Sisteminė mastocitozė. Su ja siejamos cKIT bei kitų … mastocitoze_final.pdf · Sisteminė mastocitozė. Su ja siejamos cKIT bei kitų genų ... Jordan JH, Walchshofer S,

Sisteminė mastocitozė.

Su ja siejamos cKIT bei kitų genų

mutacijosPARENGĖ:

AGNĖ BERTAŠIŪTĖ

EGLĖ GINEIKIENĖ

VAIDAS DIRSĖ

SISTEMINĖ MASTOCITOZĖ

Mieloproliferacinis susirgimas (2008 PSO)

Morfologiškai ir imunofentotipiškai pakitusių mastocitų kloninė neoplastinėproliferacija akumuliacija organuose

Būdingi daugiažidininiai mastocitų telkiniai

KLASIFIKACIJA

1. Kutaninė mastocitozė (CM)

Urticaria pigmentosa

Makulopapulinė kutaninė mastocitozė

Solitarinė odos mastocitoma

2. Indolentinė SM

Rusenanti

Izoliuota KČ mastocitozė

3. SM su asocijuotu kloniniu hematologiniu ne mastocitų linijos susirgimu

4. Agresyvi SM

5. Mastocitų leukemija

6. Mastocitų sarkoma

7. Ekstrakutaninė mastocitoma

KLINIKA

Klinikinis pasireiškimas heterogeniškas:

Lokalus odos pažeidimas (kutaninė mastocitozė, CM)

Ypač būdinga vaikams

Pasireiškia per pirmuosius 2 gyvenimo metus

Būdinga spontaninė odos pažeidimų regresija

Ekstrakutaninis pažeidimas (sisteminė mastocitozė, SM)

Gali pasireikšti multiorganinė disfunkcija/nepakankamumas

Būdinga suagusiems

“Prediagnostinė” SM: nenormalių kloninių mastocitų infiltracija KČ (paprastai tenkina tik 1–2 mažuosius kriterijus)

KLINIKOS SPEKTRAS

SM SUBTIPŲ CHARAKTERISTIKOS

Indolentinė SM labiausiai būdingi simptomai, susiję su mastocitųdegranuliacija/mediatorių atsipalaidavimu ir/ar alergijomis ar anafilaksija (1)

Agresyvios SM variantams (ASM, MCL) būdinga organų disfunkcija, susijusi sumastocitų infiltracija (1,2)

SM (pagal WHO) kartais būna asocijuota su antrine klonine hematologine ne mastocitų kilmės liga – dažniausiai mieloidine neoplazija (3-6)

Ši antrinė neoplazija atsiranda kartu su SM ar išsivysto eigoje

Pastaba: piktybiniam mieloidinės eilės susirgimui (MDS ar „nonmast cell disease MPN“) taipogi gali būti būdingi neoplastiniai mastocitai (7)

1. Lim KH , Tefferi A, Lasho TL , et al . Systemic mastocytosis in 342 consecutiveadults survival studies and prognostic factors. Blood. 2009; 113(23):5727-5736.

2. Valent P, Sperr WR, Akin C. How I treat patients with advanced systemic mastocytosis. Blood. 2010;116(26):5812-5817.

3. Horny HP, Sotlar K, Sperr WR, et al. Systemic mastocytosis with associated clonal haematological non-mast cell lineage diseases: A histopathological challenge. J Clin

Pathol 2004;57:604–608.

4. Sotlar K, Fridrich C, Mall A, et al. Detection of c-kit point mutation Asp-816 –> Val in microdissected pooled single mast cells and leukemic cells in a patient with

systemic mastocytosis and concomitant chronic myelomonocytic leukemia. Leuk Res 2002;26:979–984.

5. Travis WD, Li CY, Yam LT, et al. Significance of systemic mast cell disease with associated hematologic disorders. Cancer 1988;62:965–972.

6. Pardanani A, Lim KH, Lasho TL, et al. Prognostically relevant breakdown of 123 patients with systemic mastocytosis associated with other myeloid malignancies. Blood

2009;114:3769–3772.

7. Dunphy CH. Evaluation of mast cells in myeloproliferative disorders and myelodysplastic syndromes. Arch Pathol Lab Med 2005;129:219–222.

KIT MUTACIJA

Dauguma suaugusių SM pacientų, nepriklausomai nuo SM subtipo, turi KIT(D816V) mutaciją

Turi reikšmės tiek patogenezei, tiek diagnostikai (1,2)

KIT (CD117) – III tipo receptorinė tirozinkinazė, ekspresuojama mastocitų,hematopoetinių progenitorinių ląstelių, germinacinių ląstelių, melanocitų ir intersticinių Cajal ląstelių virškinamajame trakte

Yra funkciškai svarbi normaliam mastocitų vystimuisi, hematopoezei, gametogenezei, melanogenezei ir lėtų skrandžio bangų reguliacijai (3)

Sąveika tarp KIT ir jo ligandų (kamieninių ląstelių faktorių) vaidina pagrindinį vaidmenį reguliuojant mastocitų proliferaciją, brendimą, adheziją, chemotaksį ir išgyvenamumą (4)

1. Lim KH, Tefferi A, Lasho TL, et al. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: Survival studies and prognostic factors. Blood 2009;113:5727–5736.

2. Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, Teodosio C, et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders:

A prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a ser ies of 113 patients. Blood 2006;108:2366–2372.

3. Miettinen M, Lasota J. KIT (CD117): A review on expression in nor mal and neoplastic tissues, and mutations and their clinicopathologic correlation. Appl

Immunohistochem Mol Mor phol 2005;13:205–220.

4. Valent P, Spanblochl E, Sperr WR, et al. Induction of differentiation of human mast cells from bone marrow and per ipheral blood mononuclear cells by

recombinant human stem cell factor/kit-ligand in long-ter m culture. Blood 1992;80:2237–2245.

KITOS MUTACIJOS

Kitos neseniai nusatytos mastocitozės pacientų onkogeninės mutacijos:

TET2 (TET onkogeno šeimos narys 2)

TET2 – spėjama, tumorą supresuojantis genas

Mutacijos dažnis SM atveju svyruoja nuo 20 iki 29% (1,3)

Nepanašu, kad TET2 mutacija nepriklausomai įtakotų išgyvenamumą SM atveju

N-RAS (2,3)

Šios mutacijos nėra specifinės mastocitozei

Jų patogenetinė reikšmė ir/ar įtaka prognozei kol kas neaiški

1. Tefferi A, Levine RL, Lim KH, et al. Frequent TET2 mutations in systemic mastocytosis: Clinical, KITD816V and FIP1L1-PDGFRA correlates. Leukemia

2009;23:900–904.

2. Wilson TM, Maric I, Simakova O, et al. Clonal analysis of NRAS activating mutations in KIT-D816V systemic mastocytosis. Haematologica 2011;96:459–

463.

3. Soucie E, Hanssens K, Mercher T, et al. In aggressive for ms of mastocytosis, TET2 loss cooperates with c-KITD816V to transfor m mast cells. Blood

2012;120:4846–4849.

DIAGNOSTIKA

Mastocitozės diagnostika ir klasifikacija paremta:

Morfologiniu neoplastinių MC identifikavimu,

Kitų nei KČ organų (kepenų ar blužnies) biopsija atliekama nedažnai – tik diagnostikos tikslais

ar siekiant įrodyti infiltraciją MC, t.y. organo disfunkcijos priežastį

Imunofenotipiniu neoplastinių MC identifikavimu,

Ir/arba genetiniais (molekuliniais) kriterijais

Naudojamasi 2008 WHO paruoštomis rekomendacijomis (1)

1. Horny HP, Metcalfe DD, Bennett JM, et al. Mastocytosis. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., editors. WHO Classification of Tumors of

Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: International Agency for Research and Cancer (IARC); 2008. pp 54–63.

SM DIAGNOSTINIAI KRITERIJAI (WHO 2008)

DIDIEJI KRITERIJAI

Multifokaliniai, tankūs MC infiltratai (≥15 mastocitų agregatuose) KČ ir/ar kt. ekstrakutaniniuose organuose

MAŽIEJI KRITERIJAI

KČ ar kt. ekstrakutaninių organų bioptatuose >25 proc. infiltratuose esančių mastocitųyra verpsto formos arba turi atipinę morfologiją, arba iš visų mastocitų, esančių KČ aspirato tepinėlyje, >25 proc. yra nesubrendę ar atipiniai

KIT 816 kodono aktyvuojančios taškinės mutacijos nustatymas iš KČ, kraujo ar kt. ekstrakutaninio organo

Mastocitai KČ, kraujyje ar kt. ekstrakutaniniuose organuose, ekspresuojantys CD2ir/arba CD25

Bendra serumo triptazė nuolat viršija >200 ng/ml (nebent yra asocijuotas kloninismieloidinis sutrikimas, kurio metu tokie pakitimai nėra svarūs)

SM diagnozė nustatoma, kai aptinkamas 1 didysis ir 1 mažasis kriterijus arba

bent 3 mažieji kriterijai

SM DIAGNOSTINIAI KRITERIJAI (WHO 2008) (2)

“B” RADINIAI:

KČ bioptate >30 proc. mastocitų (židininiai, tankūs agregatai) ir/ar serumo triptazės lygis >200 ng/ml

Displazijos ar mieloproliferacijos požymiai ne mastocitų eilės linijoje(-ose), bet nepakanka kriterijų galutinei hematopoetinės neoplazijos (AHNMD) diagnozei nustatyti (kraujo rodikliai normalūs ar nežymiai pakitę)

Hepatomegalija be kepenų funkcijos pablogėjimo, ir/ar palpuojama splenomegalija be hipersplenizmo, ir/ar limfadenopatija palpuojant ar vizualiniuose tyrimuose

“C” RADINIAI:

KČ disfunkcija – 1 ar daugiau citopenijų ir nėra kito akivaizdaus nemastocitų kilmės hematopoetinio piktybinio susirgimo

NEU <1 x 10e9/l

Hgb <100 g/l

PLT <100 x 10e9/l

Palpuojama hepatomegalija su kepenų funkcijos sutrikimu, ascitu ir/ar portine hipertenzija

Skeleto pažeidimas: dideli osteolitiniai židiniai ir/ar patologiniai lūžiai

Palpuojama splenomegalija su hipersplenizmu

Malabsorbcija su svorio netekimu dėl virškinamojo trakto infiltracijos mastocitais

KLASIFIKACIJA

Kutaninė mastocitozė (CM)

Urtacaria pigmentosa

Makulopapulinė kutaninė mastocitozė

Solitarinė odos mastocitoma

Indolentinė SM (ISM): atitinka SM kriterijus; NĖRA C radinių; nėra asocijuoto klononio hematologinio ne mastocitų linijos susirgimo įrodymų

Rusenanti: 2 ir daugiau B radinių; nėra C radinių

Izoliuota KČ mastocitozė: pažeisti KČ; nėra odos įtraukimo

SM su asocijuotu kloniniu hematologiniu ne mastocitų linijos susirgimu (AHNMD): atitinka SM kriterijus ir atskirai atitinka AHNMD kriterijus

Agresyvi SM (ASM): atitinka SM kriterijus; YRA C radinių; nėra mastocitų leukemijos įrodymų

Limfadenopatinė mastocitozė su eozinofilija

Mastocitų leukemija (MCL): atitinka SM kriterijus; KČ bioptate – difuzinė infiltracija, paprastai kompaktinė, iš atipinių nesubrendusių mastocitų; KČ aspirato tepinėlyje ≥20 proc. mastocitų; tipiškos MCL atveju periferiniame kraujyje ≥10 proc. mastocitų; retais atvejais – aleukeminė MCL

Mastocitų sarkoma (MCS): unifokalinis mastocitų tumoras; nėra SM įrodymų; destrukcinio pobūdžio augimas; high-grade citologija

Ekstrakutaninė mastocitoma: unifokalinis mastocitų tumoras; nėra SM įrodymų; nėra odos pažeidimų; nedestrukcinio pobūdžio augimas; low-grade citologija

KAULŲ ČIULPŲ HISTOLOGIJA

Praktikoje SM diagnostika prasideda nuo KČ ištyrimo

Suaugusiųjų SM atveju pažeidžiama beveik visada

KČ ištyrimas padeda nustatyti ir antrinį, jei toks yra, hematologinį susirgimą (1,2)

1. Horny HP, Sotlar K, Sperr WR, et al. Systemic mastocytosis with associated clonal haematological non-mast cell lineage diseases: A histopathological

challenge. J Clin Pathol 2004;57:604–608.

2. Travis WD, Li CY, Yam LT, et al. Significance of systemic mast cell disease with associated hematologic disorders. Cancer 1988;62:965–972.

KAULŲ ČIULPŲ HISTOLOGIJA.

MORFOLOGINIAIYPATUMAI

Patognominiai multifokaliniai tankūs MC agregatai, dažnai

besilokalizuojantys perivaskuliariai ir/ar paratrabekuliariai KČ (didysis

diagnostinis kriterijus), nėra lengvai atpažįstami dažant standartiniais dažikliais

(pvz., Giemsa), ypač, kai

MC pasireiškia ženkli hipogranuliacija ar nenormali branduolio morfologija,

KČ yra plačiai pažeisti antrinės hematologinės neoplazmos (pvz, ŪML),

Yra ženkli retikulino fibrozė


IMUNOHISTOCHEMIJA

Iš imunohistocheminių žymenų triptazė yra pati jautriausia

Beveik visi mastocitai, nepaisant jų subrendimo laipsnio, aktyvacijos statuso, ar

lokalizacijos audinio, ekspresuoja šį žymenį

Leidžia aptikti netgi mažus ir/ar nesubrendusių MC infiltratus (1-3)

1. Horny HP, Sillaber C, Menke D, et al. Diagnostic value of immunostaining for tryptase in patients with mastocytosis. Am J Surg Pathol 1998;22:1132–1140.

2. Hor ny HP, Valent P. Histopathological and immunohistochemical aspects of mastocytosis. Int Arch Allergy Immunol 2002;127:115–117.

3. Sotlar K, Hor ny HP, Simonitsch I, et al. CD25 indicates the neoplastic phenotype of mast cells: A novel immunohistochemical marker for the diagnosis of

systemic mastocytosis (SM) in routinely processed bone marrow biopsy specimens. Am J Surg Pathol 2004;28:1319–1325


CD ŽYMENYS

Nei triptazė, nei KIT/CD117 imunodažymas (immunostaining) negali atskirti normalių MC nuo neoplastinių (1)

Pakitę bazofilai, kurių aptinkama kai kuriais ūminės ar lėtinės bazofilinės leukemijos atvejais, taip pat lėtinės mieloleukemijos atvejais, arba blastai kai kuriais ŪML atvejais, gali ekspresuotitriptazę sunkina MC identifikavimą (2)

Imunohistocheminis aberantinės CD25 ekspresijos nustatymas kaulųčiulpų MC – patikimas SM diagnostikos įrankis (3)

Klinikinė CD30 ekspresijos reikšmė kol kas neaiški

Nustatyta, kad CD30 (Ki-1 antigenas) pirmiausia ekspresuojamas neoplastiniuose MC tųpacientų, kuriems diagnozuojama agresyvi SM ar mastocitinė leukemija (11 iš 13; 85%), palyginus su indolentine SM (12 iš 45; 27%) (4)

Pastarojoje grupėje CD30 ekspresija reikšmingai buvo susijusi su serumo triptazės kiekiu ≥50 ng/mL e-1

1. Jordan JH, Walchshofer S, Jurecka W, et al. Immunohistochemical proper ties of bone marrow mast cells in systemic mastocytosis: Evidence for expression

of CD2, CD117/Kit, and bcl-x(L). Hum Pathol 2001;32:545–552

2. Horny HP, Sotlar K, Sperr WR, et al. Systemic mastocytosis with associated clonal haematological non-mast cell lineage diseases: A histopathological challenge. J Clin

Pathol 2004;57:604–608.

3. Sotlar K, Hor ny HP, Simonitsch I, et al. CD25 indicates the neoplastic phenotype of mast cells: A novel immunohistochemical marker for the diagnosis of

systemic mastocytosis (SM) in routinely processed bone marrow biopsy specimens. Am J Surg Pathol 2004;28:1319–1325.

4. Sotlar K, Cer ny-Reiterer S, Petat-Dutter K, et al. Aberrant expression of CD30 in neoplastic mast cells in high-grade mastocytosis. Mod Pathol 2011;24:585–595.

MASTOCITŲ IMUNOFENOTIPAVIMAS

Neoplastiniai MC paprastai ekspresuoja CD25 ir/arba CD2

Nenormali bent vieno iš šių antigenų ekspresija – mažasis SM kriterijus (1)

CD2 ekspresija ant MC (nustatoma flow cytometry arba immunostaining

metodais) nėra pastovi SM atveju

Todėl CD25 ekspresija galėtų būti patikimesnis žymuo neoplastiniams MC

aptikti (2,3)

Minėtų tyrimo metodų (imunodažymo ir imunofenotipavimo) studijos

“sustiprina” morfologinius ir imunofenotipinius skirtumus tarp normalių (apvalūs

ir CD25-neigiami) ir aberantinių (verpsto formos ir CD25-teigiami) MC (3,4)



2. Escribano L, Garcia Montero AC, Nunez R, et al. Flow cytometric analysis of nor mal and neoplastic mast cells: Role in diagnosis and follow-up of mast cell disease.

Immunol Allergy Clin Nor th Am 2006;26:535–547.

3. Pardanani A, Kimlinger T, Reeder T, et al. Bone marrow mast cell immunophenotyping in adults with mast cell disease: A prospective study of 33 patients. Leuk Res

2004;28:777–783

4. Hor ny HP, Valent P. Histopathological and immunohistochemical aspects of mastocytosis. Int Arch Allergy Immunol 2002;127:115–117.

SERUMO TRIPTAZĖS KIEKIS

Mechanizmai, valdantys sekretuojantį MC fenotipą ir mediatorių atpalaidavimo savybes, nėra iki galo išaiškinti

Padidėjęs serumo triptazės lygis (>200 ng/mL) – mažasis SM diagnostinis kriterijus (WHO) (1)

Reikšmingai daugiau padidėja ASM ir SM-AHNMD grupėse palyginus su ISM (2)

Serumo triptazės lygiai taipogi būna padidėję nemažai daliai ŪML, LML bei MDS atvejų (3)

Šis tyrimas turi ribotą diagnostinę naudą esant antrai su SM asocijuotai mieloidinei neoplazmai

Koreliacija tarp MC mediatorių lygio ir MC mediatorių atpalaidavimo simptomų (MCMRS) ar sisteminioMC burden išlieka neaiški;

Vienoje indolentinės SM pacientų studijoje, MC mediatorių lygiai reikšmingai koreliavo su KČ MC burden, bet ne su mediatorių atpalaidavimo simptomais (4)




3. Sperr WR, El-Samahi A, Kundi M, et al. Elevated tr yptase levels selectively cluster in myeloid neoplasms: A novel diagnostic approach and screen marker in clinical

haematology. Eur J Clin Invest 2009;39:914–923.

4. Pardanani A, Lim KH, Lasho TL, et al. WHO subvar iants of indolent mastocytosis: Clinical details and prognostic evaluation in 159 consecutive adults.

Blood 2010;115:150–151.

MOLEKULINĖS STUDIJOS

Pagal WHO, KITD816V identifikavimas – mažasis kriterijus (1)

Nustatyta didelė koreliacija tarp KIT mutacijos aptikimo ir pažeistų ląstelių kiekio mėginyje

Mutacijos aptikimo jautrumą galima padidinti padauginant pažeistų MC kiekį

Klinikinėje praktikoje dažniausiai tiriama tik dėl KIT D816 mutacijos

KITD816V mutacija ne-MC linijose (paprastai mieloidinės, kartais ir limfoidinės

kilmės ląstelėse) dažniau nustatoma agresyvios SM ar MC leukemijos atveju,

gerokai rečiau indolentinės SM atveju (2)

KITD816V įvairiai pasireiškia ir ląstelėse, reprezentuojančiose antrinę hematologinę

neoplazmą SM atveju su asocijuotu kloniniu hematologiniu ne-MC linijos susirgimu

CMML > MPN, AML > lymphoid neoplasms (3)



2. Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, Teodosio C, et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders:

A prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a ser ies of 113 patients. Blood 2006;108:2366–2372.

3. Sotlar K, Colak S, Bache A, et al. Variable presence of KITD816V in clonal haematological non-mast cell lineage diseases associated with systemic mastocytosis (SM-

AHNMD). J Pathol 2010;220:586–595.

REKOMENDUOJAMAS PILNAS DIAGNOSTINIS

IŠTYRIMAS, ĮSKAITANT IR KČ BIOPSIJĄ

20-30% pacientų serumo triptazės lygiai būna mažesni nei 200 ng/mL

(jautrumas 80%, specifiškumas 98%) (1-3)

20% ISM pacientų nenustatoma MC telkinių kaulų čiulpuose

KITD816V nustatymo periferiniame kraujyje jautrumas yra

suboptimalus

Jautrumas nustatant morfologinį atipiškumą, aberantinę CD25 ir/ar

CD2 ekspresiją, arba KITD816V kaulų čiulpų mastocituose viršija 90%

Tuo įrodoma didėjanti šių specifinių mažųjų kriterijų reikšmė SM diagnostikoje (3,4)

1. Schwartz LB, Sakai K, Bradford TR, Ren S, Zweiman B, Worobec AS, Metcalfe DD. The alpha form of human tryptase is the predominant type present in

blood at baseline in normal subjects and is elevated in those with systemic mastocytosis. J Clin Invest. 1995;96(6): 2702-2710.

2. Schwartz LB. Clinical utility of tryptase levels in systemic mastocytosis and associated hematologic disorders. Leuk Res. 2001;25(7): 553-562.

3. Sanchez-Munoz L, Alvarez-Twose I, Garcia-Montero AC, et al. Evaluation of the WHO criteria for the classification of patients with mastocytosis. Mod

Pathol 2011;24:1157–1168.

4. 2. Morgado JM, Sanchez-Munoz L, Teodosio CG, et al. Immunophenotyping in systemic mastocytosis diagnosis: ’CD25 positive’ alone is more infor mative

than the ’CD25 and/or CD2’ WHO cr iter ion. Mod Pathol 2012;25:516–521.

PREDIAGNOSTINĖ ISM

Pacientams,

kuriems pasireiškia mastocitų degranuliacijos simptomų ir

kuriems nustatoma kloninių mastocitų (pvz., su mutuotu KIT genu ir/ar CD25 ekspresija),

bet kurie neatitinka SM kriterijų (pvz., atitinka tik 1 ar 2 mažuosius kriterijus ir neturi odos

įtraukimo),

gali būti nustatoma „prediagnostinė ISM” ar “monokloninių mastocitų aktyvacijos

sindromas“

Tokiems pacientams paprastai nustatomas normalus ar tik nežymiai padidėjęs serumo

triptazės kiekis (1)

1. Valent P, Akin C, Arock M, et al. Definitions, crit eria and global classification of mast cell disorders with special reference to mast cell activation syndromes:

A consensus proposal. Int Arch Allergy Immunol 2012;157:215–225.

“KABLIUKAI”

Retais SM atvejais gali būti nustatomas gerai diferencijuotas fenotipas (pvz., reliatyviai normali KČ MC morfologija; nėra aberantinės MC CD25/CD2 ekspresijos);

Šie atvejai susiję su ne-D816V KIT mutacijomis (pvz, germinacinės eilės F522C ar somatine I817V)

SM, asocijuota su KITF522C mutacija, yra jautri gydymui imatinibu

Kraujyje nustačius eozinofiliją reikalingas screening’as dėl FIP1L1-PDGFRA (FISH ar RT-PCR metodais) (1)

Standartinė citogenetinė analizė leidžia identifikuoti KČ mastocitozės, susijusios su PDGFRB persitvarkymu (pvz., chromosominė 5q31–32 translokacija), atvejus(2)

1. Pardanani A, Ketterling RP, Brockman SR, et al. CHIC2 deletion, a surrogate for FIP1L1-PDGFRA fusion, occurs in systemic mastocytosis associated with

eosinophilia and predicts response to imatinib mesylate therapy. Blood 2003;102:3093–3096.

2. Walz C, Metzgeroth G, Haferlach C, et al. Characterization of three new imatinib-responsive fusion genes in chronic myeloproliferative disorders generated

by disruption of the platelet-derived growth factor receptor beta gene. Haematologica 2007;92:163–169.

RIZIKOS STRATIFIKACIJA

Pirmas žingsnis vertinant paciento prognozę –subgrupės nustatymas

Klasifikacija (2008 WHO):

Indolentinė SM

Nėra ekstrakutaninio organo disfunkcijos požymių

Agresyvi SM

Yra ekstrakutaninio organo disfunkcijos požymių

SM, asocijuota su klonine ne MC linijos liga

(SM-AHNMD)

Mastocitinė leukemija (MCL)

„SYSTEMIC MASTOCYTOSIS IN 342 CONSECUTIVE ADULTS: SURVIVAL

STUDIES AND PROGNOSTIC FACTORS“.

INDOLENTINĖ SM

Sudarė didžiausią subgrupę (159; 46%) (1)

Šios subgrupės pacientai, palyginus su ASM ir SM-AHNMD:

buvo reikšmingai jaunesni ligos nustatymo metu (amžiaus mediana – 49 metai)

Turėjo didesnį urticaria pigmentosa tipo odos pažeidimų, su mastocitų mediatoriųatsipalaidavimu susijusių simptomų ir gastrointestinalinių simptomų dažnį (66–75%)

Jiems reikšmingai rečiau pasireiškė konstituciniai simptomai ar hepatosplenomegalija (<20%)

Indolentinės SM subvariantai (pagal WHO):

Rusenanti SM (SSM)

2 “B radinių” nustatymas

Izoliuota KČ mastocitozė (BMM) (2)


2. Horny HP, Metcalfe DD, Bennett JM, et al. Mastocytosis. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., editors. WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and

Lymphoid Tissues. Lyon: International Agency for Research and Cancer (IARC); 2008. pp 54–63.

INDOLENTINĖ SM (2)

Iš159 ISM pacientų:

22 (14%) nustatyta SSM,

SSM pacientai buvo reikšmingai vyresni (medianinis amžius – 64 metai)

SSM pacientams dažniau pasireiškė konstituciniai simptomai (45%), anemija (55%) bei padidėję MC

mediatorių lygiai

36 (23%) – BMM

Šiems pacientams dažniau pasireiškė MC mediatorių atpalaidavimo simptomai (86%), įskaitant ir

anafilaksiją (78%)

101 (63%) – netiko nei vienai kategorijai (ISM-other) (1)

Bendras medianinis išgyvenamumas buvo 198 mėn. (raudona kreivė)

SSM pacientams nustatytas reikšmingai blogesnis išgyvenamumas (mediana 120

mėn.) palyginus su BBM (nepasiekta) ar ISM-other grupėmis (mediana 301 mėn.)

1. Pardanani A, Lim KH, Lasho TL, et al. WHO subvariants of indolent mastocytosis: Clinical details and prognostic evaluation in 159 consecutive adults. Blood

2010;115:150–151.

INDOLENTINĖ SM (3)

Multivariacinė analizė:

Vyresnis amžius – pirminė determinantė susijusi su blogesniu išgyvenamumu

Nustatyti ženklūs išgyvenamumo skirtumai tarp rusenančios SM ir kitų dviejų grupių

Bendra transformacijos į ŪL ar agresyvią SM rizika buvo maža ( <1 ir 3%, atitinkamai)

Bet žymiai didesnė buvo rusenančios SM grupėje (18%)

Kitoje nesenoje studijoje indolentinės SM grupėje patvirtintas žemas ligos progresijos dažnis;

Po 147 mėn. trukusio medianinio stebėjimo (ribos – 61-329 mėn.), progresijos dažnis buvo 3%

Ligos progresijos prediktoriai: serumo b2-mikroglobulino lygis ir multilinijinis KITD816Vpasireiškimas (1)

1. Escribano L, Alvarez-Twose I, Sanchez-Munoz L, et al. Prognosis in adult indolent systemic mastocytosis: A long-term study of the Spanish Network on Mastocytosis in a

series of 145 patients. J Allergy Clin Immunol 2009;124:514–521.

SM SU ASOCIJUOTA KLONINE HEMATOLOGINE

NE MASTOCITŲ LINIJOS LIGA (SM-AHNMD)

II-oji pagal imties dydį subgrupė (138; 40%) (1,2):

123 (89%) nustatyta asocijuota mieloidinė neoplazma

55 (45%) nustatyta SM-MPN

36 (29%) SM- lėtinė mielomonocotinė leukemija (SM-CMML)

28 (23%) SM-MDS

42 iš visų šio SM-AHNMD subgrupės potipio pacientų (34%) nustatyta išreikšta eozinofilija (≥1.5 x 109/L)

31 (56%) iš jų buvo SM-MPN grupėje

12 (39%) nustatyta FIP1L1-PDGFRA fuziją

7 – limfoma,

5 – mieloma,

2 – lėtinė limfoleukemija

1 – pirminė amiloidozė


2. Pardanani A, Lim KH, Lasho TL, et al. Prognostically relevant breakdown of 123 patients with systemic mastocytosis associated with other myeloid malignancies. Blood

2009;114:3769–3772.

SM SU ASOCIJUOTA KLONINE HEMATOLOGINE

NE MASTOCITŲ LINIJOS LIGA (SM-AHNMD) (2)

Bendras medianinis išgyvenamumasbuvo 24 mėn. (geltona kreivė)

SM-MPN pacientams nustatytas reikšmingai ilgesnis medianinis išgyvenamumas – 31 mėn.

SM-CMML pacientams – 15 mėn.

SM-MDS – 13 mėn.

SM-AL – 11 mėn.

Leukeminė transformacija (13%) reikšmingai dažniau nustatyta SM-MDS pacientams (29%)

SM-MPN – 11%,

SM-CMML – 6%.

Klinikinės išeitys SM-MPN pacientams su/be eozinofilijos buvo panašios


AGRESYVI SM

III-oji pagal dažnumą subgrupė minėtuose serijiniuose tyrimuose (41 pac.; 12%) (1)

Šiems pacientams buvo būdinga:

Konstituciniai simptomai (60%),

Hepatosplenomegalija (50%),

Limfadenopatija (30%),

Sunki anemija (Hgb <100 g/L; 24%) ar

Trombocitopenija (<100x10e9/; 27%),

Leukocitozė (41%),

Ženkliai padidėjęs serumo triptazės lygis (>200 ng/mL; 40%)

Bendras medianinis išgyvenamumasbuvo 41 mėn. (žalia kreivė)

Leukeminė transformacija nustatyta 2 pacientams (5%)


MC LEUKEMIJA

Reliatyviai reta (n = 4; 1%) minėtuose

serijiniuose tyrimuose (1)

Bendras medianinis

išgyvenamumas – 2 mėn.

(violetinė kreivė)


KITI BLOGESNĮ IŠGYVENAMUMĄ SĄLYGOJANTYS

VEIKSNIAI

Multivariacinė analizė parodė reikšmingą ir nepriklausomą ryšį tarp blogesnio išgyvenamumo ir (1):

Vyresnio amžiaus (P < 0.0001),

Svorio netekimo anamnezės (P = 0.01),

Anemijos (P = 0.007),

Trombocitopenijos (P = 0.0008),

Hipoalbuminemijos (P = 0.0008),

Blastų pertekliaus(>5%; P = 0.004)

Nesenoje studijoje nustatytas padidėjusio plazmos IL-2Ra/CD25 lygio ryšį su blogesniu bendru išgyvenamumu pažengusiems ir indolentinės SM pacientams, nepriklausomai nuo įprastų rizikos faktorių (2)


2. Pardanani A, Finke C, Abdelrahman RA, et al. Increased circulating IL-2Ralpha (CD25) predicts poor outcome in both indolent and aggressive forms of mastocytosis: A

comprehensive cytokine-phenotype study. Leukemia 2013 January 15. doi: 10.1038/leu.2013.11 [Epub ahead of print].

MULTILINIJINIS ĮTRAUKIMAS

KITD816V – suaugusiųjų SM skiriamasis požymis

Nustatyta, kad mutacija KČ atsiranda ne tik MC, bet ir kitose hematopoetinėse ląstelėse (1)

Ypač būdinga SM-AHNMD, agresyvios SM ar MCL atvejais

Rečiau – indolentinės SM atvejais

Imunofenotipavimas parodė, kad nesubrendusių KČ MC fenotipas (CD25+/FceRIbl/FSC bl/SSC bl/CD45 bl), nesant normalių MC KČ, koreliavo su multilinijiniuhematopoetinių ląstelių įtraukimu KITD816V atžvilgiu (nepriklausomai nuo PSO SM subtipo) (2)

Ir priešingai, indolentinių SM pacientų KČ MC pasižymėjo aktyvuotu MC fenotipu (pvz., padidėjusi MC aktyvacijos žymenų CD63, CD69 ir CD203c ekspresija pacientams su BMM (KČ mastocitoze))(3)

1. Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, Teodosio C, et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: A

prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients. Blood 2006;108:2366–2372.

2. Teodosio C, Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, et al. An immature immunophenotype of bone marrow mast cells predicts for multilineage D816V KIT mutation in

systemic mastocytosis. Leukemia 2012;26:951–958.

3. Teodosio C, Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, et al. Mast cells from different molecular and prognostic subtypes of systemic mastocytosis display distinct

immunophenotypes. J Allergy Clin Immunol 2010;125:719–726, 726 e711–726 e714.

GYDYMAS

Dabartinė terapija – paliatyvi , nukreipta į MC degranuliacijos

simptomus (pvz., niežulys, dilgėlinė, angioedema, pykinimas, vėmimas, pilvo

skausmas, viduriavimas, epizodinės anafilaktoidinės atakos), simptominė odos liga

(pvz., pigmentinė urticaria) ir/ar organo disfunkcija dėl audinių infiltracijos MC

(pvz., hipersplenizmas ar patologinis lūžimas)

Gydymas vaistais SM pacientų išgyvenamumo reikšmingai neįtakoja

Patirtis su aloKKLT per maža

GYDYMAS

Gydymo galimybės:

Stebėjimas/ provokacinių veiksnių vengimas

Sisteminių, mastocitų mediatorių atpalaidavimo sąlygotų simptomų (pvz., niežulio,

viduriavimo) valdymas

Citoredukcinė terapija – MC “debulking” agresyvios, pažengusios ar gydymui refrakterios ligos

atveju

Alergijos ir anafilaksijos įvertinimas ir gydymas

Alergijos ir anafilaksijos į vabzdžių nuodus valdymas

Kaulų ligos įvertinimas ir gydmas

GYDYMAS:

PROVOKACINIŲVEIKSNIŲVENGIMAS

Karštis ir drėgmė

Emocinis ir fizinis stresas

Alkoholis

Vaistai (aspirinas, opioidiniai analgetikai, radiokontrastiniai preparatai)

GYDYMAS:

SIMPTOMŲVALDYMAS

Mastocitų mediatorių blokavimas

H1- ir H2-histamino receptorių antagonistai – esant niežuliui ar paraudimui, pilvo skausmui, rėmeniui, mėšlungiui, viduriavimui

Protonų siurblio inhibitoriai, jei pacientas turi peptinę opą arba kai neveiksmingas gydymas H2-antagonistais

Kromolino natris – mastocitų stabilizatorius, palengvinantis virškinamojo trakto simptomus (1)

Leukotrienų antagonistai - kaip papildoma terapija, kai atsakas į pirmos eilės antimediatorinius vaistus tik suboptimalus (2)

Paraudimas gali būti nekontroliuojamas antihistamininiais preparatais

Čia gali būti naudingas aspirinas

Geba inhibuoti mastocitų prostaglandino-D2 sintezę (2)

Optimali dozė nežinoma

Palaikomoji 81-500 mg x 2/d. dozė normalizuoja 11b-prostaglandino-F2a ekskreciją (3)

1. Horan RF, Sheffer AL, Austen KF. Cromolyn sodium in the management of systemic mastocytosis. J Allergy Clin Immunol. 1990;85(5): 852-855

2. Tolar J, Tope WD, Neglia JP. Leukotrienereceptor inhibition for the treatment of systemic mastocytosis. N Engl J Med. 2004;350(7): 735-736.

3. Butterfield JH, Weiler CR. Prevention of mast cell activation disorder-associated clinical sequelae of excessive prostaglandin D(2) production. Int Arch Allergy Immunol.

2008;147(4):338-343.

4. Butterfield JH. Survey of aspirin administration in systemic mastocytosis. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2009;88(3-4):122-124

GYDYMAS: SIMPTOMŲVALDYMAS –

CITOREDUKCINĖTERAPIJA

Refrakteriems pacientams – vieta citoredukcinei terapijai

GYDYMAS: SIMPTOMŲVALDYMAS

(INTERFERONAS (IFN)-A)

Dažnai svarstomas kaip I-os eilės citoredukcinio gydymo galimybė simptominėms SM

Pirmieji pranešimai apie SM gydymą IFN-a – 1992 m.

Keletas klinikinių atvejų ar mažų serijinių tyrimų parodė, jog IFN-a (dažniausiai - IFN- a2b) gali:

Sumažinti MC degranuliacijos sąlygojamus simptomus

palengvina dermatologinius, hematologinius, gastrointestinalinius ir sisteminius simptomus

Sumažinti KČ infiltraciją MC

Sumažinti su mastocitoze susijusius ascitą/ hepatosplenomegaliją, citopenijas, odos pažeidimus, osteoporozę

Gydymas IFN- a nėra vienodai efektyvus (1)

Didžiųjų atsakų (pvz., vieno ar daugiau „C“ radinių išsprendimas) dažnis yra 20–30%

IFN- a veikia visas SM subkategorijas

1. Hennessy B, Giles F, Cor tes J, et al. Management of patients with systemic mastocytosis: Review of MD Anderson Cancer Center experience. Am J

Hematol 2004;77:209–214.

GYDYMAS: SIMPTOMŲVALDYMAS (IFN-A)

Optimali dozė ir gydymo trukmė SM atveju išlieka neaiški

Kartu skiriant kortikosteroidus (prednizoloną) galima pagerinti efektyvumą (iki 40% didžiųjų atsakų) ir toleravimą (1,2)

Laikas iki geriausio atsako gali siekti metus ar daugiau (1)

Pranešama ir apie vėlyvus atsakus į gydymą (3)

Dozavimas: dažniausiai pradedama nuo 1–3 mln. vienetų s/c. 3 k./sav., jei toleruoja – palaipsniui eskaluojama iki 3-5 mln. vienetų 3-5 k./sav.

Prednizolonas (30–60 mg 21 d.) dažniausiai pridedamas gydymop pražioje, siekiant pagerinti toleravimą ir atsaką;

Dozė mažinama palaipsniui per 2-3 mėn. periodą

Toksiškumas (iki 50%): į gripą panašūs simptomai, kaulų skausmas, karščiavimas, citopenijos, depresija, hipotiroidizmas

Gydymas IFN- a tęsiamas tol, kol stebimas atsakas ir pacientas gydymą toleruoja

Ženkli dalis pacientų po IFN-a nutraukimo relapsuoja per gana trumpą periodą

1. Hauswir th AW, Simonitsch-Klupp I, Uffmann M, et al. Response to therapy with interferon alpha-2b and prednisolone in aggressive systemic mastocytosis:

Repor t of five cases and review of the literature. Leuk Res 2004;28:249–257.

2. Delapor te E, Pierard E, Wolthers BG, et al. Interferon-alpha in combination with cor ticosteroids improves systemic mast cell disease. Br J Der matol 1995;132:479–

482.

3. Lipper t U, Henz BM. Long-ter m effect of interferon alpha treatment in mastocytosis [comment]. Br J Der matol 1996;134:1164–1165.

KLADRIBINAS

(2-CHLORODEOXYADENOSINE ARBA 2-CDA)

Parodė in vitro ir in vivo aktyvumą prieš neoplastinius mastocitus (terapiniu aktyvumu

pasižymi visiems SM subtipams) (1-6)

Skiriamas kaip pirmos eilės gydymas tais atvejais, kai indikuotinas greitas

mastocitų debulking efektas arba simptominiams pacientams,

refrakteriems ar netoleruojantiems gydymo IFN-a

Dozavimas: 5 mg/m2/d. arba 0,13-0,15 mg/kg/d. – 2 val. trukmės infuzija 5 d. iš eilės

kas 4-8 sav., paprastai iki 6 kursų (priklausomai nuo efektyvumo ir toleravimo)

Potencialus toksiškumas: mielosupresija ir limfopenija su padidėjusia oportunistiniųinfekcijų rizika

Rekomenduojama Pneumocystis jirovecii profilaktika dar bent 3 mėn. po gydymo

pabaigos

1. Bohm A, Sonneck K, Gleixner KV, et al. In vitro and in vivo growth-inhibitory effects of cladrib ine on neoplastic mast cells exhibiting the imatinib-resistant

KIT mutation D816V. Exp Hematol 2010;38:744–755.

2. Gleixner KV, Mayerhofer M, Aichberger KJ, et al. PKC412 inhibits in vitro growth of neoplastic human mast cells expressing the D816V-mutated varia nt

of KIT: Comparison with AMN107, imatinib, and cladri bine (2CdA) and evaluation of cooperative drug effects. Blood 2006;107:752–759.

3. Penack O, Sotlar K, Noack F, et al. Cladrib ine therapy in a patient with an aleukemic subvar iant of mast cell leukemia. Ann Hematol 2005;84:692–693.

4. Tefferi A, Li CY, Butterfield JH, et al. Treatment of systemic mast-cell disease with cladrib ine. N Engl J Med 2001;344:307–309.

5. Kluin-Nelemans HC, Oldhoff JM, Van Door maal JJ, et al. Cladribine therapy for systemic mastocytosis. Blood 2003;102:4270–4276.

6. Pardanani A, Hoffbrand AV, Butterfield JH, et al. Treatment of systemic mast cell disease with 2-chlorodeoxyadenosine. Leuk Res 2004;28:127–131.

GYDYMAS:

SIMPTOMŲVALDYMAS (IMATINIBAS)

Pirminiai taikiniai: BCR-ABL, KIT ir platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)

In vitro nustatytas efektyvumas prieš wild-type KIT ir tam tikras

transmembranines (F522C) ir juxtamembranines (V560G)

KIT mutacijas, bet ne prieš įprastas kinazės (D816V) domeno

mutacijas (1-4) preparato vaidmuo, gydant neatrinktus pacientus,

ribotas

Ne visos juxta-membraninės mutacijos yra jautrios imatinibui (pvz., V559I) [106]

IM – vienintelis SM gydymo metodas, patvirtintas the Food and Drug

Administration (FDA)

Specifinė indikacija: suaugusiųASM pacientų be KITD816V mutacijos ar su nežinomu

KIT mutaciniu statusu gydymas

1. Akin C, Fumo G, Yavuz AS, et al. A novel for m of mastocytosis associated with a transmembrane c-kit mutation and response to imatinib. Blood

2004;103:3222–3225.

2. Zer mati Y, De Sepulveda P, Feger F, et al. Effect of tyrosine kinase inhibitor STI571 on the kinase activity of wild-type and var ious mutated c-kit receptors found in

mast cell neoplasms. Oncogene 2003;22:660–664.

3. Akin C, Brockow K, D’Ambrosio C, et al. Effects of tyrosine kinase inhibitor STI571 on human mast cells bearing wild-type or mutated c-kit. Exp Hematol 2003;31:686–

692.

4. Ma Y, Zeng S, Metcalfe DD, et al. The c-KIT mutation causing human mastocytosis is resistant to STI571 and other KIT kinase inhibitors; kinases with

enzymatic site mutations show different inhibitor sensitivity profiles than wildtype kinases and those with regulator y-type mutations. Blood 2002;99:1741–

1744.

GYDYMAS: SIMPTOMŲVALDYMAS

(HYDROXYUREA (HU))

Pasižymi mielosupresiniu aktyvumu

Dėl šios savybės nuo HU susilaikoma

Neturi anti-MC efekto

GYDYMAS.

TIRIAMI PREPARATAI: DASATINIBAS

Nustatytas in vitro efektyvumas prieš įvairias KIT mutacijas, įskaitant ir

D816V (1,2)

Tačiau panašu, kad tokiu atveju aktyvumas yra tik vidutinis

Gali sinergistiškai veikti su PKC412 ir chemoterapija (3-5)

1. Schittenhelm MM, Shiraga S, Schroeder A, et al. Dasatinib (BMS-354825), a dual SRC/ABL kinase inhibitor, inhibits the kinase activity of wild-type,

juxtamembrane, and activation loop mutant KIT isofor ms associated with human malignancies. Cancer Res 2006;66:473–481.

2. 2. Shah NP, Lee FY, Luo R, et al. Dasatinib (BMS-354825) inhibits KITD816V, an imatinib-resistant activating mutation that tr iggers neoplastic growth in

most patients with systemic mastocytosis. Blood 2006;108:286–291.

3. Gleixner KV, Mayerhofer M, Sonneck K, et al. Synergistic growth-inhibitory effects of two tyrosine kinase inhibitors, dasatinib and PKC412, on neoplastic

mast cells expressing the D816V-mutated oncogenic variant of KIT. Haematologica 2007;92:1451–1459.

4. Aichberger KJ, Sperr WR, Gleixner KV, et al. Treatment responses to cladribine and dasatinib in rapidly progressing aggressive mastocytosis. Eur J Clin

Invest 2008;38:869–873.

5. Ustun C, Cor less CL, Savage N, et al. Chemotherapy and dasatinib induce long-ter m hematologic and molecular remission in systemic mastocytosis

with acute myeloid leukemia with KIT D816V. Leuk Res 2009;33:735–741.

GYDYMAS.

TIRIAMI PREPARATAI: MIDOSTAURINAS (PKC412)

Turi aktyvumą SM atvejais ir gali sąlygoti pažeidimo mastocitais redukciją

kai kuriems pacientams

Turi in vitro aktyvumą prieš kinazės domeno KIT mutacijas (D816Y ir D816V)

Lieka neaišku, kuriems SM pacientams efektyviausias

1. Gleixner KV, Mayerhofer M, Aichberger KJ, et al. PKC412 inhibits in vitro growth of neoplastic human mast cells expressing the D816V-mutated varia nt

of KIT: Comparison with AMN107, imatinib, and cladri bine (2CdA) and evaluation of cooperative drug effects. Blood 2006;107:752–759

2. Growney JD, Clark JJ, Adelsperger J, et al. Activation mutations of human cKIT resistant to imatinib mesylate are sensitive to the tyrosine kinase inhibitor

PKC412. Blood 2005;106:721–724

GYDYMAS.

TIRIAMI PREPARATAI: MASATINIBAS

Masatinibas pasižymi in vitro inhibitoriniu aktyvumu prieš wild type KIT ir

juxtamembranines aktyvuojančias KIT mutacijas,

Mastocitozės pacientams palengvina tokius simptomus kaip paraudimas, niežulys

Aktyvumas prieš KITD816V mažas panašu, kad netinkamas SM

pacientų gydymui (1,2)

1. Moura DS, Sultan S, Georgin-Lavialle S, et al. Depression in patients with mastocytosis: prevalence, features and effects of masitinib therapy. PLoS ONE.

2011;6(10):e26375.

2. Paul C, Sans B, Suarez F, et al. Masitinib for the treatment of systemic and cutaneous mastocytosis with handicap: a phase 2a study. Am J Hematol. 2010;85(12):921-925.

GYDYMAS: ALERGIJA IR ANAFILAKSIJA

Vienoje studijoje, 24% mastocitozės pacientų pasireiškė alergija;

Daugiau vyr. lyties pacientų

Šiems pacientams nustatytas didesnis bendro IgE lygiai nei tiems, pacientams, kuriems alergija nepasireiškė (1)

Alergijų gydymas – pagal bendras gaires

Anafilaksijos dažnis suaugusiems mastocitozės pacientams svyruoja nuo 20% iki 49% (1-3)

Anafilaksija ženkliai dažnesnė ISM pacientams, ypač, kai nėra odos įtraukimo

Anafilaksijos reakcija sunki būna pusei pacientų, trečdalis pacientų gali prarasti sąmonę;

Pranešta klinikinių atvejų apie fatalinę anafilaksiją

Anafilaksija gali išsivystyti per įvairius imuninius (IgE medijuotus) ir neimuninius mechanizmus

Pagrindiniai trigeriai: vabzdžių įgėlimai, maistas, vaistai; 17-37% pacientų priežastis nenustatoma

1. González de Olano D, de la Hoz Caballer B, Nún˜ez López R, et al. Prevalence of allergy and anaphylactic symptoms in 210 adult and pediatric patients

with mastocytosis in Spain: a study of the Spanish network on mastocytosis (REMA). Clin Exp Allergy. 2007;37(10):1547-1555.

2. Brockow K, Jofer C, Behrendt H, Ring J. Anaphylaxis in patients with mastocytosis: a study on history, clinical features and risk factors in 120 patients.

Allergy. 2008;63(2):226-232.

3. Florian S, Krauth MT, Simonitsch-Klupp I, et al. Indolent systemic mastocytosis with elevated serum tryptase, absence of skin lesions, and recurrent severe

anaphylactoid episodes. Int Arch Allergy Immunol. 2005;136(3):273-280.

GYDYMAS: ALERGIJA IR ANAFILAKSIJA (2)

Pacientai su rekurentine, nepaaiškinama anafilaksija be odos įtraukimo

ir su normaliu ar tik nežymiai padidintu triptazės kiekiu, KČ gali turėti

kloninių mastocitų (be patognominių telkinių)

Būdinga net iki 40% pacientų (1)

Omalizumabas (žmogui pritaikytas murino anti-IgE monokloninis antikūnas)

SM atveju gali būti efektyvus gydant rekurentinę, gydymui refrakterią

anafilaksiją (2-4)

1. Akin C, Scott LM, Kocabas CN, Kushnir-Sukhov N, Brittain E, Noel P, Metcalfe DD. Demonstration of an aberrant mast-cell population with clonal markers in

a subset of patients with “idiopathic” anaphylaxis. Blood. 2007;110(7):2331-2333.

2. Carter MC, Robyn JA, Bressler PB, Walker JC, Shapiro GG, Metcalfe DD. Omalizumab for the treatment of unprovoked anaphylaxis in patients with

systemic mastocytosis. J Allergy Clin Immunol. 2007;119(6):1550-1551.

3. Kontou-Fili K. High omalizumab dose controls recurrent reactions to venom immunotherapy in indolent systemic mastocytosis. Allergy. 2008; 63(3):376-378.

4. Douglass JA, Carroll K, Voskamp A, Bourke P, Wei A, O’Hehir RE. Omalizumab is effective in treating systemic mastocytosis in a nonatopic patient. Allergy.

2010;65(7):926-927.

GYDYMAS: ALERGIJA IR ANAFILAKSIJA (3)

Pacientams su nepaaiškinama anafilaksija, rekomenduojamas KČ ištyrimas

Visiems mastocitozės pacientams rekomenduojama

Išrašyti self-injectable epinefrino švirkštus (Epi-Pen)

Apmokyti, kaip jais naudotis, nepaisant anafilaksinės anamnezės

Pacientams su anafilaksine anamneze rekomenduojama visada su savimi turėti:

„Medicininės būklės identifikavimo kortelę“

Skubios pagalbos rinkinį (su bent 2 epinefrino dozėmis, greito veikimo H1 antihistamininiu preparatu (pvz., difenhidraminu) bei kortikosteroidu (prednizolonu)

PERIOPERACINIS PASIRUOŠIMAS

Mastocitozės pacientams, kuriems taikomas chirurginis gydymas su neadekvačia premedikacija, gali pasireikšti sunkus, potencialiai fatalus kardiovaskulinis šokas

Mastocitų degranuliacija gali įvykti:

Iš karto po provokacinio faktoriaus pasireiškimo arba

Kelios valandos po operacijos

Dėl vėlyvo mastocitų mediatorių atsipalaidavimo (1,2)

Galimi ir neimuninės kilmės trigeriai:

Spaudimas

Temperatūriniai svyravimai

Trauma

Psichologinis stresas

Vaistai

1. Konrad FM, Schroeder TH. Anaesthesia in patients with mastocytosis. Acta Anaesthesiol Scand. 2009;53(2):270-271.

2. Butterfield JH, Kao PC, Klee GC, Yocum MW. Aspirin idiosyncrasy in systemic mast cell disease: a new look at mediator release during aspirin

desensitization. Mayo Clin Proc. 1995; 70(5):481-487

GYDYMAS: ALERGIJA IR ANAFILAKSIJA ĮVABZDŽIŲNUODUS

Vabzdžių nuodų sukelta alergija/anafilaksija (HVA) yra IgE-medijuotas fenomenas

Pasireiškimas gali svyruoti nuo didelių lokalių reakcijų iki anafilaksijos, galimai net fatalios (1)

Vienoje studijoje 12%HVA pacientų, kurių daugumai pasireiškė anafilaksija, nustatytas padidėjęs serumo triptazės kiekis (2,3)

88% pacientų nustatyta ir kloninių mastocitų

Šie duomenys iliustruoja stiprų ryšį tarp HVA ir mastocitozės (4)

Pradinio serumo triptazės lygio nustatymas gali būti screening‘inis mastocitozėspacientų su sisteminėmis reakcijomis į vabzdžių nuodus tyrimas

Buvo pranešta apie teigiamą koreliaciją tarp serumo triptazės lygio ir pradinės alerginės reakcijos laipsnio (5)

1. Bonadonna P, Zanotti R, Müller U. Mastocytosis and insect venom allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010;10(4):347-353.

2. Bonadonna P, Perbellini O, Passalacqua G, et al. Clonal mast cell disorders in patients with systemic reactions to Hymenoptera stings and increased

serum tryptase levels. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(3):680-686.

3. Metcalfe DD, Schwartz LB. Assessing anaphylactic risk? Consider mast cell clonality. J Allergy Clin Immunol. 2009;123(3):687-688.

4. Bonadonna P, Zanotti R, Pagani M, et al. How much specific is the association between hymenoptera venom allergy and mastocytosis? A l l e r g y . 2009;64(9):1379-

1382.

5. Haeberli G, Brönnimann M, Hunziker T, Müller U. Elevated basal serum tryptase and hymenoptera venom allergy: relation to severity of sting reactions and to safety

and efficacy of venom immunotherapy. Clin Exp Allergy. 2003;33(9): 1216-1220

GYDYMAS: ALERGIJA IR ANAFILAKSIJA ĮVABZDŽIŲNUODUS (2)

Jautrumas vabzdžių nuodams gali būti nustatomas odos ar serologiniais testais

Kai kuriems tyrimų rezultatai yra neigiami, galimai dėl cirkuliuojančio IgE adsorbcijos prie padidėjusio mastocitų paviršiaus ar dėl mastocitų degranuliacijos ne IgE mechanizmu (1,2)

Kadangi tikimybė, jog reakcija į vabzdžių nuodus daugumai mastocitozės pacientų yra medijuota IgE, kaip viena iš gydymo galimybių buvo pasiūlyta nuodųimunoterapija (3-6)

Šių pacientų ištyrimas turėtų būti toks kaip bet kurio SM paciento (su KČ tyrimu ir triptazės kiekio nustatymu )

Pacientai turėtų būti nukreipti alergologo konsultacijai

1. Krishna MT, Fearby S, Annila I, Frew A. Hymenoptera stings and serum tryptase. Lancet. 2001;357(9267):1527-1528.

2. Fricker M, Helbling A, Schwartz L, Müller U. Hymenoptera sting anaphylaxis and urticarial pigmentosa: clinical findings and results of venom

immunotherapy in ten patients. J Allergy Clin Immunol. 1997;100(1):11-15.

3. Bonadonna P, Zanotti R, Müller U. Mastocytosis and insect venom allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010;10(4):347-353.

4. Niedoszytko M, de Monchy J, van Doormaal JJ, Jassem E, Oude Elberink JN. Mastocytosis and insect venom allergy: diagnosis, safety and efficacy of venom

immunotherapy. Allergy. 2009; 64(9):1237-1245.

5. González-de-Olano D, Alvarez-Twose I, Vega A, Orfao A, Escribano L. Venom immunotherapy in patients with mastocytosis and hymenoptera venom anaphylaxis.

Immunotherapy. 2011;3(5): 637-651.

6. González-de-Olano D, Alvarez-Twose I, EstebanLópez MI, et al. Safety and effectiveness of immunotherapy in patients with indolent systemic mastocytosis presenting

with Hymenoptera venom anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2008; 121(2):519-526.

GYDYMAS: KAULŲ LIGA

Pacientai dažnai skundžiasi kaulų skausmu

Vienoje studijoje simptomo dažnis buvo 54% (18% pacientų skausmas buvo stiprus ar netoleruojamas) (1)

Studijose nurodomi kaulų pakitimai:

Osteoporozė

Osteosklerozė

Kaulų lūžiai

Mišrūs pakitimai

Osteoporozės išsivystymas gali būti susijęs su histamino ir/ar prouždegiminių citokinų(pvz, IL-1, IL-6, TNF-alpha) išsiskyrimu įtakoja kaulų metabolizmą (2,3)

Kai kuriose studijose nustatyta padidėjusio kaulų rekonstrukcijos koreliacija su serumo triptazės kiekiu (4,5)

1. Hermine O, Lortholary O, Leventhal PS, et al. Case-control cohort study of patients’ perceptions of disability in mastocytosis. PLoS ONE. 2008; 3(5):e2266.

2. Biosse-Duplan M, Baroukh B, Dy M, de Vernejoul MC, Saffar JL. Histamine promotes osteoclastogenesis through the differential expression of histamine receptors on

osteoclasts and osteoblasts. Am J Pathol. 2009;174(4): 1426-1434.

3. Theoharides TC, Alysandratos KD, Angelidou A, et al. Mast cells and inflammation. Biochim Biophys Acta. 2012;1822(1):21-33.

4. Guillaume N, Desoutter J, Chandesris O, et al. Bone Complications of Mastocytosis: A Link between Clinical and Biological Characteristics. Am J Med. Jan

2013;126(1):75 e71-77.

5. Rossini M, Zanotti R, Bonadonna P, et al. Bone mineral density, bone turnover markers and fractures in patients with indolent systemic mastocytosis. Bone.

2011;49(4):880-885.

GYDYMAS: KAULŲ LIGA (2)

Ankstyvas antimediatorių terapijos skyrimas gali grąžinti kai kuriuos kaulųpokyčius (1)

Reikia daugiau studijų

Bisfosfonatų terapija efektyviai didina slankstelių mineralinį tankį (2% per metus) (2) ir padeda išvengti osteoporotinių lūžių,

Mažiau efektyvu didinant šlaunikaulio ar žastikaulio kaklo kaulinį tankį (2-5)

IFN-a taip pat efektyvus gydant su mastocitoze susijusį kaulų skausmą ir osteoporozę, įskaitant tuos pacientus, kuriems bisfosfonatai neefektyvūs (6-9)

1. Graves L III, Stechschulte DJ, Morris DC, Lukert BP. Inhibition of mediator release in systemic mastocytosis is associated with reversal of bone changes. J

Bone Miner Res. 1990;5(11): 1113-1119.

2. Barete S, Assous N, de Gennes C, et al. Systemic mastocytosis and bone involvement in a cohort of 75 patients. Ann Rheum Dis. 2010;69(10): 1838-1841.

3. Brumsen C, Hamdy NA, Papapoulos SE. Osteoporosis and bone marrow mastocytosis: dissociation of skeletal responses and mast cell activity during long-term

bisphosphonate therapy. J Bone Miner Res. 2002;17(4):567-569.

4. Cundy T, Beneton MN, Darby AJ, Marshall WJ, Kanis JA. Osteopenia in systemic mastocytosis: natural history and responses to treatment with inhibitors of bone

resorption. Bone. 1987;8(3): 149-155.

5. Marshall A, Kavanagh RT, Crisp AJ. The effect of pamidronate on lumbar spine bone density and pain in osteoporosis secondary to systemic mastocytosis. Br J

Rheumatol. 1997;36(3): 393-396.

6. Weide R, Ehlenz K, Lorenz W, Walthers E, Klausmann M, Pflüger KH. Successful treatment of osteoporosis in systemic mastocytosis with interferon alpha-2b. Ann

Hematol. 1996;72(1): 41-43.

7. Lehmann T, Beyeler C, Lämmle B, et al. Severe osteoporosis due to systemic mast cell disease: successful treatment with interferon alpha-2B. Br J Rheumatol.

1996;35(9):898-900.

8. Butterfield JH. Interferon treatment for hypereosinophilic syndromes and systemic mastocytosis. Acta Haematol. 2005;114(1):26-40.

9. Laroche M, Bret J, Brouchet A, Mazières B. Clinical and densitometric efficacy of the association of interferon alpha and pamidronate in the treatment of osteoporosis

in patients with systemic mastocytosis. Clin Rheumatol. 2007; 26(2):242-243

GYDYMAS: KAULŲ LIGA (3)

Visiems ISM pacientams rekomenduojama:

Atlikti stuburo radiogramas ir išmatuoti kaulų mineralinį tankį stuburo ir šlaunikaulio srityse DXA (Dual Energy X-Ray Absorptiometry) metodu

Užtikrinti adekvatų kalcio ir vitamino D suvartojimą

Kiekvienu atveju optimizuoti antimediatorinę terapiją ir skirti gydymą bifosfonatais, kai osteoporozė yra dokumentuota

Sunkiais, gydymui refrakteriais atvejais, apsvarstyti papildomą citoredukcinės terapijos skyrimą (IFN-a ar 2-CdA)

Kartą metuose atlikti DXA skenavimą iki būklė stabilizuojama, po to monitoravimąretinti

GEROS DIENOS

EGLĖ GINEIKIENĖ AGNĖ BERTAŠIŪTĖ

VAIDAS DIRSĖ

Documents

Sisteminė mastocitozė. Su ja siejamos cKIT bei kitų … mastocitoze_final.pdf · Sisteminė mastocitozė. Su ja siejamos cKIT bei kitų genų ... Jordan JH, Walchshofer S,