Sk1 Hemato

  • Upload
    krokrok

  • View
    71

  • Download
    2

Embed Size (px)

DESCRIPTION

sdfsdf

Citation preview

SASARAN BELAJAR

LI 1. Memahami dan Menjelaskan EritropoesisLO 1.1 Definisi EritropoesisLO 1.2 Siklus EritropoesisLO 1.3 Faktor Pembentukan EritropoesisLI 2. Memahami dan Menjelaskan HemoglobinLO 2.1 Definisi HemoglobinLO 2.2 Fungsi HemoglobinLO 2.3 Struktur HemoglobinLO 2.4 Biosintesis HemoglobinLO 2.5 Reaksi Oksigen dengan HemoglobinLO 2.6 Kurva DisosiasiLI 3. Memahami dan Menjelaskan AnemiaLO 3.1 Definisi AnemiaLO 3.2 Klasifikasi AnemiaLO 3.3 Etiologi AnemiaLO 3.4 Patofisiologi AnemiaLI 4. Memahami dan Menjelaskan Anemia Defisiensi BesiLO 4.1 Definisi Anemia Defisiensi BesiLO 4.2 Etiologi Anemia Defisiensi BesiLO 4.3 Patogenesis Anemia Defisiensi BesiLO 4.4 Manifestasi Klinis Anemia Defisiensi BesiLO 4.5 Diagnosis Anemia Defisiensi BesiLO 4.6 Diagnosis Banding Anemia Defisiensi BesiLO 4.7 Tatalaksana Anemia Defisiensi BesiLO 4.8 Komplikasi Anemia Defisiensi BesiLO 4.9 Prognosis Anemia Defisiensi Besi

LI 1. Memahami dan Menjelaskan EritropoesisLO 1.1 Definisi EritropoesisEritropoesis adalah proses pembentukan eritrosit (sel darah merah). Pada janin dan bayi proses ini berlangsung di limfa dan sumsum tulang, tetapi pada orang dewasa terbatas hanya pada sumsum tulang. (Dorland, Edisi 31)LO 1.2 Siklus Eritropoesis

1. RubiblastRubriblast disebut juga pronormoblast atau proeritroblast, merupakan sel termuda dalam sel eritrosit. Sel ini berinti bulat dengan beberapa anak inti dan kromatin yang halus. Ukuran sel rubriblast bervariasi 18-25 mikron. Dalam keadaan normal jumlah rubriblast dalam sumsum tulang adalah kurang dari 1 % dari seluruh jumlah sel berinti.2. ProrubrisitProrubrisit disebut juga normoblast basofilik atau eritroblast basofilik. Ukuran lebih kecil dari rubriblast. Jumlahnya dalam keadaan normal 1-4 % dari seluruh sel berinti.3. RubrisitRubrisit disebut juga normoblast polikromatik atau eritroblast polikromatik. Inti sel ini mengandung kromatin yang kasar dan menebal secara tidak teratur, di beberapa tempat tampak daerah-daerah piknotik. Pada sel ini sudah tidak terdapat lagi anak inti, inti sel lebih kecil daripada prorubrisit tetapi sitoplasmanya lebih banyak, mengandung warna biru karena asam ribonukleat (ribonucleic acid-RNA) dan merah karena hemoglobin. Jumlah sel ini dalam sumsum tulang orang dewasa normal adalah 10-20 %.4. MetarubrisitSel ini disebut juga normoblast ortokromatik atau eritroblast ortokromatik. Inti sel ini kecil padat dengan struktur kromatin yang menggumpal. Sitoplasma telah mengandung lebih banyak hemoglobin sehingga warnanya merah walaupun masih ada sisa-sisa warna biru dari RNA. Jumlahnya dalah keadaan normal adalah 5-10%.5. RetikulositPada proses maturasi eritrosit, setelah pembentukan hemoglobin dan penglepasan inti sel, masih diperlukan beberapa hari lagi untuk melepaskan sisa-sisa RNA. Sebagian proses ini berlangsung di dalam sumsum tulang dan sebagian lagi dalam darah tepi. Setelah dilepaskan dari sumsum tulang sel normal akan beredar sebagai retikulosit selama 1-2 hari. Dalam darah normal terdapat 0,5 2,5% retikulosit.6. Eritrosit Eritrosit normal merupakan sel berbentuk cakram bikonkaf dengan ukuran diameter 7-8 mikron dan tebal 1,5- 2,5 mikron. Bagian tengah sel ini lebih tipis daripada bagian tepi. Dengan pewarnaan Wright, eritrosit akan berwarna kemerah-merahan karena mengandung hemoglobin. Umur eritrosit adalah sekitar 120 hari dan akan dihancurkan bila mencapai umurnya oleh limpa.

LO 1.3 Faktor Pembentukan EritropoesisProses pembentukan eritrosit (eritropoiesis) memerlukan1. Sel induk : CFU-E, BFU-E, Normoblast2. Bahan pembentuk eritrosit : besi, vitamin b12,asam folat, protein, dan lain-lain3. Mekanisme regulasi: faktor peryumbuhan hemapoietik dan hormon eritropotein Eritrosit hidup dan beredar dalam dadah tepi (life span) rata-rata selama 120 hari. Setelah 120 hari eritrosit mengalami proses penuaan kemudian dikeluarkan dari sirkulasi oleh sistem RES. Apabila destruksi eritrosit terjadi sebelumnya maka proses ini disebut sebagai Hemolisis.LI 2. Memahami dan Menjelaskan HemoglobinLO 2.1 Definisi HemoglobinHemoglobin adalah protein globular yang mengangkut oksigen yang diperlukan untuk kehidupan manusia, yang secara biokimia dipelajari lebih mendalam.(Swanson, 2011)

LO 2.2 Fungsi HemoglobinHemoglobin pada eritrosit vertebrata berperan penting dalam :1) pengangkutan oksigen dari organ respirasi ke jaringan perifer 2) pengangkutan karbon dioksida dan berbagai proton dari jaringan perifer ke organ respirasi untuk selanjutnya diekskresikan ke luar 3) menentukan kapasitas penyangga darah.(Murray, 2003)

LO 2.3 Struktur Hemoglobin

Sumber : www.chem-is-try.org

Molekul hemoglobin terdiri dari globin, apoprotein, dan empat gugus heme, suatu molekul organik dengan satu atom besi. Hemoglobin tersusun dari empat molekul protein (globulin chain) yang terhubung satu sama lain. Hemoglobin normal orang dewasa (HbA) terdiri dari 2 alpha-globulin chains dan 2 beta-globulin chains, sedangkan pada bayi yang masih dalam kandungan atau yang sudah lahir terdiri dari beberapa rantai beta dan molekul hemoglobinnya terbentuk dari 2 rantai alfa dan 2 rantai gama yang dinamakan sebagai HbF. Pada manusia dewasa, hemoglobin berupa tetramer (mengandung 4 subunit protein), yang tediri dari masing-masing 2 subuint alfa dan beta yang terikar secara nonkovalen. Subunit subunitnya mirip secara struktural dan berukuran hampir sama.Pada pusat molekul terdapat cincin heterosiklik yang dikenal dengan porfirin yang menahan satu atom besi; atom besi ini merupakan situs/loka ikatan oksigen. Porfirin yang mengandung besi disebut heme Tiap subunit hemoglobin mengandung satu heme, sehingga secara keseluruhan hemoglobin memiliki kapasitas empat molekul oksigen. Pada molekul heme inilah zat besi melekat dan menghantarkan oksigen serta karbondioksida melalui darah, zat ini pula yang menjadikan darah kita berwarna merah.

LO 2.4 Biosintesis Hemoglobin Hemoglobin adalah pigmen merah yang membawa oksigen dalam sel darah merah, suatu protein yang mempunyai berat molekul 64.450. Sintesis haemoglobin dimulai dalam pro eritroblas dan kemudian dilanjutkan sedikit dalam stadium retikulosit, karena ketika retikulosit meninggalkan sumsum tulang dan masuk ke dalam aliran darah, maka retikulosit tetap membentuk sedikit mungkin haemoglobin selama beberapa hari berikutnya. Tahap dasar kimiawi pembentukan haemoglobin. Pertama, suksinil KoA, yang dibentuk dalam siklus krebs berikatan dengan glisin untuk membentuk molekul pirol. Kemudian, empat pirol bergabung untuk membentuk protopor firin IX yang kemudian bergabung dengan besi untuk membentuk molekul heme. Akhirnya, setiap molekul heme bergabung dengan rantai polipeptida panjang yang disebut globin, yang disintetis oleh ribosom, membentuk suatu sub unit hemoglobulin yang disebut rantai hemoglobin. Terdapat beberapa variasi kecil pada rantai sub unit hemoglobin yang berbeda, bergantung pada susunan asam amino di bagian polipeptida. Tipe-tipe rantai itu disebut rantai alfa, rantai beta, rantai gamma, dan rantai delta. Bentuk hemoglobin yang paling umum pada orang dewasa, yaitu hemoglobin A, merupakan kombinasi dari dua rantai alfa dan dua rantai beta.

I. 2 Suksinil-KoA + 2 glisin II. 4 pirol protoporfirin IX III. protoporfirin IX + Fe++ Heme IV. Heme + Polipeptida Rantai hemoglobin ( atau ) V. 2 rantai + 2 rantai hemoglobin A Hemoglobin yang dilepaskan dari sel sewaktu sel darah merah pecah, akan segera difagosit oleh sel-sel makrofag di hampir seluruh tubuh, terutama di hati (sel-sel kupffer), limpa dan sumsum tulang. Selama beberapa jam atau beberapa hari sesudahnya, makrofag akan melepaskan besi yang didapat dari hemoglobin, yang masuk kembali ke dalam darah dan diangkut oleh transferin menuju sumsum tulang untuk membentu sel darah merah baru, atau menuju hati dari jaringan lain untuk disimpan dalam bentuk faritin. Bagian porfirin dari molekul hemoglobin diubah oleh sel-sel makrofag menjadi bilirubin yang disekresikan hati ke dalam empedu. (Guyton & Hall, 1997)

LO 2.5 Reaksi Oksigen dengan HemoglobinDinamika reaksi hemoglobin dengan O2 menjadikannya sebagai pembawa oksigen yang sangat tepat. Pada orang dewasa normal,sebagian besar molekul hemoglobin mengandung dua rantai dan dua rantai . hem adalah suatu kompleks yang dibentuk dari satu porfirin dan satu atom besi fero. Masing-masing dari keempat atom besi dapat mengikat satu molekul O2 secara reversibel. Atom besi tetap ada dalam bentuk fero sehingga reaksi pengikatan oksigen merupakan suatu reaksi oksigenasi, bukan reaksi oksidasi. Reaksinya lazim ditulis Hb + O2 HbO2. Karena setiap molekul hemoglobin mengandung empat unit Hb, molekul ini dapat dinyatakan sebagai Hb4, dan pada kenyataannya bereaksi dengan empat molekul O2 membentuk Hb4O8.Hb4 + O2 Hb4O2Hb4O2 + O2 Hb4O4 Hb4O4 + O2 Hb4O6 Hb4O6 + O2 Hb4O8Reaksi ini berlangsung cepat, dan membutuhkan waktu kurang waktu kurang dari 0,01 detik. Deoksigenas (reduksi) Hb4O8 juga berlangsung sangat cepat.

LO 2.6 Kurva Disosiasi

Sumber : blogs.unpad.ac.id

Kurva disosiasi hemoglobin-oksigen , yaitu kurva yang menggambarkan hubungan persentase saturasi kemampun hemoglobin mengangkut O2 dengan PO2, memiliki bentuk sigmoid khas yang disebabkan oleh interkonversi T-R. Pengikatan O2 oleh gugus hem pertama pada satu molekul Hb akan meningkatkan afinitas gugus hem kedua terhadap O2, dan oksigenasi gugus kedua lebih meningkatkan afinitas gugus ketiga, dan seterusnya sehingga afinitas Hb terhadap molekul O2 keempat berkali-kali lebih besar dibandingkan reaksi pertama. Faktor-faktor yang mempengaruhi pengikatan antara oksigen dan hemoglobinadalah suhu, pH, dan 2,3 bifosfogliserat. Peningkatan pada suhu dan penurunan pHakan menggeser kurva ke kanan. Jika kurva bergeser kanan maka akan diperlukanPO2 yang lebih tinggi agar hemoglobin dapat mengikat sejumlah O2. Penurunan suhudan peningkatan pH menggeser kurva oksigen ke kiri dimana diperlukan lebih sedikitPO2 untuk mengikat sejumlah O2. Berkurangnya affinitas terhadap O2 ketika pH darahturun sering disebut sebagai reaksi Bohr2,3 bifosfogliserat banyak terdapat pada eritrosit, merupakan suatu rantai anionbermuatan tinggi yang berikatan pada -deoksihaemoglobin. Peningkatan 2,3bifosfogliserat akan menggerser kurva ke kanan yang akan mengakibatkan banyak O2yang dilepas ke jaringan. 2,3 bifosfogliserat akan menurun jika pH darah turun akibatdari terhambatnya proses glikolisis. Hormon tiroid, pertumbuhan dan androgen akanmeningkatkan kadar 2,3 bifosfogliseratMendaki ke prmukaan yang lebih tinggi akan meningkatkan kadar 2,3bifosfogliserat sehingga terjadi peningkatan penyediaan O2 pada jaringan, hal initerjadi karena meningkatnya pH darah.Kadar 2,3 bifosfogliserat akan meningkat pada anemia dan penyakit yangmenimbulkan hipoksia kronik. Keaadaan ini akan memudahkan pengangkutan O2 kejaringan melalui peningkatan PO2 saat O2 dilepaskan di kapiler perifer.

LI 3. Memahami dan Menjelaskan AnemiaLO 3.1 Definisi AnemiaAnemia merupakan kelainan hematologi yang paling sering dijumpai .Anemia ialah keadaan dimana masa eritrosit tidak dapat memenuhi fungsinya untuk menyediakan oksigen bagi jaringan tubuh. Secara laboratorik dijabarkan sebagai penurunan dibawah normal kadar hemoglobin, eritrosit dan hematocrit. (Bakta, 2006)

LO 3.2 Klasifikasi AnemiaSecara morfologi, pengklasifikasian anemia terdiri atas:a. Anemia normositik normokromPatofisiologi anemia ini terjadi karena pengeluaran darah atau destruksi darah yang berlebih sehingga menyebabkan Sumsum tulang harus bekerja lebih keras lagi dalam eritropoiesis. Sehingga banyak eritrosit muda (retikulosit) yang terlihat pada gambaran darah tepi. Pada kelas ini, ukuran dan bentuk sel-sel darah merah normal serta mengandung hemoglobin dalam jumlah yang normal tetapi individu menderita anemia. Anemia ini dapat terjadi karena hemolitik, pasca pendarahan akut, anemia aplastik, sindrom mielodisplasia, alkoholism, dan anemia pada penyakit hati kronik.b. Anemia makrositik normokromMakrositik berarti ukuran sel-sel darah merah lebih besar dari normal tetapi normokrom karena konsentrasi hemoglobinnya normal. Hal ini diakibatkan oleh gangguan atau terhentinya sintesis asam nukleat DNA seperti yang ditemukan pada defisiensi B12 dan atau asam folat. Ini dapat juga terjadi pada kemoterapi kanker, sebab terjadi gangguan pada metabolisme sel.c. Anemia mikrositik hipokromMikrositik berarti kecil, hipokrom berarti mengandung hemoglobin dalam jumlah yang kurang dari normal. Hal ini umumnya menggambarkan insufisiensi sintesis hem (besi), seperti pada anemia defisiensi besi, keadaan sideroblastik dan kehilangan darah kronik, atau gangguan sintesis globin, seperti pada talasemia (penyakit hemoglobin abnormal kongenital).

Klasifikasi anemia menurut Etiopatogenesis1. Karena gangguan pembentukan eritrosit dalam sumsum tulanga. Kekurangan bahan esensial pembentuk eritrosit Anemia defisiensi besi Anemia defisiensi asam folat Anemia defisiensi vitamin B12b. Gangguan penggunaan (utilisasi) besi Anemia akibat penyakit kronik Anemia sideroblastikc. Kerusakan sumsum tulang Anemia aplastic Anemia mieloplastic Anemia pada keganasan hematologi Anemia diseritropoietik Anemia pada sindrom mielodisplastik Anemia akibat kekurangan eritropoietin : Anemia pada gagal ginjal kronik.

2. Anemia akibat Hemoragia. Anemia pasca perdarahan akutb. Anemia akibat perdarahan kronik3. Anemia Hemolitika. Intrakorpuskular Gangguan membrane eritrosit (membranopati) Gangguan enzim eritrosit (enzimopati) : akibat defisiensi G6PD Gangguan Hemoglobin (Hemoglobinopati) :a. Thalasemiab. Hemoglobinopati structural : HbS, HbE, dll.b. Ekstrakorpuskular Anemia hemolitik autoimun Anemia hemolitik mikroangiopatik,dllc. Anemia dengan penyebab tidak diketahui atau dengan pathogenesis yang kompleks.

LO 3.3 Etiologi AnemiaPada dasarnya anemia disebabkan oleh gangguan pembentukan eritrosit di sumsum tulang (produksi eritrosit menurun), kehilangan eritrosit dari tubuh (perdarahan), proses peningkatan penghancuran eritrosit dalam tubuh sebelum waktunya (hemolisis). (Bakta, 2006)

LO 3.4 Patofisiologi AnemiaEritrosit/hemoglobin menurunKapasitas angkut oksigen menurun

Anoksia organ target Mekanisme kompensasi tubuh

Gejala anemia

Anoksia organ target : menimbulkan gejala tergantung pada organ mana yang terkena.Mekanisme kompensasi tubuh : a. Penurunan afinitas Hb terhadap oksigen dengan meningkatkan enzim 2,3 DPGb. Meningkatkan curah jantung (COP = cardiac output)c. Redistribusi aliran darahd. Menurunkan tekanan oksigen vena(Bakta, 2006)

PatogenesisPatofisiologi

Perdarahan menahun menyebabkan kehilangan besi sehingga cadangan besi makin menurun (iron depleted state dan negative iron balance ). Keadaan ini ditandai oleh penurunan kadar feritin serum, peningkatan absorbsi besi dalam usus, serta pengecetan besi dalam sumsum tulang negatif.

Apabila kekurangan besi terus berlanjut, cadangan besi kosong, penyediaan besi untuk eritropoesis berkurang sehingga menimbulkan gangguan pada bentuk eritrosit, tetapi anemia secara klinis belum terjadi keadaan ini disebut iron deficient erythropoiesis. Pada fase ini kelainan pertama yang dijumpai ialah peningkatan free protophorphyrin dan zinc protophorphyrin dalam eritrosit. Saturasi transferin menurun dan TIBC meningkat. Peningkatan reseptor transferin dalam serum.

Jika jumlah besi menurun terus maka eritropoesis semakin terganggu sehingga kadar hemoglobin meurun akibatnya timbul anemia hipokromatik mikrositer, disebut sebagai iron deficiency anemia. Pada saat ini terjado kekurangan besi pada epitel serta pada beberapa enzim yang dapat menimbulkan gejala pada kuku, epitel mulut dan faring serta berbagai gejala.

LI 4. Memahami dan Menjelaskan Anemia Defisiensi BesiLO 4.1 Definisi Anemia Defisiensi BesiAnemia defisiensi besi adalah anemia yang timbul akibat kosongnya vadangan besi dalam tubuh sehingga penyediaan eritropoiesis berkurang yang pada akhirnya pembentukan HB berkurang. Kelainan ini ditandai oleh: Anemia hipokromik mikrositer Besi serum menurun TIBC (Total serum binding capacity) meningkat saturasi transferin menurun feritin serum menurun(Bakta, 2006)

LO 4.2 Etiologi Anemia Defisiensi BesiKehilangan besi sebagai akibat pendarahan menahun, yang dapat berasal dari :- Saluran cerna : akibat dari tukak peptic, kanker lambung, kanker kolon, diverticulosis, hemoroid, dan infeksi cacing tambang. - Saluran genitalia wanita : menorrhagia, atau merrorhagia - Saluran kemih : hematuria - Saluran nafas : hemopto1. Faktor nutrisi: akibat kurangnya jumlah besi total dalam makanan, kualitas besi yang tidak baik (makanan berserat, rendah vitamin c dan rendah daging).2. Kebutuhan besi meningkat seperti pada prematuritas, anak dalam masa pertumbuhan dan kehamilan.3. Gangguan absorpsi besi : gastrektomi, tropical sprue atau colitis kronik.(Bakta, 2006)

LO 4.3 Patogenesis Anemia Defisiensi BesiPendarahan menahun menyebabkan kehilangan besi maka cadagan besi menurun, jika cadangan besi kosong maka keadaan ini disebut iron deplated state, apabila kekurangan besi berlanjut trus maka penyediaan besi untuk eritropoiesis verkurang sehingga menimbulkan gangguan pada bentuk eritrosit tetapi anemia secara klinis belum terjadi. Keadaan ini disebut iron deficient eritropoiesis.Selanjutnya timbuk anemia hipokromik mikrositer sehingga disebut sebagai iron deficiensy anemia. pada saat ini juga dapat menimbulkan kekurangan besi pada epitel serta pada enzim yang dapat menimbulkan gejala seperti epitel mulut dan faring.(Bakta, 2006)

LO 4.4 Manifestasi Klinis Anemia Defisiensi BesiGejala anemia defisiensi besi dapat digolongkan menjadi 3 golongan besar, yaitu:1. Gejala umum anemiaDisebut juga sebagai sindrom anemia dijumpai pada anemia defisiensi besi apabila kadar hemoglobin turun dibawah 7-8 g/dl. Gejala ini berupa pucat, badan lemah, lesu, cepat lelah, mata berkunang-kunang, serta telinga mendenging. Pada anemia defisiensi besi karena penurunan kadar hemoglobin yang terjadi secara perlahan-lahan sering kali sindrom anemia tidak terlalu mencolok dibandingkan dengan anemia lain yang penurunan kadar hemoglobinnya terjadi lebih cepat.

2. Gejala khas akibat defisiensi besi Koilonychia: kuku sendok (spoon nail) kuku menjadi rapuh, bergaris-garisvertical dan menjadi cekung sehingga mirip sendok. Atrofi papil lidah: permukaan lidah menjadi licin dan mengkilap karena papil lidah menghilang Stomatitis angularis: adanya keradangan pada sudut mulut sehingga tampak sebagai bercak berwarna pucat keputihan Disfagia: nyeri menelan karena kerusakan epitel hipofaring Atrofi mukosa gaster sehingga menimbulkan akhloridia. Sindrom Plummer Vinson atau disebut juga sindrom Paterson Kelly: kumpulan gejala yang terdiri dari anemia hipokromik mikrositer, atrofi papil lidah, dan disfagia.

3. Gejala penyakit dasarDapat dijumpai gejala-gejala penyakit yang menjadi penyebab anemia defisiensi besi tersebut. Misalnya, pada anemia akibat penyakit cacing tambang dijumpai dyspepsia, parotis membengkak, dan kulit telapak tangan berwarna kuning, seperti jerami.(Bakta, 2006)

Sumber : www.funscrape.com Sumber : angelangeljs.blogspot.com

LO 4.5 Diagnosis Anemia Defisiensi BesiAnamnesisPenting pada anamnesis untuk menanyakan hal- hal yang mengindikasikan adanya kausa dari anemia defisiensi besi. Hal penting untuk ditanyakan misalnya: Riwayat gizi Anamnesis lingkungan Pemakaian obat Riwayat penyakit Pada remaja khususnya wanita bisa ditanyakan perdarahan bulananya

Pemeriksaan fisikPemeriksaan fisik meliputi pemeriksaan tanda vital untuk melihat kondisi umum yang mungkin menjadi penyebab utama yang mempengaruhi kondisi pasien atau efek anemia terhadap kondisi umum pasien. Pemeriksaan fisik ditujukan untuk menemukan berbagai kondisi klinis manifestasi kekurangan besi dan sindroma anemic.

Pemeriksaan laboratorium Jenis PemeriksaanNilai

HemoglobinKadar Hb biasanya menurun disbanding nilai normal berdasarkan jenis kelamin pasien

MCVMenurun (anemia mikrositik)

MCHMenurun (anemia hipokrom)

MorfologiTerkadang dapat ditemukanring cellataupencil cell

FerritinFerritin mengikat Fe bebas dan berkamulasi dalam sistem RE sehingga kadar Ferritin secara tidak langsung menggambarkan konsentrasi kadar Fe. Standar kadar normal ferritin pada tiap center kesehatan berbeda-beda. Kadar ferritin serum normal tidak menyingkirkan kemungkinan defisiensi besi namun kadar ferritin >100 mg/L memastikan tidak adanya anemia defisiensi besi

TIBCTotal Iron Binding Capacitybiasanya akan meningkat >350 mg/L (normal: 300-360 mg/L )

Saturasi transferrinSaturasi transferin bisanya menurun