Embed Size (px)
Citation preview
Curs 2 |
2016-2017
SÂNGELE | LEUCOCITELE
Tulburări funcționale și
mecanisme etiopatogenice
I. TULBURĂRI REACTIVE LEUCOCITARE:
A. Tulburări cantitative :
- Leucocitoza
- hiperleucocitoza (x3-5),
- reacț iile leucemoide (x5-10),
- Leucopenia
B. Tulburări calitative = alterarea funciei celulare
II. TULBURĂRI MALIGNE LEUCOCITARE:
- Leucemii,
- Limfoame,
- Neoplasme limfo-plasmocitare.
TULBURĂRI FUNCȚIONALE
ALE GLOBULELOR ALBE
TULBURĂRILE CANTITATIVE
LEUCOCITOZELE : cresterea nr. de leucocite > 10 000/mm3
NEUTROFILIA (Granulocitoza):
- Fiziologică: Temperaturi extreme, Eliberarea crescută de catecolamine (stress, efort fizic, postchirurgical), gestație avansată.
- Patologică: Infecț i i bacteriene acute.
- Inflamaț i i: Infarct miocardic acut, arsuri, colagenoze active;
MECANISM FIZIOLOGIC: eliberarea din rezervele medulare.
Infecții bacteriene cronice.
Mecanism: hiperplazie medulară granulocitară dependentă de factorii de creștere (IL-1, TNF stimulează producția la nivel medular)
Afecțiuni mieloproliferative: LMC, Policitemia Vera,
Mecanism: proliferare medulară excesivă independentă de GF.
TULBURĂRI REACTIVE LEUCOCITARE
DINAMICA LEUCOCITELOR ÎN BOLILE INFECȚIOASE:
- Faza de luptă - Neutrofilie
- Faza de învingere - Monocitoză
- Faza de vindecare – Limfocitoză, Eozinofilie
Limfocitoza
- Infecț i i virale acute: mononucleoză infecioasă, hepatitele virale, tuse convulsivă, parotidită epidemică
- Infecț i i bacteriene cronice: TBC.
- Afecț iuni endocrine: tireotoxicoză, insuficienă CSR .
- Afecț iuni maligne: leucemia limfatică cronică (LLC), l imfoame cu descărcare periferică.
Eozinofilia
- Afecț iuni parazitare : trichineloza, giardioza, echinococoza.
- Afecț iuni alergice :
- Rinită alergică, astm brons ic extrinsec, urticarie.
- Reacii alergice medicamentoase.
- Sindroame hipereozinofilice
- Afecț iuni maligne : leucemie mieloida cronica (LMC), tumori metastazate/necrozate.
LIMFOCITOZA ȘI EOZINOFILIA
LIMFOCITOZĂ
EOZINOFILIE
Bazofilia
- Afecț iuni alergice (reacții de hipersensibil itate de tip I) - astm brons ic extrinsec, urticarie, soc anafilactic.
- Inflama ț i i cronice : colită ulcerativă, poliartr ită reumatoidă.
- Afeciuni maligne : LMC, policitemia vera, mielofibroza .
Monocitoza
- Infecții v irale: mononucleoza infecioasă.
- Infecții bacteriene : endocardita bacteriană, bruceloză,TBC.
- Inflama ț i i cronice granulomatoase: sarcoidoza, enterita .
- Afecț iuni maligne : leucemiile acute monocitare s i mielomonocitare, LMC, neoplasme de sân, ovar, rinichi, digestive.
BAZOFILIA ȘI MONOCITOZA
BAZOFILIE
MONOCITOZĂ
NEUTROPENIA (< 1500/mm3) - totdeauna patologică.
- agranulocitoza- risc crescut de infecții bacteriene și fungice .
MECANISME FIZIOPATOLOGICE:
1. SCĂDEREA PRODUCȚIEI MEDULARE prin:
Supresia celulelor stem hematopoietice:
- afecțiuni dobândite: anemia aplastică, afecțiuni medulare infiltrative (tumori), boala de iradiere, expunerea la toxice (situații în care neutropenia este asociată cu anemie și trombocitopenie) .
- afecțiuni ereditare: neutropenia ciclică sau familială.
Supresia precursorilor granulocitari indusă prin toxicitate medicamentoasă = principala cauză de agranulocitoză !
- dependent de doză (chimioterapia anticanceroasă = agenți alkilanți, antimetaboliți ce induc supresie medulară) determină neutropenia asociată cu manifestări de anemie și trombocitopenie.
- independent de doză – se dezvoltă ca reacție idiosincrazică la: cloramfenicol, clorpromazină, fenilbutazonă .
Boli asociate cu hematopoieză ineficientă - anemiile megaloblastice, în care precursorii defectuoși sunt distruși.
LEUCOPENIILE (SCĂDEREA NR. DE LEUCOCITE < 5 000/MM3 )
2. CRESTEREA DISTRUCȚIEI/UTILIZĂRII PERIFERICE:
- Mediată imunologic prin anticorpi în boli le autoimune.
- Afecț iuni asociate cu splenomegalie - sechestrarea splenică crescută cu distrucția neutrofilelor (ex: sarcoidoză).
- Consum exagerat în infecț i i bacteriene severe (ex: septicemii,TBC miliară), fungice și cu ricketsii .
Manifestările clinice sunt determinate de scăderea funcției de fagocitoză a neutrofilelor:
- ulcerații ale mucoaselor - cavitatea bucală, faringe.
- infectii bacteriene sau fungice (respiratorii, renale) cu risc de septicemie (numărul neutrofilelor scade sub 500/mm3)
NEUTROPENIA
Acută:
- IMA,
- septicemii,
- pneumonii,
- stress.
Cronică:
- Sinteză celulară scăzută
- Imunodeficiene B, T si mixte.
- Post-radioterapie.
- Medicamentoasă (citostatice, corticoizi).
- Boli maligne: aplazii medulare, limfoame.
- Distrucție intensificată: sindroamele de imunodeficiență, boli autoimune (ex: lupus eritematos)
LIMFOPENIA ( scăderea limfocitelor < 1000/mm3):
DEFECTE ALE FUNCIEI CHEMOTACTICE
A. DEFECTE PRIMARE
1. Sindromul Chediak-Higashi
- scăderea răspunsului chemotactic al neutrofilelor.
- fuziunea granulați i lor citoplasmatice.
- alterarea digestiei intracelulare.
2. Sindromul leucocitelor “lenese”
- deficit al proteinelor contractile celulare.
B. DEFECTE SECUNDARE
- deficiențe ale sistemului complementului , prin reducerea generării fracțiunilor C5, C6, C7 ale complementului.
- inhibiț ia funciei chemotactice.
Cauze: boala Hodgkin, ciroză, uremie .
TULBĂRĂRI CALITATIVE LEUCOCITARE
A. Defecte primare:
1. Granulomatoza cronică:
- alterarea fagocitozei dependente de O2 prin
deficit de NADH-oxidază + glutation-peroxidază -
scăderea H2O2 cu efect bactericid.
2. Sindromul Chediak-Higashi:
- deficit de formare a fagolizozomului.
B. Defecte secundare
- scăderea opsoninelor serice (IgG, C3).
- deficitul enzimelor lizozomale.
DEFECTE ALE FAGOCITOZEI SI ALE FUNCȚIEI BACTERICIDE
Leucemiile
Limfoamele
Neoplasmele limfo-plasmocitare.
II. AFECTIUNI MALIGNE LEUCOCITARE
- sunt proliferări maligne ale seriei leucocitare la nivelul măduvei hematogene cu eliberarea frecventă a elementelor leucocitare patologice în sângele periferic.
CLASIFICARE:
I. FORMA EVOLUTIVĂ:
1. Leucemii acute – mieloide/limfoide.
- proliferarea formelor celulare imature (blastice)
(tulburări de proliferare + blocarea maturării) .
- evoluție rapidă, prognostic infaust.
2. Leucemii cronice – mieloide/limfoide.
- proliferează elementele celulare mature (doar tulburări de proliferare) - evoluție lentă, prognostic bun.
LEUCEMIILE
II. DUPĂ ELEMENTELE CELULARE:
1. Leucemii mieloide /Granulocitare
- Acute (LMA)
- Cronice (LMC)
2. Leucemii limfoide /Limfocitare
- Acute (LLA)
- Cronice (LLC)
LEUCEMIILE
- proliferarea formelor celulare imature/blastice cu blocarea diferentierii celulare la nivelul centrilor medulari.
CLASIFICARE:
1. Leucemie mieloidă acută (LMA)
- incidență crescută la animalele adulte.
- dezvoltă rezistență la chimioterapie.
- clasif icarea FAB in 8 subtipuri M0-M7 (mieloblastică, promielocitară, mielomonocitară, monocitară, eritroleucemia)
2. Leucemie limfoidă acută (LLA)
- afectează preponderent animalele tinere.
- au un răspuns favorabil la chimioterapie .
- clasif icarea FAB în 3 subtipuri evolutive:
- L1 = blasti mici, limfocite B (frecventă la tineret).
- L2 = blasti mari, limfocite T (frecventă la animale adulte)
- L3 = blasti uniformi, citoplasma vacuolara, limfocite B (forma leucemica a limfomului Burkitt)
LEUCEMIILE ACUTE
Factori genetici, a căror implicare este demostrată de:
- activarea unor gene “cancerigene” (oncogene) secundar unor anomalii cromozomiale (deleții, translocații, inversiuni).
- defectele cromozomiale ereditare:
- sindromul Down (trisomia 21)
- sindromul Klinefelter (XXY)
- afecțiuni cu fragil itate excesivă a cromatinei:
- anemia aplastică Fanconi .
Factori chimici:
- expunere la solvenți organici,ierbicide, pesticide
- tratament cu citostatice si imunosupresoare.
- cloramfenicol, AINS (fenilbutazona) → LMA.
Radiaițile ionizante - explozia de la Cernobîl sau expunerea profesională neprotejată la medicii radiologi.
Factori virali - virusul Epstein-Barr.
ETIOLOGIA LEUCEMIILOR ACUTE
TRIADA CLASICĂ: Anemie + Hemoragii + Infecții bacteriene.
MECANISME: - sufocarea seriei eritrocitare si trombocitare prin infiltrarea și înlocuirea țesutului medular funcțional. - competie pentru substratul metabolic. - efectul toxic al celulelor leucemice asupra celulelor normale.
1. Anemia este determinată de: - sufocarea liniei celulare eritrocitare. - eritropoeză inefeficientă. - distrugerea eritrocitelor prin hipersplenism.
2. Hemoragiile sunt determinate de: Trombocitopenie rezultată prin: - scăderea produciei de megakariocite (infiltrarea măduvei) - sechestrarea trombocitelor în splină - CID - frecventă în leucemia promielocitară .
3. Infeciile recurente si febra apar datorită: - scăderii capacități i de apărare antimicrobiană . - eliberării de pirogeni endogeni în procesele inflamatorii.
MANIFESTĂRI CLINICE ÎN LA
Leucemie limfoidă acută
4. Anorexie, scădere ponderală, fatigabilitate . 5. Tulburări neurologice prin: - infiltrare leucemică a SNC. - hemoragie cerebrală. 6. Manifestări diverse: - adenopatii, hepato-splenomegalie - infiltrare cutanată, nefropatie urică. 7. Leucostază - cresterea excesivă a blaștilor leucemici în sângele periferic (→100.000/mm3) → emboli cu ocluzia vaselor mici de la nivelul circulatiei pulmonare si cerebrale → dispnee progresivă, confuzie/ coma = risc vital – indicație pentru plasmafereză.
ALTE MANIFESTARI ALE LA
- proliferarea si acumularea (în stadiile incipiente ale lecucemiilor) unor celule leucemice bine diferențiate, de tip matur.
CLASIFICARE:
- Leucemia mieloidă cronică (LMC)
- Leucemia limfoidă cronică (LLC)
LEUCEMIILE CRONICE
- este o anomalie de proliferare leucocitară.
- 90% din pacieni prezintă cromozomul Philadelphia (cromozomul 22 scurt cu translocarea materialului genetic pe cromozomul 9 la nivelul precursorilor medulari (granulocitari, eritrocitari si megacariocitari).
- LMC face parte dintr-un grup de afectiuni maligne denumite sindroame mieloproliferative ce cuprind:
- Policitemia vera,
- Trombocitemia hemoragică,
- Mielofibroza idiopatică.
Cromozomul Philadelphia conține o genă anormală rezultată din fuziunea genei BCR de pe Cr. 22 cu gena ABL de pe Cr. 9 care va determina sinteza unei proteine anormale cu activitate tirozin-kinazică responsabilă de transformarea malignă (constituie ținta tratamentului cu preparatul Imatinib).
LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ (LMC)
Leucemia mieloidă cronică (LMC)
Caracteristici generale:
- este mai frecventă la masculi.
- considerată mult timp o anomalie de acumulare - în sânge se acumulează limfocite mici, aparent mature dar inactive funcț ional/incompetente imunologic).
- este privită ca o entitate cu evolutie duală în funcție de agresivitatea boli i caracterizată la nivel molecular.
- celulele l imfoide blastice reprezintă sub 5% din WBC.
- în sângele periferic l imfocitele=10.000–150.000/mm3
- afectarea predominantă a l imfocitelor B cu:
- prezența Ig monoclonale de tip IgG sau IgM.
- incideța crescută a anemiei hemolitice autoimune cu Ac la cald care poate apare în evoluț ia LLC.
LEUCEMIA LIMFOIDĂ CRONICĂ (LLC)
Infiltrarea ganglionilor limfatici/splinei:
- adenopatii periferice.
- splenomegalie.
Leziuni infiltrative cutanate (de tip leucemid).
Infiltrarea progresivă a măduvei osoase (metaplazia medulară) determină manifestări de:
- Anemie
- Granulocitopenie - complicații infecțioase.
- Trombocitopenie - complicații hemoragice.
MANIFESTĂRILE CLINICE ALE LLC
- proliferări neoplazice ale celulelor leucocitare rezidente la nivelul țesuturile limfatice (splină, ganglioni)
- tumori solide ale țesutului limfo-reticular, evoluând de regula fără invadarea sângelui periferic.
- invadarea sângelui periferic se produce în faza leucemică (terminală) a l imfomului.
Etiologie: plurifactorială, similar leucemiilor:
- predispoziție genetică
- agenț i infeciosi si virali (HTLV-1, v. Epstein-Barr)
- imunodeficiețele și boli le autoimune.
CLASIFICARE:
- Limfoamele Hodgkin
- Limfoamele Non-Hodgkin
- ambele boli infi ltrează organele limfatice , însă au caracteristici biologice, prezentare clinică si prognostic diferite
LIMFOAMELE
Debutează cu afectarea unui singur grup ganglionar:
- adenopatie izolată.
- latero-cervicală, nedureroasă.
- mediastinală asimptomatică.
- descoperită întâmplător la Rx de rutină.
- afectarea extraganglionară este rară.
- extensie prin contiguitate, pe cale limfatică, de la o regiune limfatică la cea învecinată
- diseminare predictibilă: afectare ganglionară - splenică - hepatică - medulară & infiltrarea altor țesuturi
- elementul histologic de diagnostic = celula Reed–Sternberg (celulă malignă cu nucleu bilobat sau multilobat, nucleoli proeminenț i ș i citoplasmă abundentă) care secretă numeroase citokine responsabile de patogeneza ș i semnele boli i.
- manifestări sistemice frecvent asociate: subfebrilitate, transpiraț i i nocturne, scădere ponderală.
LIMFOAMELE HODGKIN
Elementul central în patogeneza LH î l constituie
activarea factorului de transcripț ie NF-kB (sub acț iunea factorilor
etiologici, în particular a infecț i i lor virale cu virusul E-B) care
determină mutaț i i ale l imfocitelor B asociate cu transformarea lor
în celulele Reed-Sternberg ș i proliferarea necontrolată.
- celulele R-S secretă numeroș i mediatori chimici: citokine
(IL-4, IL-5, IL-10 ș i IL-13), factori de creștere (TGFbeta, FGF –
basic Fibroblast Growth Factor) ș i chemokine responsabile de:
- supresia răspunsului imun celular (supresia Limfocitelor
Th1h ș i T citotoxice) și anergie cutanată.
- activarea răspunsului imun mediat de Limfpocitele Th2 și
riscul apariț iei de autoanticorpi.
- efect chemotactic pentru macrofage ș i eozinofile.
- proliferarea fibroblaștilor - fibroză - formarea ș i
persistența infiltratului inflamator cronic.
PATOGENEZA LIMFOMULUI HODGKIN
Debutează cu afectarea mai multor ganglioni periferici – poliadenopatie: cervicală, axilară, inghinală, mezenterică.
- afectarea extraganglionară este frecventă:
- tumori localizate la nivelul nazofaringelui, tractului gastro-intestinal, testiculelor, și țesuturilor moi.
- extensie impredictibilă (nu prin contiguitate) cu tendință la metastazare medulară ș i localizare extralimfatică.
- absența celulelor Reed–Sternberg;
- simptomatologia sistemică rareori prezentă;
- curabile în maximum 25% din cazuri;
- subgrupa 1-4 din clasificarea OMS a tumorilor l imfoide.
PATOGENEZĂ:
- anomaliile cromozomiale (translocaț i i, mutaț i i punctiforme) sunt responsabile de prevenirea procesului de apoptoză, precum ș i a mecanismelor de reparare a ADN-ului la nivelul l imfocitelor B din centrii germinativi.
LIMFOAMELE NON-HODGKINIENE
- proliferări maligne ale unei clone de plasmocite cu infiltrarea măduvei hematogene, secreția de Ig anormale+leziuni osoase multiple.
Clasificare:
Mielomul multiplu (plasmocitomul) | IgG
Macroglobulinemia Waldenstrom | IgM
NEOPLASMELE LIMFO-PLASMOCITARE
Patogeneză - la originea maladiei se află translocaț i i cromozomiale responsabile de transformarea malignă a unor l imfocite B care se diferenț iază în plasmocite, părăsesc centrii germinativi ș i migrează la nivelul măduvei hematogene.
- expansiunea ș i proliferarea medulară a celulelor mielomatoase este favorizată de secreț ia de citokine, mai ales IL-6.
- alte citokine activează ostoclastele ș i inhibă osteoblastele –activarea multifocală a resorbț iei osoase cu zone de osteoliză.
- plasmocitele maligne eliberează în exces proteine anormale în sânge ș i urină (paraproteinemii) alcătuite din:
- moleculele întregi de IgG, ocazional IgA (rar IgM,D și E).
- componente ale Ig = lanțurile ușoare (k sau lamda) care se filtrează glomerular ș i se elimină prin urină (paraproteinurie) dar sunt toxice pentru celulele epiteliale tubulare renale - determină risc de amiloidoză - ș i evoluț ie spre insuficiență renală.
- aceste proteine sunt evidenț iate sub forma unor componente M în regiunea gama-globulinelor - gamopatii monoclonale.
MIELOMUL MULTIPLU
Infiltrarea și distrucția oaselor (plasmocitele > 30% din celularitatea măduvei osoase) determină frecvent:
- multiple zone de osteoliză evidente pe Rx (la nivelul calotei craniene, vertebral) cu:
- dureri osoase cronice & fracturi pe os patologic
- hipercalcemie cu afectare renală secundară - agravarea evoluț iei spre insuficiență renală.
Hipersecreția proteinei M este responsabilă de:
- paraproteinemie cu proteina M (> 3 g/dL).
- paraproteinurie Bence-Jones (Termolabilă)
Deficitul imunității umorale - scăderea producț iei normale de Ig cu: infecț i i bacteriene recurente (pneumonii).
CONSECINȚELE MIELOMULUI MULTIPLU
