orientación clínica. KeithL. Moore, Anne M. R. Agur, p. 32, en Google Libros

[4] PalomoG., Iván; Pereira G., Jaime; Koenig S., Cecilia (ju-lio de 2009). «Capítulo 3: Células y órganos del sistemainmune». En Palomo G., Iván; Ferreira V., Arturo; Sepúl-veda C., Cecilia; Rosemblatt S., Mario; Vergara C., Uli-ses. Fundamentos de Inmunología Básica y Clínica. Talca,Chile: Editorial Universidad de Talca. pp. 80-82. ISBN9789567059867. Consultado el 27 de junio de 2016.

[5]

[6] Missing link found between brain, immune system -- withprofound disease implications (Descubierta conexión en-tre el cerebro y el sistema inmunitario, con importantesimplicaciones médicas).

1.5 Enlaces externos• En MedlinePlus hay más información sobreSistema linfático

Capítulo 2

Timo

El timo es un sistema linfoide primario especializado delsistema inmunológico. Dentro de la glándula timo, ma-duran las células T o linfocitos T. Las células T son im-prescindibles para el sistema inmune adaptativo, median-te el cual el cuerpo se adapta específicamente a los in-vasores externos. El timo está compuesto de dos lóbu-los idénticos, que están ubicados anatómicamente en elmediastino superior anterior, enfrente del corazón y de-trás del esternón. Histológicamente, cada lóbulo del timose puede dividir en una médula central y en una corte-za periférica que está rodeada por una cápsula externa.La corteza y la médula desempeñan diferentes papeles enel desarrollo de las células T. Las células del timo pue-den dividirse en células estromales tímicas y en célulasde origen hematopoyético (derivadas de las células ma-dre hematopoyéticas originadas en la médula ósea). Lascélulas T en desarrollo se denominan timocitos y son deorigen hematopoyético. Las células estromales incluyen alas células epiteliales de la corteza y de la médula tímica,así como a células dentríticas.El timo proporciona un entorno inductivo para el desa-rrollo de las células T, procedentes de las células proge-nitoras hematopoyéticas. Además, las células estromalestímicas permiten la selección de un repertorio de célulasT funcionales y auto-tolerantes. Por lo tanto, uno de losobjetivos más importantes del timo es la inducción de latolerancia central.Cuando el timo se muestra mayormente activo y con ma-yor tamaño es durante los periodos neonatales y preado-lescentes. A principios de la adolescencia, el timo empie-za a atrofiarse y el estroma tímico es reemplazado portejido adiposo. No obstante, la linfopoyesis T residualcontinúa durante toda la vida adulta.

2.1 Estructura

El timo es de un color gris rosáceo, dúctil, y lobulado porsus superficies. En el nacimiento es de unos 5 cm de lar-go, 4 cm de ancho, y unos 6 mm de espesor. El órganose agranda durante la infancia y se atrofia en la pubertad.A diferencia del hígado, el riñón y el corazón, el timo esel órgano de mayor tamaño en los niños. El timo alcanzaun peso máximo (de 20 a 37 gramos) en el momento de

Estructura del Timo.

la pubertad. El timo de las personas mayores es apenasdistinguible por el tejido adiposo circundante. Conformese va envejeciendo, el timo se encoge lentamente, dege-nerando con el transcurso del tiempo en pequeñas islas detejido adiposo. A la edad de 75 años, el timo pesa sola-mente unos 6 gramos. En los niños, el timo es de un colorgris rosáceo y en los adultos de color amarillo.

Histología

3

4 CAPÍTULO 2. TIMO

Si es examinado cuando su crecimiento es más activo, po-drá hallarse que consiste de dos lóbulos laterales situadosen estrecho contacto a lo largo de la línea media, ubicadoparcialmente en el tórax, en parte del cuello, y extendién-dose desde el cuarto cartílago costal hacia arriba, tan ele-vado como el borde inferior de la glándula tiroides. Estácubierto por el esternón, y por los orígenes de los múscu-los esternotiroideo y esternocleidohioideo. Está apoyadoen el pericardio, estando separado desde el arco aórtico yde los grandes vasos por una capa de fascia. En el cuello,el timo se encuentra en la parte frontal y en los lados de latráquea, detrás del esternotiroideo y el esternocleidohioi-deo. Los dos lóbulos difieren ligeramente en tamaño ypueden estar unidos o separados.Cada lóbulo lateral está compuesto de numerosos lóbu-los unidos por delicado tejido areolar; todo el órgano estáencerrado en una cápsula de inversión de una estructurasimilar, pero más densa. Los lóbulos primarios varían entamaño desde el de la cabeza de un alfiler hasta el de unpequeño guisante, y están compuestos de un número depequeños nódulos o folículos.Los folículos son irregulares en cuanto a su forma y estánmás o menos fusionados, especialmente hacia el interiordel órgano. Cada folículo es de 1 a 2 mm de diámetro yconsiste de una porciónmedular y cortical, y éstos difierenen muchos detalles esenciales el uno del otro.

2.1.1 Corteza

La porción cortical está compuesto principalmente de lin-focitos, apoyados por una red de células epiteliales re-gulares finamente ramificadas, que continúa con una redsimilar en la porción medular. Esta red forma una adven-ticia hasta los vasos sanguíneos.La corteza es la ubicación de la principal puesta a puntopara el desarrollo de los timocitos, donde se lleva a caboel reordenamiento y la positiva selección del gen receptorde células T.

2.1.2 Médula

En la porción medular, la red de células reticulares esmás gruesa que en la corteza, las células linfoides son re-lativamente menores en número y son concéntricas, así;son cuerpos con aspecto de nido o madriguera llamadoscorpúsculos de Hassall. Estos corpúsculos concéntricosestán compuestos de una masa central, que consiste enuna o más células granulares, y de una cápsula formadade células epiteliales. Son los restos de los tubos epitelia-les, que crecen hacia afuera de las terceras bolsas farín-geas del embrión para formar el timo. Cada folículo estárodeado por un plexo vascular, del cual pasan los vasoshacia el interior, e irradian desde la periferia hacia el cen-tro, formando una segunda zona justo dentro del margende la porción medular. En el centro de la porción medular

Micrografía mostrando un corpúsculo tímico (corpúsculo deHassall), una característica histológica del timo humano.

hay muy pocos vasos que son de tamaño diminuto.La médula es la ubicación de los últimos eventos en eldesarrollo de los timocitos. Los timocitos que llegan a lamédula ya han pasado con éxito el reordenamiento y la se-lección positiva del gen receptor de células T, y han sidoexpuestos a un grado limitado de selección negativa. Lamédula está especializada para permitir que los timoci-tos se sometan a rondas adicionales de selección negativapara eliminar las células T autorreactivas del repertoriomaduro. El gen AIRE se expresa en el epitelio medulardel timo, e impulsa la transcripción de genes específicosde órganos como la insulina para permitir la maduraciónde los timocitos para estar expuestos a un conjunto máscomplejo de antígenos propios que está presente en lacorteza.

2.1.3 Suministro de sangre

Las arterias que irrigan el timo derivan de la arteria to-rácica interna, y de la arteria tiroidea superior y tiroidesinferiores.Las venas finalizan en la vena braquiocefálica izquierda(vena innominada) y en las venas tiroideas.Los nervios son súmamente diminutos; que derivan delnervio vago y el sistema nervioso simpático. Ramifica-ciones del nervio hipogloso y frénico alcanzan la cápsula

2.5. ENLACES EXTERNOS 5

de inversión, pero no penetran en la sustancia del órgano.

2.2 Historia

El timo era conocido por los antiguos griegos, y su nom-bre proviene de la palabra griega θύμος (thymos), quesignifica corazón, alma, deseo, vida —posiblemente acausa de su ubicación en el pecho, cerca de donde se sien-ten en forma subjetiva las emociones; o en forma alter-nativa su nombre proviene de la hierba thymus (tomillo)(en griego θυμάρι), posiblemente por su parecido con unmanojo de tomillo—.[1][2]

Galeno fue el primero en darse cuenta que el tamaño delórgano cambiaba a lo largo de la vida de una persona.[3]

A causa de la gran cantidad de linfocitos apoptoticos,inicialmente el timo era considerado una “tumba delinfocitos", sin una importancia funcional. La importan-cia del timo en el sistema inmune fue descubierta en 1961por Jacques Miller, al extraer mediante una cirugía el ti-mo de un ratón que tenía tres días de edad, y observar ladeficiencia que sufrió posteriormente su contaje de linfo-citos, que luego fueron denominados células T, en refe-rencias al órgano de donde provenían.[4][5] Recientemen-te, estudios en la immunología han permitido compren-der en detalle cual es la función que cumple el timo en lamaduración de las células.

2.3 Véase también

• Bazo

• Médula ósea

• Célula epitelial reticular

2.4 Referencias[1] Online Etymology Dictionary.

[2] Liddell Scott Greek-English Lexicon

[3] Nishino M, Ashiku SK, Kocher ON, Thurer RL, Boi-selle PM, Hatabu H (2006). «The thymus: a com-prehensive review». Radiographics 26 (2): 335-48.doi:10.1148/rg.262045213. PMID 16549602.

[4] Miller JF (2002). «The discovery of thymus fun-ction and of thymus-derived lymphocytes». Immunol.Rev. 185: 7-14. doi:10.1034/j.1600-065X.2002.18502.x.PMID 12190917.

[5] Miller JF (2004). «Events that led to the discovery of T-cell development and function--a personal recollection».Tissue Antigens 63 (6): 509-17. doi:10.1111/j.0001-2815.2004.00255.x. PMID 15140026.

2.5 Enlaces externos

• Wikcionario tiene definiciones y otra informa-ción sobre timo.Wikcionario

• Wikimedia Commons alberga contenido multi-media sobre Timo. Commons

Capítulo 3

Bazo

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1. Vías biliares:2. Conducto biliar intrahepático3. Conductos hepáticos derecho e izquierdo4. Conducto hepático común5. Conducto cístico6. Colédoco o Conducto biliar común7. Ampolla de Vater o hepatopancreática8. Carúncula mayor o Papila de Vater9. Vesícula biliar10-11. Lóbulos derecho e izquierdo del hígado.12. Bazo13. Esófago.14. Estómago.15. Páncreas:16: Conducto de Santorini o pancreático accesorio17: Conducto de Wirsung o pancreático.18. Intestino delgado:19. Duodeno20. Yeyuno21-22: Riñones derecho e izquierda (siluetas).El borde anterior del hígado está levantado hacia arriba (flechaen marrón). Sección longitudinal de la vesícula biliar, y frontaldel duodeno y páncreas. Estómago y conductos intrahepáticos entransparencia.

El bazo es un órgano de tipo parenquimatoso presenteen casi todos los vertebrados. Su función principal es ladestrucción de células sanguíneas rojas viejas, produciralgunas nuevas y mantener una reserva de sangre. Formaparte del sistema linfático y es el centro de actividad delsistema inmune.

El bazo humano es aplanado, oblongo y muy friable. Sesitúa en el cuadrante superior izquierdo de la cavidad ab-dominal, relacionado con el páncreas, el hemidiafragmay el riñón izquierdo. Aunque su tamaño varía de unas per-sonas a otras suele tener una longitud de 13 cm, un anchode 8.5 cm y un grosor de 3.5 cm así como un peso de100-250 g aproximadamente.

3.1 Localización en el cuerpo hu-mano

En el ser humano, el bazo es el mayor de los órganoslinfáticos, está peritonizado, se sitúa habitualmente en elhipocondrio izquierdo de la cavidad abdominal, detrás delestómago y debajo del diafragma, unido a él por ligamen-to frenoesplénico. El bazo está sujeto por bandas fibrosasunidas al peritoneo (la membrana que reviste la cavidadabdominal). Se relaciona posteriormente con las 9°, 10° yla 11° costillas izquierdas. Reposa sobre la flexura cólicaizquierda o ángulo esplénico del colon unido a éste por elligamento esplenomesocólico y hace contacto con el estó-mago por el epiplón gastroesplénico así como con el riñónizquierdo. Está irrigado principalmente por la arteria es-plénica, rama terminal del tronco celíaco. Dicha arteriase divide en 2 ramas, una superior y otra inferior, luegode ingresar al órgano a través del hilio, estableciendo asíun criterio de segmentación esplénica.[1]...

3.2 Función

El bazo desempeña diversas funciones:

3.2.1 Funciones inmunitarias

• Inmunidad humoral y celular: hace setenta añosse notificó una mayor predisposición a una infec-ción de gravedad tras haberse realizado la extirpa-ción del bazo, pero no sería hasta el año 1952 cuan-do se comenzaron a obtener pruebas concluyentes.En la actualidad, se conoce que el bazo es sumamen-te importante en la inmunidad tanto humoral como

6

3.4. ESPLENECTOMÍA 7

celular. Los antígenos son filtrados desde la sangrecirculante y se transportan a los centros germina-les del órgano, donde se sintetiza inmunoglobulinaM. Además, el bazo es fundamental para la produc-ción de opsoninas tuftina y propertina, que cobranimportancia en la fagocitosis de las bacterias concápsula.[2]

3.2.2 Funciones hemáticas

• Hematopoyesis: durante la gestación, el bazo se ca-racteriza por ser un importante productor de eritro-citos (glóbulos rojos) en el feto. Sin embargo, en losadultos esta función desaparece reactivándose úni-camente en los trastornos mieloproliferativos quemerman la capacidad de la médula ósea para pro-ducir una cantidad suficiente.[2]

• Maduración y destrucción de los glóbulos rojos(Hemocateresis esplénica): en el bazo se produce elmoldeo de los reticulocitos hasta que se forman dis-cos bicóncavos, así como se produce la eliminaciónde los glóbulos rojos viejos, anómalos o que se en-cuentran en mal estado. Cuando por diferentes mo-tivos, el bazo tuvo que ser extirpado, los eritrocitosanormales que en presencia del órgano habrían si-do destruidos aparecen presentes en la sangre peri-férica; encontrándose entre ellos, dianocitos y otroselementos con inclusiones intracelulares; esta fun-ción es retomada por el hígado y médula ósea. Apesar de que la función del bazo en el ser humanono consiste en el almacenamiento de eritrocitos, esun lugar clave para el depósito de hierro y contieneen su interior una parte considerable de las plaque-tas y macrófagos disponibles para pasar al torrentesanguíneo en el momento que sea necesario.[2]

El bazo es parte del sistema inmunológico y del sistemacirculatorio humano que acompaña a los capilares, vasos,venas y otros músculos que tiene este sistema.

3.3 Exploración del bazo

Solamente el polo inferior del bazo es palpable y solo ensituaciones en que esté agrandado o empujado hacia aba-jo. En situaciones normales, por lo general, el bazo no espalpable en adultos. En la exploración del bazo, se buscaidentificar el tamaño y la consistencia del órgano.[3]

3.3.1 Posición

En humanos, el bazo se explora con el paciente acostadoboca arriba, posición conocida como decúbito supino yel examinador a la derecha del individuo y se le pide querespire normalmente. Se obtienen mejores resultados du-rante la palpación si el paciente coloca su mano derecha

debajo de su cabeza, en la región occipital.[4] Una alter-nativa es la llamada posición de Schuster en la que el indi-viduo se recuesta sobre su flanco derecho, con su piernaizquierda flexionada sobre su pierna derecha extendida ysu mano izquierda abrazando la parte posterior de su cue-llo. El examinador se sitúa a la izquierda del examinadopara más comodidad en la palpación del bazo. La desvia-ción del hombro se puede evitar colocando el brazo delexaminado sobre su abdomen en lo que se denomina po-sición de Naegeli, manteniendo todos los demás detallesde la posición de Schuster. El cambiar de una posición aotra puede no resultar ventajosa, si se tiene experiencia oéxito con una modalidad por sobre la otra.[5]

3.3.2 Percusión

Comenzando desde el 4.º espacio intercostal, se percutesiguiendo la línea axilar media y luego la línea axilaranterior. Esa es un área con sonoridad pulmonar cons-ciente. Al pasar por el 9o espacio intercostal, la sonori-dad pulmonar comenzará a ser sustituida por un área desubmatidez que se extiende hasta el espacio intercostalnúmero 11. Esa zona de submatidez, donde se pierde lasonoridad pulmonar, corresponde con la localización delbazo y no debe por lo general extenderse más de 5 cm, nidebe sobrepasar a la línea axilar anterior.

3.4 Esplenectomía

La esplenectomía, que es el término médico usado pa-ra referirse a la extirpación quirúrgica total o parcial delbazo cuando este se encuentra dañado por diversos moti-vos, puede realizarse por medio de dos técnicas quirúrgi-cas diferentes: por medio de la extirpación abierta o pormedio de la extirpación laparoscópica.En la primera de ellas, el cirujano procede a la realiza-ción de una incisión en el medio o en el lado izquierdodel abdomen, concretamente debajo de las costillas. Traslocalizar el órgano, el cirujano lo extirpará (en el supues-to caso de que la persona intervenida se encuentre reci-biendo tratamiento para el cáncer, cabe la posibilidad deque los ganglios linfáticos abdominales sean extirpadostambién). Una vez que el equipo médico al cargo de laoperación certifica que no existe ningún tipo de sangradoen el abdomen, se sutura la incisión.

3.5 En otros animales

En los peces cartilaginosos y con aletas radiadas se com-pone principalmente de pulpa roja y normalmente es unórgano alargado un poco, ya que en realidad se encuen-tra en el interior del forro de la serosa del intestino. Enmuchos anfibios, especialmente ranas, que toma la forma

8 CAPÍTULO 3. BAZO

Vista laparoscópica del bazo de un caballo (el órgano moteadopúrpura y gris).

más redondeada y con frecuencia hay una mayor cantidadde pulpa blanca.[6]

En reptiles, aves y mamíferos, pulpa blanca es siemprerelativamente abundante, y en los dos últimos grupos, elbazo es típicamente redondeada, aunque ajusta su formaalgo a la disposición de los órganos circundantes. En lagran mayoría de los vertebrados, el bazo continúa produ-ciendo glóbulos rojos a lo largo de la vida; en mamíferosque esta función se pierde en los adultos. Muchos mamí-feros tienen estructuras bazo como pequeños conocidoscomo ganglios hemáticos en todo el cuerpo que se presu-me que tienen la misma función que el bazo. Los bazosde los mamíferos acuáticos difieren en algunos aspectosde los de totalmente mamíferos terrestres que habitan.En general, son de color azulado. En los cetáceos y losmanatíes que tienden a ser bastante pequeñas, pero enpinnípedos de buceo profundo, que pueden ser muy ma-siva, debido a su función de almacenar células rojas de lasangre.Los únicos vertebrados que carecen de bazo son laslampreas y los mixinos. Incluso en estos animales, hayuna capa difusa del tejido hematopoyético dentro de lapared del intestino, que tiene una estructura similar a lapulpa roja y se presume que es homóloga con el bazo delos vertebrados superiores.En ratones, el bazo almacena la mitad de los monocitosdel cuerpo de modo que detrás la lesión que pueden mi-grar a la tejido lesionado y se transforman en células den-dríticas y macrófagos y así ayudar a la curación de heri-das.

3.6 Véase también

• Esplenomegalia

3.7 Referencias[1] Enfermedades del bazo.

[2] M. Henry, Michael (2005). Cirugía Clínica. Masson. p.294. ISBN 84-458-1233-5.

[3] Escuela de Medicina - Pontificia Universidad Católica deChile: Manual de Semiología.

[4] Universidad Nacional de Córdoba

[5] Blanco Aspiazu, Miguel Ángel; Álvarez Rivero, Annette;Suárez Rivero, Birsy et al. “Theoretical model to assess thequality of physical examination of a patient” (En inglés).Rev Cubana EducMed Super. [En línea]. July-Sept. 2006,vol.20, no.3 [cited 07 August 2007], p.0-0. Disponible enel World Wide Web: . ISSN 0864-2141.

[6] Romer, Alfred Sherwood; Parsons, Thomas S. (1977).The Vertebrate Body (En inglés). Philadelphia: Holt-Saunders International. pp. 410-411. ISBN 0-03-910284-X.

3.8 Bibliografía• Carneiro, José y Junqueria L.C. (1996). HistologíaBásica. Barcelona: Masson. ISBN 84-458-0370-0.

3.9 Enlaces externos• Bazo y Tomografía axial computarizada - CT Ca-ses.net

Capítulo 4

Placas de Peyer

Las placas de Peyer son unos cúmulos de tejido linfático(nódulo linfático) que recubren interiormente lasmucosasasí como las del intestino.En su mayor parte, estos folículos linfoides se ubican enel íleon terminal y están formados principalmente porlinfocitos B, que sintetizan inmunoglobulinas A, que a suvez van a realizar una función muy importante de inmu-nidad (exclusión inmunológica), opsonizando agentes pa-tógenos que atraviesen estas paredes para que estos últi-mos puedan ser procesados por las células presentadorasde antígenos (CPA) y presentando a los linfocitos T, des-encadenando una respuesta inmune.Además de los ganglios linfáticos y el bazo, los linfoci-tos se encuentran en muchos tejidos, bien diseminadoso en forma de agregados. Algunos de estos grupos estánanatómicamente bien organizados y poseen propiedadessingulares. Situados bajo la mucosa de los tractos respira-torios y gastrointestinal, hay agregados de linfocitos y cé-lulas accesorias que se asemejan a los ganglios linfáticosen cuanto a estructura y función. Entre estos agregadosse incluyen las placas de Peyer en la lámina propia del in-testino delgado, las amígdalas en la faringe y los folículoslinfoides en la submucosa del apéndice y en toda la ex-tensión de las vías aéreas superiores. El tejido linfoide deestas zonas constituye el Sistema inmunitario de las mu-cosas. El sistema inmunitario cutáneo consta de linfocitosy células accesorias que se encuentran en la epidermis yla dermis.

4.1 En la salmonelosis

La patogenia de la salmonelosis por lo general deSalmonella del serotipo Typhi comienza con la inges-tión de un inóculo, que puede variar de 103 a 106células.[cita requerida] Si el inóculo es suficientemente gran-de, superará la barrera gástrica que supone el pH ácido.El organismo patógeno logra atravesar la barrera intesti-nal y es fagocitado en las placas de Peyer, y su protecciónfrente a polimorfonucleares, sistema del complemento einmunoglobulinas le permite diseminarse linfáticamentey colonizar los territorios del sistema reticuloendotelial.El inóculo comenzará entonces a multiplicarse y a au-

mentar en número, llegando a producir la necrosis de lasplacas de Peyer por aplastamiento de las vellosidades delintestino delgado.

9

Capítulo 5

Apéndice vermiforme

En la anatomía humana, el apéndice vermiforme(apéndice vermicular, apéndice cecal o simplementeapéndice) es un órgano de forma de cilindro sin salidaconectado al ciego. Se desarrolla embriológicamente apartir del ciego.El apéndice más largo que se ha extirpado fue el de unhombre pakistaní, en el Instituto de Ciencias Médicas dePakistán (Islamabad, Pakistán) el 11 de junio de 2003.Con 23,5 cm, ha entrado en el Libro Guinness de Ré-cords.[1]

5.1 Órgano vestigial

El apéndice humano es una estructura que equívocamentese considera vestigial dada la creencia de que ha perdidotodas o la mayor parte de sus funciones a través del proce-so de la evolución. El apéndice vermiforme no es un ves-tigio del ciego en los ancestros de los humanos. El ciego,que poseen muchos herbívoros existentes, aloja bacteriasmutualistas que ayudan a los animales a digerir la celulosaencontrada en las plantas. Como el apéndice humano nocontiene un número suficiente de esas bacterias, los hu-manos ya no son capaces de digerir más que una mínimacantidad de celulosa diaria.[2] Esta interpretación se man-tiene incluso descubriéndose alguna función en el cuerpohumano, ya que los órganos vestigiales a veces adquierenuna función secundaria una vez que pierden su funciónoriginal.[3]

Un posible escenario para la progresión de un ciego to-talmente funcional al apéndice humano fue propuesta porCharles Darwin.[4] Sugirió que el apéndice era usado paradigerir hojas como primates. Puede ser un órgano vesti-gial, un bagaje evolutivo o algo que los antiguos huma-nos han ido degradando con el curso de la evolución. Elgran ciego de algunos herbívoros, como en el caballo oel koala, apoyan esta teoría. El ciego del koala permitealojar bacterias que ayudan a degradar específicamentela celulosa. El sistema digestivo de los ancestros de loshumanos puede haber tenido el mismo funcionamiento.Conforme los humanos comenzaron a comer alimentosmás fáciles de digerir, se volvieron menos dependientesde la celulosa en las plantas para digerir energía. Con-

forme el ciego se iba haciendo menos necesario para ladigestión, las mutaciones que antes eran perjudiciales yano eran importantes, por lo que podían sobrevivir. Es-tos alelos se hicieron más frecuentes y el ciego empezóa menguar. Después de miles de años, el ciego que unavez fue necesario, se degradó en el apéndice actual.[4] Porotra parte, los teóricos de la evolución han sugerido que laselección natural selecciona largos apéndices porque losmás pequeños y delgados son más susceptibles de infla-marse y enfermar.[5]

La ocurrencia esporádica del apéndice a lo largo de lafilogenia podría sugerir que la estructura se derivó evo-lutivamente para una función específica en lugar de sersimplemente un vestigio de lo que alguna vez fue un im-portante órgano digestivo. Esta idea fue confirmada porun estudio en el que los investigadores realizaron un análi-sis comparativo detallado de la anatomía de los primates ydemostraron de forma concluyente que el apéndice se de-riva de alguna función no identificada y no es, para nada,un órgano vestigial.[6] Se cree que el apéndice desempeñaun papel en la función inmune, porque la estructura estáasociada con tejido linfático sustancial.[7] Sin embargo,la naturaleza específica de la supuesta función del apén-dice nunca ha sido identificada y, como resultado, la ideade que el apéndice es un vestigio continúa hasta el día dehoy.

5.2 Patología

La apendicitis (inflamación del apéndice) es la patologíamás común del apéndice. Sin embargo, el apéndice estambién sitio de múltiples tumores incluyendo el tumorcarcinoide.,[8] y el mucocele apendicular, entre otros.Clínica de la ApendicitisLa apendicitis es una condición caracterizada por la infla-mación del apéndice. El dolor suele empezar en el centrodel abdomen, correspondiendo al desarrollo del apéndi-ce como parte del intestino medio embrionario. Suele serun dolor sordo, visceral y pobremente localizado.[9] Laoperación para extirpar el apéndice es la apendicectomía.Sin tratamiento, puede desembocar en peritonitis, segui-da por shock, y si aún sigue sin tratarse, la muerte.[9]

10

5.4. POSIBLES FUNCIONES 11

El dolor del apéndice irritado se localiza en el denomi-nado punto apendicular de McBurney. El punto dolorosoapendicular se encuentra a unos 1/3 del recorrido diago-nal desde el ombligo hasta la espina ilíaca anterosuperiorderecha, aproximadamente en el lugar donde el apéndicese implanta con el ciego. El signo clínico más representa-tivo en el diagnóstico de apendicitis aguda se logra pre-sionando con la mano sobre el punto de Mc Burney, (yadescrito) y soltando ligeramente la mano. Esta maniobradesencadena un dolor fuerte muy característico de estapatología, (80% como factor predictivo).[9]

5.3 Ausencia congénita del apéndi-ce

Se han dado casos de personas a las que, mediantelaparoscopia o laparotomía, se les ha descubierto la au-sencia congénita del apéndice, aunque estos casos sonmuy raros y sólo se dan aproximadamente en una de ca-da 100.000 personas. De estas personas que carecían deapéndice, no se ha conocido ningún caso de una funcióngastrointestinal o inmunitaria dañada. Al parecer, estatendencia va aumentando. Esto explica el porqué algu-nos vestigios evolutivos desaparecen (el dedomeñique delpie, las muelas del juicio, etc).[cita requerida]

5.4 Posibles funciones

Apéndice vermiforme.

Las hipotéticas funciones que podría realizar el apén-dice van desde la linfática, exocrina o endocrina hastala neuromuscular. Sin embargo, la mayoría de los mé-dicos y científicos sostienen que el apéndice carece deuna función significativa, y que existe fundamentalmentecomo un órgano vestigial remanente de un ciego mayorpara digerir celulosa, encontrado en nuestros ancestrosherbívoros.[cita requerida] Sin embargo, algunos apuntan quela glándula pineal, de la que recientemente (alrededor de1960) se descubrió que produce importantes sustancias

químicas como la melatonina, también era consideradaanteriormente un resto vestigial sin función. Investigacio-nes recientes han demostrado que en los lactantes meno-res funciona como válvula de escape para los gases, yaque su alimentación es plenamente láctea; esto denota labase tan amplia que posee el apéndice cecal, a esta edad,la cual se va obliterando cuando viene la ablactación, porende el riesgo de obstrucción con fecalitos es muy bajo yel desarrollo de apendicitis aguda es de menor incidenciaen menores de 10 años de edad.[cita requerida]

5.4.1 Función inmune

Algunos científicos han propuesto recientemente que elapéndice puede albergar y proteger a las bacterias quebenefician la función del colon humano.[10]

El profesor de fisiología de la Universidad Estatal deOklahoma, Loren G.Martin, sostiene que el apéndice tie-ne una función en fetos y adultos.[11] Se han encontradocélulas endocrinas en el apéndice de un feto de 11 se-manas que contribuyen al control de los mecanismos bio-lógicos (homeostasis)". En adultos, Martin sostiene queel apéndice actúa como órgano linfático, sugiriendo quepodría tener una función en el sistema linfático. Zahid[12]sugiere que si tiene una función, sería tanto para crearhormonas en el desarrollo fetal así como para desarrollarel sistema inmune, exponiendo al cuerpo a antígenos paraque así puedan producir anticuerpos. Señala que los mé-dicos en la última década han dejado de extirpar el apén-dice como precaución rutinaria, porque puede ser tras-plantado en el tracto urinario para reconstruir el músculodel esfínter y reconstruir una vejiga funcional.

5.4.2 Mantener la flora intestinal

A pesar de que hace mucho que fue aceptado como teji-do inmune, el tejido que rodea el apéndice y el resto delintestino tienen varias funciones importantes.[13] WilliamParker, Randy Bollinger y sus compañeros de la Univer-sidad Duke propusieron que el apéndice sirve de refugioa las bacterias saprófitas cuando una enfermedad eliminalas bacterias del resto del intestino[10][14] Esta propuestaestá basada en una nueva forma de entender cómo soportael sistema inmune el crecimiento de las bacterias intesti-nales beneficiosas.[15][16] Esta función puede ser útil enuna cultura que carezca de la atención sanitaria moder-na y donde la diarrea sea frecuente.[14] Los datos epide-miológicos actuales,[17] muestran que la diarrea es una delas principales causas de muerte en los países en desarro-llo, indicando que esta elimina las bacterias beneficiosasy que el apéndice ayuda a su recuperación proporcionán-doles un “refugio”.[14]

12 CAPÍTULO 5. APÉNDICE VERMIFORME

5.5 Referencias

• Lima M, et al: “Agenesis of the appendix vermifor-mis.” Pediatr Med Chir. 2003 Sep-Oct;25(5):370-2.(en inglés)

• Greenberg SL, et al: “Congenital absence ofthe vermiform appendix.” ANZ J Surg. 2003Mar;73(3):166-7. (en inglés)

• Guinness world record for longest appendix remo-ved (en inglés)

[1] De la redacción de Clarín.com (19 de julio de 2004).«Las más locas historias del cuerpo humano, según el li-bro Guinness de los récords». Clarín. Consultado el 6 deseptiembre de 2012.

[2] Slavin, JL; Brauer, PM.Marlett, JA. (Feb de 1981). «Neu-tral detergent fiber, hemicellulose and cellulose digestibi-lity in human subjects». Journal of Nutrition 111 (2): 287-97.

[3] McCabe, Joseph (1912). The Story of Evolution. Londres:Hutchinson & Co.

[4] Darwin, Charles (1871) “Jim’s Jesus”. The Descent ofMan, and Selection in Relation to Sex. John Murray: Lon-don.

[5] «The old curiosity shop». New Scientist. 17 de mayo de2008.

[6] Scott, G. B. (1980). «The primate caecum and appendixvermiformis: a comparative study». Journal of Anatomy(131): 549-563.

[7] Gorgollon, P. (1978). «The normal human appendix: alight and electronmicroscopic study». Journal of Anatomy126: 87-101.

[8] «Appendix disorders Symptoms, Diagnosis, Treatmentsand Causes». Wrongdiagnosis.com. Consultado el 19 demayo de 2010.

[9] Miller R., Kenneth; Levine, Joseph (2002). Biology.Pentice Hall. pp. 92-98. ISBN 0-13-050730-X.

[10] Associated Press. “Scientists may have found appendix’spurpose”. MSNBC, 5 October 2007. Accessed 17 March2009.

[11] «What is the function of the human appendix? Did it oncehave a purpose that has since been lost?». Scientific Ame-rican. 21 de octubre de 1999. Consultado el 1 de julio de2008.

[12] Zahid, A. (abril de 2004). «The vermiform appendix: nota useless organ». J Coll Physicians Surg Pak 14 (4): 256-8.PMID 15228837.

[13] Kumar, Vinay; Robbins, Stanley L.; Cotran, Ramzi S.(1989). Robbins’ pathologic basis of disease (4th edición).Philadelphia: Saunders. pp. 902-3. ISBN 0-7216-2302-6.

[14] Bollinger, R.R.; Barbas, A.S.; Bush, E.L.; Lin, S.S. &Parker. W. (21 de diciembre de 2007). «Biofilms inthe large bowel suggest an apparent function of the hu-man vermiform appendix». Journal of Theoretical Biology249 (4): 826-831. doi:10.1016/j.jtbi.2007.08.032. ISSN0022-5193. PMID 17936308.

[15] Sonnenburg J.L., Angenent L.T., Gordon J.I. (junio de2004). «Getting a grip on things: how do communities ofbacterial symbionts become established in our intestine?».Nat. Immunol. 5 (6): 569-73. doi:10.1038/ni1079. PMID15164016.

[16] Everett M.L., Palestrant D., Miller S.E., Bollinger R.R.,Parker W. (2004). «Immune exclusion and immune in-clusion: a new model of host-bacterial interactions in thegut». Clinical and Applied Immunology Reviews 5: 321-32.

[17] Statistics on the cause of death in developed countries co-llected by the World Health Organization in 2001 showthat acute diarrhea is now the fourth leading cause ofdisease-related death in developing countries (data sum-marized by The Bill and Melinda Gates Foundation). Twoof the other leading causes of death are expected to haveexerted limited or no selection pressure on humans in thedistant past because one (HIV-AIDS) only very recentlyemerged and another (ischaemic heart disease) primarilyaffects people in their post-reproductive years. Thus, acu-te diarrhea may have been one of the primary disease-related selection pressures on the human population in thepast. (Lower respiratory tract infection (pneumonia) is theremaining of the top four leading causes of disease-relateddeath in third world countries.)

5.6 Enlaces externos

• Wikimedia Commons alberga contenido multi-media sobre Apéndice vermiformeCommons.

• “The vestigiality of the human vermiform appendix:A Modern Reappraisal” -- Argumento acerca de siel apéndice es vestigial (en inglés)

Capítulo 6

Linfocito

Linfocito (microscopio electrónico de barrido).

Linfocito mostrando su gran núcleo (microscopio óptico).

El linfocito es un tipo de leucocito que proviene de ladiferenciación linfoide de las células madre hematopo-yéticas ubicadas en la médula ósea y que completa sudesarrollo en los órganos linfoides primarios y secunda-rios (médula ósea, timo, bazo, ganglios linfáticos y tejidoslinfoides asociados a las mucosas). Los linfocitos circulanpor todo el organismo a través del aparato circulatorio yel sistema linfático.[1][2]

Son los leucocitos de menor tamaño (entre 9 y 18 μm),y representan aproximadamente el 30 % (del 20 a 40 %)

del total en la sangre periférica. Sumorfología es variable,de acuerdo con la cual se clasifican en linfoblastos, pro-linfocitos y linfocitos propiamente tal, ya sea inactivoso activados (como los plasmocitos). Presentan un grannúcleo esférico que se tiñe de violeta-azul y la cantidadde citoplasma varía entre escaso (situación más frecuen-te, en la cual el citoplasma se observa como un anillo pe-riférico de color azul) a abundante. En el citoplasma seencuentran algunas mitocondrias, ribosomas libres y unpequeño aparato de Golgi.[2]

La función principal de los linfocitos es la regulación dela respuesta inmunitaria adaptativa (o específica), reac-cionando frente a materiales extraños (microorganismos,células tumorales o antígenos en general). Para ello se di-ferencian en tres líneas de células reactivas: los linfocitosT que se desarrollan en el timo y que participan en la res-puesta inmunitaria celular; los linfocitos B, que se desa-rrollan en la médula ósea y luego migran a diferentes te-jidos linfáticos, que son las encargadas de la respuesta in-munitaria humoral, transformándose en plasmocitos queproducen anticuerpos; y las células NK (natural killer)que destruyen células infectadas. Los linfocitos T y B pre-sentan receptores específicos, las asesinas naturales(NK)no.[2][3]

Estas células se localizan fundamentalmente en la linfa ylos órganos linfoides y en la sangre. Tienen receptores pa-ra antígenos específicos y, por tanto, pueden encargarsede la producción de anticuerpos y de la destrucción de cé-lulas anormales. Estas respuestas ocurren en el interior delos órganos linfoides, los cuales, para tal propósito, debensuministrar un entorno que permita la interacción eficien-te entre linfocitos, macrófagos y antígeno extraño.

6.1 Tipos

La tipología de los linfocitos es difícil de catalogar se-gún su morfología, por lo que se ocupan propiedades ta-les como la reactividad a anticuerpos monoclonales queidentifican sus “CD” o cúmulos de diferenciación (del in-glés cluster of differentiation), los cuales son un conjuntode marcadores biológicos para la identificación celular; elestado de reconfiguración de los genes de cadena pesaday cadena ligera de inmunoglobulina o receptores de lin-

13

14 CAPÍTULO 6. LINFOCITO

Presentación de antígeno1. Proteína invasora/antígeno2. Macrófago/Célula presentadora de antígeno3. Complejo antígeno:MHC II (presentación de antígeno), acti-vación de linfocito Th4. Linfocito Th (cooperador)5. Proteína invasora unido a anticuerpos de membrana6. Linfocito B7. Procesamiento de antígeno (MHC tipo II)8. Complejo antígeno:MHC II (presentación de antígeno)9. Producción de anticuerpos específicos para el antígeno10. Activación de linfocitos B con los Th activados.

focitos T y B; y la expresión de inmunoglobulinas en lasuperficie.[1]

6.1.1 Linfocitos B

Los linfocitos B (B de bursodependientes, la 'B' provienedel latín Bursa fabricii,[4] el órgano en el cual se desarro-llan los linfocitos B en las aves) maduran en dos etapas:la primera, sin mediar antígenos, que ocurre en la médulaósea y otra dependiente de la exposición a antígenos queocurre en los órganos linfáticos secundarios (ganglios lin-fáticos, bazo y tejidos linfoides asociados a las mucosas)donde se transforman en células productoras y secretorasde anticuerpos. Los distintos tipos de linfocitos B en estasetapas son:[3][5]

• Estadio pro-B.

• Estadio pre-B.

• Linfocitos B inmaduros.

• Linfocitos B maduros.

Los linfocitos son los responsables de la respuestahumoral, transformándose en plasmocitos que pro-ducen glicoproteínas denominadas anticuerpos oinmunoglobulinas (Ig), las cuales se adhieren a unantígeno específico (al cual reconocen de maneraunívoca). Todos los anticuerpos producidos por unlinfocito B son específicos para un solo antígeno, poreso dichos anticuerpos se denominan monoclonales.También los linfocitos B interactúan con los linfocitosT con lo que proliferan y cambian el isotipo de inmu-noglobulina (IgM, IgE, IgG, IgD, IgA ) que secretan,manteniendo la especificidad del antígeno. También los

linfocitos B pueden actuar como células presentadorasde antígenos.[3]

6.1.2 Linfocitos T

Linfocitos T (timodependientes, ya que se diferencian enel timo): Detectan antígenos proteicos asociados a molé-culas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC0 CMH)

• Linfocitos T colaboradores (en inglés “helper”) olinfocitos CD4+. Reconocen antígenos presentadospor el MHC-II en células dendríticas, linfocitos B,macrófagos y otras células presentadoras de antíge-nos. Se les denomina colaboradores porque están in-volucrados en la activación y dirección de otras cé-lulas inmunitarias.[3]

• Linfocitos T citotóxicos o linfocitos CD8+. Reco-nocen péptidos presentados por MHC-I y tienen ca-pacidad lítica.

6.1.3 Asesinos naturales

• Células asesinas naturales, Natural Killer (NK) olinfocito grande granular. No tienen marcadores ca-racterísticos. Participan en la inmunidad innata, conla capacidad de reconocer lo “propio” y también tie-nen propiedades líticas.

6.2 Tráfico de linfocitos

El tráfico de linfocitos entre los tejidos, el torrente san-guíneo y los ganglios linfáticos, permite que las célulassensibles a los antígenos los busquen y sean reclutadas ensitios en los cuales se está desarrollando una respuesta.A su vez hay una diseminación de las células de memoriaque permite la organización de una respuesta más amplia.

1. Después de las 24 primeras horas (en que el antígenose localiza por primera vez en los ganglios linfáticoso en el bazo) las células reactivas al antígeno sufrenuna depleción (disminución) del conjunto de linfo-citos circundantes.

2. Días más tarde (después de la proliferación del an-tígeno en el sitio de localización), en el conducto to-rácico aparece un pico de células activadas.

3. En los linfáticos eferentes va haber una caída en laproducción de células, fenómeno designado como“cierre celular” o “atrapamiento de linfocitos” quese cree es el resultado de la liberación de factores so-lubles desde las células T inducida por el antígeno,este evento a estar seguido de una producción deblastos activados que alcanza un máximo a las 80horas.

6.3. TRANSMIGRACIÓN 15

4. Los Linfocitos vírgenes ingresan al ganglio linfáti-co a través de los linfáticos aferentes y por el pasajeguiado a través del endotelio de pared alta de las vé-nulas poscapilares especializado.

5. Endotelios de este tipo posibilitan el tránsito de cé-lulas vinculadas en la inmunidad de las mucosas a lasplacas de Peyer; también involucran la migración delinfocitos en tejidos normales e inflamados.

6. Los linfocitos se unen a endotelios planos no espe-cializados y los atraviesan.

7. Los linfoblastos y las poblaciones de células de me-moria muestran una migración limitada al tejido ha-cia los tejidos extralinfoides, como la piel o el epite-lio mucoso; mientras que los linfocitos, neutrófilosy monolitos se dirigen y migran a sitios de inflama-ción en respuesta a mediadores producidos en formalocal.

8. Tráfico y recirculación de linfocitos a través deltejido linfoide encapsulado y los sitios de infla-mación: Los linfocitos transportados por sangre en-tran en los tejidos y ganglios linfáticos atravesandoel endotelio de paredes altas de las vénulas posca-pilares (HEV) y salen a través de los linfáticos dedrenaje. Los linfáticos eferentes, que salen desde elúltimo ganglio se unen para formar el conducto torá-cico por el que retornan los linfocitos por vía sanguí-nea. En el bazo, que carece de HEV, los linfocitosingresan en el área linfoide (pulpa blanca) desde lasarteriolas y pasan hacia los sinusoides del área eri-troide (pulpa roja) y salen por vía esplénica.

9. Tráfico y circulación de linfocitos dentro del sis-tema linfoide asociado a mucosas-no encapsula-do (MALT): Las células estimuladas por un antí-geno se mueven desde las placas de Peyer, se mue-ven para colonizar la lámina propia y otras mucosas,y forman un sistema inmune de mucosas común.

10. Este tráfico organizado se lleva a cabo dirigiendo loslinfocitos relevantes a diferentes partes del sistemalinfoide y a otros tejidos, mediante una serie de re-ceptores guía que incluyen: miembros de la super-familia de las integrinas (LFA-1, VLA, etc.) y unmiembro de la suúperfamilia de las selectinas, quees la L-selectina.

Las integrinas pueden unirse a la matriz extracelular, alas proteínas plasmáticas y a otras moléculas de la su-perficie celular, sus ligandos complementarios incluyenlas adresinas vasculares de superficie, presentes en elendotelio de los vasos sanguíneos.Estos receptores guía actúan como puertas selectivas quepermiten que las poblaciones particulares de linfocitostengan acceso al tejido apropiado.Las quimiocinas como SLC (quimiocina del tejido lin-foide secundario) presentadas por el endotelio vascular,

tienen un papel importante para la detección de linfoci-tos; los receptores de la integrinas están involucrados enla regulación positiva funcional de las integrinas.

Tinción de Giemsa para linfocitos. Laboratorios Tecnológico deMonterrey, Campus Ciudad de México.

6.3 Transmigración• Paso N.º 1 - Adherencia y rotación: Para que ellinfocito se adhiera a la célula endotelial, debe su-perar las fuerzas de cizallamiento creadas por el flu-jo sanguíneo. Esto se logra por medio de una fuer-za de atracción entre los receptores guía (integrinasy L-selectina) y sus ligandos sobre la pared del va-so que opera a través de microvellosidades sobre lasuperficie del linfocito. Después de este proceso deadherencia; el linfocito rota a lo largo de la célulaendotelial y las integrinas VLA-4 o LPAM-1 sobreel linfocito, se unen a sus ligandos sobre el endotelio.

• Paso N.º 2 - Activación de LFA-1 y aplanamien-to: Este proceso conduce a la activación y el reclu-tamiento de la integrina LFA-1 hacia la superficieno vellosa del linfocito. Esta integrina se une con

16 CAPÍTULO 6. LINFOCITO

mucha fuerza a ICAM-1 e ICAM-2 sobre la célulaendotelial, y el contacto íntimo hace que el linfocitose aplane.

• Paso N.º 3 - Diapédesis: El linfocito aplanado utili-za ahora la interacción LFA-1-ICAM y el miembrode la superfamilia de inmunoglobulinas PECAM-1 (molécula de adhesión al endotelio plaquetario,CD31, no solo presente en las plaquetas), para abrir-se paso entre las células endoteliales y en el tejido,en respuesta a una señal quimiotáctica.

6.4 Véase también• Célula dendrítica

• Glóbulo blanco

• Linfoadenopatía

• Linfocito B

• Linfocito grande granular

• Linfocito Natural Killer

• Linfocito T

• Linfocito T CD4+• Linfocito T CD8+• Linfocito T regulador

• Linfocitosis

• Linfoma

• Linfopoyesis

• Sangre

• Sistema inmune

6.5 Referencias[1] Hatton, Chris S. R.; Hughes-Jones, Nevin C.; Hay, De-

borah (2013). Hematología: Diagnóstico y tratamiento (9edición). México DF, México: Editorial El Manual Mo-derno. ISBN 9786074483642. Consultado el 4 de julio de2016.

[2] Rodak, Bernadette F. (2005). «Parte II: Hematopoyesis».Hematología: fundamentos y aplicaciones clínicas (2 edi-ción). Buenos Aires, Argentina: Ed. Médica Panamerica-na. pp. 134-142. ISBN 9789500618762. Consultado el 4de julio de 2016.

[3] Actor, Jeffrey K. (2011). Elsevier Inc., ed. Elsevier’s in-tegrated review immunology and microbiology [Revisiónintegrada de Elsevier: inmunología y microbiología] (eninglés) (2 edición). Pensilvania, Estados Unidos: ElsevierHealth Sciences. ISBN 9780323074476. Consultado el 6de julio de 2016.

[4] Bursa of Fabricius (en inglés)

[5] Palomo G., Iván; Pereira G., Jaime; Palma B., eds. (ju-lio de 2009). «Capítulo 1: Hematopoyesis». Hematolo-gía: Fisiopatología y Diagnóstico. Talca, Chile: EditorialUniversidad de Talca. pp. 43-66. ISBN 9789567059850.Consultado el 4 de julio de 2016. Parámetro desconocido|nombre_editor3= ignorado (ayuda)

6.6 Enlaces externos

• Wikcionario tiene definiciones y otra informa-ción sobre linfocito.Wikcionario

• Wikimedia Commons alberga contenido multi-media sobre LinfocitoCommons.

Capítulo 7

Linfocito B

Los linfocitos B son los leucocitos de los cuales depen-de la inmunidad mediada por anticuerpos con actividadespecífica de fijación de antígenos. Los linfocitos B, queconstituyen entre un 5 y un 15% del total de linfocitos,dan origen a las células plasmáticas que producen anti-cuerpos.Los linfocitos se clasifican en dos tipos principales, se-gún su origen y función: linfocitos T, que se diferencianinicialmente en el timo, y linfocitos B, que se diferen-cian en el bazo fetal, y en la médula ósea del adulto (la'B' proviene del latín bursa fabricii, el órgano en el cualse desarrolla este tipo de linfocitos en las aves). Duran-te su desarrollo, los linfocitos T y B adquieren receptoresespecíficos de antígenos; el de los linfocitos B se conocecomo receptor de los linfocitos B (BCR).

7.1 Origen de los linfocitos B

Los linfocitos B se originan de un precursor relativo, elmismo que da origen a los linfocitos T y las células NK.Es probable que la presencia de un receptor de membranasobre los precursores linfoides comunes al que se le lla-ma Notch1 induce la diferenciación de células T mientrasque la ausencia de dicho receptor induce el destino haciala línea de linfocitos B.[1] Aquellas destinadas a originarcélulas B completan su desarrollo en la médula ósea. Lascélulas inmaduras pasan por diversas etapas de desarro-llo, bajo la influencia de interleucina 7:

• Pro-B. Es el momento en que ocurre la acomo-dación de los grupos de genes (reordenamientogenético) que producirán la cadena pesada de lainmunoglobulina μ. Si uno de los dos alelos falla enel reordenamiento del gen, el alelo del cromosomahomólogo reordenará sus genes. Si ambos reorde-namientos fallan no prosigue la maduración del lin-focito y se activan mecanismos de apoptosis.

- En el reordenamiento genético de la cade-na pesada de la futura inmunoglobulina demembrana, primero se fusionan los fragmentosD y J (llamados DH y JH: la H por la sigla eninglés de pesado, Heavy) y en una segunda fa-

se, se asocia el fragmento variable de la cadenapesada, llamada VH.

• Pre-B. La cadena pesada del Igμ es expresada en lamembrana formando la llamada pre-BCR. La ex-presión de la Igμ estimula la reorganización de lascadenas livianas κ y λ que corresponden. De igualmanera que con la cadena pesada, dos alelos haránel intento de reproducir el gen y la formación de unacélula productiva. El reordenamiento de cadenas pe-sadas adicionales es inhibido.

- La cadena liviana que debería unirse con lacadena pesada, como es característico de to-das las inmunoglobulinas, incluyendo el BCRes sustituida por dos proteínas temporales.[2]

• Linfocito B inmaduro. La cadena liviana es expre-sada conjuntamente con la cadena pesada comouna IgM de membrana inhibiendo la reorganiza-ción de cadenas livianas adicionales. Con su BCRde membrana, los linfocitos B inmaduros migran dela médula ósea en dirección al bazo para ser some-tidos a selección positiva y negativa y producir unlinfocito B maduro.

7.2 Activación de los linfocitos B

La activación de los linfocitos B es una combinación de suproliferación y diferenciación terminal en células plasmá-ticas. El reconocimiento de los linfocitos B no es el únicoelemento necesario para su activación. Aquellos que aúnno han sido expuestos al antígeno, pueden ser activadasde manera dependiente o independiente de los linfocitosT.

7.2.1 Activación dependiente de los linfoci-tos T

Cuando un linfocito B fagocita un patógeno, adhiere partede las proteínas del organismo a la proteína del complejomayor de histocompatibilidad tipo II. Este complejo es

17

18 CAPÍTULO 7. LINFOCITO B

transportado a la superficie de la membrana celular, don-de puede llegar a ser reconocido por los linfocitos T, loscuales son compatibles con estructuras similares sobre lamembrana de los linfocitos B. Si las estructuras sobre loslinfocitos B y T son compatibles, el linfocito T activaráal linfocito B, el cual producirá anticuerpos en contra desegmentos que el patógeno lleva sobre su superficie.La mayoría de los antígenos son T-dependientes, es de-cir, requieren cooperadores para la producción máximade anticuerpos. Con un antígeno T-dependiente, la pri-mera señal proviene del entrecruzamiento del antígeno yel receptor del linfocito B (BCR), y la segunda señal vie-ne de una coestimulación que provee un linfocito T. Losantígenos T-dependientes contienen proteínas sobre lasMHC-II de los linfocitos B que son presentadas a linfo-citos T llamados TH2. Cuando un linfocito B procesa ypresenta el mismo antígeno a la célula TH, ésta secretacitocinas que activan al linfocito B. Estas citocinas pro-ducen la proliferación y diferenciación en células plasmá-ticas. El cambio al isotipo IgG, IgA, e IgE y la generaciónde células de memoria ocurren en respuesta a antígenosT-dependientes.

7.2.2 Activación independiente de los lin-focitos T

Muchos antígenos son T-independientes, es decir, pue-de emitir ambas señales a los linfocitos B. Los ratonessin timo (ratones atímicos que no producen linfocitos T),pueden responder en contra de antígenos, llamados T-independientes. Muchas de las bacterias tienen epítoposrepetitivos de carbohidratos que estimulan a los linfoci-tos B, por medio de los llamados receptores reconocedoresde patrones, para que respondan sintetizando IgM en au-sencia de cooperación de un linfocito T. Hay dos tipos deactivación T-independientes:

• Tipo 1, o activación policlonal independiente de loslinfocitos T;

• Tipo 2, en la que los macrófagos presentan antígenosa los linfocitos B de tal modo que causan el entre-cruzamiento del BCR requerido.

7.3 Galería

• Linaje de las células sanguí-neas.

• Representación 3D de variostipos de glóbulos blancos.

7.4 Véase también• Glóbulo blanco

• Linfocito

• Linfocito T

• Sistema inmune

7.5 Referencias[1] Ivan Maillard, Terry Fang, Warren S Pear. Regulation of

lymphoid development, differentiation, and function bythe Notch pathway. Annu Rev Immunol. 2005 ;23():945-74.

[2] Romina Gamberale. Ontogenia B: el delicado equilibrioentre la diversidad y la autoinmunidad. Revista Química-Viva. Número 3, año 3, septiembre de 2004.

7.6 Enlaces externos•

• Wikimedia Commons alberga contenido multi-media sobre Linfocito BCommons.

Capítulo 8

Linfocito T

Los linfocitos T o células-T pertenecen al grupo de losleucocitos conocidos como agranulocitos. Estas célulastienen núcleos de forma ovoide que ocupan la mayoríadel espacio intracelular.Los linfocitos T son los responsables de coordinar larespuesta inmune celular constituyendo el 70 % del totalde los linfocitos que segregan proteínas o citocinas. Tam-bién se ocupan de realizar la cooperación para desarrollartodas las formas de respuestas inmunes, como la produc-ción de anticuerpos por los linfocitos B. Existen tres tiposprincipales de células T: Colaboradoras (helper), Citoto-xicas, y las de memoria, aun que existen otros.[1]

Se diferencian de los linfocitos B y de las células NK(o célula Natural Killer, en español «asesina natural»)por poseer un receptor especial en la superficie de lamembrana, el receptor de linfocitos T (también llama-do TCR, por su denominación en inglés T cell receptor).Sin embargo, en un frotis microscópico de sangre no esposible distinguir uno de otro a simple vista.La denominación de estos linfocitos como T se debe aque su maduración tiene lugar en el timo (órgano linfoideque constituye uno de los controles centrales del sistemainmunitario del organismo). El número de leucocitos ensangre periférica en un humano promedio es de 4 a 11 x109 por litro, del cual, normalmente, un 20 % son linfo-citos.Los linfocitos T de un individuo concreto presentan unapropiedad denominada restricción CMH: solo puedendetectar un antígeno si este viene presentado por unamolécula del complejo mayor de histocompatibilidad(CMH) del mismo individuo. Esto se debe a que cadalinfocito T tiene una especificidad dual: el receptor dellinfocito T (TCR) reconoce algunos residuos del pépti-do y simultáneamente algunos residuos de la moléculaCMH que lo presenta. Esta propiedad es muy importan-te en el trasplante de órganos, e implica que, durante sudesarrollo, los linfocitos T deben aprender a reconocerlas moléculas CMH propias del individuo, un procesocomplejo que tiene lugar en el timo. Puesto que las mo-léculas CMH solo pueden presentar péptidos, esto im-plica que los linfocitos T, dado que solo pueden recono-cer un antígeno si viene asociado a una molécula CMH,solo pueden reaccionar ante antígenos de origen protei-

co (procedentes de microorganismos) y no a otro tipo decompuestos químicos (ni lípidos, ni ácidos nucleicos, niazúcares). Las moléculas CMH adquieren el péptido quepresentan en el exterior de la membrana celular durantesu propia biosíntesis, en el interior celular. Por tanto, lospéptidos que presentan las moléculas CMH provienen demicroorganismos que están en el interior celular, y esta esla razón por la cual los linfocitos T solo detectan micro-organismos asociados a células y desencadenan una res-puesta inmune contra microorganismos intracelulares.[2]

8.1 Tipos

Un linfocito rodeado de glóbulos rojos en un frotis de sangre.

Se han descrito varios subtipos de células T, cada uno deellos con una función distintiva.[2]

• Los linfocitos TCR1 se descubrieron recientemente.Suponen solo el 15 % de los T totales, pero no soncirculantes, sino que se localizan en ciertos epitelios(por ejemplo, los linfocitos intraepiteliales del intes-tino). Parece que están especializados en reconocerciertos patógenos (por ejemplo, micobacterias), quetienden a entrar por las mucosas.[3]

• TCR2:

• Linfocitos T citotóxicos (CTL, por sus si-glas en inglés) o linfocitos CD8+ encargados

19

20 CAPÍTULO 8. LINFOCITO T

Linfocito T siendo atacado por el virus del VIH.

de las funciones efectoras de la inmunidad ce-lular, mediante la interacción con un complejo«péptido-CMH-I»; los CTL reconocen las cé-lulas infectadas por el patógeno para célulastumorales, y las destruyen segregando una se-rie de moléculas (perforina, granzimas, FasL)que activan la apoptosis de la célula diana.

• • Linfocitos T cooperadores, Linfocitos Tayudantes o linfocitos CD4+ o helper Tcells: se encargan de iniciar la cascada de larespuesta inmune coordinada mediante la in-teracción con un complejo «péptido-CMH-II». Cuando se activan, los linfocitos CD4+ seespecializan, diferenciándose a su vez en lin-focitos efectores, que se distinguen por el tipode citoquinas que producen:

• • Th1, que migran a los tejidos in-fectados y colaboran en la acti-vación de los macrófagos, ya quelos Th1 segregan fundamentalmen-te interferón γ; los Th1 son im-portantes en la defensa frente a losmicroorganismos intracelulares y lainflamación;

• Th2, que permanecen sobre todo enlos tejidos linfoides y colaboran enla activación de los linfocitos B; se-gregan principalmente IL-4 (que es-timula la secreción de Ig-E, que asu vez activa los mastocitos) e IL-5(que activa los eosinófilos); los Th2son importantes en las reaccionesalérgicas y en la defensa frente a pa-rásitos;

• Th17, denominados así porque se-gregan IL-17, además de IL-22; sonlos principales mediadores en al-gunas reacciones alérgicas, y pare-cen estar implicados en el desarrollo

de enfermedades como la esclerosismúltiple, la artritis reumatoide y laenfermedad inflamatoria intestinal.

La diferenciación en Th1, Th2 o Th17 no esal azar, sino que depende de los estímulos quereciba el linfocito T4 virgen cuando contacteun antígeno extraño.

• Linfocitos T de memoria: son células que se ge-neran después de la activación de los linfocitos T,por exposición a un antígeno extraño (un patógeno).Tienen vida larga, son funcionalmente inactivos, ypueden circular durante meses o años, preparadospara responder a nuevas exposiciones al mismo mi-croorganismo. El objetivo de las vacunas es preci-samente generar linfocitos de memoria (T y B) me-diante la exposición a un patógeno atenuado, de ma-nera que el organismo responda de manera rápida yeficaz frente al patógeno activo.

• Linfocitos T reguladores: (células Tᵣₑ ), anterior-mente conocidos como células T supresoras. Su fun-ción principal es eliminar la inmunidad mediada porcélulas al final de la reacción inmune y eliminar cé-lulas T auto-reactivas que escaparon al proceso deselección negativa en el timo. Con lo que tienen unpapel muy relevante en el mantenimiento de la ho-meostasis del sistema inmunitario, favoreciendo latolerancia hacia autoantígenos; dentro de esto po-demos ver la importancia que tienen en evitar laenfermedad injerto contra huésped (EICH) que sedesarrolla tras determinados alotrasplantes de teji-dos. De modo que pueden ser utilizados para quehaya una disminución de esta enfermedad sin quese vea afectado el efecto beneficioso que tiene aso-ciado, que es el efecto injerto contra tumor (EICT).

• Células T gamma/delta: Son un pequeño grupo decélulas T que poseen un TCR específico en su su-perficie. La mayor parte de los linfocitos tienen unTCR compuesto por dos cadenas glucoproteicas de-nominadas α y β. Sin embargo, en las células γδ, elTCR está formado por una cadena γ y una cadenaδ. Este grupo de linfocitos es muy poco frecuente(5 % del total), pero son abundantes en la mucosadel intestino, formando parte de una población delinfocitos denominada linfocitos intraepiteliales. Losantígenos que activan estos linfocitos eran descono-cidos, se ha descubierto una presentación de gluco-proteinas como antígenos, en vez de péptidos. Sinembargo, los linfocitos γδ no presentan restricciónCMH, y parece que reconocen proteínas completasen lugar de péptidos, aunque algunos reconocen mo-léculas CMH-IB.

8.2. MADURACIÓN Y SELECCIÓN DE LAS CÉLULAS T 21

8.2 Maduración y selección de lascélulas T

Activación de b-células dependiente de t-células, mostrando T-células (izquierda) B-células (derecha) y varias moléculas de in-teracción

Como pasa con todas las células linfocíticas, las célulasT provienen de una célula progenitora hematopoyética.Las células progenitoras de los linfocitos T migran des-de la médula ósea hacia el timo, donde tiene lugar to-do el proceso de maduración, generando células que ex-presan TCR y CD4 o CD8. Varias etapas definen esadiferenciación:[2]

8.2.1 Reorganización de los genes TCR

• Pro-T. La célula pro-T es el primer precursor dela línea de linfocitos T. Estas células proliferan porefecto de la interleuquina IL-7 producida por las cé-lulas del timo. En el núcleo de algunas de estas cé-lulas, se reordenan los genes que codifican la cade-na β del TCR, por recombinación mediada por laV(D)J recombinasa. El TCR no se expresa aún enla superficie del pro-T. Tampoco se expresan en lamembrana celular las moléculas accesorias CD4 niCD8. Por esa razón las células pro-T se denominanCD4-/CD8- o dobles negativas.

- El reordenamiento de la cadena β ocurre alactivarse uno de los dos alelos que codifican lacadena β. El otro alelo es inhibido durante elreordenamiento del alelo activado (esto se de-nomina «exclusión alélica»). Si no se produceuna cadena β completa en una célula pro-T, esacélula muere.

• Pre-T. Si la recombinación VDJ tiene lugar con éxi-to y se sintetiza una cadena β, esta se expresa enla superficie celular, unida a una proteína invariantedenominada pre-Tα, para formar el complejo pre-TCR. Por tanto, la célula pre-T es la misma célula

pro-T a partir del momento en que la cadena β delTCR se expresa en la superficie celular. La expre-sión de la cadena β marca el estadio pre-T y al mis-mo tiempo comienza el reordenamiento de la cade-na α. En las pre-T, aún siguen sin expresarse en lamembrana celular las moléculas accesorias CD4 niCD8, así que las células pre-T son CD4-/CD8- o do-bles negativas.

- La expresión en microdominios de lamembrana celular de la cadena β unida a laproteína pre-Tα se conoce como pre-TCR y es-timula el reordenamiento de uno de los alelosque codifican la cadena α. Si una célula no escapaz de sintetizar una cadena α y el TCR com-pleto, esa célula muere.

• Timocito doble-positivo. Estas son las células su-pervivientes, que expresan tanto la cadena α comoβ, es decir un TCR completo, CD3 y tanto CD4como CD8. Por ello se denominan dobles positivas.Ello da paso a los mecanismos de selección positivay negativa.

8.2.2 Selección positiva de los timocitos

En esta fase tiene lugar la puesta en marcha del meca-nismo de restricción CMH: los linfocitos T de un indi-viduo concreto solo pueden detectar un antígeno si esteviene presentado por una molécula del complejo mayorde histocompatibilidad (CMH) del mismo individuo. Losdiferentes clones de timocitos dobles positivos expresandiferentes tipos de TCR αβ. Si el TCR de una célula T re-conoce una molécula CMH en el timo (que por definiciónes una molécula CMH presentando un péptido propio delindividuo), esa célula T es seleccionada para sobrevivir:por eso se habla de selección positiva. Para asegurarse deque el linfocito T durante su maduración será expuesto atodo tipo de péptido propio, las células epiteliales medu-lares del timo expresan numerosos genes, que codificanla mayor parte de las proteínas presentes en los tejidosperiféricos.Las células que no son capaces de reconocer un complejo«péptido propio-CMH» en el timo mueren por apoptosis.Estas células no serían útiles al individuo, porque seríanincapaces de ver los péptidos presentados por las molé-culas de CMH en los tejidos periféricos.

8.2.3 Elección entre las líneas T CD4+ yCD8+

Durante el proceso de selección positiva, las células T quereconocen complejos péptido-CMH clase-I preservan laexpresión de CD8, el coreceptor que se une a la molé-cula CMH-I, y pierden la expresión de las moléculas deCD4. A la inversa, las células que reconocen complejos

22 CAPÍTULO 8. LINFOCITO T

péptido-CMH clase-II preservan la expresión de CD4 ypierden la de CD8.Así, lo que se obtiene al final del proceso de selecciónpositiva son timocitos simples positivos, que son o bienCD8+, restringidos para ver CMH-I, o bien CD4+, res-tringidos para CMH-II.Además, durante este proceso, las células T también de-vienen segregadas funcionalmente: las células T CD8+pueden convertirse en linfocitos T citotóxicos cuando seactivan, mientras que las células T CD4+ serán linfocitosT cooperadores. Se desconoce cómo la selección de co-receptores está asociada a la segregación funcional.

8.2.4 Selección negativa de los linfocitos

Los linfocitos dobles positivos inmaduros cuyos recep-tores reconocen fuertemente los complejos «péptido:CMH» en el timo también sufren apoptosis. Este es elproceso de selección negativa, que sirve para eliminar lin-focitos que podrían reaccionar de forma dañina contraproteínas propias que se expresan en el timo. Por ello, sedice que este mecanismo permite el establecimiento de latolerancia central, al asegurar que las proteínas propiasno serán atacadas por los linfocitos T.Las células T que han pasado los procesos de selecciónpositiva y negativa son linfocitos maduros, que presen-tan las siguientes características:

• son simples positivos CD4+ o CD8+;

• están restringidos para las moléculas CMH propias(CD4+:CMH-II, CD8+:CMH-I);

• son tolerantes para las proteínas propias;

• son vírgenes (naïves): no han encontrado nunca unantígeno extraño.

Los linfocitos maduros salen del timo y se distribuyenpor la periferia a través del sistema circulatorio, dondepueden encontrar una célula que presente un complejo«péptido extraño:CMH», capaz de activar el linfocito ydesecadenar una respuesta inmune.Es interesante destacar que la capacidad de reconocerlos antígenos extraños por parte de los linfocitos T noestá sometida a selección, sino que es el producto delazar: las células T que reconocen los complejos «pépti-do propio:CMH propio» de forma débil puede que reco-nozcan fuertemente antígenos extraños, procedentes demicroorganismos, en la periferia del organismo.

8.3 Activación de linfocitos T

La activación de linfocitos T tiene dos consecuencias ge-nerales:

• En el ganglio linfático, la activación de los linfocitosT conduce a la activación de células efectoras inmu-nes.

• En los téjidos periféricos, la activación de linfoci-tos T conduce a la erradicación del microorganismodel foco infeccioso. Para ello, los linfocitos debenmigrar al foco inflamatorio y experimentar el pro-ceso de diapédesis o extravasación.

Una de las primeras respuestas detectables de los linfoci-tos T a la presentación y reconocimiento antigénico porcélulas presentadoras de antígeno (CPA) es la secreciónde citocinas, en especial la Interleucina-2 (IL-2), la cualactúa como factor de crecimiento sobre el mismo linfo-cito T que lo secreta, por tener esta receptores para laIL-2. Bajo el efecto de la IL-2, la célula T sufre una pro-liferación numérica exponencial, denominada expansiónclonal, la cual es el fundamento de la memoria inmunita-ria. La expansión clonal es seguida por una diferenciacióncelular, produciendo linfocitos CD4 -encargados de la ac-tivación de macrófagos, linfocitos B y otras células- y lin-focitos CD8 -las cuales eliminan ciertas «células diana»infectadas y también activan macrófagos en los tejidosafectados.

8.4. VÉASE TAMBIÉN 23

8.3.1 Presentación de antígeno

La presentación de antígeno es el proceso por el cual loslinfocitos T son activados mediante otras células del siste-ma inmunitario que les informan de los patógenos presen-tes. Se realiza mediante la exposición de pequeños frag-mentos de la partícula extraña (denominados epítopos)a través del complejo mayor de histocompatibilidad(CMH). Es realizado principalmente por células dendrí-ticas y macrófagos.[4] Puede ser de distintas clases:

• Presentación de clase I: se presentan antígenos in-tracelulares en contexto del CMH-I. Se activan lin-focitos T CD8+ citotóxicos.

• Presentación de clase II: se presentan antígenosextracelulares en contexto del CMH-II. Se activanlinfocitos T CD4+ reguladores.

• Presentación cruzada: se presentan antígenos ex-tracelulares en contexto del CMH-I. Se activan lin-focitos T CD8+ citotóxicos.

Distintas clases de presentación de antígeno posibles

8.3.2 Receptor de la IL-2

La Interleucina-2 es producida por el cuerpo duranteuna respuesta inmune,[5] cuando un antígeno (sea unamolécula o un microorganismo) es reconocido por re-ceptores antigénicos sobre CPA (usualmente una céluladendrítica). La presentación y unión de un pequeño seg-mento del antígeno, por el HMC, a una célula T por in-termedio de su receptor (TCR) estimula la secreción deIL-2 y al mismo tiempo, la expresión de receptores deIL-2 (IL-2R). La subsecuente interacción de IL-2 conIL-2R, estimula el crecimiento, diferenciación y super-vivencia de las seleccionadas —por el tipo de antígeno—células citotóxicas, por medio de la activación de genesespecíficos.[6][7][8] Esto asegura que solo la célula T con elreceptor específico al péptido antigénico sea la activada.Una vez que IL-2 se une a los dominios externos de sureceptor, IL-2R, y los dominios internos son activados,la señal de activación continúa hasta que el complejo IL-2/IL-2R es internalizada y degradada. Sin embargo, ca-da célula tomará el irrevocable cometido de replicar su

ADN y pasar por la mitosis y citocinesis solamente cuan-do un número crítico de IL-2R han sido expresados yactivados.[9]

8.3.3 CD28 y B7

La activación de las células T ocurre a través de la in-teracción, tanto del receptor de la célula T (TCR) y dela molécula CD28 con el complejo mayor de histocom-patibilidad (MHC) y la familia de receptores B7 sobre laCPA, respectivamente. Se requieren ambas interaccionespara la producción de una respuesta inmune eficaz. En laausencia de la co-estimulación del CD28, las señalizacio-nes dirigidas por el TCR reultará en anergia. Desde estepunto de activación, las vías de señalización del linfocitoT, ocupan muchas proteínas.

8.3.4 IL-12, IL-4

Las moléculas Interleucina-12 e Interleucina-4 juegan unpapel importante en la diferenciación de linfocitos T. IL-12 está involucrada en la diferenciación de células CD4+en células TH1, lo cual es importante en la activación demacrófagos (por medio del interferón gamma) y la des-trucción de patógenos. A su vez, IL-4 participa en la dife-renciación de linfocitos T en subpoblaciones células TH2.

8.3.5 CD40 y CD40L

La molécula del CD40 es una proteína co-estimuladorapresente en CPA (un linfocito B, por ejemplo), el cual seune a su ligando, CD40L (CD154) sobre los linfocitos T,activando a la célula, en especial CD4+. Esta interacciónCD40:CD40L, a su vez potencia la capacidad de molé-culas co-estimuladoras sobre las CPA para actuar en ladiferenciación de células T.

8.4 Véase también

• Glóbulo blanco

• Linfocito

• Linfocito B

• Sistema inmunitario

• Timocito

24 CAPÍTULO 8. LINFOCITO T

8.5 Galería

• Linaje de las células sanguí-neas.

• Representación 3D de variostipos de glóbulos blancos.

8.6 Referencias

[1] Principios de anatomía y fisiología humana. Panamerica-na. p. 829.

[2] Abbas, A.B.; Lichtman A.H. (2009). «Ch.4 Antigen re-cognition in the adaptive inmune system». Basic Immu-nology. Functions and disorders of the immune system (3rdedición). Estados Unidos: Saunders (Elsevier). ISBN 978-1-4160-4688-2.

[3] http://www.ugr.es/~{}eianez/inmuno/cap_02.htm

[4] Neefjes, Jacques; Jongsma, Marlieke L. M.; Paul, Petra;Bakke, Oddmund (11 de noviembre de 2011). «Towardsa systems understanding of MHC class I and MHC classII antigen presentation». Nature Reviews Immunology 11:823-836. doi:10.1038/nri3084.

[5] Smith, K. (mayo de 1988). «Interleukin-2: inception, im-pact, and implications». Science 240 (4856): 1169-1176.doi:10.1126/science.3131876.

[6] Stern, J.; Smith, K. (11 de julio de 1986). «Interleukin-2 induction of T-cell G1 progression and c-myb expression». Science 233 (4760): 203-206.doi:10.1126/science.3523754.

[7] Beading, C; Johnson, J W; Smith, K A (Apr 1993).«Isolation of interleukin 2-induced immediate-early ge-nes». Proceedings of the National Academy of Sciences ofthe United States of America 90 (7): 2719-2723.

[8] Beadling, Carol; Smith, Kendall A (Nov 2002). «DNAarray analysis of interleukin-2-regulated immediate/earlygenes». Medical Immunology 1 (1): 2. doi:10.1186/1476-9433-1-2.

[9] Cantrell, D.; Smith, K. (Jun 1984). «The interleukin-2 T-cell system: a new cell growthmodel». Science 224 (4655):1312-1316. doi:10.1126/science.6427923.

8.7 Enlaces externos•

• Wikimedia Commons alberga contenido multi-media sobre Linfocito TCommons.

• www.aidsmeds.com: Comprende el análisis de lascélulas T

• Linfocitos T (en portugués)

Capítulo 9

Linfocito T CD4+

La presentación de antígenos estimula a los linfocitos (células)T a convertirse ya sean “citotóxicos” CD8+ o “colaboradores”CD4+.

Función de los linfocitos (células) T: Las células presentadorasde antígeno (CPAs) presentan el fragmento de antígeno sobresus moléculas MHC de clase II (MHC II). Es entonces cuan-do los linfocitos T colaboradores reconocen ese complejo mo-lecular, con la ayuda de la expresión de sus co-receptores CD4(CD4+). La activación de un linfocito T inactivo, ocasiona quelibere citoquinas y otras señales de estimulación (flechas verdes)las cuales provocan un aumento en la actividad de macrófagos,linfocitos citotóxicos (CD8+) y linfocitos B, siendo éstos últimoslos que producen anticuerpos. Una imagen más detallada se en-cuentra abajo.

Los linfocitos T colaboradores o linfocitos T coope-radores (del inglés "T helper cells"), también conoci-

dos como linfocitos T efectores o simplemente linfo-citos T , son un subgrupo de linfocitos (a su vez untipo de leucocito) que tienen un papel muy importan-te en establecer y maximizar las capacidades de defen-sa del sistema inmunitario. La actividad de estas célu-las es inusual, en tanto no son capaces de producir efec-tos citotóxicos o fagocitarios, es decir, no pueden ani-quilar la célula huésped (también conocidas como célu-las somáticas) o patógenos. Sin la ayuda de otras célu-las inmunitarias se consideran inútiles contra una infec-ción. Los linfocitos T están involucrados en la activacióny dirección de otras células inmunitarias, y son particu-larmente importantes en la respuesta inmune adaptativa.Son esenciales en el proceso de conmutación para la pos-terior formación de anticuerpos por parte de los linfocitosB, en la activación y crecimiento de los linfocitos T cito-tóxicos, y en el aumento de la actividad bactericida defagocitos como los macrófagos. Es esta diversidad en sufunción y su papel en la influencia de otras células lo queles da a los linfocitos T “colaboradores” su nombre.Se cree que los linfocitos T maduros siempre expresan suproteína de superficie CD4. Los linfocitos T que expresanactivamente su CD4 son entonces llamados linfocitos TCD4+. Se considera que estas células CD4+ tienen gene-ralmente un papel predefinido como linfocitos T colabo-radores en el sistema inmunitario, aunque existen rarasexcepciones. Por ejemplo, hay subgrupos de células su-presoras, linfocitos asesinos naturales (NK), y linfocitoscitotóxicos en los que es conocida su expresión de CD4(en el caso de los citotóxicos CD4, se han observado ennúmeros extremadamente bajos durante estadios especí-ficos de enfermedad, y se consideran como inexistentes).Todos estos otros grupos celulares de linfocitos T CD4+no se consideran como colaboradores, y por ende no setratarán en este artículo.La importancia de los linfocitos T colaboradores puedeobservarse durante una infección por VIH, virus que in-fecta las células que son tipo CD4+ (incluidos los linfo-citos T colaboradores). Hacia el final de la infección porVIH, el número de células T CD4+ funcionales cae, loque lleva al estado sintomático de la infección conocidocomo síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).También hay desórdenes raros, de etiología casi siempregenética, que producen la ausencia o disfunción de linfo-

25

26 CAPÍTULO 9. LINFOCITO T CD4+

citos T CD4+. Este tipo de desórdenes produce síntomassimilares a los del sida, y muchos de ellos son fatales, co-mo en el caso de las Linfocitopenias.

9.1 Activación de linfocitos T cola-boradores

Luego de ocurrido el desarrollo linfocitario, las célu-las T vírgenes (aquellas que nunca han sido expuestas aun antígeno al cual responden) abandonan el timo y co-mienzan a dispersarse a través del cuerpo, incluyendo losnódulos linfáticos. Como todo el linaje de células T, ex-presan el complejo Receptor de linfocitos T/CD3. Estereceptor de células T (TcR) contiene regiones fijas y va-riables, siendo estas últimas las que determinan ante quéantígeno puede responder. Los linfocitos T CD4+ tienenTcRs con afinidad al MHC de clase II, y se cree que elCD4 está involucrado en la determinación de la afinidadal MHC durante el proceso de maduración en el timo.Las proteínas MHC de clase II sólo se encuentran el lasuperficie de las llamadas células presentadoras de antí-geno (CPAs) profesionales. Las llamadas así profesiona-les son principalmente las células dendríticas, macrófagosy linfocitos B, aunque las células dendríticas son el únicogrupo de células que expresan el MHC de clase II cons-titutivamente (todo el tiempo).Algunas CPAs también se acoplan a antígenos nativos (o

sin procesar) en su superficie, como las células dendríticasfoliculares, pero los antígenos sin procesar no interaccio-nan con los linfocitos T y por ende no están involucra-dos en su activación. Los antígenos que se acoplan a lasproteínas del MHC siempre son péptidos cortos, de 8-10aminoácidos de longitud, mientras que las que se acoplanal MHC de clase II son mayores, de hasta 25 aminoáci-dos.

9.1.1 Reconocimiento (Señalización 1)

Durante una respuesta inmunológica, las células pre-sentadoras de antígeno (CPAs) profesionales endocitan(absorben) el material foráneo (típicamente bacterias ovirus), el cual sufre de un procesamiento para despuésviajar desde el sitio de la infección hasta un nódulo linfá-tico. Una vez allí, la CPA comienza a presentar los pépti-dos del antígeno que están vinculados al MHC de clase II,permitiendo la activación a los linfocitos T CD4+ T queexpresan TcRs específicos a ese complejo péptido/MHC.Cuando un linfocito T encuentra y reconoce el antígenoen una CPA, el complejo TcR/CD3 del linfocito se enla-za fuertemente al complejo péptido/MHC presente en laCPA profesional. El CD4, un co-receptor del complejoTCR, también se une a una sección diferente de la molé-cula del MHC. Estas interacciones acercan a esas proteí-nas, permitiendo a las quinasas en las porciones intrace-lulares de las proteínas TcR, CD3 y CD4, activarse unas aotras mediante fosforilación. Con la asistencia de una fos-fatasa presente en la sección intracelular de la CD45 (an-tígeno común leucocitario), estas moléculas activan lasvías bioquímicas principales en el citosol del linfocito T .Estas vías ahora activas son conocidas como Señalización1 de la activación de linfocitos T, ya que es la primeray principal señal pro-activación en la célula T . Cuandoocurre un reencuentro con el mismo antígeno dado, loslinfocitos T de memoria son reactivados usando las mis-mas vías TCR.La unión del antígeno-MHC al complejo TcR y el CD4pueden participar en la adhesión de la CPA y el linfocitoT durante el proceso de activación celular, pero son enrealidad la proteína integrina LFA-1 en la superficie dellinfocito T y la ICAM en la CPA las más importantes eneste tipo de interacción.Es desconocido el papel de la región extracelular relati-vamente grande del CD45 durante las interacciones celu-lar, pero la CD45 tiene distintas isoformas que cambianen tamaño dependiendo del estado de activación y madu-ración de los linfocitos T . Por ejemplo, el CD45 se re-duce en longitud luego de la activación de T (CD45RA+

a CD45RO+), pero es desconocido el hecho de que estecambio influencia o no la activación. Se ha propuesto queun CD45RA+más largo pueda disminuir la accesibilidaddel receptor de células T a la molécula antígeno-MHC,por ende necesitando un aumento en la afinidad (y espe-cificidad) del linfocito T para activarse. Una vez ocurrida

9.1. ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T COLABORADORES 27

la activación, el CD45 se acorta, permitiendo interaccio-nes más fáciles y una posterior activación como linfocitoT efector.[cita requerida]

9.1.2 Verificación (Señalización 2)

Una vez recibida la primera señal TcR/CD3, el linfoci-to T virgen debe activar una segunda vía bioquímica in-dependiente, conocida como vía de Señalización 2. Estepaso de “verificación” es una medida de protección queasegura que un linfocito T responde correctamente a unantígeno extraño. Si esta segunda señal no está presentedurante la exposición inicial al antígeno, la célula T pre-sume que es auto-reactivo. Esto conlleva a que la célula sevuelva anérgica (la anergia se genera por los cambios bio-químicos no protegidos de la Señalización 1). Las célulasanérgicas no responderán a ningún antígeno en el futuro,incluso si ambas señales se llevan a cabo. Se cree que es-tas células circulan por el cuerpo sin ninguna función nivalor, hasta que mueren al final de su ciclo vital.La segunda señal involucra la interacción entre el CD28en la superficie de los linfocitos T CD4+ y las proteínasCD80 (B7.1) o CD86 (B7.2) en las CPAs profesiona-les. Ambas moléculas, CD80 y CD86 activan el receptorCD28. Estas proteínas son también llamadas moléculasco-estimulatorias.Aunque el estadio de verificación es necesario para la ac-tivación de los linfocitos T vírgenes, la importancia deeste es demostrada durante los mecanismos de activaciónsimilares en linfocitos T citotóxicos CD8+. Debido a quelos linfocitos T CD8+ vírgenes no tienen preferencias an-te material proveniente de fuentes externas, éstas célulasT deben recaer en la activación de la CD28 para confir-mar que están reconociendo un antígeno extraño (ya quela CD80/CD86 sólo se expresa por CPAs acttivas). Espor eso que la CD28 juega un papel importante en la dis-minución del riesgo de contraer una autoinmunidad porlinfocitos T ante antígenos del organismo huésped (pro-pio).Una vez ambas vías de señalización han sido activadas,los cambios bioquímicos inducidos por la Señal 1 son al-terados, permitiéndole a la célula activarse en lugar dequedar en estado de anergia. Entonces la segunda señal sevuelve obsoleta; sólo se requerirá de la primera señal parauna futura activación. Esto también es cierto en linfocitosT de memoria, los cuales son ejemplo de inmunidad ad-quirida. Las respuestas más rápidas ocurren durante unareinfección, debido a que los linfocitos T de memoria yahan pasado por el proceso de confirmación y pueden crearcélulas efectoras mucho más tempranamente.

9.1.3 Proliferación

Una vez ambas señales estimulatorias son activadas den-tro del linfocito T colaborador, la célula se permite ini-

ciar el proceso de proliferar. Logra esto al liberar un po-tente factor de crecimiento celular llamado interleucina-2 (IL-2). Los linfocitos T activados también producen lasub-unidad alfa del receptor IL-2 (CD25 o IL-2R), otor-gándoles de un receptor plenamente funcional que puedeunirse a la IL-2, el cual a su vez activa las vías de prolife-ración.En este caso, la IL-2 liberada se acopla a los receptoresIL-2 en la misma célula, lo cual potencia el proceso deproliferación. Este fenómeno en el que células liberan ci-toquinas para alterar su propio comportamiento es cono-cido como auto-regulación (o estimulación autocrina). Esde destacar que esta no es la única función de la IL-2 libe-rada (p. ej., los linfocitos NK también proliferan cuandoentran en contacto con esta IL-2), y que la IL-2 tambiénpuede unirse a otras células T en el área (estimulaciónparacrina).

9.1.4 Maduración

Luego de muchas generaciones celulares, los linfocitosT progenitores se diferencian en linfocitos Th efectores,linfocitos Th de memoria, y linfocitos Th supresores.

• Linfocitos T efectores: secretan citoquinas,proteínas o péptidos que estimulan o interaccionancon otros leucocitos, incluyendo linfocitos T .

• Linfocitos T de memoria: retienen la afinidad porel antígeno de la célula T activada original, y sonusados para actuar más tarde como células efectorasdurante una segunda respuesta inmunitario (p. ej., sihay una reinfección del huésped más adelante).

• Linfocito T supresor: no promueve la función in-munitaria sino que la disminuye. A pesar de ser po-cos en cantidad durante un proceso de infección,se cree que estas células juegan un papel impor-tante en la auto-limitación del sistema inmunita-rio; han demostrado prevenir el desarrollo de variasenfermedades autoinmunes.

La producción de IL-2 por parte de los linfocitos T cola-boradores es también necesaria para aumentar la prolife-ración de linfocitos T CD8+. Sin las interacciones de loslinfocitos T colaboradores, las células T CD8+ no podríanmultiplicarse y eventualmente se volverían anérgicas. Es-ta asistencia-cruzada de los linfocitos T colaboradores esotra de las formas en las que el sistema inmunitario in-tenta prevenir una enfermedad autoinmune mediada porcélulas T.

28 CAPÍTULO 9. LINFOCITO T CD4+

9.2 Determinación de la respuestaefectora de linfocitos T

Los linfocitos T colaboradores son capaces de influenciara otras células inmunitarias, y la respuesta generada (in-cluyendo las señales extracelulares como las citoquinas)podría ser esencial para la resolución de una infección.Para poder ser efectivos, los linfocitos T colaboradoresdeben determinar qué citoquinas le permiten al siste-ma inmunitario ser las más útiles o beneficiosas para elhuésped. El entendimiento de cómo exactamente los lin-focitos T responden a los desafíos al sistema inmunita-rio, es en la actualidad un tópico de gran interés en lainmunología, ya que tal conocimiento podría ser útil enel tratamiento de la enfermedad además de aumentar laefectividad del proceso de vacunación.

9.2.1 Modelo de linfocitos T 1/T 2

El linaje de linfocitos T que se desarrolla a células efec-toras se diferencia en dos grandes tipos de células cono-cidas como T 1 y T 2 (la “h” viene del término ingléshelper que significa colaborador) o también conocidascomo linfocitos T de tipo 1 y tipo 2, respectivamente.

Th1/Th2 Modelo de linfocitos T colaboradores. Un antígeno esingerido y procesado por una CPA. Ésta presenta fragmentos delantígeno a los linfocitos T. El linaje de la célula Th0 de arriba ,es de linfocitos T colaboradores. El tipo de respuesta promovidose representa en los dos grandes conjuntos en azul: inmunidadcelular e inmunidad humoral. El fragmento se presenta median-te MHC II.[1] IFN-γ, interferón γ; TGF-β, factor de crecimien-to transformante β; mø, macrófago; IL-2, interleucina-2; IL-4,interleucina-4.

Se conoce acerca de los patrones de producción de ci-toquinas de los linfocitos T, pero no se comprende aúncómo se decide qué patrón utilizar. Algunas evidenciassugieren que el tipo de CPA que presenta el antígeno allinfocito T, tiene una influencia mayoritaria en su perfil.Otras evidencias sugieren que la concentración de antí-geno presentado a la célula T durante su activación prima-ria influencia su escogencia. La presencia de algunas cito-

quinas (como las mencionadas arriba) también influenciala respuesta que se generará eventualmente, pero el en-tendimiento del proceso está lejos de ser completo.

9.2.2 Limitaciones del modelo T 1/T 2

Las interacciones entre las citoquinas del modelo T 1/T 2pueden ser más complicadas en algunos animales. Porejemplo, la citoquina T 2 IL-10 inhibe la producción delos tipos de citoquinas T en seres humanos. La IL-10 hu-mana (hIL-10) detiene la proliferación y producción decitoquinas en todas las células T además de la actividad delos macrófagos, pero continua estimulando a las célulasplasmáticas, asegurando que se continúe la producciónde anticuerpos. Como tal, no se cree que la hIL-10 ver-daderamente promueva la respuesta T 2 en humanos, pe-ro actúa para prevenir la sobre-estimulación de linfocitosT colaboradores, mientras al mismo tiempo maximiza laproducción de anticuerpos.También hay otros tipos de células T que pueden influen-ciar la expresión y activación de los linfocitos T colabora-dores, tales como los linfocitos T reguladores, junto conalgunos perfiles de citoquinas poco comunes como loslinfocitos T del grupo T 3. Los términos “regulador” y“supresión” se han vuelto ambiguos luego del descubri-miento de que los linfocitos T CD4 también son capacesde regular (y suprimir) su propia respuesta sin necesidadde células de supresión dedicadas.Otra diferencia importante con los linfocitos T “supre-sores” (o “reguladores naturales”) es que éstos siempresuprimirán las acciones del sistema inmunitario, mientrasque los grupos de células T efectoras comienzan con cito-quinas de función promotora-inmune y luego cambiaránmás adelante su repertorio a citoquinas inhibitorias. Estoúltimo es lo que ocurre en células T 3, las cuales inicianacciones propias de un grupo supresor luego de su pro-ducción de citoquinas y activación inicial.Ambos grupos de células, los linfocitos T reguladores ylos T 3 producen la citoquina denominada factor de cre-cimiento transformante β (TGF-β) e IL-10. Ambas cito-quinas son inhibitorias de la actividad de linfocitos T co-laboradores; el TGF-β suprime la actividad de la mayoríadel sistema inmunitario. Existe evidencia sugierendo queel TGF-β puede no suprimir los linfocitos T 2 tan efecti-vamente como lo hace con linfocitos T vírgenes, pero nose considera típicamente como citoquina T 2.La caracterización de un nuevo subtipo de T colaborador,el linfocito T 17[2] ha traído más dudas ante el modelobásico T 1/T 2. Estas células productoras de IL-17 fue-ron descritas inicialmente como una población implicadaen la autoinmunidad, pero ahora se cree que tienen suspropias funciones efectoras y reguladoras.Muchas de las citoquinas citadas en este artículo tambiénson expresadas por otras células del sistema inmunitario(ver detalles en los artículos individuales para cada ci-

9.3. PAPEL DE LOS LINFOCITOS T DURANTE LA ENFERMEDAD 29

toquina), y se hace claro que aunque el modelo básicoT 1/T 2 brinda luces y permite comprender las funcionesde los linfocitos T colaboradores, es demasiado simplepara definir su rol o acciones totales. Algunos inmunólo-gos cuestionan el modelo en su totalidad, ya que algunosestudios in vivo sugieren que las células T colaborado-ras, no desarrollan individualmente los perfiles de cito-quinas específicos del modelo T , y que muchas expresancitoquinas de ambos perfiles[cita requerida]. Dicho eso, es dedestacar la importancia del modelo T en el desarrollo denuestro entendimiento acerca de las labores y comporta-miento de los linfocitos T colaboradores, junto con lascitoquinas que ellos producen durante una respuesta in-munitario.

9.3 Papel de los linfocitos T duran-te la enfermedad

Considerando los diversos e importantes papeles que jue-gan los linfocitos T en el sistema inmunitario, no es desorprender que estas células influencian la respuesta in-munitario contra la enfermedad. A veces también come-ten equivocaciones ocasionales, o generan respuestas quepodrían ser consideradas como no-benéficas. En la peorsituación, la respuesta de los linfocitos T podría llevaral desastre y al fallecimiento del organismo hospedador.Afortunadamente, esto ocurre muy raras veces.

9.3.1 Linfocitos T colaboradores y reaccio-nes de hipersensibilidad

El sistema inmunitario debe lograr un balance de sensibi-lidad para poder responder a antígenos externos y evitarla respuesta con antígenos del propio organismo. Cuandoel sistema inmunitario responde ante niveles muy bajosde antígenos con los que usualmente no debería respon-der, ocurre una respuesta de hipersensibilidad. Se conoceque la hipersensibilidad es la causa de alergias y algunasenfermedades autoinmunes.Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser divididasen cuatro tipos:

• La hipersensibilidad de tipo 1 incluye desórdenescomunes como el asma, rinitis alérgica (fiebre delheno), eccema, urticaria y anafilaxis. Todas estasreacciones incluyen anticuerpos IgE, los cuales ne-cesitan de una respuesta T 2 durante el desarro-llo de las células T colaboradoras. Los tratamien-tos preventivos, como aquellos que usan fármacoscorticosteroides y montelukast, se enfocan en supri-mir los mastocitos u otras células promotoras de laalergia; los linfocitos T no hacen ninguna funciónprimaria en la respuesta inflamatoria como tal. Esimportante notar que la categorización numérica delos “tipos” de hipersensibilidad, no se correlaciona

(y no tiene nada que ver) con la “respuesta” en elmodelo T .

• Las reacciones de hipersensibilidad de Tipos 2 y3 involucran complicaciones debidas a anticuerposde baja afinidad o autoinmunes. En ambos tiposde reacción, los linfocitos T juegan un papel 'cóm-plice' en la generación de estos anticuerpos auto-específicos, aunque algunas de estas reacciones dehipersensibilidad del Tipo 2 pueden ser conside-radas como normales en un sistema inmunitariosaludable (por ejemplo, reacciones de factor Rhe-sus contra los antígenos del bebé por la diferenciade grupos sanguíneos madre-hijo durante el parto).Nuestra comprensión del papel de los linfocitos Tcolaboradores en estas respuestas es limitado, perose cree que las citoquinas producidas por T 2 po-drían promover tales desórdenes. Por ejemplo, al-gunos estudios han sugerido que el lupus (LES) yotras enfermedades autoinmunes de naturaleza si-milar pueden ser vinculadas a la producción de ci-toquinas T 2.

• La hipersensibilidad de Tipo 4, también conoci-da como hipersensibilidad tardía, son causadas me-diante la sobreestimulación de las células inmuni-tarias, comúnmente linfocitos y macrófagos, lo queresulta en una inflamación crónica y liberación de ci-toquinas. Los anticuerpos no realizan una actividadimportante en este tipo de alergia. Los linfocitos Tson importantes en este tipo de hipersensibilidad, yaque son activados por el propio estímulo y promue-ven la activación de otras células, particularmentemacrófagos vía citoquinas T 1.

Otros tipos de hipersensibilidad celular incluyen laenfermedad autoinmune mediada por linfocitos T citotó-xicos, además de un fenómeno similar; rechazo de tras-plantes. Los linfocitos T colaboradores son necesarios pa-ra el desarrollo de estas enfermedades. Para lograr crearsuficientes células T asesinas auto-reactivas, debe produ-cirse interleucina-2, y esta es suministrada por los linfo-citos T CD4+. Los linfocitos T CD4+ pueden estimulara su vez a células tales como linfocitos asesinos natura-les y macrófagos mediante citoquinas como el interferóngamma, provocando a estas células citotóxicas a destruircélulas del organismo hospedador en ciertas circunstan-cias.El mecanismo que usan las células T asesinas durantela autoinmunidad es casi idéntico a su respuesta contravirus, y algunos virus han sido acusados de causar enfer-medades autoinmunes como la Diabetes mellitus tipo 1.Este tipo de enfermedades ocurre debido a que los siste-mas de reconocimiento del antígeno en el organismo hos-pedador fallan, y el sistema inmunitario cree, por error,que un antígeno propio es exógeno o desconocido. Comoresultado, los linfocitos T CD8+ tratan a la célula comosi estuviese infectada, y entonces provocan la destrucción

30 CAPÍTULO 9. LINFOCITO T CD4+

total(o en el caso de trasplantes, el rechazo del órgano) delas células que expresan ese antígeno.Es importante indicar que los mecanismos aquí explica-dos son una simplificación, y que muchas enfermedadesautoinmunes son mucho más complejas; un ejemplo bienconocido es la artritis reumatoide, en el que el conjunto decélulas y anticuerpos está involucrado en su patología. Demanera general, la inmunología de muchas enfermedadesautoinmunes no es aún comprendida en su totalidad.

9.3.2 Infección por VIH

Quizá el mejor ejemplo de la importancia de los linfoci-tos TCD4+ es demostrada con la infección por el virus deinmunodeficiencia humana (VIH). El VIH hace blanco enlas células que expresan CD4, y por ende pueden infectarmacrófagos, células dendríticas (ambos grupos expresanCD4 en bajos niveles) y por supuesto, los linfocitos TCD4+.Se ha propuesto que durante la fase asintomática de la in-fección por VIH, el virus tiene una afinidad relativamentebaja hacia las células T (y tiene una más alta afinidad porlos macrófagos), resultando en una baja tasa de elimina-ción de linfocitos T CD4+ por el sistema inmunitario. Es-to se compensa inicialmente mediante la producción denuevos linfocitos T colaboradores desde el timo (original-mente de la médula ósea). Sin embargo, una vez el virusse vuelve 'linfotrópico' (o T-trópico), comienza a infectarlinfocitos T CD4+ de una manera tan eficiente (probable-mente debido a cambios en los co-receptores a los que seenlaza durante la infección), que el sistema inmunitarioes abrumado y vencido.En ese momento, los niveles de linfocitos T CD4+ fun-cionales comienzan a disminuir, hasta el punto en el quela población de células T CD4+ es muy pequeña co-mo para reconocer el rango total de antígenos que pue-den ser potencialmente detectados. La falta de cubri-miento antigénico total comienza a producir los sínto-mas principales del síndrome de inmunodeficiencia ad-quirida ([[sida<ref>ONUSIDA, Orientaciones termino-lógicas de ONU SIDA (octubre de 2011). «Orientacionesterminológicas de ONU SIDA». Orientaciones termino-lógicas de ONU SIDA: ONUSIDA. Consultado el 23 defebrero de 2015.</ref>]]). La eliminación de los linfoci-tos T CD4 durante el sida, permite que varios patógenosescapen al reconocimiento, permitiendo entonces unainfección oportunista. Muchas de las infecciones aumen-tan en severidad y/o duración debido a que la disminu-ción de linfocitos provoca una contribución más débil enel sistema inmunitario para responder ante ellas.Particularmente, dos componentes del sistema inmunita-rio son afectados debido a su dependencia en los linfoci-tos T CD4+:

1. Los linfocitos T CD8+ no son estimulados tan efec-tivamente durante la fase sintomática de la infección

por VIH, haciendo a los pacientes con sida muy sus-ceptibles a muchos virus, incluyendo el propio VIH.Este decremento en la eliminación de los linfocitosT CD4+ afectados, provoca que el virus se produzcamás (los linfocitos T CD4+ no mueren lo suficiente-mente rápido), aumentando la proliferación del vi-rus, y acelerando el desarrollo de la enfermedad.

2. La conmutación de clase de inmunoglobulina dismi-nuye significativamente una vez que fallan las fun-ciones de los linfocitos T colaboradores. El siste-ma inmunitario pierde su habilidad para mejorar laafinidad de sus anticuerpos, y se vuelve incapaz degenerar linfocitos B que produzcan grupos de anti-cuerpos como IgG e IgA. Estos efectos se producenprincipalmente debido a la pérdida del número delinfocitos T colaboradores que pueden interaccionarcorrectamente con los linfocitos B. Otro síntoma delsida es la reducción en los niveles de anticuerpos de-bido a la disminución de las citoquinas T 2 (y meno-res interacciones por los linfocitos T colaboradores).Todas esas complicaciones acaban en una suscepti-bilidad aumentada ante infecciones bacterianas, es-pecialmente en áreas del cuerpo no accesibles poranticuerpos IgM.

Si el paciente no responde al (o no recibe) tratamientocontra el VIH, eventualmente sucumbirá a cáncer o in-fecciones; finalmente, el sistema inmunitario llega a unnivel en el que ya no está coordinado o estimulado lo su-ficiente como para afrontar la enfermedad.

9.4 Referencias

[1] Rang, H. P. (2003). Farmacología (en inglés). Edinburgh:Churchill Livingstone. ISBN 0-443-07145-4. Página 223

[2] Harrington, LE, Hatton, RD & Mangan, PR, et al.(2005), “Los linfocitos T efectores CD4+ productores deInterleucina-17 se desarrollan desde un linaje distinto alos linfocitos colaboradores tipo 1 y 2”, Inmunología Na-tural (en inglés), vol. 6, no. 11, pp. 1023-32

9.5 Véase también

• Conmutación de clase de inmunoglobulina

• Enfermedad autoinmune

• Hipersensibilidad

• Linfocito

• Sistema inmunitario

• VIH

9.6. ENLACES EXTERNOS 31

9.6 Enlaces externos• Esta obra contiene una traducción derivada de T hel-per cell de Wikipedia en inglés, publicada por suseditores bajo la Licencia de documentación libre deGNU y la Licencia Creative Commons Atribución-CompartirIgual 3.0 Unported.

Capítulo 10

Linfocito T CD8+

Los linfocitos T citotóxicos (CTL, por sus siglas eninglés Citolytic T Lymphocyte) pertenecen a la línea delos linfocitos T encargados de las funciones efectorasde la inmunidad celular. Neutralizan células infectadaspor microorganismos intracelulares,[1] mediante un ata-que directo a las células infectadas, inyectando enzimastóxicas que provocan su destrucción. Se les llama común-mente CD8+,[2] por la presencia del receptor de membra-na CD8.Los linfocitos T citotóxicos pertenecen a la líneade los linfocitos T encargados de las funciones efectorasde la inmunidad celular. Neutralizan células infectadaspor microorganismos intracelulares, mediante un ataquedirecto a las células infectadas, inyectando enzimas tó-xicas que provocan su destrucción. Se les llama común-mente CD8+, por la presencia del receptor de membranaCD8.

10.1 Función

Las CTL son células en las que las adiestra provocandola apoptosis celular al ser estimuladas por los antígenosintracelulares presentados por el MHC clase I. Son tanespecíficas en sus funciones letales que son capaces dedestruir a la célula diana sin afectar a las células vecinas noinfectadas[cita requerida]. El proceso de destrucción celularmediado por CTL consta de:

• Reconocimiento del antígeno foráneo y formaciónde un conjugado estable con receptores de membra-na;

- MHC-I, TCR, CD8, ICAM-1, LFA-1, entreotros receptores y coestimuladores

• Activación de la célula CTL por medio deinterrelaciones celulares mediadas por proteínas demembrana y la transducción de señales intracelula-res;

• Lisis celular obligando cambios en la célula dianay la exocitosis de gránulos ponzoñosos conteniendoprincipalmente perforina y granzima;

• Apoptosis de la célula diana incluyendo lamediaciónde moléculas inductores de muerte celular como laFas y su ligando...

10.2 Mecanismo de actuación delos linfocito T CD8 o citótoxi-cos

Los linfocitos TCD8 o citotóxicos (LCT) son activadospor células que han sido infectadas por virus. Como con-secuencia de la infección, la célula activadora presentaen su membrana el Complejo Principal (Major) de His-tocompatibilidad (MHC) de clase I unido a un péptido(10 aminoácidos), perteneciente al antígeno. La activa-ción de este linfocito provoca la formación y prolifera-ción de células de memoria y células activas. Las célulasT citotóxicas activas llevan a la destrucción de la céluladiana mediante adhesión estrecha, con polarización de lacélula T y liberación de sustancias almacenadas en grá-nulos preformados. Estos gránulos contienen proteínas,como la perforina, que genera poros que permiten el pa-so de agua y electrolitos, induciendo lisis osmótica. Tam-bién en éstos se encuentran las enzimas granzimas, queingresan a la célula a través de los poros formados en lamembrana; tiene la capacidad de inducir la muerte celularmediante la fragmentación del ADN de la célula blanco,probablemente induciendo el mecanismo de apoptosis.

10.3 Activación

Debido a la gran toxicidad de estos linfocitos, y para evi-tar el innecesario riesgo que supondría que estuvieran cir-culando constantemente, las células citotóxicas inactivaso vírgenes requieren dos tipos de señales para su activa-ción:

• La unión del receptor de células T en la membranade la célula citotóxica con el Complejo Mayor deHistocompatibilidad tipo I[3] sobre la superficie delas células presentadoras de antígeno (CPA).

32

10.4. REFERENCIAS 33

- Las células infectadas por microorganismosde preferencia intracelular (como los virus),presentan sobre su superficie remanentes delmicroorganismo en el contexto de una molécu-la de MHC-I. La célula infectada presenta losantígenos foráneos a una CPA quien procesa lainformación infectante a los CTL.

• La coestimulación en altas concentraciones deriva-das de la unión de la molécula CD40 presente so-bre las membranas de células dendríticas a su ligan-do respectivo (CD40L) de las células citotóxicas. Esuna interacción redundante, es decir, mientras máscontactos de CD40 con su ligando estimula la pro-ducción de mayor cantidad de ligandos por el CTL,haciendo la señal activadora más potente y definiti-va.

- En los tejidos infectados, los CTL que reco-nocen el antígeno en cuestión son activados yretenidos en la zona de la infección y realizansus funciones efectoras. Aquellos CTL que noreconocen el antígeno involucrado, regresan ala circulación.

10.4 Referencias[1] Revista Salud y Sociedad.

[2] Recavarren Asencios, Rosemary y Recavarren Arce, Six-to. 2002. Gastritis crónica atrófica: mecanismos patogéni-cos por hipersensibilidad celular. Rev. gastroenterol. Perú.[online]. jul./set. 2002, vol.22, no.3 [citado 14 agosto de2007], p.199-205. Disponible en la World Wide Web: .ISSN 1022-5129.

[3] Universidad de Salamanca.

Capítulo 11

Linfocito T regulador

Los linfocitos T reguladores (o linfocitos T supreso-res) son una subpoblación especializada de linfocitos Tque actúa suprimiendo la activación del sistema inmuni-tario, manteniendo así la homeostasis de este sistema yfavoreciendo la tolerancia hacia autoantígenos. La exis-tencia de una población dedicada de células T supreso-ras fue objeto de gran controversia entre los inmunólogosdurante muchos años. A pesar de ello, recientes avancesen la caracterización molecular de esta población celu-lar han demostrado su existencia y su papel crítico en larespuesta inmune de vertebrados. El interés en los Linfo-citos T reguladores ha aumentado gracias a modelos ex-perimentales en ratones que demuestran como el poten-cial inmunosupresor de estas células podría aprovecharsepara mejorar la tolerancia de Trasplantes, en tratamien-tos contra enfermedades autoinmunes o en su eliminaciónespecífica para potenciar inmunoterapias contra cáncer.

11.1 Características fenotípicas delos linfocitos T reguladores

En general, todos los linfocitos T reguladores se carac-terizan por expresar de forma constitutiva las moléculasCD3, CD4, CD25, CD28, y los receptores TCR, TLR,CTLA-4, GITR; además, los linfocitos T reguladores dehumanos expresan FOXP3, considerado el marcado fe-notípico más importante, solo este tipo celular presentauna expresión alta y sostenida del mismo, a pesar de ma-nifestarse también en otras poblaciones celulares.[1]

11.2 Origen y desarrollo

Los linfocitos T reguladores se generan, sobre todo, porel reconocimiento del antígeno propio en el timo y porel reconocimiento de antígenos propios y extraños en losórganos linfáticos periféricos. En el proceso de ontogeniade los linfocitos T en el timo, algunos linfocitos T CD4+autorreactivos que se encuentran con antígenos propiosen el timo no son eliminados por selección negativa, sinoque se diferencian en linfocitos T reguladores específicosfrente a estos antígenos propios. Esta selección se lleva

a cabo cuando interaccionan moléculas del complejo dehistocompatibilidad de clase II (CMH clase II) unidas apéptido propio con el receptor de linfocitos T (TCR). Enel caso de los linfocitos T reguladores naturales, la ex-presión de FOXP3 depende de la unión de CD28 consus ligandos CD80/CD86, proceso requerido para queestas células no sean eliminadas por selección negativa;sin embargo, otros tipos de linfocitos T reguladores (in-ducibles) no expresan FOXP3 hasta que son estimuladosen la periferia del timo, tanto por presentación antigéni-ca como por factores como TGF-beta, IL-10, IFN-alfa yestrógenos.[2][3]

11.3 Tipos

Los linfocitos T reguladores pueden ser:

• Linfocitos T reguladores naturales (nTreg). Ori-ginados en el timo. Caracterizados por poseer el fe-notipo CD4+ CD25+ FOXP3+ y la capacidad de su-primir las células T CD4+, las células dendríticas,las células T CD8+, las células NK, los macrófagos,los linfocitos B, los mastocitos, los basófilos, loseosinófilos y los osteoblastos. Además, presentan al-ta expresión de CD152 en la superficie.[4]

• Linfocitos T reguladores inducibles(iTreg).Estas células no presentan un marcadorespecífico, sin embargo, se ha sugerido el fenotipoCD4+ CD25+ FOXP3- como característico de estapoblación.

• Linfocitos Th3. Caracterizados por la produccióndel factor de crecimiento transformante beta (TFG-beta), dependiendo de esta para su diferenciación.Por otra parte, expresan la cadena alfa del receptorde la IL-2 como las células T reguladoras naturales.

• Linfocitos Th1 Son un tipo de linfocitos T coopera-dores dependientes de la interleucina IL-10 para sudiferenciación, y algunas de sus propiedades regu-ladoras no expresan el FOXP3. También expresanCD152 en superficie.

34

11.5. RELACIÓN CON ENFERMEDADES Y COMO TRATAMIENTO 35

11.4 Función

Para funcionar adecuadamente, el sistema inmune debediscriminar entre lo propio y lo no propio. Cuando es-ta capacidad se pierde el sistema inmunitario comienzaa destruir células y tejidos del cuerpo que como resul-tado causan las enfermedades autoinmunes. Los linfoci-tos T reguladores suprimen efectivamente la activacióndel sistema inmunitario protegiendo así contra la auto-reactividad. El rol crítico que los linfocitos T reguladorescumplen en el sistema inmunitario se ve evidenciado en elgrave síndrome autoinmune que resulta cuando hay unadeficiencia genética en las células T reguladoras.El mecanismo molecular por el cual los linfocitos T re-guladores cumplen su función reguladora/supresora noha sido bien caracterizado y es sujeto de intensa inves-tigación. Experimentos in vitro han dado resultados con-tradictorios con respecto a el requerimiento de contac-to célula-a-célula para que la célula objetivo sea supri-mida. Citoquinas inmunosupresoras como TGF-beta einterleucina 10 (IL-10) estarían también implicadas enla función del linfocito T regulador.Una pregunta importante en el campo de la inmunologíaes cómo la actividad inmunosupresora de las células T re-guladoras es modulada durante el curso de una respuestainmune montada. Mientras que la función inmunosupre-sora de los linfocitos T reguladores previenen el desarro-llo de enfermedades autoinmunes, esta función no seríadeseable durante la respuesta inmune frente a la infec-ción con un microorganismo. Actuales hipótesis sugierenque cuando se enfrenta una infección por un microorga-nismo la actividad de los linfocitos T reguladores podríaestar regulada en menos (regulación negativa), ya sea di-recta o indirectamente, por otras células para facilitar laeliminación de la infección. Evidencias experimentalesen modelos de ratón sugieren que algunos patógenos po-drían haber evolucionado para manipular a los linfocitosT reguladores con el fin de inmunosuprimir al huéspedy así potenciar su propia supervivencia. Por ejemplo, hasido reportada actividad de linfocitos T reguladores enel incremento de contextos severos infecciosos, como in-fecciones por retrovirus y varias infecciones parasitariasincluidas Leishmania y malaria.

11.4.1 Mecanismos de acción

El mecanismo molecular por el cual los linfocitos T regu-ladores cumplen su función no ha sido bien caracterizadoy es sujeto de intensa investigación. Lo que sí se conocenson los posibles mecanismos básicos mediante los cua-les los linfocitos T reguladores llevan a cabo su función.En otras propiedades, bloquean la activación de linfocitosT y hacen a las células presentadoras de antígeno menoseficientes. Se han establecido 4 posibles mecanismos deacción supresora mediados por linfocitos T reguladores:

• Supresión mediada por citocinas.Esta supresiónocurre por la secreción de las citocinas antiiflama-torias tales como IL-10 y TGF-beta, que actúan di-rectamente sobre la población de linfocitos T efec-tores, o bien tienen un efecto inhibidor sobre las cé-lulas presentadoras de antígeno (APCs), induciendode esta manera una respuesta de tolerancia.

• Efecto citolítico. Mediado por granzimas, las cua-les producen activación de la vía de las caspasas; yperforinas, que producen lisis osmótica. Medianteambos mecanismos, provocan la muerte del linfoci-to T efector.

• Supresión mediada por competencia. Esta com-petencia se basa en la utilización de factores de cre-cimiento (por ejemplo IL-2) tanto por los linfocitosT reguladores como por las células efectoras, al noexistir la posibilidad de proliferación de estas últi-mas, se acaba induciendo la apoptosis de esta pobla-ción, así como la interferencia en sus mecanismos deactivación.

• Inhibición de la maduración y función de las cé-lulas presentadoras de antígeno (ACPs). Esta in-hibición se lleva a cabo a través de la unión del TCRdel linfocito T regulador, con el MHC clase II delas células presentadoras de antígeno; y a través dela interacción entre el receptor CTLA-4 del linfo-cito T regulador con las moléculas CD80/CD86 delas células presentadoras de antígeno. De esta for-ma, se induce una respuesta que inhibe madura-ción y funcionalidad de las células presentadoras deantígeno.[5]

11.5 Relación con enfermedades ycomo tratamiento

11.5.1 Cáncer

Docenas de estudios han tratado de vincular la frecuen-cia de linfocitos T reguladores en el ambiente del tumorcon la clínica, con resultados variados. Una mayoría hanindicado que una densidad alta de linfocitos T regula-dores en el tumor tiende a correlacionar de forma nofavorable con la clínica. Si los linfocitos T reguladoresjuegan un rol causal en el desarrollo de cáncer humanoo la progresión no es algo que esté probado. De hecho,la inhibición o depleción de linfocitos T reguladores enmodelos de cáncer en ratón resulta en un aumento sig-nificativo de la respuesta antitumoral y el control de laprogresión del tumor.[6]

36 CAPÍTULO 11. LINFOCITO T REGULADOR

11.5.2 Linfocitos T reguladores como tra-tamiento en trasplantes

El objetivo sería dirigir la respuesta inmune del donan-te contra las propias células del paciente que causan elrechazo, evitando la enfermedad injerto contra huésped(EICH). En diversos estudios se ha desarrollado la po-sibilidad de utilizar células T reguladoras que controla-sen EICH y favoreciesen el efecto injerto contra tumor(EICT). Mantener la actividad EICT y suprimir EICH esel objetivo que se busca en los trasplantes. Está muy estu-diado que los linfocitos T reguladores CD4+ CD25+ pro-cedentes del donante inhiben EICH después de un tras-plante alogénico de médula ósea (donante genéticamentesimilar pero no idéntico) a través del complejo mayor dehistocompatibilidad. En concreto, se ha visto que en loslinfocitos T reguladores CD4+ CD25+ del huésped su-primen la expansión temprana de células T aloreactivas(contra el trasplante), la expresión de su receptor IL-2Ry su capacidad para inducir EICH sin disminuir su fun-ción de favorecer EICT, mediada por la lisis de la vía delas perforinas. Los linfocitos T reguladores CD4+ CD25+son células muy potentes que pueden separar EICH de laactividad EICT mediada por el resto de linfocitos T con-vencionales del donante.[7]

11.6 Véase también• Enfermedad injerto contra huésped• Efecto injerto contra tumor

11.7 Bibliografía

Abbas, Abul K.; Litchman, Andrew H.; Pillai, Shiv. In-munología celular y molecular. S.A. ELSEVIER ESPA-ÑA. ISBN 9788480869164.

11.8 Referencias[1] Peterson, Richard A. (Febrero de 2012). «Regulatory T-

Cells: Diverse Phenotypes Integral to Inmune Homeosta-sis and Suppression». Toxicologic Pathology 40 (2): 186-204. doi:10.1177/0192623311430693.

[2] Limón-Camacho, Leonardo; Solleiro-Villavicencio, He-lena; Pupko-Sissa, Ilana; Lascurain, Ricardo; Vargas-Rojas, María Inés (2013). «Las células T reguladoras en laenfermedad pulmonar obstructiva crónica». Archivos deCardiología de México. doi:10.1016/j.acmx.2013.01.010.Consultado el 18 de octubre de 2015.

[3] Chen, Xin; Oppenheim, Joost J. (Octubre de 2011).«Resolving the identity myth: key markers of fun-ctional CD4+FoxP3+ regulatory T cells». Inter-national Immunopharmacol 11 (10): 1489-1496.doi:10.1016/j.intimp.2011.05.018.

[4] Schmetterer, KlausG.; Neunkirchner, Alina; Pickl,Wind-fried F. (Junio de 2012). «Naturally occurring regulatoryT cells: markers, mechanisms, and manipulation». TheFASEB Journal 26 (6): 2253-2276. doi:10.1096/fj.11-193672.

[5] Guzmán-Flores, Juan Manuel; Portales-Pérez, Diana Pa-tricia (2013). «Mecanismos de supresión de las células Treguladoras (Tregs)». Gaceta Médica de México 149 (6):630-638.

[6] Ustun, Celalettin; Miller, Jeffrey S.; Munn, David H.;Weisdorf, Daniel J.; Blazar, Bruce R. (2011). «RegulatoryT cells in acute myelogenous leukemia: is it time forimmunomodulation?». Blood 118 (19): 5084 - 5095.doi:10.1182/blood-2011-07-365817. Consultado el 14 denoviembre de 2015.

[7] Trenado, Aurélie; Charlotte, Frédéric; Fisson, Syl-vain; Yagello, Micael; Klatzmann, David; Salomon, Be-noît L; Cohen, José L (2003). «Recipient-type spe-cific CD4+CD25+ regulatory T cells favor immu-ne reconstitution and control graft-versus-host disea-se while maintaining graft-versus-leukemia». The Jour-nal of Clinical Investigation 112 (11): 1688-1696.doi:10.1172/JCI200317702.

Capítulo 12

Ganglio linfático

Los ganglios linfáticos, nódulos linfáticos, nodos lin-fáticos o linfonodos son unas estructuras ovaladas o re-niformes (con forma de riñón), encapsuladas, que for-man parte estructuralmente del sistema linfático y fun-cionalmente del sistema inmunitario. Se ubican a lo lar-go del trayecto de los vasos linfáticos formando cade-nas o racimos. Su tamaño es variable desde milímetroshasta un par de centímetros. Se distribuyen por todo elcuerpo, encontrándose en forma más abundante en lasaxilas, en las ingles, en el cuello, en el abdomen (princi-palmente en el mesenterio) y en torno a los grandes vasossanguíneos.[1][2][3][4]

La linfa llega al ganglio linfático a través de los vasoslinfáticos aferentes, circula lentamente a través de la redo laberinto que conforma su estructura interna de tejidoconectivo, que actúa como filtro, permitiendo el contac-to estrecho entre los antígenos provenientes de microor-ganismos (bacterias y virus) u otras sustancias extrañascon los linfocitos B y T, desarrollándose de esta formauna respuesta inmunitaria humoral o celular. Una vez fil-trada la linfa, ésta sale por los vasos linfáticos eferen-tes hacia la circulación linfática propagando la respues-ta inmunitaria (anticuerpos y células activadas) a todo elorganismo.[2][4][5]

12.1 Estructura

Estructura de un nódulo linfático.

Los ganglios linfáticos tienen un tamaño generalmentemenor a 1 cm de diámetro, pero pueden crecer en caso

de mayor actividad, tienen forma de riñón y están con-formados por una cápsula de tejido conectivo de la cualemergen trabéculas que dividen al ganglio internamentejunto con tejido reticular conformando la integridad es-tructural del ganglio. Los vasos linfáticos aferentes entranal ganglio y los vasos linfáticos eferentes salen de él.[2][3]

El interior del ganglio tiene tres compartimientosfuncionales:[5]

• Red de senos linfáticos que son la continuación delos vasos linfáticos aferentes y se continúan con losvasos eferentes.

• Red de vasos sanguíneos por la cual las células san-guíneas (especialmente linfocitos) acceden al gan-glio.

• El parénquima del ganglio que se divide en una cor-teza y una médula.

12.1.1 Cápsula

Cada ganglio linfático está rodeado de tejido conectivode colágeno denso irregular, que es más grueso en el lu-gar donde se encuentra la hendidura o hilio por dondeentran y salen los vasos sanguíneos, y por donde salen losvasos linfáticos eferentes en cantidad escasa. Los vasoslinfáticos aferentes entran en forma abundante por diver-sos puntos de la zona capsular convexa. Desde la cáp-sula se extienden hacia el interior del ganglio trabéculasen diversa cantidad dependiendo del tamaño del ganglio(mientras más grande más trabéculas), que mantienen suestructura.[4][5]

12.1.2 Corteza

La corteza es la zona del parénquima del ganglio apegadaa la cápsula y se encuentra dividida en compartimientospor trabéculas de tejido conectivo. La corteza se subdi-vide en dos áreas: la externa y la interna. La corteza ex-terna está conformada por folículos linfoides primarios ysecundarios. Los folículos linfoides primarios son redon-deados y se componen de linfocitos B vírgenes o de me-

37

38 CAPÍTULO 12. GANGLIO LINFÁTICO

moria en reposo. Los folículos linfoides secundarios tie-nen dos zonas: el centro germinal que contiene linfocitosB activados por la presencia de un antígeno, y el manto ozona creciente conformado por linfocitos más pequeños(con poco citoplasma) e inactivos, que se extienden co-mo un manto en torno al centro germinal orientado haciael lado de la cápsula. Además de linfocitos B, se encuen-tran macrófagos, células velo (tipo de monocito) y célulasdendríticas foliculares, que presentan los antígenos a loslinfocitos B.[1][2][4][5]

La corteza interna o paracorteza, está compuesta por te-jido linfoide difuso y es rica en linfocitos T. También selocalizan las células dendríticas interdigitales y macrófa-gos. Las células dendríticas pueden retener muchos an-tígenos al tener una gran área superficial con numerosasdendritas que son prolongaciones citoplasmáticas.[4][5][6]

12.1.3 Médula

La médula está situada en la parte central del nódulo lin-fático, está compuesto por cordones medulares de tejidolinfático que rodean los senos medulares por donde discu-rre el líquido linfático que en esta zona van convergiendopara formar los vasos linfáticos eferentes. Los cordonesmedulares contienen principalmente macrófagos, célulasplasmáticas y sus precursores, y linfocitos maduros; estascélulas van pasando a la linfa para entrar posteriormenteen la circulación sanguínea.[2][5]

12.1.4 Circulación linfática y sanguínea

Los vasos linfáticos aferentes, que conducen la linfa, pe-netran al ganglio por el lado convexo de la cápsula. La lin-fa llega entonces al seno subcapsular o marginal, (entre lacápsula y el parénquima ), continúa por el laberinto de se-nos corticales, atravesando la corteza en forma paralela alas trabéculas siguiendo luego por a los senos medulares,muy tortuosos, llega al hilio y sale por el vaso linfáticoeferente.[2][5]

Las arterias ingresan por el hilio del ganglio linfático y sedividen en arteriolas que van por las trabéculas. Algunaslas abandonan en forma de capilares que circulan por loscordones medulares. Otras arteriolas llegan hasta la cor-teza donde forman una red capilar y luego retornan porvénulas postcapilares a través de la paracorteza y luego lamédula, donde en los cordones medulares se van uniendoformando vénulas más grandes que acompañan el reco-rrido arteriolar hacia el hilio.[4]

12.2 Función

La función principal del ganglio linfático es permitir lainteracción entre antígenos y linfocitos. Es el lugar princi-pal donde los linfocitos proliferan para lograr la respuesta

inmunitaria. Las células presentadores de antígeno viajandesde el tejido infectado a los ganglios a través de la cir-culación linfática penetrando al ganglio por los vasos lin-fáticos aferentes. En el ganglio, los linfocitos son activa-dos por el contacto con los antígenos. Una vez activados,salen por los vasos linfáticos eferentes, volcándose por elducto torácico a la circulación sanguínea, por donde lle-garan hasta el tejido infectado para ejercer su función.Por otro lado, los linfocitos llegan al ganglio principal-mente por los vasos sanguíneos, específicamente por lasvénulas postcapilares; sólo entre un 10 a un 30% de loslinfocitos llega por los vasos linfáticos aferentes. Transcu-rridas 12 horas de su llegada, si los linfocitos circulantesno encuentran antígenos vuelven a la circulaciòn por losvasos linfáticos eferentes.[1][4][5]

Otras células presentes en el ganglio también ejercen susfunciones: los macrófagos fagocitan cerca del 90% de losantígenos que ingresan al ganglio. Si es el primer con-tacto del antígeno, la respuesta se inicia con la activa-ción de los linfocitos T colaboradores vírgenes ubicadosen la paracorteza; 48 horas después se transforman en enlinfoblastos desde los cuales en cinco días se generan clo-nes de linfocitos T colaboradores efectores y de memoria.Algunos linfocitos B presentes en la paracorteza tambiénse activan y en conjunto con algunos linfocitos T migran alos folículos primarios de la corteza donde generan linfo-blastos, de los que posteriormente se seleccionarán aque-llos con mayor afinidad por el antígeno, para amplificarla respuesta ante un nuevo contacto.[2][4]

Cuando el cuerpo está luchando contra una infección, larespuesta inmunológica descrita implica una multiplica-ción celular al interior del ganglio, aumentando el tama-ño de los centros germinales de la corteza. La reacción esmás notable cuando la respuesta es fundamentalmente depredominio celular (por linfocitos T). También aumentala recirculación celular por el sistema linfático. Todo estoproduce una hinchazón característica de los ganglios.[3][4]

12.3 Patologías

Los ganglios linfáticos también pueden aumentar de ta-maño cuando contienen metástasis de células cancerosas,llamándose entonces adenopatías metastásicas.

12.4 Véase también

• Sistema linfático

• Respuesta inmunitaria

• Inmunidad humoral

• Inmunidad mediada por células

12.6. ENLACES EXTERNOS 39

12.5 Referencias[1] Boticario Boticario, Consuelo; Cascales Angosto, María

(2013). «Capítulo 1. Generalidades del sistema inmune».Sistema inmune: su importancia en el desarrollo y terapiadel cáncer. Plasencia, España: UNED. pp. 20-25. ISBN9788461643196. Consultado el 27 de junio de 2016.

[2] PalomoG., Iván; Pereira G., Jaime; Koenig S., Cecilia (ju-lio de 2009). «Capítulo 3: Células y órganos del sistemainmune». En Palomo G., Iván; Ferreira V., Arturo; Sepúl-veda C., Cecilia; Rosemblatt S., Mario; Vergara C., Uli-ses. Fundamentos de Inmunología Básica y Clínica. Talca,Chile: Editorial Universidad de Talca. pp. 80-82. ISBN9789567059867. Consultado el 27 de junio de 2016.

[3] Lomonte V., Bruno (2009). «Capítulo 2. Constitución delsistema inmune». Nociones de inmunología (4 edición).Costa Rica: Universidad de Costa Rica. pp. 25-26. Con-sultado el 27 de junio de 2016.

[4] Pérez, Ruben. «Histología de los Ganglios Linfáticos».Medicina9. Consultado el 27 de junio de 2016.

[5] Guillén-Paredes, María Pilar; Carrasco-González, Luis;Aguayo-Albasini, Jose Luis; Carrillo-Alcaraz, Andrés (ju-lio de 2014). «Variables relacionadas con la diseminaciónmetastásica axilar en el cáncer de mama con ganglio cen-tinela positivo. Evaluación de modelos predictivos». Re-vista de senología y patología mamaria (España: Elsevier,España) 27 (3). doi:10.1016/j.senol.2014.01.001. Con-sultado el 27 de junio de 2016.

[6] «Linfopoyesis: El sistema linfático». Formación de las cé-lulas de la sangre. La hematopoyesis. Consultado el 27 dejunio de 2016.

12.6 Enlaces externos

• Wikcionario tiene definiciones y otra informa-ción sobre ganglio linfático.Wikcionario

• Wikimedia Commons alberga contenido multi-media sobre Ganglio linfático. Commons

• GangliosLinfaticos.com - Información sobre los nó-dulos linfáticos

Capítulo 13

Vaso linfático

Los vasos linfáticos son canales delgados y diminutosque transportan material de desechos y células del sistemainmunitario en un líquido llamado linfa.[1][2]

Se distribuyen por todo el cuerpo llenando los espaciosintersticiales de las células y desembocan en pequeñas es-taciones llamadas ganglios linfáticos hasta terminar en lacirculación venosa sistemática.[3]

Los vasos linfáticos forman una red de conductos quese inician en el intersticio y que desembocan progresi-vamente en otros conductos de mayor tamaño formandocolectores que desaguan en el torrente circulatorio san-guíneo a nivel de la base del cuello, en el ángulo formadopor las venas yugular interna y subclavia. Los vasos lin-fáticos tienen diferentes tamaños, formas y funciones.[4]Los vasos linfáticos se unen formando troncos colectorescada vez mayores que desembocan en los ganglios linfáti-cos regionales.Los vasos linfáticos que transportan la lin-fa a los ganglios linfáticos se denominan vasos linfáticosaferentes.

13.1 Canales prelinfáticos

En realidad no son vasos linfáticos, pero por su funciónconductora de la prelinfa (líquido intersticial) hasta loscapilares linfáticos se incluyen en este apartado. Estánpresentes en el ámbito del tejido conjuntivo; tienen pormisión aportar, con cierta rapidez, hasta los capilares lin-fáticos, los carbohidratos que salen de los capilares san-guíneos. El diámetro de estos canales es menor que el delos capilares o linfáticos finales.[5]

13.2 Capilares linfáticos

Son los vasos conductores más pequeños del sistema lin-fático. Los capilares linfáticos se inician en los tejidosen forma de dedo de guante; son tubos de pared delgadaformados de una capa simple de células endoteliales su-perpuestas, unidas por filamentos sujetos al tejido conec-tivo circundante. La existencia de estos filamentos per-mite que, al aumentar la cantidad de líquido en el espa-cio intersticial, los capilares linfáticos no se aplasten o

colapsen, sino que una parte de los bordes celulares ce-dan y entre líquido en el interior de los capilares linfáti-cos, mientras que los bordes sujetos con los filamentos semantienen firmes.[3][6]

Este mecanismo de apertura y cierre permite una rápidaentrada de la carga linfática al interior de los capilares lin-fáticos y de partículas de gran tamaño molecular (proteí-nas, restos celulares, desechos, etc.) que no podrían salirde otra manera de los tejidos donde se producen.[6]

El sistema linfático, a partir de los capilares linfáticos, setransforma en vasos linfáticos de calibre cada vez mayor.Los capilares linfáticos se intercomunican entre sí y conlos precolectores linfáticos, formando una especie de red.Estas nuevas estructuras ya presentan en su interior vál-vulas que van a dar lugar a los linfangiones o angioneslinfáticos.[6][7]

13.3 Conducto torácico

Es el vaso más grande del cuerpo humano. Se origina enel abdomen, en el extremo superior de la cisterna de Pec-quet, un saco alargado situado en la región lumbar entre la10ª vértebra dorsal y la 4ª lumbar (nivel de la región um-bilical profunda) y asciende por delante de la columnavertebral, atraviesa el diafragma y, tras hacer un arco ala izquierda, a nivel de la articulación esterno-clavicular,desemboca en el llamado "ángulo venoso”.

13.4 Referencias

[1] Vasos linfáticos El Ergonomista. Consultado el 9 de no-viembre de 2012.

[2] Vaso Linfático Enciclopedia Salud. Consultado el 9 de no-viembre de 2012.

[3] Vasos Linfáticos Más Alto.com. Consultado el 9 de no-viembre de 2012.

[4] Sistema Circulatorio Amici Virtual, página 3. Consultadoel 9 de noviembre de 2012.

40

13.4. REFERENCIAS 41

[5] Linfedema primario Universidad de Cuyo, Posgrado enMedicina, página 3. Consultado el 9 de noviembre de2012.

[6] Vasos Linfáticos Ganglios Linfáticos.com. Consultado el 9de noviembre de 2012.

[7] Vasos Linfáticos Doctissimo. Consultado el 9 de noviem-bre de 2012.

Capítulo 14

Linfa

La linfa es un líquido transparente que recorre los vasoslinfáticos y generalmente carece de pigmentos. Se pro-duce tras el exceso de líquido que sale de los capilaressanguíneos al espacio intersticial o intercelular, siendo re-cogida por los capilares linfáticos que drenan a vasos lin-fáticos más gruesos hasta converger en conductos que sevacían en las venas subclavias.La linfa recorre el sistema linfático gracias a débiles con-tracciones de los músculos, de la pulsación de las arteriascercanas y del movimiento de las extremidades. Si un va-so sufre una obstrucción, el líquido se acumula en la zo-na afectada, produciéndose una hinchazón denominadaedema.Este fluido está compuesto por un líquido claro pobre enproteínas y rico en lípidos, parecido a la sangre, pero conla diferencia de que las únicas células que contiene sonlos glóbulos blancos, que migran de los capilares y pro-ceden de los ganglios linfáticos, sin contener hematíes.También puede contener microorganismos que, al pasarpor el filtro de los ganglios linfáticos, son eliminados. Lalinfa es menos abundante que la sangre: se considera quehay aproximadamente 2 litros de linfa, mientras que elvolumen de sangre es de unos 5 litros.La linfa realiza tres funciones:

• Recolectar y devolver el líquido intersticial a la san-gre

• Defender el cuerpo contra los organismos patógenos

• Absorber los nutrientes del aparato digestivo y vol-carlos en las venas subclavias

Su composición es similar a la del plasma sanguíneo ycontiene sustancias como:

• Proteínas plasmáticas

• Ácidos grasos de cadena larga (absorbidos del con-tenido intestinal)

• Fibrinógeno

• Células hemáticas

• Células cancerosas

• Gérmenes

• Restos celulares y metabólicos

Los leucocitos, como los macrófagos, linfocitos ygranulocitos, son elementos celulares responsables de ladefensa y reacción frente a los microorganismos y que seañaden a la linfa procedentes de los ganglios linfáticos.Estos son, además, estaciones de filtraje de la linfa.

14.1 Prelinfa

La prelinfa constituye la carga linfática que se halla enlos tejidos y todavía no ha penetrado en el interior de losvasos linfáticos.

14.2 Cantidad de linfa

La cantidad de linfa depende de la circulación sanguínea.El aumento de la filtración capilar produce un aumentode cantidad. Ante toda dilatación capilar sanguínea poraplicación de calor o esfuerzo muscular, se produce unaumento de la filtración y de la cantidad de este líquido.En el transcurso de 24 horas, circulan aproximadamentede 2 a 2,4 litros de linfa (conducto torácico). En aque-llos órganos que siempre permanecen activos, tales comocorazón, pulmón y glándulas, se produce linfa continua-mente. La linfa es afectada por el tabaco, y tiene saboramargo.

14.3 Véase también• Célula dendrítica

42

Capítulo 15

Capilares linfáticos

1 Interior del capilar.2. Célula y núcleo.3. Espacio intersticial.4. Célula endotelial del capilar linfático.5. Abertura en el endotelio.6. Filamento de anclaje.

Los capilares linfáticos son diminutos vasos de pare-des delgadas, cerrados por un extremo y localizados enlos espacios intercelulares distribuidos por todo el cuer-po, excepto en el sistema nervioso central y los tejidosno vasculares. El propósito principal es drenar el exce-so de fluidos de los tejidos que no son reabsorbidos porlos capilares venosos. Este fluido que circula por el lumen(cavidad elongada de una estructura tubular) es conocidocomo linfa, la cual es transportada a través de los capilaresque desembocan en los vasos linfáticos hasta los nóduloslinfáticos.Los capilares linfáticos tienen un diámetro ligeramentemayor que los sanguíneos y poseen una peculiar estruc-tura que permite al líquido intersticial entrar en ellos pe-ro no salir. Los extremos de las células endoteliales queconstituyen la pared de un capilar se superponen. Cuan-do la presión es mayor en el fluido intersticial que en lalinfa, las células se separan ligeramente (como una puer-ta batiente de dirección única) para permitir el paso dellíquido. En cambio, si la presión es mayor en el capilar,las células se unen más entre sí para impedir la salida dela linfa. Esta linfa, debido a su alto contenido en proteí-nas sanguíneas, causa que los capilares tengan una mayorpresión oncótica.

Adheridas a los capilares se encuentran unas fibras elásti-cas llamadas filamentos de anclaje, que se extienden des-de el capilar para sujetar las células endoteliales de lostejidos circundantes.Cuando el exceso de líquido intersticial se acumula y cau-sa inflamación en los tejidos, los filamentos son estirados,provocando que la abertura entre las células se ensanchepara que pueda fluir más líquido al capilar.Por término medio, alrededor de una décima parte dellíquido entra en los capilares, en lugar de volver a la sangrea través de los capilares venosos.

15.1 Referencias

43

Capítulo 16

Timocito

Los timocitos son linfocitos T en desarrollo (inmaduros)que se hallan en la corteza del timo. La corteza se recono-ce por ser más oscura que la médula debido a la presenciade estos timocitos.En la primera fase son protimocitos o timocitos iniciales,que aún no han reordenado o apenas están comenzandoa reordenar sus genes codificadores de receptores de an-tígenos de la célula T. En la segunda fase (timocito co-mún) aparece el TCR constituido por cadenas alfa y betao gamma y delta (mayoritariamente a, b). Finalmente, enel último estadio de diferenciación (timocito maduro) sepierde CD1 y se generan dos grandes subpoblaciones quesalen a la sangre periférica: una que conserva CD4 y pier-de CD8 (linfocitos ayudadores o cooperadores) y otra quepierde CD4 y conserva CD8 (linfocitos T citotóxicos).Además de timocitos, en la corteza tímica podemos en-contrar macrófagos y células epiteliales ectodérmicas,también llamadas células reticuloepiteliales (existen 6 ti-pos), las cuales secretan hormonas tímicas.El 98% de las células T en desarrollo mueren en la cortezay son fagocitadas por macrófagos residentes.

44

Capítulo 17

Tejido linfoide asociado a las mucosas

El tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT, porsus siglas en inglés:Mucosa-associated lymphoid tissue) ofolículos linfáticos es un tipo de agrupación de célulaslinfoides sin organización o estructura, que se encuentraasociado a la mucosa y que forma parte de una serie delocalizaciones linfoides repartidas por el organismo. Sonun depósito de tejido linfático, incluido en fibras elásticasy músculo liso y que, a diferencia de los ganglios linfáti-cos, no tienen una cápsula de tejido conectivo.LosMALT se disponen de varias formas en el organismo:aislados en la lámina propia y submucosa de los órganosde los sistemas digestivo, respiratorio y genitourinario,formando estructuras más complejas, asociadas con el tu-bo digestivo (como las amígdalas, las placas de Peyer enel intestino y el apéndice cecal) y constituyendo los órga-nos linfáticos como el bazo y los ganglios linfáticos. Losganglios linfáticos estructuras encapsuladas reniformes esdecir de forma parecida a un riñón, son los únicos órganoslinfáticos interpuestos en el trayecto de los vasos linfáti-cos mayores, por lo que poseen vasos linfáticos aferentesy eferentes. Las amígdalas, el bazo y el timo tienen vasoseferentes que salen de ellos, pero que no se relacionan convasos linfáticos aferentes.Hay cuatro tipos según el tipo de mucosa:

• Tejido linfoide asociado a los bronquios o BALT(bronchus-associated lymphoid tissue). se encuentraen la mucosa que recubre las vías respiratorias. Con-tiene linfocitos B y T.

• Tejido linfoide asociado al tubo digestivo o GALT(gut-associated lymphoid tissue). Se compone de fo-lículos linfoides a todo lo largo del tubo gastrointes-tinal casi todos están aislados entre si. Destacan lasplacas de Peyer, situadas en la lámina propia de lamucosa del intestino delgado.

• Tejido linfoide asociado a la nariz o NALT (nose-associated lymphoid tissue).

• Tejido linfoide asociado a la conjuntiva o CALT(conjunctiva-associated lymphoide tissue).

17.1 Patología

Existe un tipo de linfoma que se origina en los MALTy se denomina linfoma tipo MALT o linfoma de tejidolinfoide asociado a la mucosa.[1]

17.2 Referencias[1] Orphanet: Linfoma MALT. Consultado el 16 de septiem-

bre de 2016

45

Capítulo 18

Vena subclavia

En anatomía humana, las venas subclavias son dos gran-des venas, bilaterales: la subclavia derecha e izquierda. Sudiámetro es aproximado al de un dedo meñique.

18.1 Relaciones

Las relaciones son iguales, ya que estos elementos vascu-lares presentan la misma dirección. Por delante tenemosal músculo subclavio y por delante de este a la clavícula.Por detrás tenemos a la arteria subclavia y en su segun-da porción o parte media vamos a encontrar un elementomuscular y otro elemento nervioso, los cuales son el vien-tre anterior del músculo escaleno anterior y el nervio fré-nico. Por arriba tenemos al platysma myoides (músculocutáneo del cuello), las aponeurosis cervicales superficialy media y por encima de esto encontramos piel, por deba-jo la vena subclavia reposa sucesivamente en la primeracostilla y sobre el vértice del pulmón. Entre el pulmón yeste elemento vascular está situada la pleura que separauno del otro.

18.2 Trayecto

Este elemento es la continuación de la vena axilar. Nacepor la unión de la vena axilar y la vena cefálica, las cualestributan en ésta. A nivel de la articulación esternoclavicu-lar este elemento vascular va a dejar de tener este nombrey la sangre de esta será drenada por el tronco venoso bra-quiocefálico. En esta parte terminal de la vena subclaviase encuentran unos elementos: son unas válvulas comple-tas que impiden el reflujo sanguíneo. Las venas que tribu-tan al tronco braquiocefálico son la vena yugular internay la vena subclavia, juntas forman un ángulo de 90°, quees amplio y va en sentido hacia arriba y hacia afuera. Es-te elemento es denominado ángulo yugulosubclavio o dePirogoff. En el cual tributan desembocando las yugularesexternas y anterior (superficiales) pero también dos ele-mentos que son diferentes. En el ángulo de Pirogoff de-recho desemboca la vena linfática mayor (En el punto enque el borde externo del músculo esternocleidomastoideose inserta en la clavícula) y en el ángulo izquierdo el con-ducto torácico. El tronco venoso braquiocefálico tributa

a la vena cava superior, la cual desemboca en la aurículaderecha del corazón.

18.3 Linfa

El ducto torácico drena la linfa (agua y solutos) desdeel sistema linfático a la vena subclavia izquierda, cer-ca de la unión con la vena yugular externa izquierda.La linfa transportada, aparte de agua y solutos, contienequilomicrones o quilo, formado en los intestinos a partirde la dieta grasa y lípidos.

18.4 Etimología

El término subclavia puede ser dividido en: sub (abajo) yclavia (relativo a la clavícula).

18.5 Véase también

• Cateter venoso central

18.6 Imágenes adicionales

• Inserciones muscularesprimera costilla.

• Vena cava y vena ácigos consus tributarias.

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18.7. ENLACES EXTERNOS 47

• Ductos linfático torácico y derecho.

• El timo de un feto a t´trmino,mostrado in situ.

18.7 Enlaces externos

Capítulo 19

Líquido intersticial

Líquido intersticial

Diagrama quemuestra el líquido intersticial (arriba a la derecha)

El líquido intersticial o líquido tisular es el líquidocontenido en el intersticio, o espacio entre las células. Al-rededor de una sexta parte de los tejidos corporales co-rresponden al intersticio.

19.1 Contenido

El líquido intersticial es un filtrado del plasma sanguíneoproveniente de los capilares. Su contenido es casi igual alplasma, pero diferente de él en una concentraciónmás ba-ja de proteínas, debido a que éstas no logran atravesar loscapilares con facilidad. El líquido intersticial consiste enun solvente acuoso que contiene aminoácidos, azúcares,ácidos grasos, coenzimas, hormonas, neurotransmisores,sales minerales y productos de desecho de las células.La composición de este fluido depende de los intercam-bios entre las células en el tejido y la sangre. Esto significaque el líquido intersticial tiene diferente composición endiferentes tejidos y en diferentes partes del cuerpo.La linfa es considerada como parte del líquido intersticial.El sistema linfático regresa las proteínas y el exceso delíquido intersticial a la circulación.

19.2 Función fisiológica

El líquido intersticial baña las células de los tejidos. Estoproporciona un medio de reparto de materiales a las cé-lulas y comunicación intercelular a la par de su funciónde remoción de desechos metabólicos.

19.3 Véase también• Fluido extracelular

• Linfa

19.4 Referencias• Marieb, Elaine N. (2003). Essentials of HumanAnatomy & Physiology (Seventh Edition edición).San Francisco: Benjamin Cummings. ISBN 0-8053-5385-2.

48

Capítulo 20

Linfoma

Linfoma y sistema linfático.

Los linfomas son un conjunto de neoplasias hematológi-cas que se desarrollan en el sistema linfático, que tambiénforman parte del sistema inmunitario del cuerpo humano.A los linfomas también se les llama tumores sólidos he-matológicos para diferenciarlos de las leucemias.

20.1 Clasificación de los linfomas

La principal clasificación de los linfomas se divide en dostipos según su origen celular, evolución, tratamiento ypronóstico que son:

1. Linfoma de Hodgkin: debe este nombre al médicoque la descubrió Thomas Hodgkin en 1832. A partirde la década de 1990 la incidencia de la Enfermedadde Hodgkin va descendiendo.

2. Linfomas no hodgkinianos: son un conjunto de lin-fomas diferentes al linfoma deHodgkin del que exis-ten múltiples clasificaciones. En el linfoma no hodg-kiniano se incluyen más de 30 linfomas diferen-tes. Al contrario que la enfermedad de Hodgkin laincidencia va en aumento a partir de 1990.

20.1.1 Clasificación REAL actualizada dela OMS de los síndromes linfoproli-ferativos

Desde 1995 los miembros de las sociedades europeas ynorteamericanas de hematopatología han estado colabo-rando en la elaboración de una nueva clasificación de laOrganización Mundial de la Salud (OMS) que represen-ta una versión actualizada del sistema REAL (RevisedEuropean-American Lymphoma Classification).La modificación de la clasificación REAL por la OMSreconoce 3 categorías principales de neoplasias linfoidesbasándose en la morfología y el linaje celular: neopla-sias de linfocitos B, neoplasias de linfocitos T y linfoci-tos citolíticos naturales o células NK (del inglés, naturalkiller), y linfoma de Hodgkin. Tanto los linfomas comolas leucemias linfoides caen bajo esta clasificación porquetanto las fases sólidas como las circulantes se encuentranen muchas neoplasias linfoides y la distinción entre am-bos es artificial. Por ejemplo, la leucemia linfocítica cró-nica de linfocitos B y el linfoma linfocítico pequeño de lin-focitos B no son más que diferentes manifestaciones de lamisma neoplasia como lo son los linfomas linfoblásticos ylas leucemias linfocíticas agudas. Dentro de las categoríasde linfocitos B y linfocitos T, se reconocen 2 subdivisio-nes: neoplasias de células precursoras, que correspondena los estados más tempranos de diferenciación, y neopla-sias de células maduras diferenciados.Por tanto se distinguen:

Linfomas de linfocitos B

• Linfomas precursores de linfocitos B: leucemia lin-foblástica precursora aguda de linfocitos B (LLA-B, y linfoma linfoblástico precursor de linfocitos B(LBL, por sus siglas en inglés).

• Linfomas periféricos de linfocitos B.

1. Leucemia linfocítica crónica de linfoci-tos B y linfoma linfocítico pequeño delinfocitos B.

2. Leucemia prolinfocítica de linfocitos B.

49

50 CAPÍTULO 20. LINFOMA

3. Linfoma/inmunocitoma linfoplasmacíti-co.

4. Linfoma de células de manto.5. Linfoma folicular.6. Linfoma extranodal de zona marginal de

linfocitos B de tipo MALT.7. Linfoma nodal de zona marginal de linfo-

citos B (de linfocitos B ± monocitoide).8. Linfoma esplénico de zona marginal (lin-

focitos ± vellosos).9. Leucemia de células pilosas.10. Plasmacitoma y mieloma de células plas-

máticas.11. Linfoma difuso de células B grandes.12. Linfoma de Burkitt.

Linfomas de linfocitos T y células NK

• Linfomas precursores de linfocitos T: leucemia lin-foblástica precursora aguda de linfocitos T (LLA-T) y linfoma linfoblástico precursor de linfocitos T(LBL, por sus siglas en inglés).

• Linfomas de células NK y linfocitos T periféricos.

1. Leucemia linfocítica y leucemia prolinfo-cítica crónicas de linfocitos T.

2. Leucemia linfocítica granular de linfoci-tos T.

3. Micosis fungoide y el síndrome de Sé-zary.

4. Linfoma periférico de linfocitos T, sin al-guna otra caracterización.

5. Linfoma hepatoesplénico de linfocitos Tgamma y delta.

6. Linfoma de apariencia paniculítica sub-cutáneo de linfocitos T.

7. Linfoma angioinmunoblástico de linfoci-tos T.

8. Linfoma extranodal de linfocitos T y decélulas NK, tipo nasal.

9. Linfoma intestinal de linfocitos T, de tipoenteropático.

10. Linfoma y leucemia de linfocitos T enadultos (HTLV 1+).

11. Linfoma anaplásico de linfocitos gran-des, de tipo sistémica primario.

12. Linfoma anaplásico de linfocitos gran-des, de tipo cutáneo primario.

13. Leucemia agresiva de células NK

Linfoma de Hodgkin (Enfermedad de Hodgkin)

• Linfoma de Hodgkin nodular abundante en linfoci-tos.

• Linfoma de Hodgkin clásico.

1. Linfoma de Hodgkin con esclerosis no-dular.

2. Linfoma de Hodgkin clásico rico en lin-focitos.

3. Linfoma de Hodgkin de celularidad mix-ta.

4. Linfoma de Hodgkin con depleción delinfocitos.

20.2 Prevalencia del linfoma

• Los linfomas son una forma de cáncer que tiene unaprevalencia o que afecta a más de un millón de per-sonas en todo el mundo. El linfoma no hodgkinianoes el tercer tipo de cáncer con mayor crecimiento,después del melanoma y del cáncer de pulmón. Laincidencia de linfomas aumenta en un 3% anual ya partir del año 2000 es la quinta causa de mortali-dad por cáncer, con unas cifras de aproximadamen-te 60.000 nuevos diagnósticos cada año en EstadosUnidos de América.

• Según el Instituto Nacional de Salud de los EstadosUnidos de América, los linfomas son el 5% de todoslos tipos de cáncer en los Estados Unidos de Amé-rica, y la Enfermedad de Hodgkin solo es el 1% detodos los casos de cáncer en los Estados Unidos deAmérica.

• Se estima que los linfomas tienen una incidenciame-dia en España de 3 nuevos casos por 100.000 habi-tantes cada año.

20.3 Estadificación de los linfomas

Se utiliza la clasificación de Ann Arbor para la Enfer-medad de Hodgkin de 1971. Para poder estudiar un lin-foma se precisa de información de la historia clínica,exploración física, técnicas de diagnóstico por la imagen,análisis de sangre, informe de la biopsia inicial y de lamédula ósea.

20.3.1 Estados clínicos

• Estado I: afectación de una sola región ganglionar,o afectación localizada de un solo órgano o localiza-ción extralinfática.

20.4. TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS 51

• Estado II: afectación de dos o más regiones gan-glionares del mismo lado del diafragma, o afectaciónlocalizada de un solo órgano o localización extralin-fática (E) y su ganglio o ganglios regionales con osin afectación de otras regiones ganglionares en elmismo lado del diafragma.

• Estado III: afectación de regiones ganglionares aambos lados del diafragma, que puede acompañar-se también de afectación localizada de un órgano olocalización extralinfática asociada, o de afectaciónde bazo (S) o ambas (E+S).

• Estado IV: afectación diseminada de uno o más ór-ganos extralinfáticos, con o sin afectación ganglio-nar asociada, o afectación extralinfática aislada conafectación ganglionar a distancia. La afectación demédula ósea implica un estadio IV.

20.3.2 Síntomas A, B y E

Cada estado clínico debe clasificarse en A y B depen-diendo de la ausencia (A) o presencia (B) de síntomasgenerales definidos. Estos síntomas B son los siguientes.

• Pérdida de peso inexplicada de más del 10% delpeso corporal habitual en los últimos seis meses a laprimera consulta médica.

• Fiebre inexplicada con una temperatura superior a38 grados Celsius de duración mayor a 2 semanas.Una enfermedad febril breve asociada a una infec-ción conocida no es un síntoma B.

• Sudoración nocturna profusa

Síntomas E: afección única, confinada a tejidos extra-linfáticos, salvo el hígado y la médula ósea.

20.3.3 Modificadores

Estas letras pueden ser añadidas a algunos estadosA: ausencia de síntomas constitucionalesB: presencia de síntomas constitucionalesS: enfermedad diseminada al Bazo (“spleen” en inglés)E: usado si la enfermedad es Extranodal (no en los nodoslinfáticos), o si la enfermedad se ha diseminado desde losnodos linfáticos hacia el tejido adyacenteX: usada si la masa más grande es > 10 cm de tamaño o siel mediastino es más ancho que 1/3 del tórax en los rayosx de tórax

20.3.4 Regiones linfáticas y órganos extra-linfáticos

• Regiones linfáticas: corresponden a localizacionesde ganglios linfáticos inaccesibles a la exploraciónfísica (palpación e inspección) como región cervi-cosupraclavicular, región axilar y región inguinal.Las regiones linfáticas solo visualizadas por téc-nicas de imagen como la TAC son el mediastino,retroperitoneo y regiones mesentéricas. Existen es-tructuras linfáticas que también son consideradascomo regiones linfáticas como el anillo de Walde-yer, bazo, apéndice, timo y placas de Peyer. Cuandose afecta al bazo se añade al estadio la letra S (delinglés spleen) y basta que esté aumentado de tamañoen la palpación o por técnicas de imagen, no siendonecesaria la biopsia esplénica.

• Órganos extralinfáticos: son los pulmones, hueso,hígado, cerebro, médula ósea, pleura, peritoneo,glándulas suprarrenales, piel y otros. La afectaciónhepática, aunque sea localizada, siempre se conside-ra una afectación difusa.

20.4 Tratamiento de los linfomas

Cada linfoma tiene un tratamiento diferente, pero los tra-tamientos convencionales ahora incluyen diversos regí-menes de quimioterapia, radioterapia, e inmunoterapia, ocombinaciones de dichos tratamientos, dependiendo delpaciente y su contexto.

20.5 Enlaces externos

• Wikimedia Commons alberga contenido multi-media sobre Linfoma. Commons

•

• En MedlinePlus hay más información sobreLinfoma

• Instituto Nacional de Salud de EE.UU.

• www.linfomaymieloma.com

Capítulo 21

Leucemia linfática crónica

La leucemia linfocítica crónica, leucemia linfoide cró-nica, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfáticacrónica de células B, también conocida por las siglasLLC (CLL en inglés) es una enfermedad, un tipo deleucemia o cáncer de la sangre que afecta a los glóbulosblancos o leucocitos.[1] En este cáncer los linfocitos -un ti-po de glóbulos blancos-, maduros pero incapaces de cum-plir su función inmunitaria,[2] prolongan su vida anormal-mente al disminuir su muerte programada (apoptosis) porlo que aumenta lentamente su número observándose unaproliferación en los recuentos sanguíneos y en la médulaósea. El sistema inmunitario, en el que los linfocitos cum-plen una importante función, queda muy debilitado.[3]

En sus primeras fases su curso clínico es indolente (sinsíntomas). Admite una variabilidad amplia en su pro-nóstico dependiendo de las variaciones citogenéticas, delinmunofenotipo y de su evolución. Algunas variedades deLLC se comportan de forma más agresiva.La Leucemia linfática crónica es la leucemia más fre-cuente, afecta a adultos y su incidencia es mayor a edadesavanzadas, siendo más frecuente en hombres.[4] No debeser confundida con la leucemia linfática aguda (LLA), untipo de leucemia frecuente en niños. El médico especia-lista en leucemias es el hematólogo.En el año 2010 se logró la secuenciación completa delgenoma de la leucemia linfática crónica.[5][6] En 2015se logró la secuenciación completa del genoma de 506pacientes con LLC,[7] identificando 60 genes distintos ynuevas mutaciones recurrentes, que sugieren la posibili-dad de mejorar las intervenciones clínicas en el manejode ésta neoplasia y diseñar tratamientos específicos paracada paciente.[8]

La incorporación de nuevos fármacos (anticuerposmono-clonales y terapias dirigidas por inhibidores de la tirosinakinasa) a la quimioterapia tradicional mejora las tasas deremisión de la enfermedad, aumenta la supervivencia y endeterminados casos puede cronificar la enfermedad.[9]

21.1 Diagnóstico

Directrices de referencia para el diagnóstico y el trata-miento de la LLC pueden encontrarse en el artículo de

Michael Hallek de 2008 Guidelines for the diagnosis andtreatment of cll y en la revisión de 2010 de Foon y HallekChanging paradigms in the treatment of chronic lymphocy-tic leukemia.Habitualmente la LLC se presenta en pacientes de edadavanzada. Un porcentaje alto de pacientes no presentansíntomas. La sospecha de LLC surge ante la aparición deleucocitosis (número elevado de linfocitos -más de 5.000por mm³- en un análisis de sangre rutinario).Puede padecer anemia y anemia hemolítica, más ra-ramente trombopenia (plaquetas bajas). El ácido úri-co y la LDH suelen estar elevados. Se suele acompa-ñar de hipogammaglobulinemia (concentración baja deinmunoglobina -anticuerpos- en sangre con alto riesgode infección), especialmente de IgM. También se en-cuentran alteraciones de la inmunidad celular debidoa la secreción de factores inhibidores por los linfoci-tos neoplásicos. Además pueden presentarse adenopatías(inflamación de ganglios linfáticos, bazo e hígado -hepatoesplectomegalia-). Una alimentación con deficien-cia de hierro y ácido fólico favorece la aparición indicado-res relacionados con una baja hemoglobina (p.e. anemia).

Indicadores y pruebas diagnósticas

• Hemograma: El recuento de linfocitos es superior acincomil por milímetro cúbico (5.000/mm³),[10] pu-diendo alcanzarse cifras muy superiores en el trans-curso de la enfermedad. Hay que observar la rela-ción entre el volumen linfocitos bajo (VCM) y con-ductividad alta (VCS).

• Microscopio: La observación microscópica de lasangre periférica permite comprobar la morfologíade las células y confirmar la presencia de la enfer-medad.

• Mielograma: El mielograma de médula ósea confir-ma la infiltración en los ganglios linfáticos de lin-fócitos pequeños de aspecto maduro al lado de loscuales pueden observarse otros de aspecto atípicoque suelen formar seudofolículos. Esta prueba estáen desuso ante la implantación de la biopsia de mé-dula ósea.

52

21.1. DIAGNÓSTICO 53

• La biopsia de médula ósea permite conocer las va-riaciones citogenéticas y el inmunofenotipo.

• Citometría de flujo: Permite el diagnóstico diferen-cial con otras leucemia de tipo B y T. Es un estudiocon marcadores de superficie.

En la LLC hay una proliferación de linfocitosB. En ausencia de enfermedad hay un 80% delinfocitos T y un 20% de linfocitos B, en laLLC esta relación se invierte (del 80 al 95%linfocitos B y del 5 al 20% de linfocitos T), estainversión es muy utilizada para el diagnóstico.El fenotipo típico de la LLC es CD19, CD5,CD23 positivo. El CD79b, el FMC-7 y lasIgS son positivos débiles o negativos, y elCD22 es positivo débil.[11] Para otros auto-res la LLC más común presenta una prolifera-ción de linfocitos B con expresión de CD19+,CD20+, CD22+ y CD23+. En todo caso losantígenos CD son claves para el diagnóstico deesta enfermedad.[12]

• Citogenética: Aparecen alteraciones cromosómicas,las más frecuentes son: la deleción del brazo largodel cromosoma 13 (13q-) en el 50% de los casos -variante típica-; la trisomia del cromosoma 12 (+12)entre el 10 y el 30% de los casos -variente atípica yproliferativa-; deleción en el cromosoma 11 entre el10 y el 20% de los casos; deleción del cromosoma17 en un 10% de los casos. También aparecen de-leciones en el cromosoma 6 y translocaciones en elcromosoma 14.

• La exploración física, ecografía y TAC sirven paraapreciar el estado general del paciente en relacióncon la detección las adenopatías propias de la enfer-medad (aumento tamaño ganglios linfáticos y hepa-toesplenomegalia -aumento de tamaño del hígado yel bazo-).

Sombras de Gumprecht en linfocitos rotos a causa de su fragili-dad.

• Electroforesis de Proteínas séricas: Cuando la en-fermedad avanza aparece hipogammaglobulinemia(carencia parcial o completa de anticuerpos). La dis-minución del vehículo de respuesta inmunitaria, lasinmunoglobulinas(Ig) en su fracción gamma confir-man el diagnóstico de LLC.[13]

• Test de Coombs:[14] Su positividad confirma la LLCy la presencia de anemia hemolítica autoimune.[15]

• Sombras de Gumprecht: La LLC clásica está for-mada por linfocitos pequeños con núcleo de croma-tina madura y componiendo grumos (grumelé), es-caso citoplasma y tendencia a romperse al realizar laextensión sanguínea, formando lo que se denominaSombras de Gumprecht (la fragilidad de los linfoci-tos provoca su ruptura).

Diagnóstico diferencial

La Organización Mundial de la Salud considera la Leu-cemia linfática crónica (LLC) y el Linfoma linfocítico decélulas pequeñas (LLCP) variedades de la misma dolen-cia (un mismo tipo de linfoma no hodgkiniano), por loque no deben ser considerados diferentes.[16]

En algunos casos la sangre periférica observada al mi-croscopio parece silimar a la LLC, pero presenta unfenotipo específico de células T por lo que se correspondecon la Leucemia prolinfocítica T.

Pronóstico

Además de la evolución particular de cada paciente y laaparición de modificaciones en el transcurso de la enfer-medad se ha descrito la importancia de dos marcadores,la proteína-tirosina kinasa Zap-70 y el Cúmulo de dife-renciación CD38, que condicionan altamente el pronósti-co de esta enfermedad, de tal manera que hasta se discutesi definen subtipos de esta enfermedad, el más plausible,ligado a la mutación o no en las regiones variables de losgenes de las inmunoglobulinas (región VH); así, quienestienen la mutación viven de media cuatro años más.[17]

• La deleción es la pérdida de material genéticode un cromosoma (mutación) que puede ir des-de la pérdida de un solo nucleótido (deleción pun-tual) hasta la pérdida de grandes regiones visiblescitogenéticamente.

Complicaciones

Los enfermos de LLC pueden presentar entreotras, las siguientes complicaciones: anemia hemo-lítica autoinmune, aplasia medular (con anemia,granulocitopenia y trombocitopenia), esplenome-galia, hipogammaglobulinemia -disminución deinmunoglobulinas-, Infecciones de repetición (numerosas

54 CAPÍTULO 21. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA

enfermedades infecciosas como herpes, neumonía...),así como diversas manifestaciones cutáneas.[18] Algunospacientes sufren la transformación de su enfermedad enun tipo de leucemia de crecimiento rápido denominadoSíndrome de Richter[19] o Linfoma difuso de célulasgrandes B de mal pronóstico.[20]

21.2 Síntomas

Fase asintomática

El comienzo de la enfermedad suele ser asintomático (elpaciente no se siente mal, nada le indica que esté enfer-mo). El hemograma muestra proliferación de linfocitosfuera de los rangos habituales.El hematólogo hace un seguimiento periódico del estadogeneral del enfermo mediante la comunicación con éste,la exploración física y la realización de pruebas necesa-rias, básicamente el hemograma (análisis de sangre).La progresión de la enfermedad puede estabilizarse du-rante un tiempo o evolucionar apareciendo en los análisisde sangre de control aumento de linfocitos y leucocitos ynuevos indicadores (lactato deshidrogenasa, beta 2 mi-croglobulina, plaquetas, hemoglobina, gamma globuli-na...) que superan o disminuyen el número o la pro-porción considerada normal pudiendo dar paso a la fa-se sintomática. Se incorporan nuevas pruebas como laecografía, la tomografía Axial Computarizada, TAC o es-caner y citometría para precisar la fase de la enfermedady la situación concreta en el paciente.

Fase sintomática

La progresión inexorable de la LLC conlleva la apariciónde los siguientes síntomas:[21]

• Inflamación de los ganglios linfáticos

• Inflamación del hígado (hepatomegalia) y/o el bazo(esplenomegalia)

• Sudoración excesiva, sudores fríos

• Fatiga

• Fiebre

• Infecciones recurrentes (vuelven a aparecer aún ha-biendo sido tratadas)

• Inapetencia o saciedad temprana (sentirse lleno conmuy poca comida)

• Pérdida de peso involuntaria

• Hematomas anormales (en las últimas etapas de laenfermedad)

El hematólogo, a la vista del estado general del paciente,el hemograma, los resultados de otras posibles pruebas ylos síntomas, establece el nivel de progresión y gravedadproponiendo, en su caso, el comienzo del tratamiento.

21.3 Estadios de evolución de laLLC: Rai y Binet

Los sistemas Rai (mediante números) y Binet (medianteletras) se utilizan para clasificar la enfermedad en relacióncon evolución y gravedad, desde unas etapas iniciales másleves a las últimas más graves. Se recomienda la integra-ción de las dos escalas para el diagnóstico de la evolución:A(0), A(I), A(II); B(I), B(II); y C(III), C(IV).[22][23]

Sistema de Clasificación Rai

Clasificación Binet

21.4 Tratamiento

El tratamiento de la LLC consiste básicamente en el con-trol de la enfermedad y sus síntomas mediante las terapiasmás idóneas para cada paciente. No puede hablarse decura, excepto en los resultados favorables de trasplante demédula ósea. Directrices para el tratamiento pueden en-contrarse en varios artículos[24][25].[26] Puede consultarseel artículo de 2015 de Morabito et al Promising therapiesfor the treatment of chronic lymphocytic leukemia[9] asícomo el resumen de la American Cancer Society sobre eltratamiento típico de la LLC.En los años 1940 la LLC se trataba con glucocorticodies,después con antineoplásicos alquilantes y desde la prime-ra década del siglo XXI se han incorporado los primerosanticuerpos monoclonales. En la segunda década del si-glo XXI se incorporan los inhibidores de tirosina kinasacomo nuevos fármacos para el tratamiento de LLC.[27]

La LLC se trata con quimioterapia y/o terapia biológi-ca (anticuerpos monoclonales), radioterapia, inhibidoresde tirosina kinasa y trasplante de médula ósea. Una téc-nica aplicable en algunos casos y ya en desuso es laesplenectomía (extirpación del bazo)[28] que se realizacuando la esplenomegalia (bazo agrandado) contribuye ala trombocitopenia y a la anemia y siempre que hayan fra-casado la radioterapia y quimioterapia[29]

21.4.1 Terapias dirigidas, terapias biológi-cas y quimioterapia

La combinación de distintas opciones en quimioterapiapueden ser eficaces tanto en los primeros tratamientos co-mo en las recaídas.[30] Las combinaciones de análogos de

21.4. TRATAMIENTO 55

purina (como la fludarabina) con agentes alquilantes (co-mo la ciclofosfamida) producen las tasas de respuesta másaltas y una mayor supervivencia libre de progresión quetratamientos con un solo medicamento si bien estos me-dicamentos parecen haber encontrado sustitutos más idó-neoas. La adición a estas combinaciones de terapia bioló-gica mediante anticuerpos monoclonales como rituximabmejoran los resultados. Los estudios clínicos se dirigentanto a perfeccionar las combinaciones existentes comocomprobar la validez de tratamientos de mantenimientocon terapia biológica cuando la baja toxicidad lo permite.

Tratamiento inicial estándar FC-R

• FC-R - Fludarabina, Ciclofosfamida yRituximab[31][32][33]

Otros tratamientos

Tratamiento inicial alternativa - 2011[26]

• O-FC - Ofatumumab - Fludarabina,Ciclofosfamida[34]

Tratamiento de recaídas o refractario −2010

• BR o B+R - Bendamustina + Rituximab[35][36][37]

Combinaciones anteriormente utilizadas en el trata-mientos de la LLC

• FC - Fludarabina con Ciclofosfamida.[38] F-R - Fludarabina con Rituximab.[39] PC-R -Pentostatina, Ciclofosfamida, y Rituximab.[40] CVP- Ciclofosfamida, Vincristina y Prednisolona.[40]CHOP - Ciclofosfamida, Doxorrubicina,Vincristina y Prednisolona. FCM - Fludarabina,Ciclofosfamida y Mitoxantrona.[40] FCM-R oR-FCM - Rituximab - Fludarabina, Ciclofosfamiday Mitoxantrona.[41][42]

Terapias dirigidas con inhibidores de la tirosina qui-nasa y Bcl-2

Desde febrero de 2014 el Ibrutinib está aprobado porla FDA para el tratamiento de la LLC previamentetratada.[43][44] El acalabrutinib está aprobado, para reci-divas refractarias desde 2015. Estos fármacos se estánadministrando, dependiendo de los casos y ensayos, so-los o junto con articuerpos monoclonales (p.e. rituximab,ofatumumab)El venetoclax, un nuevo fármaco inhibidor Bcl-2, muestraeficacia en deleción p17.[45]

Ensayos clínicos

Numerosos estudios clínicos en curso pueden concluircon mejoras en los tratamientos. Se prueban combi-naciones con quimioterápia y anticuerpos monoclonalestanto para tratamientos de primera línea (p.e. FCR +Rituximab de mantenimiento -RFC Rm-; Rituximab +Clorambucil -alquilante, marca Leukeran-; Clorambucil+ Ofatumumab; lenalidomida[46][47]) como de segundalínea y posteriores: (p.e. Rituximab + Lenalidomida;FCR + CD23 (Lumiliximab); FC +/- Ofatumumab,el alquilante Bendamustina + Clorambucil).[48] Nue-vos medicamentos como Fostamatinib se encuentran enestudio.[49]

Idelalisib[50] (GS-1101 o CAL-101)[51][52] es un inhibi-dor selectivo de la Fosfoinositol 3-quinasa (PI 3-quinasas,PI3K - PI3Kδ) que está en fases avanzadas en varios es-tudios clínicos para evaluar su seguridad y eficacia: GS-1101 más rituximab, GS-1101 más bendamustina, GS-1101 más ofatumumab,[53] y GS-1101 más rituximab ybendamustina.[54][55][56][57][58]

Otros medicamentos, inhibidores de las quinasas SYK(Fostamatinib o R788 y R406), tirosina kinasa debruton - BTK (Ibrutinib o PCI-32765[59] y AVL-292) y la fosfatasa PTPN22 (Benzofuran, Sotrastaurin,Enzastaurin, Ruboxistaurin) están siendo valorados en di-versos estudios clínicos.[60]

También está en estudio clínico el inhibidor de la familiade proteínas Blc-2 Navitoclax (ABT-263). El ABT-263contrarresta los efectos antiapoptoticos de las proteínasBcl-2 muy expresadas en las células de la LLC.[61][62][63]De la misma familia -inhibidor de Blc-2 el fármacovenetoclax.[64]

Estudios preclínicos

En 2012, estudios preclínicos farmacológicos, confir-marían posibles efectos antitumorales -especialmente enleucemias-, del diterpeno hispanolona, una molécula quese encuentra en la Galeopsis angustifolia y en la Ballotahispanica o manrubio rojo.[65][66][67]

21.4.2 Terapia biológica o quimioinmuno-terapia

La Terapia biológica o quimioinmunoterpia en el trata-miento del cáncer utiliza el propio sistema inmunitariopara combatir el cáncer disminuyendo los efectos se-cundarios. Se consideran terapias biológicas el uso deinterferones, las interleucinas, los factores estimulantesde colonias, los anticuerpos monoclonales, las vacunas, laterapia génica y los agentes inmunomoduladores no espe-cíficos.[68]

56 CAPÍTULO 21. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA

Anticuerpos monoclonales

En el tratamiento de la Leucemia linfática crónica seutilizan los anticuerpos monoclonales (en inglés Mab -Monoclonal antibodys o Moab) que han mejorado losresultados de los tratamientos aportando menores efec-tos secundarios que la quimioterapia tradicional aunqueno están exentos de ellos.[68] El tratamiento exclusivo conanticuerpos monoclonales resulta mucho menos efectivoque junto a la quimioterapia tradcional, sin embargo losanticuerpos monoclonales muestran eficacia en las tera-pias de mantenimiento -una vez realizado el tratamientode choque inicial- ya que prolongan el tiempo de remi-sión retrasando y controlando la reactivación de la enfer-medad.

Anticuerpos monoclonales en LLC El anticuerpomonoclonal más usado en el tratamiento de la LLCes el rituximab[69] o rituxan (anticuerpo quimérico mu-rino/humano -obtenido de rata y humanizado-[70] CD20,marca Mabthera, empresa suiza Roche), también se uti-liza el alentuzumab -anticuerpo-CD52-, habitualmen-te en pacientes refractarios a la fludarabina.[71] (marcaCampath). Nuevos anticuerpos como el ofatumumab,[72]anticuerpo humanizado HuMax CD20 (marca Arzerra,empresa británica GlaxoSmithKline y empresa danesaGenmab A/S), lumiliximab (anticuerpo CD23, empresasuiza Biogen) podrán mejorar el arsenal terapéutico parael tratamientos de la LLC.[73][74]

21.4.3 Trasplante de médula ósea

El trasplante de médula ósea consigue erradicar y curar laenfermedad en una parte de los enfermos pero la tasa demortalidad es elevada (22-40%) y supervivencia baja (41-50%), por lo que solamente debe considerarse en casosexcepcionales.[75]

El tratamientomediante trasplante demédula ósea es másefectivo cuando la leucemia está en remisión, normal-mente una vez aplicada la quimioterapia y antes de unaposible reactivación.[76]

El trasplante de médula ósea puede ser del mismo pacien-te (trasplante autólogo) o de otra persona (trasplante alo-génico). El trasplante alogénico tiene distintas variedadessegún el donante: si es un hermano gemelo univitelinose denomina trasplante singénico, cuando es un familiarHLA idéntico se denomina trasplante alogénico de her-mano HLA idéntico; si es un familiar que comparte un so-lo haplotipo del sistema HLA se denomina trasplante ha-ploidéntico, si no hay parentesco se denomina trasplantede donante no emparentado. A mayor identidad mayoresposibilidades de éxito.[77]

Antes del trasplante se deben eliminar las célulaspresentes en la médula ósea del paciente (mediantequimioterapia y/o radioterapia) para permitir el implantede la médula ósea del donante. En el caso de un trasplante

alogénico haploidentico o de donantes no relacionados esnecesario utilizar medicamentos inmunosupresores paraevitar el rechazo.Las alternativas al trasplante de medula ósea consisten enel trasplante de progenitores hematopoyéticos aislados dela sangre periférica o de cordón umbilical. El objetivo esinocular en los pacientes únicamente los progenitores he-matopoyéticos (conocidas también como células madrehematopoyéticas) que tienen la capacidad de implantarseen la médula ósea de un paciente y dar lugar a un sistemainmune sano.Existen numerosos protocolos y estudios clínicos endesarrollo.[78]

21.4.4 Terapia genética en leucemia

La terapia genética podría convertirse en una alternati-va real a los trasplantes de médula ósea y a la quimio-terapia si los ensayos confirmaran su seguridad y efica-cia. En 2011 tres pacientes con leucemia linfática cró-nica respondieron favorablemente a dicha terapia.[79][80]En 2013 6 estudios confirmarían que tratamientos gené-ticos (CTL019 o CART19) habrían trasformado las cé-lulas de la sangre del paciente en “soldados” que atacanel cáncer.[81][82][83][84]

21.5 Genoma de la leucemia linfá-tica crónica

21.5.1 Proyecto genoma de la LLC (2009 -2012)

Dentro del proyecto mundial para la secuenciación delgenoma del cáncer gestionado por el Consorcio Interna-cional del Genoma del Cáncer ICGC España es la encar-gada de la secuencia genómica de la leucemia linfáticacrónica. El objetivo es secuenciar el genoma en numero-sos pacientes y poder establecer las homogeneidades, lasvariabilidades y, en su caso, un diagnóstico más persona-lizado y eficaz.[85] El 15 de abril de 2010 fueron publi-cados en Nature los avances de los primeros resultadosde los primeros 5 genomas completos de pacientes conLLC.[86][87]

Organismos participantes

El organismo director y financiero es el Instituto deSalud Carlos III (organismo público dependiende delMinisterio de Ciencia e Innovación de España).[88] La di-rección científica del proyecto corre a cargo del Dr. ElíasCampo y del Dr. Carlos López Otín.[89] Dos de las insti-tuciones que participan y que tienen más tradición y reco-nocimiento en LLC son el Hospital Clínico y Provincial

21.7. CAUSAS - ETIOLOGÍA 57

de Barcelona (Instituto Clínic de Enfermedades Hema-tológicas y Oncológicas (ICMHO) y el Centro de Inves-tigación del Cáncer de Salamanca (CIC) - (Servicio deHematología del Hospital Universitario de Salamanca).También participan la Universidad de Oviedo, el Centrode Regulación Genómica de Barcelona, el Instituto Ca-talán de Oncología, la Universidad de Deusto, el CentroNacional de Investigaciones Oncológicas, el Banco Na-cional de ADN y la Universidad de Barcelona, con el apo-yo técnico para la investigación de la Red Temática enInvestigación Cooperativa en Cáncer (RTICC).[90]

Publicación enNature del genoma de la LLC en juniode 2011

El 5 de junio de 2011 fue publicado en la revis-ta Nature el artículo -remitido en diciembre de 2010-Whole-genome sequencing identifies recurrent mutationsin chronic lymphocytic leukaemia (Secuenciación com-pleta del genoma de la leucemia linfática crónica conidentificación de las mutaciones recurrentes) fruto deltrabajo del equipo español responsable del genoma dela LLC[91] y miembro del International Cancer GenomeConsortium.[92][93]

21.6 Red europea de leucemia - Eu-ropean Leukemianet - ELN

LeukemiaNet es una red europea para el avance de la in-vestigación contra la leucemia que reúne grupos de estu-dio nacionales que representan a 147 instituciones de 28países. En total participan en el estudio más de mil inves-tigadores y cerca de diez mil pacientes.[94][95]

21.7 Causas - Etiología

Aunque se desconocen las causas específicas (etiología)que provocan la LLC todos los pacientes presentan mo-dificaciones anormales en los cromosomas de las células.El protooncogen Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) aparece so-breexpresado. En la mayoría de los casos aparecen alte-raciones secundarias en la expresión de los Micro ARN(miRNA en inglés) MIRN15a y MIRN16-1.[96] Depen-diendo de la naturaleza de dichas alteraciones se han esta-blecido pronósticos distintos en relación con la evolucióny gravedad de la enfermedad.No se considera una enfermedad hereditaria aun cuandoexisten antecedentes familiares en algunos casos. No hayuna causalidad comprobada con la historia clínica del pa-ciente (otras enfermedades o circunstancias del enfermo)y no está establecida relación directa con radiaciones,tóxicos u otras sustancias externas. [cita requerida]

Son posibles causantes de la enfermedad aquellas factores

externos o internos que producen las alteraciones celula-res descritas en la LLC.

Origen en un citomegalovirus de la familia de los her-pes

Un estudio de 2012 publicado en la revista Blood estable-ció que un antígeno que se une a los receptores celularesde leucemia es la proteína pUL32 de un citomegalovirushumano de la familia de los herpes. Si el citomegalo-virus fuera el origen de la leucemia podría estudiarseel tratamiento de antivirales para frenar el avance de laenfermedad.[97][98]

Tóxicos cancerígenos y hemotóxicos

Distintos componentes químicos orgánicos e inorgáni-cos han sido catalogados como cancerígenos y especí-ficamente hemotóxicos, entre ellos están los compues-tos organofosforados,[99] organoclorados, utilizados co-mo pesticidas, plaguicidas e insecticidas; el acetato devinilo,[100] y también el benceno,[101] El benceno es uncompuesto químico muy utilizado en la industria y pre-sente la gasolina, en pinturas, y en el tóner de fotoco-piadoras e impresoras. El benceno también está presenteen el humo del tabaco. La exposición prolongada a nive-les altos de benceno en el aire puede producir leucemia,especialmente leucemia mieloide aguda[102] En 2014 lacompañía Samsung reconoció el vínculo entre las condi-ciones de trabajo de sus fábricas -de semiconductores- yla aparición de leucemia. otros cánceres de sangre y otrasenfermedades.[103]

Radiación ionizante - radiactividad

Tradicionalmente se considerada que la leucemia linfáti-ca crónica no estaba causada por la radiación ionizante,pero se está poniendo en duda, tanto por las dudas sobrelos estudios existentes: dificultad de relacionar la radia-ción con la enfermedad -que tiene un largo período delatencia- como por la causa de muerte de numerosos pa-cientes que aparece como distinta a la LLC aún cuandoestos la padecían. Es decir, muchos de los estudios histó-ricos se consideran demasiado simples e insuficientes.En 2006 han aparecido nuevos datos sobre trabajadoresmineros expuestos al radón en la República Checa quepresentan una alta incidencia de LLC. Del mismo modo,en aquellos que trabajaron en la limpieza del Accidentede Chernóbil (los liquidadores) y han sufrido LLC se haencontrado una virulencia especial en la enfermedad asícomo mayor riesgo de padecer síndrome de Richter.[104]

58 CAPÍTULO 21. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA

21.7.1 Otras causas posibles

Aun cuando no existen causalidad reconocida diver-sos estudios establecen ciertas correlaciones y sugierenindicios, a veces muy tenues, que deben verificarse y seraceptadas por la comunidad científica.

Exposición crónica a campos electromagnéticos

La radiación electromagnética y sus posibles efectos si-gue siendo motivo de preocupación y estudio por las au-toridades sanitarias con resultados ambivalentes. Así, porejemplo, en el punto 10.3 de las conclusiones del ComitéCientífico de los riesgos sanitarios emergentes y reciente-mente identificados sobre campos electromagnéticos de laComunidad Europea se indica:[105]

...la afirmación de que los campos magné-ticos de frecuencia extremadamente baja sonposiblemente cancerígenos sigue siendo válida.Esta afirmación se basa en estudios que obser-varon que los niños expuestos a campos mag-néticos relativamente fuertes de líneas eléctri-cas corrían más riesgo de desarrollar leucemia.Nuevos estudios realizados en poblaciones hu-manas indican un posible aumento de los casosde Alzheimer debido a la exposición a camposde frecuencia extremadamente baja. Los resul-tados relacionados con la leucemia y el Alzhei-mer no se han confirmado ni explicadomedian-te experimentos con animales y cultivos celu-lares. Es necesario una investigación más ex-haustiva para examinar los efectos en determi-nadas enfermedades.[106]

El Doctor Alejandro Úbeda Maeso, del Hospital Ra-món y Cajal de Madrid, miembro del ProyectoReflex,[107][108][109] indica que:

No hay evidencia en estudios de labora-torio que haya efectos cancerígenos…, estu-dios epidemiológicos no han mostrado cán-cer en adultos... algunos estudios han mostra-do un incremento de leucemias muy sutil enniños expuestos a campos electromagnéticosmuy intensos[110]

21.8 Véase también

• Portal:medicina. Contenido relacionado conmedicina.

• Hematología

• Linfoma - Leucemia

• Linfoma no hodgkiniano

• Leucemia prolinfocítica

• Leucemia mieloide crónica

• Leucemia linfoide aguda

• Anexo:CIE-10 Capítulo II: Neoplasias

21.9 Referencias

[1] Leucemia linfocítica crónica: Tratamiento (PDQ®), enNational Cancer Institute

[2] Véase introducción LLC, Revista Consensos: SindicatoMédico del Uruguay, 2006

[3] Leucemia linfática crónica, en Leukemia & LymphomaSociety

[4] Véase Introducción 'Leucemia linfática crónica' de Dr.Emili Montserrat,

[5] Whole-genome sequencing identifies recurrent mutationsin chronic lymphocytic leukaemia, Nature (2011) doi:10.1038/nature10113 5 de junio de 2011,

[6] CLL Genome, Ministerio de Ciencia e Innovación, Espa-ña

[7] Non-coding recurrent mutations in chronic lymphocyticleukaemia, Nature doi:10.1038/nature14666 22 de juliode 2015,

[8] El genoma de la leucemia linfocítica crónica, 23 de juliode 2015 en revistageneticamedica.com

[9] Promising therapies for the treatment of chronic lymp-hocytic leukemia, Morabito et al, Expert Opinion on In-vestigational Drugs, Volume 24, Issue 6, 2015

[10] Blood. National Cancer Institute-Sponsored WorkingGroup Guidelines for Chronic Lymphocytic Leukemia:Revised Guidelines for Diagnosis and Treatment. Chesonet al. 87 (12): 4990. (1996).

[11] Citometría de Flujo en el Estudio de los Síndromes Lin-foproliferativos, Alicia Domingo Claros, 18 de agosto de1999

[12] Levels of expression of CD19 and CD20 in chronic B cellleukaemias, L Ginaldi, M De Martinis, E Matutes, N Fa-rahat, R Morilla and D Catovsky , Journal of Clinical Pat-hology 1998;51:364-369; doi:10.1136/jcp.51.5.364

[13] Interés clínico de la electroforesis de proteínas, Corte Ar-boleya Z, Zakariya-Yousef Breval F, Lequerica FernándezP, Ferreiro Artime N, Gutiérrez Cecchini B, Venta ObayaR, Boletín Informativo, vol.9, nº1, Hospital San Agustín,Aviles, Asturias, diciembre de 2008

[14] Test de Coombs en MelinePlus

[15] Anemia hemolítica autoinmunitaria en MedlinePlus

21.9. REFERENCIAS 59

[16] Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al (1999). «WorldHealth Organization classification of neoplastic diseasesof the hematopoietic and lymphoid tissues: report of theClinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Vir-ginia, November 1997». J. Clin. Oncol. 17 (12): 3835-49.PMID 10577857.

[17] Estudio de los factores pronósticos genéticos de la LLC eidentificación de nuevos marcadores moleculares con rele-vancia clínica. José Ángel Hernández Rivas, Universidadde Salamanca, 2008

[18] [Manifestaciones cutáneas de la leucemia linfática cróni-ca. D. Sitjas, R.M. Pujol, J.M. de Moragas, Servicio deDermatología] Hospital de la Santa Cruz y San Pablo,Barcelona

[19] Síndrome de Richter en Instituto Nacional del Cáncer

[20] [http://www.sehh.es/images/stories/recursos/2013/agenda/Ponencias_SEHH_2013.pdf La leucemia linfáti-ca crónica y su transformación a linfoma difuso de célulagrande. Bases moleculares y tratamiento], pag. 30 y ss

[21] http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000532.htm Ver síntomas de LLC en medline]

[22] Información sobre los estadios de la leucemia linfocíticacrónica en 'Instituo Nacional del Cáncer

[23] BDCheson, JMBennett, MGrever, NKay,MJKeating, SO'Brien and KR Rai National Cancer Institute-sponsoredWorking Group guidelines for chronic lymphocytic leu-kemia: revised guidelines for diagnosis and treatment,Blood, 1996 87: 4990-4997

[24] 2008 Michael Hallek: Guidelines for the diagnosis andtreatment of cll y en revisión de 2010 de Foon y HallekChanging paradigms in the treatment of chronic lymphocy-tic leukemia

[25] Puede consultarse también la relación de 10 mejores pu-blicaciones sobre LLC - 2012, en Cancer Control

[26] Ten Best Readings Relating to Chronic Lymphocytic Leu-kemia, en Cancer Control, 2012

[27] Coming full circle: 70 years of chronic lymphocytic leu-kemia cell redistribution, from glucocorticoids to inhibi-tors of B-cell receptor signaling, Burger JA,Montserrat E.Blood. 2013 Feb 28;121(9):1501-9. doi: 10.1182/blood-2012-08-452607

[28] Estado actual de la esplenectomía HSD

[29] Phillip Rubin. Oncología Clínica, Elsevier Science, Saun-ders, 8.ª ed

[30] http://www.meb.uni-bonn.de/cancer.gov/CDR0000062856.html#REF_30 Chronic LymphocyticLeukemia Treatment (PDQ®)

[31] Foon & Hallek, Changing paradigms in the treatmentof chronic lymphocytic leukemia, Leukemia 24, 500-511(March 2010) | doi:10.1038/leu.2009.266

[32] Keating MJ, O'Brien S, Albitar M, et al. (2005). «Earlyresults of a chemoimmunotherapy regimen of fludara-bine, cyclophosphamide, and rituximab as initial the-rapy for chronic lymphocytic leukemia». J. Clin. Oncol.23 (18): 4079-88. doi:10.1200/JCO.2005.12.051. PMID15767648.

[33] Foon & Hallek, Changing paradigms in the treatmentof chronic lymphocytic leukemia, Leukemia 24, 500-511(March 2010) | doi:10.1038/leu.2009.266

[34] Wierda WG, Kipps TJ, Dürig J, et al. Chemoimmunothe-rapy with O-FC in previously untreated patients with chro-nic lymphocytic leukemia. Blood. 2011;117(24):6450-6458. Ofatumumab, a human CD20 mAb, combined withfludarabine and cyclophosphamide

[35] [http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Documents/Bendamustina_HUGUA_12_2012.pdfBENDAMUSTINA (Levact), Grupo de Trabajo

[36] Bendamustine Combined With Rituximab in PatientsWith Relapsed and/or Refractory Chronic Lymphocy-tic Leukemia: A Multicenter Phase II Trial of the Ger-man Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group Kirs-ten Fischer, Paula Cramer..., JCO Sep 10, 2011:3559-3566, doi: 10.1200/JCO.2010.33.8061

[37] ASH 2009 - Practice changing results - 02 (almost): Ben-damustina + Rituximab es un nuevo estándar en pacientescon linfoma no Hodgkin de bajo grado

[38] Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, Pasold R, Hen-sel M, Steinbrecher C, Siehl S, Jäger U, Bergmann M,Stilgenbauer S, Schweighofer C, Wendtner CM, DöhnerH, Brittinger G, Emmerich B, Hallek M, German CLLStudy Group. (2006). «Fludarabine plus cyclophosphami-de versus fludarabine alone in first-line therapy of youn-ger patients with chronic lymphocytic leukemia». Blood107: 885-91. doi:10.1182/blood-2005-06-2395. PMID16219797. Texto «pmid16219797» ignorado (ayuda)

[39] Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, et al. (2003).«Randomized phase 2 study of fludarabine with concu-rrent versus sequential treatment with rituximab in sym-ptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymp-hocytic leukemia: results from Cancer and LeukemiaGroup B 9712 (CALGB 9712)». Blood 101 (1): 6-14.doi:10.1182/blood-2002-04-1258. PMID 12393429.

[40] Treatment CLL -emedicene-

[41] Una nueva combinación terapéutica aumenta la supervi-vencia en Leucemia Linfática Crónica, Hospital C. Bar-celona

[42] Rituximab, Fludarabine, Cyclophosphamide, and Mito-xantrone a New, Highly Active ChemoimmunotherapyRegimen for Chronic Lymphocytic Leukemia 1: J ClinOncol. 2009 Aug 24

[43] Azvolinsky, PhD, Anna. «FDA Approves Ibrutinib forChronic Lymphocytic Leukemia». Cancer Network. Con-sultado el 14 de febrero de 2014.

[44] Imbruvica CLL - For previously treated CLL

60 CAPÍTULO 21. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA

[45] Venetoclax, en gacetamedica.com

[46] Lenalidomide as initial therapy of elderly patients withchronic lymphocytic leukemia, Blood, 2011, Xavier C Ba-doux1, Michael J Keating et al.

[47] Kardava L, Yang Q, St Leger A, Foon KA, LentzschS, Vallejo AN, Milcarek C, Borghesi L., The B linea-ge transcription factor E2A regulates apoptosis in chro-nic lymphocytic leukemia (CLL) cells, Int Immunol. 2011Jun;23(6):375-84. doi: 10.1093/intimm/dxr027. Epub2011 May 6

[48] Estudios Activos en los Servicios de Hematología y He-moterapia de los Hospitales de Castilla y León

[49] Un nuevo fármaco se muestra prometedor contra loslinfomas no-Hodgkin de tipo B , Mescape, consultado12710/2011

[50] Gilead anuncia datos de respuesta del estudio de Fase 2de idelalisib para leucemia linfática crónica no tratada conanterioridad, Gilead, 16/5/2013, en lainformación.com

[51] Gilead Initiates Phase 3 Clinical Trial Evaluating GS-1101 for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leuke-mia, 1/5/2012

[52] Gilead Sciences anuncia resultados financieros segundotrimestre 2012, Iberonews/Business Wire, 27/07/2012

[53] A Randomized, Controlled Study Evaluating the Efficacyand Safety of GS-1101 (CAL-101) in Combination WithOfatumumab for Previously Treated Chronic Lymphocy-tic Leukemia, August, 2012

[54] CAL-101: Phase 3 Trial in Combination With Rituxan,clltopcs, consultado 19/6/2012

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[89] Scientific Directors: Dr. Elías Campo and Dr. CarlosLópez-Otín - Genome Project CLL

[90] Investigadores españoles comienzan a secuenciar el geno-ma de la leucemia, HC

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[100] http://www.siicsalud.com/dato/dat053/07629000.htmJan Georg Hengstler, Univ. Leipzig, Nueva categorizaciónde los carcinógenos genotóxicos, en Siic Salud]

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[102] Benceno, ¿Qué posibilidades hay de que el benceno pro-duzca cáncer?

[103] Samsung indemniza a empleados afectados, La Estrella dePanamá, 18 de mayo de 2014

[104] [http://eprints.soton.ac.uk/62775/ Hamblin, Terry J.(2008) Have we been wrong about ionizing radiation andchronic lymphocytic leukemia? Leukemia Research, 32,(4), 523-525. (doi:10.1016/j.leukres.2007.08.015)

[105] Informe del Comité Científico de los riesgos sanitariosemergentes y recientemente identificados de la ComunidadEuropea

[106] Véase punto 10.3 de las conclusiones del Comité Científicode los riesgos sanitarios emergentes y recientemente identi-ficados de la Comunidad Europea

[107] Un estudio financiado por la UE concluye que la exposicióna las radiaciones de los teléfonos móviles provoca modifi-caciones celulares y en el ADN, pero que no son nocivas enConsumer Eroski

[108] Científicos de 12 países denuncian que la U.E. deja de fi-nanciar un estudio sobre radiaciones de los móviles en SafeCall

[109] El experto AlejandroÚbeda asegura no hay evidencias usomóvil perjudique niños

[110] Alejandro Úbeda, Hospital Ramón y Cajal, Proyecto Re-flex en documental Zona de sombras, minuto 3:30

21.10 Enlaces externos

• ICGC - International Cancer Genome ConsortiumConsorcio Internacional del Genoma del Cáncer

• ICGC - Spain - Chronic LymphocyticLeukemia

• Diccionario del Cáncer online - Instituto Nacionaldel Cáncer

• ELN - European Leukemianet - Página principal-

• The European Group fro Blood and Marrow Trans-plantation

62 CAPÍTULO 21. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA

En español

• Leucemia linfática crónica, en Leukemia & Lymp-homa Society

• Una nueva combinación terapéutica aumenta la su-pervivencia en Leucemia Linfática Crónica, BlogHospital Clínico de Barcelona 8 de septiembre de2009

• Las alergias se asocian a menos riesgos de desarro-llar linfomas no Hogkin, Diario Médcio, 24 de sep-tiembre de 2009

• España estudiará la leucemia linfática crónica, untrabajo dirigido por el Clínico de Barcelona congran protagonismo del Centro Internacional delCáncer salmantino 4 de diciembre de 2008

• aeal ¿qué es la LLC?

• Significación biológica y marcadores pronósticos dela leucemia linfática crónica y entidades relaciona-das, Emili Montserrat, S. Hematología. HospitalClínic i Provincial. Barcelona. Adap, Josep GumàPadró. S. de Oncología del Hospital St. Joan de Reus

• Leucemia linfoide crónica, Hospital de Clínicas Dr.Manuel Quintela, Universidad de la República, Uru-guay junio de 2006

• Identificada la primera mutación genética hereda-da asociada al desarrollo de leucemia -alteraciónDKP1-, Jano Online, 1/6/2007, en español en 'Ins-tituto de Hematología e Inmunología. Cuba

En inglés

• Guidelines for the diagnosis and treatment of CLL- Hallek et. al. - Artículo de referencia de MichaelHallek y col −2008-

• Tópicos de LLC - ONG educacional

• Consorcio de Estudios de LLC

• Sociedad de Leucemia & Linfoma

• Lymphomation.org - Sitio de Linfoma con recursosde LLC

• Instituto Nacional de Cáncer de EE.UU.

• Sitio de ACOR - ONGACOR (Asociación del Cán-cer Online). Se recibe emails de otros miembros dela lista

• CLLResearch - Grupo dedicado a estudios de LLC

• Blog: David Arenson’s CLL Diary

• CLL Forum - Foro para miembros, comunidad mo-derada, global con soporte amigable, información yrecursos para sujetos con LLC y sus cuidadores.

• CLL Canada - Repositorio de estudios de LLC entérminos legales.

• UK Asociación de Soporte de LLC

Capítulo 22

Leucemia linfoide aguda

La leucemia linfoide aguda, leucemia linfática agudao leucemia linfoblástica aguda (LLA) comprende ungrupo de neoplasias malignas que afectan los precursores(blastos)[1] de los linfocitos en la médula ósea. La ma-yoría son tumores de células progenitoras pre-B aunqueocasionalmente se manifiestan LLA de células pre-T. LaLLA ocurre con gran frecuencia en la primera década devida, aumentando de nuevo el riesgo en la edadmadura.[2]

22.1 Causas

La leucemia linfoide aguda (LLA) se presenta cuandoel cuerpo produce un gran número de glóbulos blancosinmaduros, llamados linfoblastos. Las células cancerosasrápidamente se multiplican y reemplazan las células nor-males en la médula ósea, el tejido blando en el centro delos huesos que ayuda a formar las células sanguíneas. LaLLA impide que se formen células sanguíneas saludables.Se pueden presentar síntomas potencialmente mortales.Este tipo de leucemia generalmente afecta a los niños en-tre los 3 y los 7 años de edad y es la leucemia aguda máscomún en la infancia. Sin embargo, el cáncer también sepuede presentar en adultos.La mayoría de las veces, no hay una causa obvia; sin em-bargo, lo siguiente puede jugar un papel en el desarrollode la leucemia en general:

• Ciertos problemas cromosómicos.

• Exposición a la radiación, incluso los rayos X, antesde nacer.

• Tratamiento pasado con fármacos quimioterapéuti-cos.

• Recibir un trasplante de médula ósea.

• Toxinas como el benceno.

Lo siguiente aumenta el riesgo de padecer leucemia lin-focítica aguda:

• Síndrome de Down u otros trastornos genéticos.

• Tener algún hermano o hermana que haya padecidola enfermedad puede ser un indicio de predisposi-ción genética.

22.2 Clasificación

Las leucemias linfoides agudas pueden afectar tanto a loslinfocitos B, como a los linfocitos T. Por ello, las LLA seclasifican de acuerdo al tipo de linfocito que afecta:

• Leucemia linfoblástica precursora aguda de célulasB

En la mayoría de los casos infantiles, las célu-las involucradas tienden a ser precursores delinfocitos B y producen en sangre periféricacélulas pequeñas denominadas L1.

• Leucemia linfoblástica precursora aguda de célulasT

En la mayoría de los casos de adultos, las célu-las involucradas tienden a ser precursores delinfocitos T y producen en sangre periféricacélulas relativamente grandes (en comparacióncon un linfocito normal) denominadas L2.

• Un tercer tipo de LLA involucra linfoblastos idénti-cos a las células del Linfoma de Burkitt, denomina-das L3.[3]

22.3 Síntomas• El que los linfocitos estén incapacitados para ejer-cer sus funciones, predispone al paciente a lasinfecciones.[4]

• La sobrepoblación linfoblástica en la médula óseadeja poco espacio físico para la producción deotras líneas celulares, por lo que es frecuen-te ver anemia (disminución de los hematíes) ytrombopenia (disminución de las plaquetas), quecausan hemorragias.[5]

63

64 CAPÍTULO 22. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA

22.4 Pronóstico

Casi el 75% de los adultos tratados para la LLA logranuna remisión completa (RC), y del 20 al 40% se curan.En los niños, 90% logran una remisión completa y entreel 60 y el 85% se curan.Las diferencias en las respuestas de adultos y niños se de-ben a las variaciones en la biología de la enfermedad. Porlo general, los indicadores para el pronóstico de los adul-tos con LLA son desfavorables, por ello su respuesta esdistinta a la que se observa en la población infantil.

• Edad. Los bebés menores de un año y los niños ma-yores de diez tienen un pronóstico peor que los quetienen entre y uno o nueve años. Los adultos tienenun resultado menos favorable que los pequeños y elpeor pronóstico es para los mayores de 60 años.

• Sexo. Los varones, ya sean adultos o niños, tienenuna tasa de supervivencia menor a largo plazo. Lasrecidivas testiculares pueden ser las responsables dela disminución de la supervivencia en los niños conLLA.

• Citogenética. Las características citogenéticas sonlos factores más importantes que influyen en el pro-nóstico de la LLA. Las anomalías pueden ser estruc-turales o relacionarse con el número de cromoso-mas. En los niños, la ploidia es el factor más im-portante para el pronóstico; el más favorable es paraquienes tienenmás de 50 cromosomas. La transloca-ción del cromosoma Filadelfia (9;22) en los adultosse manifiesta en un 30% de los afectados e indica unpronóstico peor.

22.5 Tratamiento

El objetivo del tratamiento en la LLA es lograr la cura-ción. Los regímenes estándar para esta enfermedad cons-tan de dos fases: la terapia de inducción y la terapia pos-terior a la remisión; ambas incorporan el tratamiento pro-filáctico para evitar la afección del sistema nervioso cen-tral.El propósito de la terapia de inducción es obtener unaremisión completa. La terapia posterior a la remisión seadministra durante dos o tres años después de la remisióncompleta con el fin de erradicar cualquier remanente decélulas leucémicas no detectables clínicamente que pue-dan causar una recidiva.

22.5.1 Terapia de inducción

Los principales agentes quimioterapéuticos utilizados pa-ra inducir la remisión son: 1) la vincristina, 2) un corticos-teroide (por lo general prednisona), y 3) una antraciclina

(doxorrubicina o daunorrubicina). Las tasas de remisiónvarían entre el 70 y el 85% con un índice de mortalidadbajo debido a la inducción. Otros regímenes utilizan me-dicamentos adicionales (L-asparaginasa, ciclofosfamida,metotrexate, mercaptopurina, citarabina [ARA-C]), aun-que no parece que aumenten las tasas de respuesta. Unaexcepción parece ser la LLA de células B maduras, quepuede responder al empleo de altas dosis de ciclofosfa-mida combinada con Vp16 alternadas con dosis altas demetotrexate y ARA-C combinada con Vp16.Tratamiento del sistema nervioso central: El SNC puedeservir como un “santuario” para las células leucémicas.En el momento del diagnóstico se observa afección leu-cémica del LCR en el 5% de los niños y menos del 10%de los adultos. Sin embargo, si no se administra un tra-tamiento para el SNC, éste se verá afectado hasta el 50a 75% de los adultos. El tratamiento se basa en la radia-ción craneal combinada con la quimioterapia intratecalque puede producir efectos secundarios importantes. Lospacientes con leucemia del SNC deben recibir un trata-miento más radical, que incluya quimioterapia intraven-tricular y radiación craneal.

22.5.2 Terapia de mantenimiento

• Un programa ampliado de terapia de mantenimientocon dosis semanales bajas de 6-mercaptopurina (6-MP) y metotrexate, durante dos o tres años, es eficazpara evitar la recaída y mejorar la supervivencia enlos niños. Por lo general se usa una combinación dediversos agentes antileucémicos además de 6-MP ymetotrexate.

• Trasplante de médula ósea: El momento adecuadopara realizar el trasplante alogénico de médula ósea(médula de un donante histocompatible) y su impac-to en la LLA de los adultos siguen siendo objeto decontroversia. No está claro si este trasplante ofreceuna ventaja a los pacientes con esta enfermedad yun pronóstico favorable. Los individuos con LLA ycromosoma Filadelfia tienen una supervivencia sinenfermedad de 38% cuando reciben un trasplantede médula ósea (TMO) durante la primera remisióncompleta.

• Terapia para la enfermedad recurrente: La mayoríade las recidivas de la LLA se producen en los pri-meros dos años de la remisión. Hasta la mitad delos pacientes con recurrencia pueden lograr una se-gunda remisión si se repite el régimen original deinducción. Los enfermos con recidiva posterior a laterapia de mantenimiento tienen una mayor proba-bilidad de lograr una segunda remisión que aquéllosque hacen la recurrencia simultánea a la terapia.

22.6. REFERENCIAS 65

22.6 Referencias

• Portal:medicina. Contenido relacionado conmedicina.

[1] Instituto Nacional de Câncer.

[2] The Leukemia and Linfoma Society.

[3] Leucemia linfoide aguda: estudio citogenético en niñosatendidos en el Hospital Universitario San Vicente de Paúlde Medellín en el período 1998-2001. IATREIA, VOL15, No.4, DICIEMBRE 2001

[4] Associaçao Brasileira de Linfoma e Leucemia.

[5] National Cancer Institute.

66 CAPÍTULO 22. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA

22.7 Origen del texto y las imágenes, colaboradores y licencias

22.7.1 Texto• Sistema linfático Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Sistema_linf%C3%A1tico?oldid=97959664 Colaboradores: Joseaperez, Angela,

JorgeGG, SpeedyGonzalez, Lourdes Cardenal, Renato Caniatti~eswiki, Rosarino, Sms, Cookie, Tano4595, Galio, Geom, Unnio~eswiki,Petronas, Airunp, Taichi, Wikiseldon, Magister Mathematicae, RedTony, Veltys, Yrbot, BOT-Superzerocool, Vitamine, Wiki-Bot, Sas-quatch21, Banfield, Maldoror, Tomatejc, Jarke, Jorgechp, BOTpolicia, CEM-bot, Alejandrosilvestri, Laura Fiorucci, Alexav8, Salvadoralc, Baiji, Antur, Katsurina Hinagami~eswiki, Huitanot, FrancoGG, Musicantor, Alvaro qc, Alv612, Yeza, RoyFocker, Isha, Kenbill, Han-jin, JAnDbot, Jugones55, Kved, JMoratona, Huzzlet the bot, Humberto, Netito777, Ale flashero, Fixertool, Nioger, Behemot leviatan,Pólux, Xvazquez, VolkovBot, Snakeyes, Technopat, Queninosta, Matdrodes, Synthebot, BlackBeast, Lucien leGrey, Ferchising, Bucho,Marcelo1229~eswiki, Mjollnir1984, SieBot, Mushii, Ctrl Z, Cobalttempest, BOTarate, Manwë, Normagaribay, Yonseca, Fisiko, Tirithel,LMSPG, Jarisleif, Javierito92, Miguel, HUB, StarBOT, Nicop, Farisori, Eduardosalg, Veon, Neodop, Leonpolanco, Gallowolf, Furti, Pe-truss, Poco a poco, Atila rey, Sailor2101, SilvonenBot, Camilo, UA31, Thingg, AVBOT, DayL6, Angel GN, MarcoAurelio, Diegusjaimes,Alibaba1~eswiki, Mavelus, Arjuno3, Alvo~eswiki, Andreasmperu, Aida Ivars, Luckas-bot, Dalton2, Qwerty61, Amirobot, Nallimbot, Diá-doco, Vic Fede, Barteik, Cristobal carrasco, SuperBraulio13, Sergiogodoymd, Almabot, Ortisa, Xqbot, Jkbw, BOTrychium, Gimon~eswiki,House8856, -Erick-, Sfs90, Mate1990, The Emirr, Botarel, DarkMonsoon, Panderine!, Googolplanck, BOTirithel, Halfdrag, PatruBOT,CVBOT, Angelito7, Dark Bane, Foundling, EmausBot, Savh, Sergio Andres Segovia, Africanus, Grillitus, Rubpe19, Mecamático, Oskarvarela, Emiduronte, Alma máter, Poeta alexis, Waka Waka, WikitanvirBot, Diamondland, MindZiper, Goose friend, Hiperfelix, Rafael-kelvin, MerlIwBot, Ginés90, MetroBot, Johan castro, Acratta, Rhinopias, Grachifan, LlamaAl, JYBot, Legobot, Elboy99, Kathy Alvarez,Mettallzoar, Balles2601, PanDaGirl, Roger de Lauria, Churrasco italiano, Brillith Ortega, Joshua 01, Jarould, OneLuis, 4lextintor, Miguu,Gaboviloria, Mrra31, Ignaciogu, DANIELRIVERA200123, StrambulRV, Yuritza plastic, Krassnine, Cotelani y Anónimos: 449

• Timo Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Timo?oldid=97949556 Colaboradores: Sabbut, Moriel, Ascánder, AdeVega, Sms, Cookie, LewXXI, Chewie, Boticario, Emijrp, Rembiapo pohyiete (bot), Magister Mathematicae, Orgullobot~eswiki, RobotQuistnix, Platonides, Yrbot,Amadís, Vitamine, YurikBot, KnightRider, Ebrenc, Santiperez, Eskimbot, Er Komandante, Qwertyytrewqqwerty, CEM-bot, Jorgelrm, Re-tama, Roberpl, Josep 7491, Rastrojo, Rosarinagazo, Escarbot, Yeza, Ángel Luis Alfaro, Eldar~eswiki, Mario modesto, JAnDbot, Soulbot,Kved, JMoratona, TXiKiBoT, Alexcalamaro, Netito777, Guiselok, Chabbot, Pólux, Xvazquez, Uruk, AlnoktaBOT, Cipión, Cinevoro, Vol-kovBot, Jurock, Technopat, Matdrodes, Butoro, SieBot, Loveless, Cobalttempest, Marcelo, Mel 23, Manwë, Sein, Tirithel, HUB, PixelBot,Eduardosalg, Leonpolanco, Gallowolf, Alexbot, Açipni-Lovrij, SilvonenBot, UA31, MARC912374, AVBOT, MastiBot, Diegusjaimes,DumZiBoT, Arjuno3, InflaBOT, Luckas-bot, Amirobot, Spirit-Black-Wikipedista, Ptbotgourou, FariBOT, Akhran, Sirelde, SuperBrau-lio13, Ortisa, Xqbot, Jkbw, Rubinbot, Dreitmen, Ahambhavami, Igna, Botarel, AlexandraCadena, BOTirithel, TiriBOT, Leugim1972,PatruBOT, Ganímedes, KamikazeBot, Angelito7, TjBot, Foundling, GrouchoBot, EmausBot, Emiduronte, Mizho1518,WakaWaka, Mind-Ziper, Adrian.gm, Antonorsi, MerlIwBot, Dani Mendez, Juan Miguel Torre, Travelour, Elboy99, WBritten, Addbot, Balles2601, Roger deLauria, Djzen, Jarould, Bruno Rene Vargas, Crystallizedcarbon, Ks-M9, Brayaneldemine, Melody Moreno, Cuadrito mainkra, MomijiRo-Bot, Alejo0698 y Anónimos: 234

• Bazo Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Bazo?oldid=97068408 Colaboradores: Jmieres, Lourdes Cardenal, Renato Caniatti~eswiki,Doctorin, Sms, Cookie, El Moska, Troodon, Cinabrium, Balderai, Renabot, Soulreaper, Rembiapo pohyiete (bot), Magister Mathematicae,RobotQuistnix, Pabloab, Yrbot, Varano, YurikBot, KnightRider, Siabef, Hugozam, CEM-bot, Rastrojo, Antur, Montgomery, Thijs!bot,Deere~eswiki, Escarbot, Leandroidecba, Eldar~eswiki, PhJ, Mpeinadopa, JAnDbot, Kved, Rafa3040, Rjgalindo, TXiKiBoT, Humberto,Rei-bot, Aibot, VolkovBot, Queninosta, Matdrodes, Fiquei, AlleborgoBot, 3coma14, Muro Bot, BotMultichill, SieBot, PaintBot, Loveless,El duende alegre, BOTarate, Ariel ahmed12, Greek, Tirithel, Bugyto, Javierito92, Bocasecaman, Jaontiveros, DragonBot, Eduardosalg,Gallowolf, Alexbot, Takashi kurita, Kintaro, Gelpgim22, UA31, AVBOT, Blek~eswiki, Diegusjaimes, Luisfer35, DumZiBoT, Melancho-lieBot, Arjuno3, Luckas-bot, Spirit-Black-Wikipedista, Jotterbot, Vilartatim, Leiro & Law, Jmarchn, Hampcky, XZeroBot, ArthurBot,SuperBraulio13, Xqbot, Rubinbot, Alessio.aguirre, Botarel, TobeBot, RedBot, Kokopelado, PatruBOT, Angelito7, TjBot, Humbefa, Ta-rawa1943, Foundling, EmausBot, AVIADOR, ChessBOT, Grillitus, ChuispastonBot, Waka Waka, WikitanvirBot, MindZiper, Hiperfelix,Antonorsi, Invadibot, Elvisor, DLeandroc, MahdiBot, Helmy oved, Xaviesteve, Cirian Perez, Elboy99, Addbot, Balles2601, Santur861,Franco el loco, AVIADOR-bot, Anonymus User, Jarould, David Condrey, 4lextintor, Juanchiramos, DAndreaG Rocio, Nicol Vanesa,TGVO y Anónimos: 154

• Placas de Peyer Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Placas_de_Peyer?oldid=97521437 Colaboradores: Digigalos, Wastingmytime, Yr-bot, FlaBot, BludgerPan, Zanaqo, Thijs!bot, Musicantor, JMoratona, SDJuanma, CommonsDelinker, Hidoy kukyo, AlleborgoBot, MuroBot, BotMultichill, SieBot, STBot~eswiki, Correogsk, AVBOT, MastiBot, DumZiBoT, Luckas-bot, Almabot, Xqbot, Jkbw, Myriam Ne-netzin, PatruBOT, Jorge c2010, AndreesLeal, KLBot2, AS-W, Santur861, Luis Sedano C y Anónimos: 17

• Apéndice vermiforme Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Ap%C3%A9ndice_vermiforme?oldid=97891607 Colaboradores: Robbot,Loco085, Kordas, Boticario, Airunp, Magister Mathematicae, Johnbojaen, Orgullobot~eswiki, RobotQuistnix, BOT-Superzerocool, Vita-mine, BOTijo, YurikBot, GermanX, Diotime, Banfield, Götz, CEM-bot, Rastrojo, Thijs!bot, Escarbot, RoyFocker, Juan25, Ninovolador,Botones, Isha, Botx, Rafa3040, CommonsDelinker, Rjgalindo, TXiKiBoT, Netito777, Rei-bot, Phirosiberia, Idioma-bot, Pólux, Alnokta-BOT, VolkovBot, Matdrodes, Tipo de incógnito, 3coma14, Muro Bot, Racso, Jmvgpartner, SieBot, Ctrl Z, AlvaroRG, Bigsus-bot, HMBot,DragonBot, Foxfire, Eduardosalg, Alecs.bot, Petruss, Walter closser, Valentin estevanez navarro, Gzapatawainberg, Misigon, AVBOT,David0811, Diegusjaimes, Luisfer35, MelancholieBot, Luckas-bot, Ptbotgourou, Josec87, Xqbot, Jkbw, Rubinbot, Eldiegot, Botarel, BO-Tirithel, TobeBot, GndMorris, PatruBOT, Angelito7, Bachi 2805, Sergio Andres Segovia, Grillitus, El Ayudante, WikitanvirBot, MindZi-per, MerlIwBot, KLBot2, MetroBot, Invadibot, Elvisor, Ivanretro, Balles2601, Carlosirahola, Moisés Eduardo Hernández Navarro, Djzen,Diana gabriela rostro, Monice, Gabeeroos, Jarould, BenjaBot, Ks-M9, Manuzel y Anónimos: 149

• Linfocito Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Linfocito?oldid=97956887 Colaboradores: Youssefsan, Joseaperez, Laz~eswiki, Moriel,Frutoseco, Sms, Cookie, Rembiapo pohyiete (bot), Caiser, Jcroatto, Caiserbot, Yrbot, .Sergio, GermanX, Gaijin, CEM-bot, Laura Fioruc-ci, Tripy, Retama, Rastrojo, Thijs!bot, Alvaro qc, Escarbot, Botones, Isha, JAnDbot, Rjgalindo, Behemot leviatan, Pólux, Xvazquez, Vol-kovBot, Matdrodes, Alsuara, Muro Bot, Butoro, SieBot, BOTarate, Manwë, Pascow, Belb, Delora, Gato ocioso, J3D3, Gallowolf, Petruss,UA31, AVBOT, David0811, Ricardo 0617, LucienBOT, Rickardo.m, J.delanoy, Diegusjaimes, Linfocito B, Serqueg10, Andreasmperu,Luckas-bot, Nallimbot, Hack-Master, SuperBraulio13, Jkbw, BOTrychium, Botarel, Hprmedina, Ibrmrn3000, Magalyj, PatruBOT, Kami-kazeBot, Angelito7, Humbefa, Conjugado, EmausBot, AVIADOR, Grillitus, Emiduronte, MadriCR, Diamondland, MindZiper, UPO6491011 clmilneb, Hiperfelix, MerlIwBot, TeleMania, MetroBot, Xavi Tortajada, Elstef41, Creosota, Helmy oved, Elboy99, Manuelangello-pezkarass, Addbot, David Arqueas, Th3Vip3rPr01, Lectorina, Ignaciogu, Troll.kawaiii, ElegansEtFidelis y Anónimos: 93

22.7. ORIGEN DEL TEXTO Y LAS IMÁGENES, COLABORADORES Y LICENCIAS 67

• Linfocito B Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Linfocito_B?oldid=94550141 Colaboradores: Youssefsan, Joseaperez, Moriel, Fruto-seco, Dodo, Sms, Opinador, Tano4595, Porao, Ecemaml, Rembiapo pohyiete (bot), Magister Mathematicae, Orgullobot~eswiki, Robot-Quistnix, Alhen, Chobot, Yrbot, BOT-Superzerocool, YurikBot, GermanX, LoquBot, KnightRider, Colegio~eswiki, Aleator, Ugur BasakBot~eswiki, Thijs!bot, Botones, Isha, JAnDbot, Rjgalindo, TXiKiBoT, Hidoy kukyo, Humberto, Pólux, Bucephala, AlnoktaBOT, Vol-kovBot, Butoro, BotMultichill, The nemesis, BOTarate, Antón Francho, J3D3, Petruss, Alexbot, Rαge, RoyFokker, UA31, AVBOT, Die-gusjaimes, Luckas-bot, Amirobot, ZGD, ArthurBot, Xqbot, Jkbw, BOTrychium, Hprmedina, HUBOT, PatruBOT, Angelito7, Foundling,EmausBot, E.Andres777, Kgsbot, Emiduronte, WikitanvirBot, UPO649 1011 clmilneb, EdoBot, Mcfilgueira, Elvisor, Elboy99, Addbot,Balles2601, Norma Karín, Prolactino, AlvaroMolina, Elcostasabe y Anónimos: 59

• Linfocito T Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Linfocito_T?oldid=97558491 Colaboradores: Joseaperez, Cookie, Opinador, Tano4595,Galio, Ecemaml, Páncreas positrónico, RobotJcb, Rembiapo pohyiete (bot), Dem, Orgullobot~eswiki, RobotQuistnix, Chobot, Yrbot,BOT-Superzerocool, YurikBot, GermanX, Gaijin, Txo, Wormy, Tamorlan, CEM-bot, Jorgelrm, Silvia3, Escarbot, Botones, JAnDbot,BetBot~eswiki, Rjgalindo, TXiKiBoT, Hidoy kukyo, Xvazquez, Wikichasqui, VolkovBot, Noruego azul, Matdrodes, Posible2006, Butoro,SieBot, Loveless, Lamban, Byrialbot, PipepBot, PixelBot, J3D3, Petruss, Alexbot, Darkicebot, AVBOT, David0811, TyposBot, MastiBot,Adelpine, Diegusjaimes, Davidgutierrezalvarez, MelancholieBot, Linfocito B, Arjuno3, BreNda20, ArthurBot, SuperBraulio13, Xqbot,Rubinbot, BOTrychium, SantiBadia, Mateo3628, Yabama, RedBot, PatruBOT, ArturoJuárezFlores, Dinamik-bot, Humbefa, EmausBot,ZéroBot, Grillitus, Diamondland, Palissy, HrAd-ATO, JaviPrieto, Ginés90, MetroBot, Invadibot, DLeandroc, Elboy99, Addbot, Percy Pa-lomino, Prolactino, Jarould, Crystallizedcarbon, KrisiaEspinosa, CAPTAIN RAJU, Elena.priego, Ehc.bq, Aqueirop, Krassnine, Ishiwara yAnónimos: 80

• Linfocito T CD4+ Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Linfocito_T_CD4%2B?oldid=95036823 Colaboradores: Nina, Joseaperez, Tai-chi, GermanX, Ummowoa, CEM-bot, Gonn, Thijs!bot, Rjgalindo, Humberto, Xvazquez, VolkovBot, Matdrodes, AlleborgoBot, Muro Bot,BotMultichill, SieBot, PaintBot, Loveless, Bigsus-bot, PixelBot, J3D3, Leonpolanco, Alexbot, AVBOT, David0811, LucienBOT, AngelGN, Linfocito B, Arjuno3, Luckas-bot, Boto a Boto, FariBOT, Xqbot, BOTrychium, Suenacomootracancion, Botarel, Yabama, EmausBot,Grillitus, ChuispastonBot, Mcfilgueira, Invadibot, Legobot, Addbot y Anónimos: 18

• Linfocito T CD8+ Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Linfocito_T_CD8%2B?oldid=97884672 Colaboradores: Tano4595, GermanX,Tomatejc, Paintman, CEM-bot, Retama, Rjgalindo, Xvazquez, VolkovBot, Matdrodes, Synthebot, BOTarate, Uncronopio, David0811,Luckas-bot, Ptbotgourou, Xqbot, BOTrychium, HUBOT, GrouchoBot, EmausBot, Elvisor, Legobot y Anónimos: 11

• Linfocito T regulador Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Linfocito_T_regulador?oldid=95974349 Colaboradores: CEM-bot,Thijs!bot, Alvaro qc, Hidoy kukyo, Xvazquez, Wikichasqui, VolkovBot, The nemesis, Copydays, WikiDreamer Bot, Xqbot, BOTrychium,FrescoBot, Ricardogpn, Botarel, Hprmedina, PatruBOT, EmausBot, Grillitus, KLBot2, Invadibot, Jarould, BenjaBot, Ehc.bq, Inma.bq yAnónimos: 6

• Ganglio linfático Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Ganglio_linf%C3%A1tico?oldid=97850330 Colaboradores: Pabloes, LourdesCardenal, Renato Caniatti~eswiki, Cookie, Tano4595, LeonardoRob0t, Shaktale, Airunp, Taichi, Rembiapo pohyiete (bot), RobotQuistnix,Yrbot, YurikBot, GermanX, KnightRider, Txo, Eskimbot, Er Komandante, Chlewbot, Folkvanger, Aleator, CEM-bot, Rastrojo, Thijs!bot,Musicantor, Yeza, RoyFocker, Isha, JAnDbot, Rjgalindo, TXiKiBoT, Netito777, Xsm34, Fixertool, Amanuense, Behemot leviatan, Pólux,Xvazquez, Cipión, VolkovBot, Snakeyes, Technopat, Matdrodes, Synthebot, SieBot, PaintBot, Loveless, Carmin, OLM, Mel 23, El bot dela dieta, Belb, Idleloop, Leonpolanco, Gallowolf, Petruss, Alexbot, Atila rey, Camilo, AVBOT, LucienBOT, EjsBot, MastiBot, Adelpine,MarcoAurelio, Diegusjaimes, Luckas-bot, ArthurBot, SuperBraulio13, Ortisa, Xqbot, Botarel, D'ohBot, BokimBot, TobeBot, RedBot, Pa-truBOT, Angelito7, Ripchip Bot, Foundling, GrouchoBot, EmausBot, JackieBot, Señor Aluminio, Rubpe19, Oskar varela, ChuispastonBot,MindZiper, MerlIwBot, Peliculaspiratas, Sebrev, Invadibot, Cyberdelic, Jose aljandro, Elboy99, Addbot, Balles2601, Fepegar, Lectorina,MomijiRoBot y Anónimos: 108

• Vaso linfático Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Vaso_linf%C3%A1tico?oldid=92326824 Colaboradores: SpeedyGonzalez, Julie, Co-okie, Jsanchezes, Benjavalero, Airunp, Chobot, Vitamine, Wiki-Bot, Gothmog, Meltryth, Rastrojo, Ninovolador, Stifax, Mansoncc, JMora-tona, Netito777, Pólux, Delphidius, Technopat, Libertad y Saber, House, YHIM, HUB, Eduardosalg, Petruss, Osado, Diegusjaimes, Hercu-leBot, Arjuno3, Uwe Gille, Centroamericano, SuperBraulio13, Jkbw, Botarel, Angelito7, Grillitus, MadriCR, MindZiper, Ryu777~eswiki,MerlIwBot, Invadibot, Elvisor, Syum90, Addbot, Bruno Rene Vargas y Anónimos: 53

• Linfa Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Linfa?oldid=97177194 Colaboradores: Pilaf, Sanbec, Sms, Cookie, Unnio~eswiki, Aeveraal,Veltys, Alhen, Maleiva, Wiki-Bot, Tomatejc, Yavidaxiu, CEM-bot, Jorgelrm, RoyFocker, Kovan, Isha, JAnDbot, Alfonso”, Poc-oban,JMoratona, Beaire1, TXiKiBoT, Pólux, LauraFarina, VolkovBot, Technopat, Matdrodes, Muro Bot, Mjollnir1984, SieBot, CASF, Jaris-leif, Eduardosalg, Neodop, Leonpolanco, Pan con queso, Furti, Petruss, Atila rey, Raulshc, Liljozee, UA31, Misigon, AVBOT, Diegus-jaimes, Fenix312, Luckas-bot, Electrodan, Munay, SuperBraulio13, Ortisa, Jkbw, OI1A-Mikel Portu, Halfdrag, PatruBOT, Angelito7,Alph Bot, Humbefa, Foundling, ZéroBot, Rubpe19, ChuispastonBot, MadriCR, WikitanvirBot, Diamondland, Goose friend, MerlIwBot,Renly, AvocatoBot, Eliseo96, Acratta, Josemigueleditor, Baute2010, Addbot, AVIADOR-bot, RubenGlam88, Jarould, Ks-M9, Sersangroy Anónimos: 119

• Capilares linfáticos Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Capilares_linf%C3%A1ticos?oldid=90786560 Colaboradores: Jynus, Cookie,Maleiva, BlackBeast, Espilas, Ucevista, Boto a Boto, Gmiflo, Sonofori, MerlIwBot, KLBot2, Vale amayiita, Andriuja, Jarould, Beefburguery Anónimos: 9

• Timocito Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Timocito?oldid=75151104 Colaboradores: Yabama, Grillitus, Alex Filth y Anónimos: 3• Tejido linfoide asociado a las mucosas Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Tejido_linfoide_asociado_a_las_mucosas?oldid=

96785901 Colaboradores: Julie, Cinabrium, Airunp, Yrbot, BOT-Superzerocool, Aleator, CEM-bot, Rjgalindo, Ignaciojd3, Netito777,Xsm34, Behemot leviatan, Erfil, MILEPRI, Posible2006, Butoro, Marcelo, StarBOT, Neodop, AVBOT, Argentumm, DiegoFb, Arkthas,SuperBraulio13, Yethx, Tarawa1943, Foundling, Grillitus, XanaG, KLBot2, Chrishonduras, AleMaster23, Helmy oved, Tsunderebot, El-boy99, Lectorina, Krassnine y Anónimos: 28

• Vena subclavia Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Vena_subclavia?oldid=88637192 Colaboradores:Magister Mathematicae, Lecuona,Petruss, JetDriver, Cristobal carrasco, Ortisa, AldanaN, Angelito7, TjBot, Foundling, GrouchoBot, Courcelles, KLBot2, Justincheng12345-bot, Dr. Verde, Churrasco italiano, AVIADOR-bot y Anónimos: 6

• Líquido intersticial Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/L%C3%ADquido_intersticial?oldid=96246034 Colaboradores: Cookie, Aeve-raal, Taichi, RobotQuistnix, FlaBot, Vitamine, BludgerPan, F.A.A, Thijs!bot, Isha, Ishu 2, Zeroth, Cinevoro, Technopat, Matdrodes, SieBot,PaintBot, Loveless, Bigsus-bot, Correogsk, Greek, Copydays, DragonBot, Eduardosalg, Leonpolanco, Darkicebot, SilvonenBot, David0811,Ginosbot, Diegusjaimes, MelancholieBot, Luckas-bot, Amirobot, DSisyphBot, ArthurBot, Jkbw, DEGA8, Angelito7, TjBot, AVIADOR,

68 CAPÍTULO 22. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA

TuHan-Bot, KLBot2, HrAd-ATO, Acratta, Elvisor, DanielithoMoya, MaKiNeoH, Balles2601, Lola Voa, Jarould, Egis57, Lectorina, Lui-sOliverio y Anónimos: 41

• Linfoma Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Linfoma?oldid=94322776 Colaboradores: Joseaperez, Pabloes, Tony Rotondas, Dodo, Co-okie, Schummy, Renabot, MarhaultElsdragon, Rembiapo pohyiete (bot), Johnbojaen, Orgullobot~eswiki, RobotQuistnix, No-Bullet, Fla-Bot, Maleiva, BOTijo, YurikBot, GermanX, Ivanmartinez78, CEM-bot, Retama, Rosarinagazo, Jileon, Raimundo Pastor, Rjgalindo, Hidoykukyo, Idioma-bot, Pólux, Xvazquez, LauraFarina, AlnoktaBOT, VolkovBot, Stormnight, Irus, Matdrodes, Synthebot, Vatelys, Marce-lo1229~eswiki, SieBot, Camr, Loveless, Cobalttempest, Fcapoteh, PipepBot, Mutari, HUB, JuanIgnacioIglesias, DragonBot, Eduardosalg,Botellín, Gallowolf, Petruss, CAiVbAmO, Josealbarran, Gelpgim22, UA31, MastiBot, Jocriaba, SpBot, Diegusjaimes, Arjuno3, Luckas-bot, ArthurBot, Xqbot, Jkbw, Pjhgwiki, BOTirithel, Kizar, PatruBOT, Angelito7, Foundling, EmausBot, Kedume, Señor Aluminio, Chuis-pastonBot, Manubot, MerlIwBot, Mcfilgueira, KLBot2, Vagobot, Sebrev, Ileana n, Elvisor, Legobot, Lemonpieces, BallenaBlanca, Facu89,BOTito, AVIADOR-bot, Laberinto16, Jarould, AlvaroMolina, CChetti, Jorgegoco, Amniebla y Anónimos: 89

• Leucemia linfática crónica Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Leucemia_linf%C3%A1tica_cr%C3%B3nica?oldid=97307927 Cola-boradores: Joseaperez, Pabloes, Airunp, BOTijo, GermanX, The Photographer, CEM-bot, Rosarinagazo, Raimundo Pastor, Rjgalindo,Bedwyr, Xvazquez, Naldo 1065, LauraFarina, Dr Ramon Simon-Lopez, AlnoktaBOT, VolkovBot, Fiquei, Lucien leGrey, Muro Bot,J.M.Domingo, BotMultichill, Jmvgpartner, SieBot, Lux Aurumque, BOTarate, Botellín, Gallowolf, Albambot, AVBOT, Miik Ezdanitofff,LucienBOT, Louperibot, Diegusjaimes, MelancholieBot, Boto a Boto, Ptbotgourou, FariBOT, Jmarchn, Mcapdevila, SuperBraulio13, Xq-bot, FrescoBot, MAfotBOT, Enrique Cordero, Angelito7, Koszmonaut, Alrik, Grillitus, WikitanvirBot, MerlIwBot, KLBot2, Invadibot,Elvisor, Sinmayalu, Addbot, Rafantastico, Alma.mezam, BenjaBot, ConnieTH y Anónimos: 20

• Leucemia linfoide aguda Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Leucemia_linfoide_aguda?oldid=92653096 Colaboradores: Joseaperez,Robbot, GermanX, Banfield, CEM-bot, Rjgalindo, Fiquei, Posible2006, SieBot, BOTarate, Botellín, Gallowolf, Mikibc, Arjuno3, Luckas-bot, Boto a Boto, FariBOT, Rensovargas, SuperBraulio13, Rubinbot, SantiBadia, PatruBOT, Hgtu, Angelito7, EmausBot, ZéroBot, HRoest-Bot, Rezabot, KLBot2, MetroBot, Invadibot, Pepewicho, Elvisor, Nicolasgalindo, Hectormanuelzr, Jarould y Anónimos: 20

22.7.2 Imágenes• Archivo:Acute_leukemia-ALL.jpg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/0e/Acute_leukemia-ALL.jpg Licen-cia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: Transferido desde en.wikipedia a Commons. Artista original: The original uploader was VashiDonskde Wikipedia en inglés

• Archivo:Antigen_presentation-es.png Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/92/Antigen_presentation-es.pngLicencia: Public domain Colaboradores: The Immune System (pdf) Artista original: Template drawing from “The Immune System”, anymodifications, made by myself are released into the public domain.

• Archivo:Antigens_presentation.svg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/61/Antigens_presentation.svg Licen-cia: CC BY 2.5 Colaboradores: Trabajo propio Artista original:

• pl.wiki: Masur• Archivo:Appendix_vermiformis.jpg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/20/Appendix_vermiformis.jpg Li-cencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Hic et nunc

• Archivo:BCelle.gif Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/4f/BCelle.gif Licencia: Public domain Colaboradores:Transferido desde da.wikipedia a Commons por MGA73 usando CommonsHelper. Analytical Imaging Facility at the Albert EinsteinCollege of Medicine (i overenstemmelse med deres copyright), http://www.aecom.yu.edu/aif/gallery/sem/sem.htm / http://www.aecom.yu.edu/aif/gallery/sem/b-cell-buds-virus_c2005AECO.gif. Artista original: ?

• Archivo:Biliary_system_multilingual.svg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/14/Biliary_system_multilingual.svg Licencia: CC BY-SA 3.0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Jmarchn

• Archivo:Blausen_0624_Lymphocyte_B_cell.png Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/0b/Blausen_0624_Lymphocyte_B_cell.png Licencia: CC BY 3.0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: BruceBlaus. When using this image inexternal sources it can be cited as:

• Archivo:Blausen_0625_Lymphocyte_T_cell.png Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/63/Blausen_0625_Lymphocyte_T_cell.png Licencia: CC BY 3.0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: BruceBlaus. When using this image inexternal sources it can be cited as:

• Archivo:Blausen_0626_lymphoma.png Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/b/bc/Blausen_0626_lymphoma.pngLicencia: CC BY 3.0 Colaboradores: Donated via OTRS, see ticket for details Artista original: Blausen Medical Communications, Inc.

• Archivo:Blausen_0909_WhiteBloodCells.png Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/1f/Blausen_0909_WhiteBloodCells.png Licencia: CC BY 3.0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: BruceBlaus. When using this image in externalsources it can be cited as:

• Archivo:Capillaire_lymphatique.jpg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/ec/Capillaire_lymphatique.jpg Li-cencia: CC BY-SA 3.0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Lamiot

• Archivo:Chronic_lymphocytic_leukemia.jpg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/0d/Chronic_lymphocytic_leukemia.jpg Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: Own work. Originally from en.wikipedia; description page is/was here. Artista ori-ginal:Mary Ann Thompson (VashiDonsk at en.wikipedia)

• Archivo:Commons-emblem-question_book_orange.svg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/1f/Commons-emblem-question_book_orange.svg Licencia: CC BY-SA 3.0 Colaboradores: <a href='//commons.wikimedia.org/wiki/File:Commons-emblem-issue.svg' class='image'><img alt='Commons-emblem-issue.svg' src='https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/bc/Commons-emblem-issue.svg/25px-Commons-emblem-issue.svg.png' width='25' height='25' srcset='https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/bc/Commons-emblem-issue.svg/38px-Commons-emblem-issue.svg.png 1.5x,https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/bc/Commons-emblem-issue.svg/50px-Commons-emblem-issue.svg.png 2x'data-file-width='48' data-file-height='48' /></a> + <a href='//commons.wikimedia.org/wiki/File:Question_book.svg' class='image'><imgalt='Question book.svg' src='https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/97/Question_book.svg/25px-Question_

22.7. ORIGEN DEL TEXTO Y LAS IMÁGENES, COLABORADORES Y LICENCIAS 69

book.svg.png' width='25' height='20' srcset='https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/97/Question_book.svg/38px-Question_book.svg.png 1.5x, https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/97/Question_book.svg/50px-Question_book.svg.png 2x' data-file-width='252' data-file-height='199' /></a> Artista original: GNOME icon artists, Jorge 2701

• Archivo:Commons-emblem-question_book_yellow.svg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/dd/Commons-emblem-question_book_yellow.svg Licencia: CC BY-SA 3.0 Colaboradores: <a href='//commons.wikimedia.org/wiki/File:Commons-emblem-query.svg' class='image'><img alt='Commons-emblem-query.svg' src='https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/c5/Commons-emblem-query.svg/25px-Commons-emblem-query.svg.png' width='25' height='25' srcset='https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/c5/Commons-emblem-query.svg/38px-Commons-emblem-query.svg.png 1.5x,https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/c5/Commons-emblem-query.svg/50px-Commons-emblem-query.svg.png2x' data-file-width='48' data-file-height='48' /></a> + <a href='//commons.wikimedia.org/wiki/File:Question_book.svg'class='image'><img alt='Question book.svg' src='https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/97/Question_book.svg/25px-Question_book.svg.png' width='25' height='20' srcset='https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/97/Question_book.svg/38px-Question_book.svg.png 1.5x, https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/97/Question_book.svg/50px-Question_book.svg.png 2x' data-file-width='252' data-file-height='199' /></a> Artista original: GNOME icon artists, LinfocitoB

• Archivo:Commons-logo.svg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/4a/Commons-logo.svg Licencia: Public do-main Colaboradores: This version created by Pumbaa, using a proper partial circle and SVG geometry features. (Former versions usedto be slightly warped.) Artista original: SVG version was created by User:Grunt and cleaned up by 3247, based on the earlier PNG version,created by Reidab.

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70 CAPÍTULO 22. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA

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