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Sistemas compartimentalesSistemas compartimentales
Modelización de Sistemas Biológicos (por Computadora)
FIUNER
Organización
• Parte I
– Introducción: concepto de modelo
– Etapas de la modelización
– Modelos Compartimentales– Modelos Compartimentales
– Modelos Poblacionales
– Modelos por Analogías
Objetivos
• Repasar las bases de la modelización.
• Distinguir las características de la
Modelización Compartimental
• Aplicar las etapas implicadas en el proceso • Aplicar las etapas implicadas en el proceso
de modelización.
• Aprender a modelizar sistemas biológicos
de diferentes naturalezas.
• Analizar algunos ejemplos de
modelos biológicos.
Modelos compartimentales
• Repaso
• Conceptos y definiciones.
• Etapas de la modelización en modelos • Etapas de la modelización en modelos
compartimentales
• Del modelo conceptual al físico
• Del modelo físico al matemático
• Ejemplos
• ¿Las poblaciones como compartimentos?
Clasificación de modelos
De acuerdo a la estrategiade resolución del sistema
• Compartimentales
• Poblacionales
• Analogías• Analogías
• Autómatas – Determinísticos
– Probabilísticos
»Agentes
Cuándo usar una determinada
estrategia de modelización
Compartimental: – El sistema puede ser subdividido en un conjunto
acotado de subsistemas (variables endógenas)
– Sistemas estables– Sistemas estables
– Existe una ley de cierre o conservación
Repaso
Definición alternativa de Modelo
• Modelo: una descripción de un sistema
– Sistema: cualq. colección interrelacionada de objetos
• Objeto: unidad elemental sobre la que se pueden hacer • Objeto: unidad elemental sobre la que se pueden hacer
observaciones, pero cuya estructura interna no se conoce o
es ignorada (caja negra)
– Descripción: es una señal que puede ser decodificada
o interpretada por los humanos.
J.W. Haefner: “Modeling Biological Systems”, Springer, NY, 2005
Compartimental: Concepto
• Es posible subdividir conceptualmente el sistema en un número acotado de subsistemas (compartimentos)
• Es posible determinar un conjunto de propiedades cuantificables (señales) en
cada uno de los subsistemas
El concepto de sistema compartimental tiene aplicación en una gran variedad de campos
Definiciones Compartimento...
• 1948: Sheppard estudia problemas de cinética química y define compartimento como: “volumen fijo de material homogéneo”. homogéneo”.
• Posteriormente: “Cantidad de algún material que actúa cinéticamente, tanto si está mezclado como si forma parte de una reacción química ó en transporte de material entre dos regiones.”
Compartimentodefinición actual
Regióno volumen cuya distribución de distribución de
sustancia o energíaes uniforme
y que además actúa cinéticamente…
Definiciones Compartimento...
I. Cantidad de un material en un espacio
físico.
x1
II. Diferentes sustancias en un mismo espacio
físico.
x2
x3
Compartimento: características
• Diferentes compartimentos pueden ser
diferentes sustancias, energías, materiales, etc.
• El transporte de flujo de uno a otro significa • El transporte de flujo de uno a otro significa una transformación que no necesita estar acompañada de otro volumen, es decir, esta
transformación puede ocurrir en un mismo espacio físico.
• Existe una ley de conservación de alguna cantidad (masa, energía o cualquier otra entidad física).
Ejemplos
tejidosangre
lagunabosque
Farmacología EcologíaFarmacología Ecología
Otros:Cinética de Reacciones Químicas, Economía,Física Nuclear, etc
x1 x2
Observación
• El problema de cinética de poblaciones
parece estar en desacuerdo con nuestra
definición anterior, por eso es que se trata
por separado.por separado.
No es homogéneo
No hay conservación
Disparador: Difusión
• La difusión es un proceso por el
cual diversas partículas
materiales se esparcen de
forma homogénea en un
medio.medio.
• Existe balance de masa pero
hay aumento de entropía del
sistema conjunto, siendo un
proceso físico irreversible.
• Normalmente los procesos de
difusión están sujetos a la Ley
de Fick.
Difusión: Ley de Fick
• En honor del médico
alemán Adolf Eugen
Fick (1829-1901).
• Estudio la difusión y • Estudio la difusión y
osmosis de un gas a
través de una
membrana.
• En 1855 derivó sus
leyes de la difusión.
Difusión: Ley de Fick
• El paso aleatorio de las moléculas se lleva a cabo desde las regiones con mayor concentración hacia las de menor concentración. menor concentración.
• El flujo de sustancia irá en el sentido opuesto del gradiente de concentración (en las
soluciones el disolvente se mueve en el
sentido del gradiente).
Difusión: casos
• Libre.
• Por membrana:
–Biológica.–Biológica.
–Artificial.
Membranas biológicas: células y epitelios
• Una membrana permeable puede permitir el paso selectivo de partículas o gases.partículas o gases.
• La difusión es frecuente como forma de transporte entre las células.
Ley de Fick
• Ley de Fick (para flujos pequeños): q número efectivo de
partículas que atraviesan en la unidad de tiempo un área A
perpendicular a la dirección en la que tiene lugar la difusión
dcDA
dq −=
siendo D el coeficiente de difusión de la especie de
concentración c y dx es el espesor de la membrana.
dx
dcDA
dt
dq −=
Ley de Fick en compartimentos
• Si suponemos volúmenes constantes y distribución
homogénea (y el resto de las condiciones anteriores):
iijjjijii qkqk
v
q
v
q
dx
DA
dx
dcDA
dt
dq −=
−−=−= iijjjiji
qkqkvvdxdx
DAdt
−=
−−=−=
kq
iq j
kij
ji
Vi Vj
qiqj
Difusión: modelo matemático
x i xj
kij
φoi φoj
ioiijjjioii xkxk
dt
dx φφ −−+= ∑∑
kx i xj
ji
φ io φjo
Enfoque Intuitivo
kxi xj
kij
ji
φoi
φio
φoj
φjo
Modelo físicodiagramático
• La diferencia entre lo que sale y lo que entra al compartimento (por
unidad de tiempo) es la tasa de cambio
Balance de Masa
• Lo que hizo al análisis compartimental particularmente atractivo en
ciencias físicas o biológicas es su “intuitiva razonabilidad”.
φio φjo
Enfoque Analítico...
• El modelo matemático al que arriban
los modelos compartimentales son
normalmente representados
mediante sistemas de ecuaciones mediante sistemas de ecuaciones
diferenciales ordinarias de primer
orden.
==
==
==
0,021
0,2022122
0,1012111
)();,...,,,(
)();,...,,,(
)();,...,,,(
NNNNN
N
N
qtqqqqtfdt
dq
qtqqqqtfdt
dq
qtqqqqtfdt
dq
M
Enfoque Analítico...
• La construcción del modelo matemático se
lleva a cabo en base a las relaciones entre
las variables, que se obtienen a partir de las variables, que se obtienen a partir de
resultados experimentales, de
simplificaciones de estas relaciones o de
suposiciones.Parámetros
Etapas de la modelización
Sistema
real
Modelo Conceptual
(MC)
Datos del
sistema real
Datos del
sistema real
diseñodiseño
experimentalexperimental
Modelo Físico
(MF)
(MC)
Modelo Matemático
(MM)
Resolución o
Simulación
Datos de la
simulación
Datos de la
simulación
????
predicción,
nuevas hipótesis e
investigaciones
iintegraciónntegración
numéricanumérica
MC → MF: sistemas catenarios
• Los compartimentos están conectados en
serie y cada compartimento intercambia
exclusivamente con el precedente y con el
siguiente
kxi xj
kij
ji
φoi
φio
φoj
φjo
MC → MF: sistemas mamilares
• Un compartimento central (madre) está rodeado por compartimentos
compartimentos periféricos (hijos) que intercambian exclusivamente con el compartimento central
MC → MF: otras topologías
• Existe la posibilidad de diseñar topologías arbitrarias que se ajusten al problema ajusten al problema bajo estudio…
MF → MM: ley de conservación
• Los sistemas compartimentales son sistemas
en los cuales la ley básica que los gobierna
es la de la conservación de una cantidad: es la de la conservación de una cantidad:
masa, energía o cualquier otra entidad física.
MF → MM: ecuaciones
• Los modelos compartimentales son normalmente representados mediante sistemas de ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden.
==
==
0,2022122
0,1012111
)();,...,,,(
)();,...,,,(
N
N
qtqqqqtfdt
dq
qtqqqqtfdt
dq
• Por convención se asume que las constantes son no negativas
• Generan sistemas estables
== 0,021
0,202212
)();,...,,,( NNNNN
N
qtqqqqtfdt
dq
dtM
Resolución o Simulación
La resolución puede abordarse de distintas formas:
1. Utilizando autovalores y autovectores: Casos de entradas puntuales (i(t)=0, en t=0) o continuas constante (i(t)= i ).
2. Utilizando la transformada de Laplace:2. Utilizando la transformada de Laplace:Cuando las entradas i(t) son variables en el tiempo.
3. Utilizando métodos de simulación numérica:Cuando los procedimientos 1 y 2 son difíciles de utilizar o se prefiere la simulación numérica.
4. Aplicación de fórmulas que dan la solución directa:
Obtenidas por algunos de los métodos anteriores, a sistemas que
cumplen determinadas condiciones.
Resolución por autovalores y
autovectores
• El MM (lineal) con el que estamos tratando:
=++= 0,10111212111
1 )();(,..., NN qtqtbqkqkqkdt
dq
puede re-escribirse en forma matricial.
=++=
=++=
0,02211
0,202222221212
)();(,...,
)();(,...,
NNNNNNNNN
NN
qtqtbqkqkqkdt
dq
qtqtbqkqkqkdt
dqdt
M
• Como:
q'(t) = K q(t) + B(t)
Resolución por autovalores y
autovectores
• donde:
– K es la matriz (N x N) de los coeficientes de trasferencia { kij}, que los consideramos constantes.
– q(t)= { q1, q2, ...,qN} T es el vector columna que indica la variable en cada compartimento en función de t.
– B(t)= { b1(t), b2(t), ..., bN(t)} T es el vector columna que indica las incorporaciones desde el exterior y las salidas al exterior desde cada compartimento.
• La solución completa, o general, es la suma de
la solución del sistema homogéneo:
q'(t) = K q (t)
más la solución particular.
Resolución por autovalores y
autovectores
más la solución particular.
• Cuando los elementos de K son constantes, el
sistema admite soluciones de la forma:
q = v eα.t
siendo α los autovaloresde K y v los
autovectores asociados.
• Estos autovalores y autovectores de la
matriz K se obtienen a partir de la
solución de la siguiente ecuación:
Resolución por autovalores y
autovectores
|K - α I | v = 0
siendo I la matriz identidad.
• La solución del sistema anterior (diferente de la
trivial v = 0) para el caso en que los α sean
reales y diferentes conduce a la solución
general:
Resolución por autovalores y
autovectores
general:
• donde c1, ..., cn , son constantes arbitrarias que
se determinan a partir de las condiciones
iniciales.
tnn
t ncc 11 ev ...e v 1 αα rr ++=q
Ej.1: Sistema catenario elemental
2b1Q a21
1a02
> >
(Q ) ( )
( ) ( )tqatqadt
dq
tqatdt
dq
2021212
12111
−=
−=b
Ej.1: Sistema catenario elemental
• Supongamos que:
– b =0,
( )
( ) ( )tqatqadt
dq
tqadt
dq
2021212
121 11
−=
− + (Q )tb=
(Q )t(a) Los elementos no diagonales son no negativos.
– b1
=0,
– q1(0)=b
1,
– q2(0)=0.
• entonces: ( )
2102
121
2
11
)( )(
2102
21
aa
eebatq
ebtqtata
ta
+−−
−=
=−−
−
(Q )t no negativos.(b) Los elementos diagonales son negativos.(c) La suma de cualquier columna, sea la j-ésima, es el número no positivo -a0j.
Matríz Compartimental
Ej.1: Sistema catenario elemental
0.6
0.8
1
q1 (t)>>
2 4 6 8 10
0.2
0.4
0.6
q2 (t)
(para b1=1 y a21 > a02)
2b1(t) a21
1a02
knkn-1
n-1 n
Ej. I: Sistema catenario
elemental
1b1(t)
−= ∑
∏Π
=
≠=
−−
=
n
jn
jiiji
tk
j
n
jn
kk
ekbtq
j
1
,1
1
11
)()(
Ej.2: Difusión por Membrana
Consideraciones:
• El volumen de cada compartimento permanece constante.
• Cualquier sustancia que ingresa a un
compartimento se distribuye compartimento se distribuye instantáneamente (homogeneidad).
Lejos del punto de saturación
• La cantidad de materia que egresa por
unidad de tiempo es proporcional a la cantidad total en el compartimiento (conservación).
Ej.2: consideraciones
• La membrana porosa ofrece resistencia al
pasaje de fluido.
• No hay reacción entre los elementos de cada
compartimento.compartimento.
• El transporte es pasivo en la dirección del
gradiente de concentración.
Fenómenos de difusión por
membrana
Transporte de nutrientes Transporte de
oxígenoTransporte de fármacos Transporte de
desechos
Ej. 2: Difusión por membrana:
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
– Absorción y eliminación de N2 por parte de los
distintos tejidos del organismo a través de los
pulmones y la circulación.
Y(t) = A(1 - e-kt)
(Rosen, Cap. 5, pp. 255)
Y(t) = A(1 - e-kt)
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
• La medición experimental de la eliminación de N2, respirando O2 puro, puede expresarse según:
Y(t) = A(1 - e-kt) (1)
donde:
• Y(t) es la cantidad de N2 eliminado hasta el tiempo t,
• A es la cantidad total -?- de N2 contenida por el cuerpo en t=0,
• t=0 es el instante en que comienza la inspiración de O2 puro.
Y(t) = A(1 - e-kt)
Intercambio de gases inertes en
mamíferos• Las suposiciones implícitas en la
expresión de este modelo, se ponen en evidencia en la ecuación diferencial, de la cual es solución la expresión (1), N disuelto2
kdY/dt = -k.Y, Y(0) = 0
donde k es una constante de velocidad de eliminación del nitrógeno.
• Esto implica un sistema cerrado de dos compartimentos con transporte en un solo sentido.
Atmósfera
k
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
• Podría proponerse que la curva es la
superposición de dos procesos:
1. La eliminación del nitrógeno de los tejidos
acuosos donde el LEC es más abundante.acuosos donde el LEC es más abundante.
2. La eliminación del tejido adiposo y de otros
componentes del cuerpo.
• Esto implicaría la utilización de un
sistema cerrado tri-compartimental como
modelo.
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
• Esto abre dos posibles MF:
Z
(tejido adiposo)
X
(LEC)
Y
(medio ambiente)
Y
(medio ambiente)
k2 k1
Z
(tejido adiposo)
X
(LEC)
Y
(medio ambiente)
Y
(medio ambiente)
k3
k4
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
• Y sus correspondientes MM:MODELO EN SERIE MODELO EN PARALELO
dY/dt = k1 X dY/dt = k3 Z + k4 X
Z
(tejido adiposo)
X
(LEC)
Y
(medio ambiente)
Y
(medio ambiente)
k2 k1
Z
(tejido adiposo)
X
(LEC)
Y
(medio ambiente)
Y
(medio ambiente)
k3
k4
dX/dt = k2 Z - k1 X dX/dt = -k4 X
dZ/dt = -k2 Z dZ/dt = -k3 Z Condiciones InicialesX(0)=Xo Z(0)=ZoY(0)=0 Xo+Zo=A
Condiciones InicialesX(0)=Xo Z(0)=ZoY(0)=0 Xo+Zo=A
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
• Las soluciones Y(t), la variable en estudio, para cada
uno de los sistemas son ambas de la forma:
Y = A + B e-λ1t + C e-λ
2t (2)Y = A + B e 1 + C e 2 (2)
donde los λi es combinación lineal de las constantes
ki (constantes de velocidad de 1er orden entre los
compartimentos).
Intercambio de gases inertes en
mamíferos
Y = A + B e-λ1t + C e-λ
2t (2)
MODELO EN SERIE MODELO EN PARALELO
B=k2/(k1-k2) Z0-X0 B= -X0
Z
(tejido adiposo)
X
(LEC)
Y
(medio ambiente)
Y
(medio ambiente)
k2 k1
Z
(tejido adiposo)
X
(LEC)
Y
(medio ambiente)
Y
(medio ambiente)
k3
k4
B=k2/(k1-k2) Z0-X0 B= -X0
C=k1/(k2-k1) Z0 C= -Z0
Ej.3: Incorporación de plomo
Ambiente
IL µg/ diaAlimetos, aire, agua.
3
Huesos
x3 (t)
2
Tejidos superf
x2 (t)
1
Sangre
x1 (t)
a13
a31
a21
a12
a41Orina a42Pelos. Ropas.
4
Exterior
( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( ) ( )txaatxadt
dx
Itxatxatxaaadt
dxL
212421212
31321213121411
+−=
+++++−=
Ej.3: Incorporación de plomo
( ) ( ) ( )
( ) ( )txatxadt
dx
txaatxadt
3131313
21242121
−=
+−=Ambiente
3
Huesos
x3
(t)
2
Tejidos
x2
(t)
1
Sangre
x1
(t)
a13
a31
a21
a12
IL
µg/ diaAlimetos, aire, agua.
a41
Orina a42
Pelos. Ropas.
4
Exterior
Ej.3: Incorporación de plomo
2000
x1
(t)
x3
(t)
Ambiente
3Huesos
x3(t)
2Tejidos
x2(t)
1Sangre
x1(t)
a13
a31
a21
a12
IL µg/diaAlimetos, aire, agua.
a41Orina a42Pelos. Ropas.
4Exterior
100 200 300 400
500
1000
1500
x1
(t)
x2
(t)
Ej. 4: Regulación de la Glucosa en
Sangre
Ej. 4: Regulación de la glucosa en
sangre
Gs<Gn n
k3(Gs-Gn)
k2(Gs-Gn)
Gs<Gn
Gs>Gn
n
n
Regulación de Glucosa en Sangre
Otros ejemplos...
• Competencia de Gases
• Anestesia por inhalación
• Isótopos trazadores
• Transporte de O2 en Microcirculación
• …………………..
Bibliografía
• "Foundations of Mathematical Biology", Rosen, Vol II.
• "Introducción a la Bioingenieria", Marcombo-Boixareu Editores, 1988.
• “Physiological Control Systems”, Michael C. Khoo, IEEE Press, 2000.
• “Modeling Biological Systems”, J.W. Haefner, Springer, NY, 2005
• "Modelling with Diferencial Equations", Burghes-Borrie.
• "Computer Modelling of Complex Biological Systems", S. SitharamaIyengar, CRC Press.Iyengar, CRC Press.
• "Modelling and Control in Biomedical Systems", Cobelli-Mariani, 1988.
• "Matemáticas para Biólogos", Hadeler
• "Farmacocinética Clínica", John G. Wagner, Ed. Reverté, S.A., 1983.
• "Drugs and Pharmaceutical Sciences", Gibaldi
• "An introduction to Mathematical Modelling", Bender.
• "Elementos de Biomatematica", Engel, Sec Gral de la OEA., Programa Regional de Desarrollo Científico, 1979.