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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA CENTRO DE CIÊNCIAS NATURAIS E EXATAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
SÍNTESE E REATIVIDADE DE 3-ALQUINIL-DIHIDROSELENOFENOS VIA REAÇÕES DE
ACOPLAMENTO DE 3-IODO-DIHIDROSELENOFENOS COM ALQUINOS
TERMINAIS ___________________
Dissertação de Mestrado
ALISSON RODRIGUES ROSÁRIO
PPGQ
Santa Maria, RS, Brasil
2010
2
SÍNTESE E REATIVIDADE DE 3-ALQUINIL-DIHIDROSELENOFENOS VIA REAÇÕES DE
ACOPLAMENTO DE 3-IODO-DIHIDROSELENOFENOS COM ALQUINOS TERMINAIS
Por
ALISSON RODRIGUES ROSÁRIO
Dissertação apresentada no Programa de Pós-Graduação em Química,
Área de Concentração em Química Orgânica, da Universidade Federal
de Santa Maria (RS), como requisito parcial para a obtenção do grau de
Mestre em Química
PPGQ
Santa Maria, RS, Brasil
2010
3
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
A COMISSÃO EXAMINADORA ABAIXO ASSINADA APROVA A DISSERTAÇÃO
DE MESTRADO
SÍNTESE E REATIVIDADE DE 3-ALQUINIL-DIHIDROSELENOFE NOS VIA
REAÇÕES DE ACOPLAMENTO DE 3-IODO-DIHIDROSELENOFENOS COM
ALQUINOS TERMINAIS
ELABORADA POR:
ALISSON RODRIGUES ROSÁRIO
COM REQUISITO PARCIAL PARA A OBTENÇÃO DO GRAU DE MESTRE EM
QUÍMICA
COMISSÃO EXAMINADORA
Prof. Dr. Gilson Zeni – Orientador – UFSM
Prof. Dr. Luciano Dornelles – UFSM
Prof. Dr. Helmoz Roseniaim Appelt – UNIFRA
Santa Maria, 24 de Maio de 2010.
4
A toda minha família, especialmente as pessoas mais
importantes da minha vida, meus pais Liete e Valtair
(in memorian), meus irmãos Cassiano e Cassiane e
minha querida vó Marina pelo apoio, força, carinho e
incentivo e por sempre estarem ao meu lado para que
eu conseguisse realizar meus ideais. Essa conquista
é nossa
4
Um agradecimento especial a minha mãe Liete que foi
minha fonte de amor, dedicação, paciência e que jamais
mediu esforços para me proporcionar
uma educação de qualidade. Muito obrigado por tudo.
Esta conquista é dedicada a você
5
Ao Prof. Gilson, meus sinceros agradecimentos
pela orientação desde a Iniciação Científica. Fica aqui expressado
o meu reconhecimento pelos conhecimentos transmitidos e pelo
companheirismo durante esses anos.
6
AGRADECIMENTOS
Aos antigos: Jesus, Olga, Patrícia, Joel, Elvis, Twana, Diego, Helton e
atuais: Anderson, Zé Neto, André, Juliano, Ricardo Schumacher, Benhur,
Adriane, Flávia, Caroline, Daniela e Felipe. Colegas, amigos e irmãos de
Laboratório, deixo o meu muito obrigado pela amizade, paciência, parceria,
conversa e apoio em todos os momentos.
Aos colegas do laboratório da Prof. Cristina, desde os primeiros tempos
de Iniciação Científica, pela amizade, companheirismo, cervejadas,
coloborações e convivência diária como “vizinhos de porta”.
Aos amigos do Laboratório do Prof. Braga, antigos e novos, pela
amizade e companheirismo. Aos Colegas e ex-colegas dos laboratórios dos
professores Cláudio e João Batista, pela amizade e convivência.
A Prof. Cristina pelo apoio e companheirismo.
Ao Ricardo Schumacher, pela amizade e colaboração para o
desenvolvimento deste trabalho.
Ao Maneco pessoa com quem morei durante a graduação, pela
amizade, ajuda, façanhas e por lutarmos para mantermos QG dos Humildes o
apartamento mais organizado da casa do estudante.
Aos professores e funcionários do curso de Pós-graduação em Química
pela colaboração e atenção prontamente dispensadas durante a realização
deste trabalho.
Ao pessoal dos Humildes e todos meus demais amigos, pessoas
fundamentais, pela amizade, humildade, risadas, festas, conversas e incríveis
composições no QG dos Humildes: Marlão, Coronel, Papa Capim, Gordo, Adri,
Tiagão, Bolívia, Ander, Carol, Cabelo, Faoro, Gago, Boss, Galetto, Carlota, Zé
Neto, Konnan, Carminaire, Sika, Henrique, Léo, Vico, Bóris, Gandus, Cléo,
7
Willian, Cechin, Tatu, a todos só digo uma coisa: “totodoooss os caminhos...um
só lugar”.
A parceria da casa do estudante: Paulista, Theobaldo, Hélinho Pitt Bull,
Régis, Rui e Zé pela amizade, risadas e “idéias mirabolantes”.
Um agradecimento a toda minha família e meus amigos de Restinga
Seca, especialmente as minhas tias Ledi e Ana, meus tios Wilson (Fejão) e
Antônio, e aos meus primos Gleison, Glê, Márcia e Rochele, e meus tios Valdir
e Jussara que me alojaram nos primeiros meses de faculdade. Pessoas muito
importantes pra mim e que me apoiaram a todo o momento. Muito obrigado!!!
Aos funcionários, Ademir e Valéria pela amizade e trabalho eficiente
frente à Coordenação do PPGQ.
Às agências financiadoras FAPERGS, CNPq e CAPES, pelas bolsas e
auxílios concedidos.
8
RESUMO
Título: Síntese e Reatividade de derivados 3-alquinildihidr oselenofenos via
reações de acoplamento de Sonogashira entre 3-iodod ihidroselenofenos
e alquinos terminais
Autor: Alisson Rodrigues Rosário
Orientador: Prof. Dr. Gilson Zeni
No presente trabalho, desenvolveu-se uma metodologia para a
preparação de derivados 3-alquinildihidroselenofenos com diferentes
substituintes na posição 2 do anel heteroaromático 3 a partir da reação de
acoplamento de Sonogashira entre 3-iodo-dihidroselenofenos e alquinos
terminais, em quantidade catalítica de sal de paládio. A reação ocorreu sob
condições relativamente brandas, fornecendo os respectivos produtos em
rendimentos de 65-98%.
Se
I
R1+ R2 PdCl2(PPh3)2 (5 mol%)
CuI (7 mol%), NEt3, t.a.Se
R2
R1
R1 = Ph, SMe, SeBu, H, hidróxi R2 = alquil, aril, hidróxi, alcóxi
40-98%
1 2 3
Em uma segunda etapa do trabalho, realizou-se a reação de ciclização
eletrofílica com I2 dos 3-alquinil-dihidroselenofenos contendo substituintes
contendo calcogênios na posição 2, tais como SeBu e SMe. As reações de
ciclização procederam-se em condições brandas, resultando nos respectivos
heterocíclos fundidos 3-iodo-4,5-dihidroselenofeno[2,3-b]tiofenos e 3-iodo-4,5-
dihidroselenofeno[2,3-b] selenofenos 4 em rendimentos de 30-72%.
9
Em uma última etapa do trabalho, a reatividade do composto 3-alquinil-2
fenildihidroselenofeno 3j foi testada frente a reação de oxidação do anel
promovida por DDQ , levando ao composto 3-alquinilselenofeno 5a em
rendimento moderado.
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
Dissertação de Mestrado
Santa Maria, 24 de Maio de 2010
10
ABSTRACT
Title: Synthesis and Reactivity of 3-alkynyldihydroselenop henes
derivatives via Sonogashira Cross-coupling Reaction of 3-
iododihydroselenophenes and terminal alkynes
Author: Alisson Rodrigues Rosário
Academic Advisor: Prof. Dr. Gilson Zeni
In the present work, we developed a method to prepare 3-alkynyl-
dihydroselenophenes derivatives via Sonogashira cross-coupling reaction of 3-
iododihydroselenophenes with terminal alkynes, in the presence of catalytic
amount of palladium salt. The reaction proceeded under mild conditions
furnishing the corresponding products in yields of 65-98%.
After that, obtained 3-alkynyldihydroselenophenes funcionalizated with
chalcogen groups was readily transformed to more complex products via
electrophilic cyclization reaction using I2 such eletrophile. The cyclization
reaction proceeded cleanly under mild reaction conditions giving the fused
heterocycles 3-iodo-4,5-dihydroselenophene[2,3-b]thiophenes e 3-iodo-4,5-
dihidroselenophene[2,3-b] selenophene 4 in yields of 30-72%.
11
Finnaly, 3-alkynyldihydroselenophene 3j obtained by Sonogashira cross-
coupling was also submitted to an oxidative reaction using DDQ to give the
aromatic 3-alkynyl-selenophene 5a in moderated yield.
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
Master Dissertation in Chemistry
Santa Maria, May, 2010
12
ÍNDICE Agradecimentos............................................................................................
Resumo..................................................................................................
Abstract..................................................................................................
Lista de Tabelas......................................................................................
iv
viii
x
xiv
Lista de Figuras....................................................................................... xv
Lista de Siglas, Abreviaturas e Símbolos................................................ xvi
Introdução e Objetivos............................................................................. 2
Capítulo 1 : Revisão da Literatura .............................................................
1.1 Compostos heterocíclicos e heteroaromáticos......................................
1.2 Síntese e reatividade de selenofenos.....................................................
1.3 Síntese de selenofenos via reação de ciclização eletrofílica..................
1.4 Reação de Sonogashira aplicada a funcionalização de heterociclos
contendo calcogênios como heteroátomo..............................................
7
7
7
14
19
Capítulo 2: Apresentação e Discussão dos Resultados ........................
29
2.1 Síntese dos materiais de partida............................................................ 29
2.1.1 Preparação do 3-iododihidroselenofeno 1a....................................... 29
2.1.2 Preparação do 3-iododihidroselenofeno 1b.................................. 30
2.1.3 Preparação dos 3-iododihidroselenofeno 1c, 1d e 1e........................ 30
2.2 Reações de acoplamento entre 3-iododihidroselenofeno e alquinos
terminais.......................................................................................................
32
2.3 Síntese de calcogenofenos fundidos via reação de ciclização
eletrofilica......................................................................................................
47
2.4 Reação do 3-alquinildihidroselenofeno via reação de oxidação
promovida por DDQ......................................................................................
51
Considerações Finais e Conclusões ........................................................
54
Capítulo 2: Parte Experimental ..................................................................
56
2.1. Materiais e Métodos.............................................................................. 56
2.1.1. Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear......................... 56
2.1.2. Espectrometria de Massas................................................................. 56
13
2.1.3. Análise Elementar.............................................................................. 56
2.1.4 Rota-evaporadores............................................................................ 56
2.1.5 Solventes e Reagentes...................................................................... 57
2.2 Procedimentos Experimentais................................................................ 58
2.2.1 Preparação do Pd(PPh3)4.................................................................. 58
2.2.2 Preparação do PdCl2(PPh3)2............................................................. 58
2.2.3 Preparação do PdCl2(PhCN)2........................................................... 59
2.2.4 Preparação do Pd(acac)2................................................................... 59
2.2.5 Preparação do Pd(dppe)2.................................................................. 59
2.2.6 Procedimento para a reação de acoplamento entre but-3-in-1-ol e
o fenilacetileno...................................................................................
60
2.2.7 Procedimento para as reação entre os álcoois homopropargí- lico e
o cloreto de tosila...............................................................................
60
2.2.8 Preparação do seleneto homopropargílico........................................ 61
2.2.9 Procedimento para as reações entre o seleneto homopropargílico
e diferentes eletrófilos........................................................................
61
2.2.6 Preparação do 3-iododihidroselenofenos 1....................................... 61
2.2.7 Procedimento geral para reações de acoplamento de 3-
alquinildihidroselenofenos com alquinos......................................................
62
2.2.8 Procedimento geral para Iodociclizações............................................
2.2.9 Procedimento para obtenção do 5-fenil-4-(feniletinil)-2,3-
dihidroselenofeno 5a....................................................................................
70
72
Referências Bibliográficas ........................................................................
73
Capítulo 4: Espectros Selecionados ......................................................... 80
14
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Estudo da influência da natureza do catalisador na
reação de acoplamento entre 3-iododihidroselenofeno
1a e o alquino terminal 2a. ...........................................
33
Tabela 2 - Estudo da influência da natureza do solvente e da
quantidade de co-catalisador de CuI na reação de
acoplamento entre 3-iododihidroselenofeno 1a e o
alquino terminal 2a.........................................................
35
Tabela 3 - Acoplamento entre diversos alquinos terminais e o 3-
iododihidroselenofeno 1a...............................................
36
Tabela 4 - Acoplamento entre diversos alquinos terminais e o 3-
iodo-2,3-dihidroselenofeno 1b e 1c ..............................
39
Tabela 5 - Acoplamento entre diversos alquinos terminais e o 3-
iodo-2,3-dihidroselenofeno 1d e 1e..............................
41
Tabela 6 - Reações de ciclização entre e o 3-iodo-2,3-
dihidroselenofeno 3d e 3e..............................................
49
15
LISTA DE FIGURAS
Figura 1
Figura 2
Figura 3
Figura 4
Estrutura do D-501036 8.................................................. 3
Fármacos contendo unidade heterocíclica....................... 7
Exemplos de calcogenofenos........................................... 8
Dihidroselenofenos[2,3-iodo-b]calcogenofenos................. 48
16
LISTA DE SIGLAS, ABREVIATURAS E SÍMBOLOS
°C – Graus Celsius
acac – acetilacetonato
Ar – Arila
Ph – Fenila
Me – Metila
Et – Etila
Bu –Butila
DMF – N,N-Dimetilformamida
TsCl – Cloreto de tosila
DMAP – Dimetilaminopiridina
LHMDS – Hexametildisililazida de lítio
m-CPBA – Ácido metacloroperbenzóico
NIS – N-iodosuccinimida
TMEDA – N, N’-Dimetiletiletilenodiamina
NBS – N-bromosuccinimida
DBN – Diazabiciclo[3.4.0]noneno
DDQ – 2,3- dicloro-5,6-dicianobenzoquinona
OTf – triflato
E+ – Eletrófilo
RMN 13C –Ressonância Magnética Nuclear de Carbono Treze
RMN 1H – Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio
t. a. –Temperatura Ambiente
THF –Tetraidrofurano
TMS – Trimetilsilano
17
Introdução e Objetivos
18
Muitos processos que sustentam a vida no planeta possuem a
participação indispensável de compostos heterocíclicos, os quais estão
distribuídos em grande número na natureza. A busca por uma melhor
qualidade de vida é almejada por profissionais de diversas áreas. Neste
contexto, a síntese de compostos heterocíclicos altamente funcionalizados é
um importante alvo em Química Orgânica, sendo altamente explorada pelo fato
de muitos compostos biologicamente ativos que imitam produtos naturais
serem heterocíclicos. Esses compostos são de grande interesse em diversas
áreas, tais como biologia, farmacologia, óptica e eletrônica. De maneira geral, a
importância dos compostos heterocíclicos sintéticos vêm crescendo
exponencialmente, apresentando enormes aplicações farmacêuticas,
agroquímicas, entre outras. Um dado interessante é que 85% dos fármacos
disponíveis na medicina moderna são de origem sintética. Destes, 62% são
heterocíclicos, sendo que 91% contém nitrogênio, 24% enxofre e 16,5%
oxigênio em seu núcleo base.1
Assim, por ser uma fonte inesgotável de importantes compostos, fica
claro entender a necessidade do desenvolvimento de novas e eficientes
metodologias, bem como melhorias nos métodos já conhecidos para síntese de
compostos heterocíclicos.
Dentre estas inúmeras classes de compostos heterocíclicos que vêm
sendo preparados, os compostos contendo enxofre, selênio e telúrio surgem
como uma importante alternativa, o que estimula testes bioquímicos ou
farmacológicos. A incorporação do átomo de selênio em moléculas orgânicas
permite a preparação de inúmeros compostos com propriedades já
reconhecidas.2
Adicionalmente, compostos orgânicos de selênio têm atraído
considerável atenção em síntese orgânica devido a sua utilidade em um
extraordinário número de reações,3 incluindo a formação de novas ligações
1 Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. F. Química Medicinal: As Bases Moleculares de ação de Fármacos, Artemed Editora, Porto Alegre, RS, 2001, 53. 2 (a) Parnham, M. J.; Graf, E. Prog. Drug. Res. 1991, 36, 9. (b) Mugesh, G.; du Mont, W. W.; Sies, H. Chem. Rev. 2001, 101, 2125. (c) Nogueira, C. W.; Zeni, G.; Rocha, J. B. T. Chem. Rev. 2004, 104, 6255. 3 (a) Organoselenium Chemistry. Em Topics in Current Chemistry 208; Wirth, T., Ed.; Springer-Verlag: Heidelberg, 2000. (b) Krief, A. Em Comprehensive Organometallic Chemistry II; Abel, E. V.; Stone, F. G. A.; Wilkinson, G., Eds.; Pergamon Press: New York, 1995; Vol. 11, Chapter 13.
19
carbono-carbono,4 bem como por apresentarem propriedades toxicológicas e
farmacológicas.3
Ainda sobre compostos orgânicos de selênio, os derivados de
selenofenos são de grande importância em química orgânica devido as suas
excelentes propriedades elétricas.5 Estes compostos também apresentam
destacadas atividades biológicas, como por exemplo, o composto denominado
D-501036 (Figura 1).6 Este derivado selenofeno apresenta atividade anti-
tumoral atuando diretamente na apoptose de células humanas.
Figura 1. Estrutura do D-501036
Neste contexto, o anel selenofeno se tornou um importante atrativo
sintético para nosso grupo de pesquisa, que vem se destacando no
desenvolvimento de metodologias que levem a funcionalização deste anel
heterocíclico, promovida principalmente por metais de transição. Conforme
pode-se verificar na literatura recente, uma série de reações visando a
(c) Paulmier, C. Selenium Reagents and Intermediates in Organic Synthesis; Em Organic Chemistry Series 4; Baldwin, J. E., Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1986. (d) Sharpless, K. B.; Young, M. W.; Lauer, R. F. Tetrahedron Lett. 1973, 22, 1979. (e) Reich, H. J. J. Org. Chem. 1975, 40, 2570. (f) Sharpless, K. B.; Lauer, R. F. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 7154. (g) Sevrin, M.; Vanende, D.; Krief, A. Tetrahedron Lett. 1976, 30, 2643. (h) Sevrin, M.; Dumont, W.; Hevesi, L. D.; Krief, A. Tetrahedron Lett. 1976, 30, 2647. (i) Seebach, D.; Peleties, N. Chem. Ber. 1972, 105, 511. (j) Seebach, D.; Beck, A. K. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1974, 13, 806. (k) Reich, H. J.; Shah, S. K. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 3250. (l) Perin, G.; Lenardão, E. J.; Jacob, R. G.; Panatiere, R. B. Chem. Rev. 2009, 109, 1277. (m) Freudendahl, D. M.; Shahzad, S. A.; Writh, T. Eur. J. Org. Chem. 2009, 1649. 4 Silveira, C. C.; Braga, A. L.; Vieira, A. S.; Zeni, G. J. Org. Chem. 2003, 68, 662. 5 Nakayama, J; Konishi, T. Heterocycles 1988, 27, 1731. (b) Kuroda, M.; Nakayama, J.; Hoshino, M.; Furusho, N.; Kawata, T.; Ohba,S. Tetrahedron 1993, 49, 3735. 6 (a) Shiah, H. S.; Lee, W. S.; Juang, S. H.; Hong, P. C.; Lung, C.C.; Chang, C. J.; Chou, K.M.; Chang, J. Y.; Biochemical Pharmacological 2007. 73, 610. (b) Juang, S. H.; Lung, C. C.; Hsu, P. C.; Hsu, K.S.; Li, Y. C.; Hong, P. C.; Shiah, H. S.; Kuo, C. C.; Huang, C. W.; Wang, C. Y.; Hung, L.; Chen, T. S.; Chen, S. F.; Fu, K.C.; Hsu, C. L.; Lin, M. J.; Chang, C. J.; Ashendel, C. L.; Chang, T. K. C.; Chou, K. M.; Chang, J. Y.; Molecular Cancer Terapheutics. 2007, 6, 193.
20
funcionalização destes selenofenos foram descritos por nosso grupo de
pesquisa, tais como reações envolvendo acoplamento do tipo Suzuki,7
acoplamento do tipo Negishi,8 acoplamento do tipo Sonogashira9 e de ligações
heteroatômicas10 utilizando como substrato o anel selenofeno.
Adicionalmente, recentemente nosso grupo de pesquisa demonstrou que
compostos selenofenos funcionalizados com subtituintes alquinila na posição 3
do anel selenofeno exibem propriedades farmacológicas como
antinociceptiva,11a anticonvulsiva,11b hepatoprotetora.11c
Entretanto, apesar dos compostos selenofenos receberem uma notável
atenção científica nos últimos anos, estudos a respeito da reatividade de
derivados de dihidroselenofenos permanecem escassos na literatura. 12
Devido ao contínuo interesse do nosso grupo de pesquisa nessa área e,
em vista da importância de compostos organosêlenio e na reatividade de
compostos dihidroselenofenos, no presente trabalho planejou-se estudar as
reações de acoplamento do tipo Sonogashira, catalisadas por sais de paládio,
entre compostos 3-iodo-dihidroselenofeno e alquinos terminais (Esquema 1).
Esquema 1
7 (a) Prediger, P.; Moro, A. V.; Nogueira, C. W.; Savegnago, L.; Rocha, J. B. T.; Zeni, G. J. Org. Chem. 2006, 71, 3786. (b) Barancelli, D. A.; Alves, D.; Prediger, P.; Stangherlin, E. C.; Nogueira, C. W.; Zeni, G. Synlett. 2008,1, 0119-0125. 8 Schumacher, R. F.; Alves, D.; Brandão, R.; Nogueira, C. W.; Zeni, G. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 538-542. 9 (a) Barros, O. S. R.; Favero, A.; Nogueira, C. W.; Menezes, P. H.; Zeni, G. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2179. (b) Alves, D.; Reis, J. S.; Luchese, C.; Nogueira, C. W.; Zeni, G. Eur. J. Org. Chem.2008, 2, 377-382. 10(a) Zeni, G. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2647. (b) Barros; O. S. R; Nogueira; C. W.; Stangherlin, E. C.; Menezes, P. H.; Zeni, G. J. Org. Chem. 2006, 71, 1552. 11(a) Wilhelm, E. A.; Jesse, C. R.; Bortolatto, C. F.; Nogueira, C. W.; Savegnago, L. Pharmacol. Biochem. Behav. 2009, 93, 419. (b) Wilhelm, E. A.; Jesse, C. R.; Bortolatto, C. F.; Nogueira, C. W.; Savegnago, L. Brain Research Bulletin 2009, 79, 281.(c) Wilhelm, E. A.; Jesse, C. R.; Roman, S. S; Nogueira, C. W.;.; Savegnago, L. Experimental and Molecular Pathology 2009, 87, 20. 12(a) Sommen, G. L.; Linden, A.; Heimgartner, H. Lett. Org. Chem. 2007, 4, 7. (b) Sasaki, S.; Adachi, K.; Yoshifuji, M. Org. Lett. 2007, 9, 1729.
21
Estes derivados de 3-alquinil-dihidroselenofenos uma vez obtidos, do
ponto de vista sintético, tornam-se compostos potenciais para a síntese de
calcogenofenos fundidos. Dentre as formas de obtenção destes compostos as
reações de ciclização eletrofílica de compostos insaturados tornaram-se uma
metodologia versátil para a síntese destas unidades heterocíclicas.13
Considerando o descrito anteriormente, alguns compostos 3-alquinil-
dihidroselenofenos com substituintes contendo átomos de calcogênio vizinhos
a ligação tripla, na posição 2 do anel heterocíclico, foram submetidos a reação
de ciclização eletrofílica promovidas por I2 como eletrófilo (Esquema 2).
Esquema 2
Em uma última etapa do trabalho, a reatividade do composto 3-alquinil-2
fenildihidroselenofeno 3j foi testada frente a reação de oxidação do anel
promovida por DDQ , levando ao composto 3-alquinilselenofeno 5a (Esquema
3).
Esquema 3
13 Stein, A. L.; Rocha, J.; Menezes, P. H.; Zeni, G. Eur. J. Org. Chem 2010, 4 ,705-710.
22
Capítulo 1
Revisão da Literatura
23
REVISÃO DE LITERATURA
1.1 COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS E HETEROAROMÁTICOS
Vários compostos heterocíclicos apresentam atividades farmacológicas
diversificadas tais como antitumoral (D-501036),6 antifúngica (5-(3-buten-1-inil)-
2,2’-bitienila);14 sendo que muitos destes compostos são fármacos
mundialmente consumidos, tais como, inibidor do HIV (AZT),1 a dipirona que
apresenta atividade antinflamatória e analgésica;1 o metronidazol que
apresenta atividade antiprotozoária 1 e a ribavirina que apresenta atividade
antiviral 1 (Figura 2).
Figura 2. Fármacos contendo unidade heterocíclica
Os compostos heterocíclicos apresentam uma nomenclatura bastante
complexa, devido a diversidade de características inerentes as suas estruturas.
A nomenclatura recomendada por Hantzsch-Widman estabelece hierarquias de
prioridades: tais como tipo de heteroátomos, tamanho do anel, tipos de
moléculas: monocíclica com um único tipo de heteroátomo, monocíclicas com
14 Chan, G. F. Q.; Towers, G. H. N.; Mitchell, J. C. Phytochemistry 1975, 14, 2295.
24
dois tipos de heteroátomos, bicíclicas com dois anéis, moléculas policíclicas,
entre outras peculiaridades estruturais.15
Sistemas heterocíclicos estão divididos em quatro grupos distintos,
sendo eles, heterocicloalcanos, heterocicloalquenos, heteroanulenos e
heteroaromáticos. Compostos heteroaromáticos seguem a regra de Hückel,
onde possuem (4n + 2) elétrons π deslocalizados ao longo do anel
heterocíclico. O mais importante grupo destes compostos possui aromaticidade
semelhante à do benzeno, sendo esta classe também chamada de
heteroarenos. Os compostos mais importantes desta classe são o furano,
tiofeno, pirrol, piridina e íons pirílio, sendo a reatividade e estabilidade desta
classe de compostos comparada à do benzeno.
Heterocíclos aromáticos de cinco membros contendo átomos de
calcogênio pertencem à classe de substâncias denominada genericamente de
calcogenofenos, sendo que o mais simples deles é o furano. Também estão
inclusos nesta classe o tiofeno, selenofeno e telurofeno (Figura 3). Ainda estão
nesta classe os benzo derivados de calcogenofenos, sendo mais comumente
encontrados os benzo[b]furanos e benzo[b]tiofenos.
Figura 3. Exemplos de calcogenofenos
Furanos, tiofenos e seus derivados, têm despertado o interesse de
pesquisadores na química orgânica sintética, pois suas ocorrências em
15 (a) Katritzky, A. R.; Pozharskii, A. F. Em Handbook of Heterocyclic Chemistry, Second Edition; Pergamon: Oxford 2000. (b) Eicher, T.; Hauptmann, S. The Chemistry of Heterocycles, Second Edition; Wiley-VCH 2003.
25
produtos naturais que apresentam alguma atividade biológica é relativamente
frequente, incentivando a procura de metodologias para a síntese destes
compostos. Selenofenos, telurofenos e seus derivados vêm recebendo menos
atenção da comunidade científica por estes não apresentarem relatos de
ocorrência natural. A síntese deste tipo de compostos heteroaromáticos vem
crescendo nos últimos anos devido ao fato dos polímeros destes compostos
apresentarem propriedades ópticas e eletroquímicas.16
1.2 SÍNTESE E REATIVIDADE DE SELENOFENOS
Quando comparado com seus análogos tiofenos e furanos, os
selenofenos são escassamente relatados na literatura tanto na área biológica,
quanto na área de síntese e reatividade destes compostos. Este fato incentiva
estudos que busquem demonstrar possibilidades de síntese e uso dos mesmos
em diferentes metodologias de síntese orgânica, bem como a busca de
compostos com possíveis atividades biológicas. Curiosamente, apesar dos
selenofenos serem conhecidos a mais de cinquenta anos, poucos são os
estudos que os utilizam como matérias primas para a preparação de
compostos de interesse biológico.
Sendo assim, uma das primeiras metodologias de síntese de
selenofenos foi desenvolvida por Gronowits e colaboradores. O selenofeno 7
foi obtido em rendimentos de 40-60%, passando-se um fluxo de acetileno em
um tubo de vidro contendo sílica gel e selênio elementar, sendo este sistema
aquecido a 450 °C. Os autores acreditam que a altas temperaturas ocorreu a
formação e posterior reação entre H2Se e butadiíno, formando o intermediário
selenoenínico 6. Subsequente etapa de ciclização intramolecular forneceu
como produto uma molécula de selenofeno 7 (Esquema 4).17
16 (a) Pu, S.; Hou, J.; Xu, J.; Nie, G.; Zhang, S.; Shen, L.; Xiao, Q. Materials Lett. 2005, 59, 1061. (b) Salzner, U.; Lagowski, J. B.; Pickup, P. G.; Poirier, R. A. Synthetic Metals 1998, 96, 177. (c) Otsubo, T.; Inoue, S.; Nozoe, H.; Jigami, T.; Ogura, F. Synthetic Metals 1995, 69, 537. 17 Gronowits, S.; Fredj, T.; Moberg-Ogard, A.; Trege, L. J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 1319.
26
Esquema 4
Recentemente foi descrita a síntese de selenofenos altamente
funcionalizados com grupamentos organofosfonatos em suas moléculas.
Reagindo-se hidrosselenolato de sódio com duas moléculas do bis-fosfonato
de alquinila 8, seguido de ciclização intramolecular, resultou no composto 2,3-
dihidro-selenofeno 9 contendo quatro grupamentos fosfonato em 36% de
rendimento. A oxidação do composto 9 com m-CPBA forneceu como produto o
selenofeno 10 em rendimento satisfatório. A formação do selenofeno 10 pode
ser explicada devido à oxidação do composto 9 ao seu correspondente
selenóxido, seguido de desidratação (Esquema 5).18
Esquema 5
Benzo[b]dicalcogenofenos foram sintetizados através da metodologia
desenvolvida por Takimiya. Nesta metodologia de síntese, o composto
dibromado 11 sofreu reação de de-halometalação com t-BuLi. O intermediário
dilitiado formado, reagiu com selênio ou telúrio elementar, com posterior reação
de ciclização em etanol, fornecendo como produtos os respectivos
benzo[b]disselenofenos 12 e benzo[b]ditelurofenos 13 em 65 e 55% de
rendimento. Uma etapa posterior de desproteção do alquino com TBAF
forneceu os produtos desejados 14 e 15 em excelentes rendimentos (Esquema
6).19
18 Sasaki, S.; Adachi, K.; Yoshifuji, M. Org. Lett. 2007, 9, 1729. 19 Takimiya, K.; Konda, Y.; Ebata, H.; Niihara, N.; Otsubo, T. J. Org. Chem. 2005, 70, 10569.
27
Esquema 6
Uma metodologia de síntese de benzo[c]selenofenos foi descrita por
Cava e colaboradores. Partindo-se do 1,3-dihidrobenzo[c]selenofeno 16, sendo
este submetido a etapas de bromação e de-hidrobromação, seguida por uma
reação de oxidação, obtiveram-se os benzo[c]selenofenos 18 em rendimentos
satisfatórios. Entretanto, estes compostos eram extremamente instáveis em
solução aquosa e decompunham com o passar do tempo (Esquema 7).20
Esquema 7
Anos mais tarde o mesmo grupo de pesquisa modificou esta
metodologia de síntese. Tratando-se o composto dibromado 17 com bases em
soluções não aquosas, tais como, DBN e LHMDS, utilizando-se THF como
solvente, obteve-se como produto benzo[c]selenofenos 18 em bons
rendimentos. Através desta metodologia, foi possível a obtenção de
benzo[c]selenofenos em solução de THF, onde este permaneceu relativamente
estável nesta solução a frio. Os autores também relataram a síntese de
diésteres derivados de benzo[c]selenofenos 19 através da reação do
20 Saris, L. E.; Cava, M. P. J. Am. Chem. Soc. 1976, 78, 867.
28
benzo[c]selenofeno 18 com excesso de n-BuLi e posterior captura do
intermediário dilitiado com cloroformiato de etila (Esquema 8).21
Esquema 8
Derivados halogenados de selenofenos e telurofenos são de grande
interesse em síntese orgânica, sendo esses aplicados em diferentes reações,
mais precisamente na formação de novas ligações carbono-carbono e carbono-
heteroátomo.
Um exemplo de síntese de derivados halogenados de selenofenos foi
descrito em 1996 por Takahashi, onde 2-iodo-selenofenos 20 foram obtidos
através da reação de metalação do selenofeno com n-BuLi em éter etílico a 0
°C. Após esta reação, o intermediário litiado reagi u com iodo molecular,
fornecendo o produto em 70% de rendimento.22 Esta metodologia foi estendida
também para a síntese de 2,5-diiodo-selenofenos 21, onde para esta síntese
utilizou-se TMEDA juntamente com n-BuLi para gerar o ânion dilitiado, hexano
como solvente, obtendo-se o produto desejado em 50% de rendimento
(Esquema 9).
Esquema 9
Recentemente, 2-iodo-selenofenos foram utilizados por nosso grupo de
pesquisa em reações de formação de ligação carbono-nitrogênio com amidas,
catalisada por sais de cobre.10b Verificou-se que esta reação apresenta os
21 Aqad, E.; Lakshmikantham, M. V.; Cava, M. P.; Broker, G. A.; Rogers, R. D. Org. Lett. 2003, 5, 2519. 22 Takahashi, K.; Tarutani, S. Heterocycles 1996, 43, 1927.
29
melhores rendimentos das N-selenofenoamidas 22 utilizando-se K3PO4 como
base, na presença de etilenodiamina como ligante, sob refluxo de dioxano por
24 horas, suportando como fonte de nitrogênio uma série de amidas, tais como,
oxazolidinonas, lactamas, amidas alifáticas e aromáticas (Esquema 10).
Esquema 10
Outro método descrito para a formação de uma nova ligação carbono-
heteroátomo utilizando-se 2-halocalcogenofenos foi publicado em 2005.10a
Neste artigo foi descrito o uso de 2-halo-selenofenos ou telurofenos como
substratos no acoplamento com organotióis sob catálise de CuI. Esta rota
mostrou-se pouco sensível ao efeito eletrônico, pois tolera organotióis
substituídos tanto por grupamentos retiradores como por doadores de elétrons,
onde os produtos de acoplamento 23 foram obtidos em bons rendimentos
(Esquema 11).9b
Esquema 11
Outro exemplo da utilização de selenofenos em reações de acoplamento
pôde ser observado quando se promoveu a reação de 2-halo-selenofenos com
ácidos borônicos sob catálise de sais de paládio.7a A reação de obtenção dos
selenofenos mono 24 ou di-arilados 25, partindo-se de 2-iodo-selenofenos,
ocorreu na presença de Pd(OAc)2, K2CO3/H2O em DME, podendo ser realizada
com ácidos borônicos arílicos contendo grupamentos elétrons retiradores,
30
doadores ou neutros. Adicionalmente, este procedimento permitiu a obtenção
de cetonas não simétricas contendo selenofenos 26 pelo tratamento de 2-
iodoselenofeno e ácido borônico em um processo de carbonilação catalisado
por Pd(PPh3)4 (Esquema 12).7
Esquema 12
1.3 SÍNTESE DE SELENOFENOS VIA REAÇÃO DE CICLIZAÇÃO
ELETROFÍLICA
Reações de ciclização eletrofílica de compostos insaturados, tornaram-
se uma metodologia versátil para a síntese de unidades heterocíclicas.
Importantes compostos heterocíclicos, tais como, indóis, benzofuranos,
benzotiofenos, benzo[b]selenofenos, benzopiranos, isocumarinas,
isoquinolinas, tiofenos, furanos, pirróis, telurofenos, entre outros, podem ser
sintetizados utilizando-se este protocolo.
Uma importante metodologia para as reações de ciclização eletrofílica
de alquinos contendo um nucleófilo (átomos de O, N, S, Se, Te) em
proximidade a ligação tripla é quando se utiliza uma fonte eletrofílica, onde as
mais utilizadas são de iodo (I2, ICl, NIS), bromo (Br2, NBS) e selênio (PhSeCl,
PhSeBr). Diversas metodologias de síntese de compostos heterocíclicos foram
descritas utilizando-se este método.
31
O mecanismo destas reações envolvendo espécies eletrofílicas de
halogênios e segue as seguintes etapas em concordância com experimentos
descritos na literatura.23
1 – Coordenação da molécula do eletrófilo a ligação tripla do alquino
formando o intermediário A;
2 – Um ataque nucleofílico anti do heteroátomo em proximidade ao
intermediário A, fornecendo o intermediário heterocíclico B;
3 – O ânion remanescente derivado do eletrófilo reage nucleofilicamente
com o grupamento R ligado ao heteroátomo, levando a formação do produto
desejado (Esquema 13).
ER
A B
E
YR
R1
YR
R1+E
Y
E
R1
R E-
Y
E
R1
n n
E = Eletrófilo de I, Br, SeY = O, N, S, Se, Ten = 0, 1, 2
Esquema 13
Este protocolo vem sendo aplicado eficientemente na síntese de
selenofenos e benzoselenofenos, sendo uma metodologia alternativa para a
síntese destes compostos.
Um exemplo que ilustra este tipo de reação aplicada na síntese de
benzoselenofenos foi descrita por Larock e colaboradores. Neste trabalho os
autores relataram a síntese de benzo[b]selenofenos 28 substituídos nas
23 (a) Yue, D.; Yao, T.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2006, 71, 62. (b) Kesharwani, T.; Worlikar, S. A.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2006, 71, 2307. (c) Arcadi, A.; Cacchi, S.; Giuseppe, S. D.; Fabrizi, G.; Marinelli, F. Org. Lett. 2002, 4, 2409.
32
posições 2 e 3 do anel heterocíclico através de reação de ciclização eletrofílica
de 1-alquinil-2-metilseleno-arenos 27. Estas reações de ciclização toleraram
uma grande variedade de grupos funcionais, incluindo, álcool, éster, nitrila, nitro
e grupos silanos, fornecendo os produtos ciclizados em bons rendimentos e em
condições de reação suaves (Esquema 15).23b
Esquema 14
Recentemente nosso grupo de pesquisa descreveu a preparação de 3-
iodoselenofeno 30 via reação de ciclização eletrofílica de (Z)-selenoeninos.
Primeiramente, a reação de hidroselenofeno de diinos proporcionou a formação
dos compostos (Z)-selenoeninos. Posterior reação de ciclização eletrofílica de
(Z)-selenoeninos 29a com diferentes fontes eletrofílicas, forneceu os
correspondentes selenofenos 30 em rendimentos que variaram de 94-41%. A
reação tolerou diferentes grupamentos no alquino, tais como substituintes arila,
grupamentos alquila e álcoois. (Esquema 15).24
Esquema 15
24 Alves, D.; Luchese, C.; Nogueira, C. W.; Zeni, G. J. Org. Chem. 2007, 72, 6726.
33
Similarmente a esta metodologia 3-(butilteluro)calcogenofenos foram
sintetizados usando tribrometo de n-butil telúrio como fonte eletrofílica.
Reagindo-se compostos (Z)-seleninos 29 com tribrometo de n-butil telúrio
(BuTeBr3) em acetonititrila a temperatura ambiente, e posteriormente tratando-
se com NaBH4 resultou na preparação de 3-(butilteluro)calcogenofenos 31 em
bons rendimentos (Esquema 16).25
Esquema 16
O mecanismo proposto para estas reações de ciclização envolvendo
fontes eletrofílicas de telúrio segue as seguintes etapas: (i) coordenação da
espécie eletrofílica de telúrio (BuTeBr3) com a ligação tripla do alquino
formando o intermediário telurônio A; (ii) posterior ataque nucleofílico anti do
heteroátomo ao intermediário telurônio, fornecendo o intermediário B, e (iii) a
remoção da n-butila através do ataque nucleofílico do brometo remanescente,
levando ao correspondente 3-[dibromo(butil)teluroil]selenofeno C e brometo de
n-butila, que então foi reduzido com NaBH4 em EtOH fornecendo os
correspondentes 3-(butilteluro)calcogenofenos 31 (Esquema 17).24
25 Alves, D.; Prigol, M.; Nogueira, C. W.; Zeni, G. Synlett 2008, 914-918.
34
Esquema 17
Recentemente foi descrita a síntese de selenofenos funcionalizados na
posição 2 e 3 do anel heteroaromático. Reagindo-se o seleneto
homopropargílico com I2, o composto 3-iodo-dihidroselenofeno 32 foi obtido em
bons rendimentos. Após, composto 32 foi submetido a oxidação promovida
por DDQ fornecendo os 3-iodoselenofenos 33 funcionalizados com diferentes
grupos funcionais na posição 2 do anel heterocíclico em rendimentos de 55-
86%. Nem todos compostos 3-iodo-dihidroselenofenos foram submetidos a
oxidação do anel, no entanto a reação de oxidação foi tolerante a diferentes
substituintes, tais como alcoóis, grupamentos arila contendo tanto grupos
doadores quanto retiradores de elétrons e até mesmo substituintes
organocalcogenoíla. (Esquema 18).26
26 Schumacher, R. F.; Rosário, A. R.; Souza, A. C.; Menezes P.H.; Zeni, G. Org. Lett. 2010, 12, 9
35
Esquema 18
Uma metodologia para formação de calcogenofenos fundidos via reação
eletrofílica foi desenvolvida por nosso grupo de pesquisa. Reagindo-se 2-
alquilchalcogen-3-alquiniltiofenos 34 com diferentes eletrófilos com I2, ICl, e
PhSeBr em CH2Cl2, a temperatura ambiente, os produtos 4-iodo-
selenofeno[2,3-b]tiofenos 35 foram obtidos em bons rendimentos (Esquema
19).13
Esquema 19
1.4 REAÇÃO DE SONOGASHIRA APLICADA A FUNCIONALIZAÇÃ O DE
HETEROCICLOS CONTENDO CALCOGÊNIOS COMO
HETEROÁTOMO
O mais importante método para formação de uma nova ligação Csp-
Csp2 foi desenvolvido por Sonogashira,27 consistindo em um acoplamento de
27 Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N.; Tetraehdron Lett. 1975, 16, 4467-4470.
36
um haleto vinílico ou arílico com acetilenos terminais catalisadas por páladio-
cobre (Esquema 20).
Esquema 20
Esta reação ocorre em condições muito suaves, em temperatura
ambiente e geralmente se completa em poucas horas em bons rendimentos,
sendo compatível com um grande número de grupos funcionais. Além disso, a
reação se processa com total retenção da configuração da ligação dupla dos
haletos vinilicos. A versatilidade desta reação na construção de sistemas
altamente funcionalizados fez com que o método de Sonogashira fosse
amplamente aplicado em síntese orgânica.
Nos últimos 40 anos, o desenvolvimento de metodologias visando o
aprimoramento desta reação vem sendo relatadas na literatura, a maioria
visando aumentar a eficiência do catalisador, como o desenvolvimento de
complexos de paládio-fósforo, complexos de paládio-nitrogênio28 e também
catalisadores de paládio sem ligantes29 podem ser usados na ausência ou
presença de sais de cobre. Em algumas condições reacionais outros metais de
transição podem ser usados como os catalisadores de níquel.30
Inúmeras aplicações da reação de Sonogashira surgiram ao longo dos
anos como a alquinilação de arenos,31 alquinilação de heterociclos,32 síntese
28 (a) Leadbeater, N. E.; Tominack, B. J. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8653. (b) Hundertmark, T.; Littke, A. F.; Buchwald, S. L.; Fu, G. C. Org. Lett. 2000, 2, 1729. (c) Gelman, D.; Buchwald, S. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5993. (d) Gogoll, A.; Erdélyi, M. J. Org. Chem. 2001, 66, 4169. (e) Gil-Moltó, J.; Nagera, C. Eur. J. Org. Chem. 2005, 4073. 29 Liang, B.; Daí, M.; Chem, J.; Yang, Z. J. Org. Chem. 2005, 70, 391. 30 Wang, L.; Li, P.; Zhang, Y. Chem. Commun. 2004, 514. 31 Corona, C.; Bryant, B. K.; Arterburn, J. B. Org. Lett. 2006, 8, 1883.
37
de eninos,33 síntese de carbociclos,34 síntese de heterociclos,35 síntese de
produtos naturais,36 além da síntese de substâncias com propriedades
eletrônicas e ópticas.37
O número de citações sobre reações de Sonogashira encontradas nos
últimos anos mostra o continuo interesse de pesquisadores por descoberta de
melhores catalisadores, melhores condições de reação, a compreensão exata
do mecanismo e no emprego dessas reações na síntese de compostos
interessantes e promissores. Dentre ao grande número de trabalhos publicados
envolvendo a reação de Sonogashira, esta revisão se limitará a destacar
algumas reações envolvendo a funcionalização de compostos heterocíclicos
contendo um átomo de organocalcogênio como heteroátomo, atendendo aos
objetivos do presente trabalho.
Derivados halogenados de tiofenos e furanos se comportam como
substratos eletrofílicos em reações de Sonogashira.38 Os compostos 2-bromo-
tiofenos e furanos, por exemplo, quando tratados com trimetilsililacetileno em
presença de Pd(PPh3)2Cl2 catalítico, PPh3, CuBr2, LiBr, e Et3N sob refluxo por 2
horas fornecem os respectivos produtos 36 e 37 de acoplamento em 75% e
74% de rendimento respectivamente (Esquema 21).38
Esquema 21
32 Witulski, B.; Azcon, J. R.; Alayrac, C.; Arnautu, A.; Collot, V.; Rault, S. Synthesis 2005, 771. 33 (a) Fu, C.; Chen, G.; Liu, X.; Ma, S. Tetrahedron 2005, 61, 7768. (b) Lemay, A. B.; Vulic, K. S.; Ogilvie, W. W. J. Org. Chem. 2006, 71, 3615. 34 Yao, T.; Campo, M. A.; Larock, R. C. Org. Lett. 2004, 6, 2677. 35 (a) Cherry, K.; Thibonnet, J.; Duchêne, A.; Parrain, J. L.; Abarbri, M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2063. (b) Yue, D.; Yao, T.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2006, 71, 62. (c) Comoy, C.; Banaszak, E.; Fort, Y. Tetrahedron 2006, 62, 6036. 36 (a) Wei, W. –G.; Zhang, Y, -X, Yao, Z. –J. Tetrahedron 2005, 61, 11882. (b) Fiandanese, V.; Bottalico, D.; Marchese, G.; Punzi, A. Tetrahedron 2004, 60, 11421. 37 (a) Tour, J. M. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 791. (b) Martin, R. E.; Diederich, F. Angew.Chem., Int. Ed. 1999, 38, 1350. (c) Tour, J.M. Chem. Rev. 1996, 96, 537. (d) Bunz, U. H. F. Chem.Rev. 2000, 100, 1605. (e) Breitenkamp, R. B.; Arnt, L.; Tew, G. N. Polym. Adv. Technol. 2005, 16, 189. (f) Weder, C. Chem. Commun. 2005, 5378. 38 Negishi, E. Organopalladium for Organic Chemistry Synthesis – Vol I; Wiley:Interscience: New York, 2002.
38
Quando os mesmos 2-bromo-calcogenofenos são tratados com 2-metil-
3-in-2-ol, usando como catalisador o Pd(PPh3)4, CuBr2, em Et3N a 90ºC por 1
hora, os produtos acetilênicos 38 e 39 foram obtidos em excelentes
rendimentos (Esquema 22).38
Esquema 22
Tratando o 2- ou 3-iodotiofeno com etino, sob catálise de paládio, é
possível obter o produto de diacoplamento, levando a formação de produtos
simétricos 40 e 41 ligados entre si pelas posições 2 e 3 (Esquema 23).38
Esquema 23
Em 2001, nosso grupo de pesquisa investigou a atividade
antiinflamatória de derivados acetilênicos sintetizados via reação de
Sonogashira catalisada por paládio entre 2-butil(teluro)tiofeno e alquinos
terminais. O material de partida necessário para esta síntese, o 2-
butil(teluro)tiofeno foi obtido pelo tratamento de 2-tienil-lítio com telúrio
elementar. A adição subsequente de 1-bromo butano forneceu o 2-
butil(teluro)tiofeno em bons rendimentos. O tratamento do 2-butil(teluro)tiofeno
39
com alquinos terminais em metanol usando PdCl2 como catalisador e
trietilamina como base a temperatura ambiente forneceu os tiofenos
acetilênicos 42 entre 73-85% após a purificação (Esquema 24).39
Esquema 24
De maneira semelhante, o método descrito anteriormente foi aplicado
para a preparação de derivados acetilênicos de furanos. Determinou-se que o
tratamento do 2-butil(teluro)tiofeno com alquinos terminais em metanol usando
PdCl2 como catalisador e trietilamina como base a temperatura ambiente levou
aos furanos alquinilados 43 em rendimentos que variaram de 73% a 85%
(Esquema 25).40
Esquema 25
A reatividade de 2-(3H)-furanonas halogenadas foi avaliada frente a
reação de Sonogashira. Em 2005 Larock e colaboradores descreveram a
síntese de 4-alquinil-2-(3H)-furanonas 44 a partir da reação entre 4-iodo-2-
(3H)-furanona 43 e fenilacetileno, utilizando Pd(PPh3)2Cl2 (3 mol %), CuI
(4mol%), Et2NH como base e DMF como solvente a temperatura ambiente. A
39 Zeni, G.; Nogueira, C. W.; Panatieri, R. B.; Silva, O. D.; Menezes, P. H.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.; Stefani, H. A.; Rocha, J. B. T. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7921-7923. 40 Just, Z. W.; Larock, R. J. Org. Chem. 2008, 73, 2662-2667
40
partir deste protocolo os produtos de alquinilação da 4-iodo-2-(3H)-furanona
forma obtido em 65% de rendimento (Esquema 26).
Esquema 26
Derivados halogenados de benzotiofenos e benzofuranos também foram
estudados frente a reação de acoplamento do tipo Sonogashira. Em 2008, foi
descrita a preparação de uma série de 3-alquinil-benzofuranos 46, a partir da
reação de acoplamento entre 3-iodo[b]benzofuranos 45 e alquinos terminais,
utilizando PdCl2(PPh3)2 (3 mol%), CuI (3 mol%) como sistema catalítico, Et2NH
como base, DMF como solvente, a 50 ºC. Os produtos 3-
alquinil[b]benzofuranos 46 foram obtidos em rendimentos de 18-86%(Esquema
27).41
Esquema 27
Em 2010, Larock e colaboradores, prepararam uma série de
benzotiofenos alquinilados na posição 3 do anel heterocíclico. Neste protocolo,
reagiu-se 3-iodo[b]benzotiofenos 47 com alquinos terminais contendo
substituinte arila sulfonado 48 na presença de PdCl2(PPh3)2 (3mol%), CuI
(3mol%), como sistema catalítico, Et2NH como base e DMF como solvente a
41 Cho, C.; Neuenswander, B.; Lushington, G. H.; Larock, R. C. J. Comb. Chem. 2008. 10, 6.
41
80ºC usando-se microondas como fonte de energia. Os correspondentes 3-
alquinil[b]benzotiofenos 49 foram obtidos em rendimentos de 19-77%
(Esquema 28).42
Esquema 28
Compostos 2-halo-selenofenos também se mostraram úteis em reações
de acoplamento do tipo Sonogashira. Neste trabalho foi mostrado os resultados
do acoplamento entre 2-iodo e 2-bromo-selenofenos com alquinos terminais
em reação catalisada por Pd(PPh3)2Cl2 na presença de Et3N como base, DMF
como solvente e na ausência de sal de cobre, estabelecendo um novo
procedimento para a preparação de 2- e 2,5-alquinil-selenofenos 50 e 51
respectivamente, em bons rendimentos. Este procedimento mostrou-se
tolerante a uma série de alquinos terminais, incluindo álcoois, aminas e éteres
propargílicos, bem como alquinos alquílicos e arílicos (Esquema 29).9a
Esquema 29
42 Cho, C.; Neuenswander, B.; Larock, R. C. J. Comb. Chem. 2010, 12, 278.
42
Outra reação empregando os derivados de selenofenos foi descrito por
nosso grupo de pesquisa em 2008. A partir dos substratos derivados do 3-iodo-
selenofenos 30 e de diversos alquinos terminais usando-se PdCl2(PPh3)2 como
catalisador, Et3N como base e DMF como solvente, foi possível a preparação
de uma variedade de 3-alquinil-selenofenos 52 em rendimentos que variaram
de 78-97% (Esquema 30).9b
Esquema 30
A alquinilação de 3-iodobenzo[b]selenofenos foi possível através da
metodologia descrita por Larock e colaboradores . Usando PdCl2(PPh3)2 como
catalisador, Et3N como base e solvente, foram sintetizados 3-
alquinil[b]benzoselenofenos 54 a partir do 3-iodobenzo[b]selenofenos 53 em
65% de rendimento. (Esquema 31).23b
Esquema 31
43
Telurofenos foram alvo de estudo por nosso grupo de pesquisa frente a
reações de acoplamento do tipo Sonogashira. Neste trabalho, 2-
halotelurofenos 55 foram acoplados com alquinos terminais sob catálise de
PdCl2(PPh3)2 (10mol%) e CuI (10 mol%) em THF como solvente e Et3N como
base. Observa-se que os 2-halo-telurofenos se mostraram mais reativos
levando aos produtos 3-alquinil-telurofenos 56 em bons rendimentos, na faixa
67-95%. Em contrapartida os 2-bromo-telurofenos se mostraram menos
reativos, gerando os produtos com menor eficácia (Esquema 32). 43
Esquema 32
43 Panatieri, R. B.; Reis. J. S.; Borges, L. P.; Nogueira, C. W.; Zeni, G. Synlett. 2006, 3161
44
Capítulo 2
Apresentação e Discussão dos Resultados
45
2 APRESENTAÇÃO E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS
A seguir, serão apresentados e discutidos os resultados obtidos durante
a realização do presente trabalho. Primeiramente, será abordada a síntese dos
principais materiais de partida. Posteriormente, será discutida a síntese de
derivados de 3-alquinil-dihidroselenofenos, via reações de acoplamento do tipo
Sonogashira, entre 3-iodo-dihidroselenofenos e alquinos terminais catalisadas
por paládio. Em seguida, discutir-se-á a aplicação dos mesmos, em reações de
ciclização eletrofílica, promovidas por I2 como eletrófilo. Em uma última etapa
da discussão, será relatada a reatividade dos compostos 3-alquinil-
dihidroselenofenos, frente a reação de oxidação do anel promovida por DDQ,
levando ao anel aromático 3-alquinil-selenofeno.
2.1 SÍNTESE DOS PRINCIPAIS MATERIAIS DE PARTIDA
2.1.1 PREPARAÇÃO DO 3-IODO-DIHIDROSELENOFENO 1a
Primeiramente, a reação de Sonogashira entre o álcool
homopropargílico e o fenilacetileno, catalisada por Pd(PPh3)2Cl2 e CuI, em Et3N
a 70ºC, forneceu o álcool homopropargilico funcionalizado com o substituinte
fenila. Este então, foi submetido a uma reação de tosilação e a uma posterior
reação de substituição nucleofílica entre o intermediário butilselenolato de lítio
(gerado in situ, entre selênio elementar e n-BuLi, em THF à 0°C) e o tosilato
homopropargílico funcionalizado, fornecendo o seleneto homopropargílico
funcionalizado com um substituinte arila (Esquema 4). Posterior reação de
ciclização eletrofílica do seleneto homopropargílico funcionalizado com 1,1
equivalentes de I2 dissolvidos em CH2Cl2 levou a formação do 3-iodo-
dihidroselenofenos 1a. Após purificação por cromatografia em coluna, o
produto foi obtido em 93% de rendimento (Esquema 34).26
46
Esquema 34
2.1.2 PREPARAÇÃO DO 3-IODO-DIHIDROSELENOFENO 1b
A reação de substituição nucleofílica entre o intermediário butilselenolato
de lítio (gerado in situ, entre selênio elementar e n-BuLi, em THF à 0°C) e o
tosilato homopropargílico, forneceu o seleneto homopropargílico. Posterior
reação de ciclização eletrofílica de seleneto homopropargílico com 1,1
equivalentes de I2 dissolvidos em CH2Cl2 levou a formação do 3-iodo-
dihidroselenofenos 1b. Após purificação por cromatografia em coluna, o
produto foi obtido em 60% rendimento (Esquema 35).26
Esquema 35
2.1.3 PREPARAÇÃO DOS 3-IODO-DIHIDROSELENOFENOS 1c, 1d e
1e
Primeiramente a reação de substituição nucleofílica entre o intermediário
butilselenolato de lítio (gerado in situ, entre selênio elementar e n-BuLi, em THF
à 0°C) como nucleófilo e o tosilato homopropargíli co, forneceu o seleneto
homopropargílico, e posteriormente, o seleneto homopropargílico foi
funcionalizado na posição terminal do alquino, através da geração in situ do
acetileto de lítio, preparado através da reação entre o seleneto
homopropargílico e 1 equivalente de n-BuLi em THF à -78°C durante 1 hora , e
posterior adição do eletrófilo a temperatura ambiente. Posterior reação de
47
ciclização eletrofílica dos selenetos homopropargílicos funcionalizados com 1,1
equivalentes de I2 dissolvidos em CH2Cl2 levou a formação do 3-iodo-
dihidroselenofenos 1c, 1d e 1e. Após purificação por cromatografia em coluna
os produtos foram obtidos em rendimentos de 75-85% (Esquema 36).26
Esquema 36
2.2 REAÇÕES DE ACOPLAMENTO ENTRE 3-IODO-
DIHIDROSELENOFENOS E ALQUINOS TERMINAIS
Nos últimos anos, nosso grupo de pesquisa vem atuando
primordialmente na área de síntese e reatividade de compostos
organocalcogênios. O foco dos trabalhos que vem sendo desenvolvidos está
centrado, principalmente, na síntese de novas moléculas contendo átomos de
selênio e telúrio suscetíveis a reações de acoplamento catalisadas por metais
de transição. Estes compostos desenvolvidos vêm sendo aplicados com
sucesso em diferentes classes de reações de acoplamento cruzado catalisadas
por sais de paládio, destacando-se, Sonogashira,9,39,44 Suzuki,7 Negishi8,45 e,
mais recentemente, reações de acoplamento catalisadas por sais de cobre.10
44(a) Zeni, G.; Alves, D.; Pena, J. M.; Braga, A. L.; Stefani, H. A.; Nogueira, C. W. Org. Biom. Chem. 2004, 2, 803. (b) Zeni, G.; Menezes, P. H.; Moro, A. V.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.; Stefani, H. A. Synlett 2001, 1473. (c) Braga, A. L.; Andrade, L. H.; Silveira, C. C.; Moro, A. V.; Zeni, G. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8563. (d) Zeni, G.; Perin, G.; Cella, R.; Jacob, R. G.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.; Stefani, H. A. Synlett 2002, 975. (e) Zeni, G.; Nogueira, C. W.;
48
Em virtude disso, o presente trabalho propôs-se a examinar uma
metodologia para promover reações de acoplamento entre 3-iodo-
dihidroselenofeno e alquinos terminais.
Com o objetivo de estudar o comportamento desta reação frente a
diversas condições, realizou-se vários testes reacionais, a fim de avaliar a
influência de diferentes catalisadores de paládio, a quantidade destes
catalisadores, o solvente e a quantidade de co-catalisador de CuI, visando a
obtenção da condição ótima para a formação dos 3-alquinil-dihidroselenofenos.
Para isto, o 3-iodo-dihidroselenofeno 1a e o alquino terminal 2a foram
escolhidos como substratos padrões para este estudo sistemático. Resultados
preliminares de nosso grupo de pesquisa vêm comprovando a eficiência da
Et3N como base para estas reações de acoplamento do tipo Sonogashira, fato
que determinou a aplicação desta base orgânica nas reações de acoplamento
deste trabalho.
Sendo assim, com base em resultados prévios de nosso grupo de
pesquisa,9 reagiu-se o 3-iodo-dihidroselenofeno 1a (0,25 mmol), o alquino
terminal 2a (0, 375 mmol), Et3N ( 2 mL), CuI ( 7mol%) em DMF ( 2 mL), frente a
diferentes sais de paládio a temperatura ambiente, sendo os resultados obtidos
expressos na Tabela 1.
Tabela 1. Estudo da influência da natureza do catalisador na reação de
acoplamento entre 3-iodo-dihidroselenofeno 1a e o alquino terminal 2a.
# Catalisador (mol%) Rendimento 3a (%)
1 PdCl2 (5) 46 2 Pd(OAc)2 (5) 26 3 Pd(PPh3)4 (5) 37 4 Pd(PhCN)2 (5) 18
Pena, J. M.; Pilissão, C.; Menezes, P. H.; Braga, A. L.; Rocha, J. B. T. Synlett 2003, 579. (f) Braga, A. L.; Vargas, F.; Zeni, G.; Silveira, C. C.; Andrade, L. H. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4399. 45(a) Zeni, G.; Alves, D.; Braga, A. L.; Stefani, H. A.; Nogueira, C. W. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4823. (b) Alves, D.; Schumacher, R. F.; Brandão, R.; Nogueira, C. W.; Zeni, G.Synlett.2006, 7, 1035.
49
5 Pd(acac)2 (5) 25 6 Pd(dppe)2 (5) - 7 Pd(PPh3)2Cl2 (5) 93 8 Pd(PPh3)2Cl2 (1) 67 9 Pd(PPh3)2Cl2 (10) 24
Analisando a Tabela 1, pode-se observar que o catalisador mais efetivo
foi o Pd(PPh3)2Cl2 (Tabela 1, exemplo 7). Utilizando-se 5 mol% deste
catalisador em relação ao composto 1a, o respectivo 3-alquinil-
dihidroselenofeno 3a foi isolado em excelente rendimento de 93% em um
tempo de reação de 12 horas. Outras espécies de Pd(0) e Pd(II) com diferentes
ligantes, tais como, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, Pd(PhCN)2, Pd(acac)2 e
Pd(dppe)2 foram submetidas as mesmas condições, mostrando-se menos
efetivas que o Pd(PPh3)2Cl2 para a formação dos produtos. (Tabela 1,
exemplos 1-6). Cabe salientar que ao testar estes catalisadores, detectou-se
por cromatografia em camada delgada a formação do produto de dimerização
entre os alquinos, sendo que, quanto menor o rendimento, maior era a
quantidade de dímero formado, detectada pela cromatografia em camada
delgada.
Em um esforço final, tentou-se variar as quantidades relativas de
catalisador, porém observou-se que diminuindo a quantidade de catalisador
para 1 mol% acarretou um decréscimo no rendimento, e quando aumentou-se
a quantidade de catalisador para 10 mol% este decréscimo no rendimento foi
ainda mais acentuado (Tabela 1, exemplos 8 e 9), e detectou-se a formação do
dímero em grande quantidade, justificando o baixo rendimento. Estudos a fim
de avaliar a influência de diferentes solventes na reação e a quantidade de co-
catalisador de iodeto de cobre, também foram realizados. Para isso, utilizou-se
3-iodo-dihidroselenofeno 1a (0,25 mmol), alquino terminal 2a (0,375 mmol),
Pd(PPh3)2Cl2 (5 mol%), Et3N (2 mL), CuI, e diferentes solventes (Tabela 2).
50
Tabela 2. Estudo da influência da natureza do solvente e da quantidade de co-
catalisador de CuI na reação de acoplamento entre 3-iodo-dihidroselenofeno 1a
e o alquino terminal 2a.
# Solvente [Cu] (mol%) Rendimento (%) 1 DMF CuI (7) 93 2 Et3N CuI (7) 95 3 MeOH CuI (7) 78 4 1,4-dioxano CuI (7) 65 5 THF CuI (7) 31 6 Tolueno CuI (7) 50 7 Et3N CuI (5) 54 8 Et3N CuI (-) Traços
Analisando-se a Tabela 2, verifica-se que em DMF a reação procedeu
com excelente rendimento de 93% (Tabela 2, exemplo 1). Porém quando a
Et3N atuou como solvente e base na reação observou-se que o rendimento
teve um leve acréscimo para 95% (Tabela 2, exemplo 2). Quando se utilizou
MeOH e 1,4-dioxano, moderados rendimentos foram obtidos (Tabela 2,
exemplos 3 e 4), enquanto que outros solventes tais como THF e tolueno
forneceram baixos rendimentos do produto desejado. (Tabela 2, exemplos 5 e
6). Analisando o estudo da quantidade de co-catalisador de CuI, conclui-se que
diminuindo a quantidade deste para 5 mol%, houve um acentuado decréscimo
no rendimento da reação (Tabela 2, exemplo 7), e quando não utilizou-se o co-
catalisador na reação, apenas traços do produto desejado foram obtidos
(Tabela 2, exemplo 8).
Após uma análise detalhada dos experimentos realizados até então,
considerou-se como condição ideal para a reação de acoplamento a utilização
de Pd(PPh3)2Cl2 em uma quantidade catalítica de 5 mol%, 3-iodo-
dihidroselenofeno 1a (0,25 mmol), alquino terminal 2a (0,375 mmol), Et3N (2
mL) como solvente e CuI (7 mol%) como co-catalisador durante 12 horas a
temperatura ambiente. Sob estas condições de reação, o produto desejado 3a,
foi obtido em 95% de rendimento.
51
Após fixar esta condição e considerá-la satisfatória, estendeu-se a
mesma para a reação de acoplamento com uma série de alquinos terminais,
bem como a diferentes 3-iodo-dihidroselenofeno, com a finalidade de verificar a
eficiência deste protocolo (Tabela 3).
Tabela 3. Acoplamento entre diversos alquinos terminais e o 3-iodo-
dihidroselenofeno 1a
# Alquino Produto Rendimento (%) 1
2a
Se Ph
OH
3a
95
2
2b
Se Ph
OH
3b
70
3
2c
Se Ph
OH
3c
95
4
2d
Se Ph
OH
3d
72
5
2e
3e
91
52
6
2f
3f
77
7
2g
3g
81
8
2h
3h
76
9
2i
Se
t-Bu
Ph 3i
80
10
2j
Se
Ph
Ph 3j
75
11
2k
Se Ph
OMe
3k
80
Analisando-se a Tabela 3, pode-se perceber que estas condições de
reação promoveram com eficiência o acoplamento entre o composto 1a e a
série de alquinos testada.
Observa-se que a reação com alcoóis propargílicos e homopropargílico
diferentemente substituídos, impedidos ou não estericamente, fornece os 3-
iodo-dihidroselenofenos desejados em uma faixa de rendimento entre 70 e
95% de rendimento (Tabela 3, exemplos de 1-4). A partir desta análise de
53
resultados pode-se afirmar que estas condições de reação toleram bem a
função álcool, sendo rendimentos moderados obtidos usando-se alcoóis
propargílicos primários. O uso de éter propargílico forneceu o produto em
excelente rendimento (Tabela 3, exemplo 5).
Assumindo uma cadeia carbônica alifática como grupamento
substituinte, percebemos que os produtos foram obtidos em bons rendimentos,
não se observando a influência estérica do substituinte alquila (Tabela 3,
exemplos 6-9).
Alquinos contendo substituintes arila forneceram os produtos
correspondentes de acoplamento 3j e 3k em bons rendimentos. (Tabela 3,
exemplos 10 e 11).
Na tentativa de ampliar os estudos das reações de acoplamento, a
possibilidade de realizar a reação com outros 3-iodo-dihidroselenofenos
também foi investigada. Dessa forma, o substrato 1b não funcionalizado na
posição 2 do 3-iodo-dihidroselenofeno, e o substrato 1c, o qual contém um
grupo hidroxila em sua estrutura também foram estudados sob as mesmas
condições reacionais pré-estabelecidas. Os dados obtidos estão resumidos na
Tabela 4.
Tabela 4. Acoplamento entre diversos alquinos terminais e o 3-iodo-
dihidroselenofeno 1b e 1c.
# 3-iodo-dihidroselenofeno Alquino Produto Rend. (%)
1
1b
2j
Se
Ph
3l
90
54
2
1b
2a
3m
41
3
1b
2i
Se
t-Bu
3n
72
4
1c
2a
Se
OH
OH
3o
-
5
1c
2j
Se
Ph
OH
3p
98
6
1c
2i
Se
t-Bu
OH
3q
80
Analisando a Tabela 4, observa-se que o substrato 1b apresentou
reatividade satisfatória frente a alquinos com substituintes arila e alquila,
proporcionando o produto em excelente rendimento para substituinte alquila e
bom rendimento para substituinte alquila (Tabela 4, exemplo 1 e 3). Porém
quando fez-se o uso de um alquino propargílico a reação procedeu-se em
baixo rendimento (Tabela 4, exemplo 2).
Observou-se também que o substrato 1c reagiu efetivamente com
alquinos com substituintes alquila e arila, levando aos produtos de bom a
excelentes rendimentos (Tabela 4, exemplo 5 e 6), ao passo que o uso de um
55
alquino propargílico volumoso não forneceu o produto desejado (Tabela 4,
exemplo 4).
Finalmente, investigou-se o uso de substratos contendo
organocalcogênios na posição 2 do anel heterociclico. Dessa forma o substrato
1d contendo enxofre e o substrato 1e contendo selênio foram colocados em
estudo sob as mesmas condições reacionais pré-estabelecidas. Os dados
obtidos estão resumidos na Tabela 5.
Tabela 5. Acoplamento entre diversos alquinos terminais e o 3-iodo-2-
calcogenoíla-dihidroselenofeno 1d e 1e.
# 3-iodo-dihidroselenofeno Alquino Produto Rend. (%) 1
Se
I
SMe
1d
2a
Se
OH
SMe 3r
65
2
1d
2j
Se
Ph
SMe 3s
97
3
1d
2i
Se
t-Bu
SMe 3t
87
4
1e
2a
Se
OH
SeBu 3u
73
56
5
1e
2j
Se
Ph
SeBu 3v
92
6
1e
2i
Se
t-Bu
SeBu 3w
94
7
1e
2g
3x
82
Investigando-se a Tabela 5, observa-se que o substrato 1d apresentou
reatividade satisfatória frente a alquinos com substituintes arila , alquila levando
a excelentes rendimentos ( Tabela 5, exemplos 2 e 3). Quando reagiu-se um
alquino propargílico com o substrato 1d os rendimentos foram moderados
(Tabela 5, exemplo 1).
Observou-se também que o substrato 1e reagiu efetivamente com
alquinos com substituintes alquila e arila levando aos produtos de bom a
excelentes rendimentos (Tabela 5, exemplos 5-7). Quando a reatividade do
substrato 1e foi testada frente a um álcool propargílico, o produto foi obtido em
bom rendimento. (Tabela 5, exemplo 4).
Cabe salientar que os produtos destas reações, contendo um átomo de
organocalcogênio vizinho a ligação tripla, podem ser promissores substratos
para reações de ciclização eletrofílica levando a formação de calcogenofenos
fundidos. Os compostos obtidos foram isolados, purificados em coluna
cromatográfica e caracterizados por Ressonância Magnética Nuclear de
hidrogênio e carbono-13. Também foram realizados análise de espectrometria
de massa de baixa resolução e análise elementar cujos dados comprovam a
atribuição da estrutura dos compostos.
Os aspectos mecanísticos exatos desta transformação não foram
rigorosamente esclarecidos, contudo, através da análise dos resultados
57
obtidos, uma proposta de mecanismo para estas reações pode ser sugerida.
Os sais paládio apresentam dois estados de oxidação mais importantes: Pd (0)
e Pd (II). Ambos são amplamente usados em reações de acoplamento
carbono-carbono como catalisadores, inclusive os dois podem ser aplicados
em reações de acoplamento do tipo Sonogashira, no entanto acredita-se que
apenas a espécie de Pd (0) seja a espécie ativa do ciclo catalítico, através de
um mecanismo de adição oxidativa-eliminação redutiva. (Esquema 37).
Esquema 37
Entretanto, torna-se difícil propor um mecanismo exato sem as
investigações cinéticas necessárias e que até o momento não foram
realizadas. Desta forma o mecanismo que será apresentado trata-se de uma
proposição embasada em propostas encontradas na literatura e em
observações experimentais que corroboram para a mesma, sendo o
mecanismo sugerido exposto no Esquema 38.
58
Pd0Ln
Cu+I-
R2H
Cu+I-
R2Cu
R2H
R3N
R3NH I-
B
C
D
E
Se
I
R1 Se
PdL2
R1
I
Se
PdL2
R1
R2
Se R1
R2
(PPh3)2PdCl
Cl R2 + Et3N
Et3N.HCl
(PPh3)2Pd
R2
R2
R2R2
3
Ciclo A
Ciclo B
F
A
Pré ativação
i
ii
iii
Esquema 38
O mecanismo sugerido é composto por três partes principais: a pré-
ativação do catalisador, e os dois ciclos catalíticos independentes. Ciclo A e
ciclo B .
No ciclo B , chamado de ciclo do cobre , o sal de cobre complexa-se
com o alquino levando a espécie D, aumentando a acidez do próton acetilênico
que após é abstraído pela trietilamina, levando a formação do alquinil-cuprato
E.
A etapa de pré-ativação envolve a transformação da espécie de paládio
(II), PdCl2(PPh3)2, na espécie ativa de paládio (0). Esta reação envolve a
59
substituição dos cloretos pelos ligantes alquiniletos, que são gerados por uma
reação ácido-base mediada por entre os alquinos e a base trietilamina, de
acordo com o mecanismo sugerido por Burton.46 A espécie bis-alquinil-paládio
(II) A sofre eliminação redutiva, gerando uma espécie de paládio (0)
[Pd(PPh3)2] e formando uma molécula de diino.
A espécie Pd(PPh3)2 é o catalisador responsável pelo acoplamento do
tipo Sonogashira entre derivados 3-iodo-dihidroselenofenos com alquinos. Esta
espécie também foi proposta por Burton quando estudou reações de
acoplamento entre alquinos para a formação de diinos simétricos.17 O ciclo
catalítico propriamente dito (ciclo A ) é constituído das etapas padrões de
ciclos catalisados por compostos de paládio (0), que envolvem:
(i) -Reação de adição oxidativa, gerando o intermediário σ-arilpaládio (II)
B;
(ii) - A conexão do ciclo A com o ciclo do cobre , no qual ocorre a etapa
de transmetalação do alquinil-cuprato E, levando ao intermediário F,
regenerando o co-catalisador de cobre;
(iii) - Reação posterior de eliminação redutiva, formando o produto de
acoplamento desejado 3 regenerando o catalisador para o ciclo.
A proposta mecanística, mostrada no esquema 8, tem a seu favor a
observação experimental da formação de diinos como sub-produtos das
reações de acoplamento, o que reforça a idéia da necessidade dos alquinos
como elementos de ativação da espécie catalítica.
46 Burton, J. D.; Liu, Q. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4371
60
2.3 SÍNTESE DE CALCOGENOFENOS FUNDIDOS VIA REAÇÕES DE
CICLIZAÇÃO ELETROFíLICA.
Os derivados de heterociclos fundidos são de grande importância devido
a grande aplicação em química orgânica e, principalmente, pelas suas
importantes propriedades biológicas.47 A síntese de heterociclos fundidos
também têm atraído considerável atenção devido suas aplicações na síntese
de materiais com propriedades eletrônicas.48 Entretanto, pouco se sabe sobre
compostos heterocíclicos fundidos de selênio e enxofre com diferentes
características e aplicações na literatura. Desta forma, o desenvolvimento de
novas metodologias para a síntese desses compostos, vem a ser útil devido ao
interesse de explorar seu potencial biológico ou farmacêutico.49
Neste contexto, reações de ciclização eletrofílica de alquinos, contendo
um nucleófilo em proximidade a ligação tripla é uma eficiente via de preparação
de uma grande variedade de carbociclos e heterociclos, destacando-se,
benzofuranos, benzotiofenos, indóis, tiofenos, furanos, entre outros, como
também compostos heterocíclicos contendo selênio, por exemplo,
benzo[b]selenofenos.2
De acordo com nosso interesse no desenvolvimento de novos
compostos contendo átomos de selênio em sua estrutura e em concordância
com os objetivos traçados, foi proposto a preparação de derivados de
dihidroselenofenos[2,3-b]tiofenos e dihidroselenofenos[2,3-b]selenofenos
fundidos funcionalizados na posição 4 do anel heterocíclico 4, com a estrutura
geral mostrada na Figura 4.
47 (a) Manetti, F.; Santucci, A.; Locatelli, G. A.; Maga, G.; Spreafico, A.; Serchi, T.; Orlandini, M.; Bernardini, G.; Caradonna, N. P.; Spallarossa, A.; Brullo, C.; Schenone, S.; Bruno, O.; Ranise, A.; Bondavalli, F.; Hoffmann, O.; Bologna, M.; Angelucci, A.; Botta, M. J. Med. Chem. 2007, 50, 5579. (b) Naya, S.; Ohtoshi, H.; Nitta, M. J. Org. Chem. 2006, 71, 176. (c) Wendt, J. A.; Deeter, S. D.; Bove, S. E.; Knauer, C. S.; Brooker, R. M.; Augelli-Szafran, C. E.; Schwarz, R. E.; Kinsora, J. J.; Kilgore, K. S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 5396. 48 (a) Skotheim, T. A.; Elsenbaumer, R. L.; Reynolds, J. R. Handbook of Conducting Polymers, second ed., Dekker, New York, 1998; (b) Nalwa, H. S. Handbook of Conductive Materials and Polymers, Wiley, New York, 1997; (c) Kraft, A.; Grimsdale, A.; Holmes, A. B. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 403. (b) Arbizzani, C.; Catellani, M.; Mastragostino, M.; Cerroni, M. G. J. Electroanal. Chem. 1997, 423, 23. 49 (a) Sommen, G.; Comel, A.; Kirsch, G. Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements. 2005, 180, 939. (b) Sommen, G.; Comel, A.; Kirsch, G. Synthesis. 2004, 451. (c) Yasuike, S.; Kurita, J.; Tsuchiya, T. Heterocycles. 1997, 45, 1891. (d) Kazuo Takimiya, K.; Konda, Y.; Ebata, H.; Niihara, N.; Otsubo, T. J. Org. Chem. 2005, 70, 10569
61
YSe
I
R
4
Y= S,Se
Figura 4. dihidroselenofenos[2,3-iodo-b]calcogenofenos
Neste contexto, os produtos provenientes das reações entre os alquinos
terminais e o 3-iodo-dihidroselenofeno podem ser usados como substratos para
reação de ciclização eletrofilica, contanto que contenha um substituinte
nucleofilico nas proximidades da ligação tripla levando a formação de
calcogenofenos fundidos. Então, aplicando condições reacionais para a
ciclização eletrofilica recentemente descrita por nosso grupo de pesquisa,
reagiu-se os 3-iodo-dihidroselenofenos 3 funcionalizado com substituintes
calcogenoíla (0,25 mmol), com iodo molecular (0,375 mmol) em diclorometano
(5 mL). Os resultados obtidos encontram- se expressos na Tabela 6.
Tabela 6. Reações de ciclização eletrofílica entre e o 3-alquinil-
dihidroselenofeno 3 e I2 .
# 3-alquinil- Produto Rendimento (%)
62
dihidroselenofeno 3 1
3r
4a
-
2
3s
4b
70
3
3t
4c
40
4
3u
4d
-
5
3v
4e
72
6
3w
4f
30
7
3x
4g
35
A partir análise dos resultados demonstrados na Tabela 5, pode-se
perceber que esta reação apresenta grande sensibilidade aos efeitos
eletrônicos do grupamento ligado ao alquino (R2). Quando realizou-se a reação
usando 3-alquinil-dihidroselenofenos contendo alcoóis propargílicos volumosos,
o produto desejado não foi obtido (Tabela 5, exemplo 1 e 4). No entanto,
quando realizou-se a reação com grupamentos arila ligados ao alquino, tanto
dihidroselenofenos[2,3-b]tiofenos e dihidroselenofenos[2,3-b]selenofenos foram
obtidos em bons rendimentos (Tabela 5, exemplos 2 e 5), ao passo que ao
efetuar a reação com 3-iodo-dihidroselenofenos contendo grupos alquila de
cadeia longa ou volumosos, ligados ao alquino, tanto dihidroselenofenos[2,3-
63
b]tiofenos e dihidroselenofenos[2,3-b]selenofenos foram obtidos em baixos
rendimentos (Tabela 5, exemplo 3, 6 e 7).
De acordo com os trabalhos descritos na literatura para moléculas
análogas,2g acredita-se que esta reação de ciclização eletrofílica de 2-
organocalcogeno-3-alquinil-didhidroselenofenos, segue as seguintes etapas de
reação:
1 – Coordenação da molécula de I2 na ligação tripla do substrato 3
formando o intermediário iodônio A;
2 – Um ataque nucleofílico anti do átomo de selênio ao intermediário
iodônio A, fornecendo o intermediário heterocíclico B;
3 – Por fim, o ânion iodeto remanescente reage nucleofilicamente com o
grupamento R ligado ao átomo de enxofre ou de selênio, levando a formação
do produto desejado e a formação de um iodeto orgânico. É relevante destacar
que para a reação acontecer, o grupamento R1 necessita ter um carbono com
hibridização sp3 ligado diretamente ao átomo de selênio ou de enxofre, visto
que se o calcogênio estivesse ligado a um carbono de hibridização sp ou sp2 o
ataque nucleofílico a este carbono, na última etapa do mecanismo não seria
possível, devido ao impedimento eletrônico dos orbitais da ligação π (Esquema
39).
YSe
I
R2
Se YR1
R2
Se YR1
R2
I+
YSe
I
R2
I-
I2
I2 R1I
3 4
A
B
YR1 = SMe ou SeBu
R1
64
Esquema 39
2.4 REAÇÃO DO 3-ALQUINIL-DIHIDROSELENOFENO 3j VIA R EAÇÃO
DE OXIDAÇÃO PROMOVIDA POR DDQ
Selenofenos apresentam excelentes propriedades elétricas5 além destes
compostos apresentarem destacadas atividades biológicas como por exemplo
antitumoral.6 Nesse contexto, nosso grupo de pesquisa demonstrou que
selenofenos funcionalizados com substituinte alquenila na posição 3 do anel
apresentaram interessantes atividades biológicas.11 Baseados nestes
resultados, uma metodologia na qual 3-alquinil-dihidroselenofenos pudessem
ser transformados em 3-alquinil-selenofenos, seria de grande utilidade
sintética.
Recentemente foi descrita a reação de oxidação de 2,3-dihidro-
(tiofenos)50–furanos51 promovida pela 2,3- dicloro-5,6-dicianobenzoquinona
(DDQ), levando aos respectivos heterociclos aromáticos.
Inspirados nestes bons resultados, decidimos investigar a reatividade do
3-alquinil-dihidroselenofeno 3j frente a reação de oxidação promovida por DDQ
afim de demonstrar seu potencial como intermediário sintético. Aplicando-se a
mesma condição reportada por Flynn e colaboradores,50 reagiu-se o substrato
3j (0,25 mmol) com o DDQ (2 eq) em 2 mL tolueno na temperatura de 90ºC, o
produto 3-alquinil-selenofeno 5a pôde ser obtido em 40% de rendimento
(Esquema 40).
Se
Ph
Ph
DDQ (2 eq)
tolueno, 90 °C Se
Ph
Ph
3j 5a (40%)
Esquema 40
50 (a) Flynn, B. L.; Flynn, G. P.; Hamel, E.; Jung, M. K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2341. (b) Lee, H. S.; Kim, S. H.; Kim, J. N. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 6480. 51 (a) Pohmakotr, M.; Issaree, A.; Sampaongoen, L.; Tuchinda, P.; Reutrakul, V. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7937. (b) Bellur, E.; Ilia Freifeldb, I.; Langer, P. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2185.
65
Considerações Finais e Conclusões
66
CONSIDERAÇÕES FINAIS E CONCLUSÕES
Considerando-se os objetivos propostos para o presente trabalho e
analisando-se os resultados obtidos, é possível fazer algumas considerações
pertinentes frente às reações estudadas.
Desenvolveu-se uma metodologia de obtenção de derivados de
dihidroselenofenos 1, funcionalizados na posição 3 do anel heteroaromático,
provenientes de reações de acoplamento de Sonogashira entre derivados de
3-iododihidroselenofenos e alquinos terminais. Após uma variedade de estudos
para a obtenção da melhor condição reacional observou-se que utilizando
quantidades catalíticas de Pd(PPh3)2Cl2 e de CuI.Pd(PPh3)2Cl2, Et3N como
base e solvente, os respectivos 3-alquinildihidroselenofenos 3 foram obtidos
em bons rendimentos, podendo-se utilizar como substratos uma variedade de
alquinos 2, bem como diferentes 3-iododihidroselenofenos 1.
Em um estudo complementar, submeteu-se o 3-
alquinildihidroselenofenos 3, contendo átomos de organocalcogênios na
posição 2 do anel heterocíclico próximo a ligação tripla, as reações de
ciclização eletrofilica usando I2 como eletrófilo em CH2Cl2. Esta reação se
mostrou sensível aos efeitos eletrônicos do substituinte no alquino, sendo que
a reação forneceu os produtos 4 em bons rendimentos com substituintes arila
no alquino, ao passo que quando os substituintes eram alquilicos, os produtos
foram obtidos em rendimentos moderados.
Assim, em uma última etapa do trabalho, foi testada a reatividade do
composto 3j frente as reação de oxidação promovida por DDQ, levando ao
heterociclo aromático 2-fenil-3-(feniletinil)selenofeno 5a em rendimento
moderado.
67
Capítulo 3
Parte Experimental
PARTE EXPERIMENTAL
68
2.1 MATERIAIS E MÉTODOS
2.1.1 Espectroscopia de Ressonância Magnética Nucl ear.
Os espectros de RMN 1H, RMN 13C, foram obtidos em espectrômetros
Bruker DPX, que operam na freqüência de 200 MHz e 400 MHz,
(Departamento de Química – UFSM). Os deslocamentos químicos (δ) estão
relacionados em parte por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS,
utilizado como padrão interno para os espectros de RMN 1H) e CDCl3 (para os
espectros de RMN 13C), colocando-se entre parênteses a multiplicidade (s =
singleto, d = dupleto, t = tripleto, quart = quarteto, quint = quinteto, m =
multipleto, sl= singleto largo), o número de hidrogênios deduzidos da integral
relativa e a constante de acoplamento (J) expressa em Hertz (Hz).
2.1.2 Espectrometria de Massas.
Os espectros de massas de baixa resolução (MS) foram obtidos a partir
de um aparelho Shimatzu QP2010PLUS 70 eV (Universidade Federal de Santa
Maria).
2.1.3 Análise Elementar
As análises elementares foram realizadas através do analisador
elementar Carlo Erba EA 1110 (Departamento de Química Fundamental da
Universidade Federal de Pernambuco).
2.1.4 Rota-evaporadores.
Para remoção dos solventes das soluções orgânicas, foram utilizados:
- Rota-evaporador Heidolph VV 60;
- Rota-evaporador Heidolph 4011 - Digital;
- Rota-evaporador Fisatom – Modelo 558;
69
- Linha de vácuo equipada com uma bomba de alto-vácuo Boc Edwards
modelo RV8 Rotary Vane.
2.1.5 Solventes e Reagentes.
Os solventes foram purificados e secos antes de serem utilizados,
conforme técnicas usuais. Os reagentes comerciais foram obtidos de empresas
especializadas sem prévia purificação.
O THF foi refluxado52 sobre sódio metálico, utilizando como indicador a
benzofenona e destilado imediatamente antes do uso. Diclorometano foi
destilado sobre pentóxido de fósforo e armazenado sob peneira molecular. O
metanol foi destilado de magnésio metálico. A trietilamina foi destilada sobre
KOH; o tolueno foi destilado sobre sódio metálico e o etanol foi seco com óxido
de cálcio.
A concentração do reagente de alquil-lítio foi determinada através de
titulação do mesmo com isopropanol, utilizando-se 1,10-fenantrolina como
indicador.53 O selênio e telúrio elementar utilizados (~200 mesh – ALDRICH)
foram secos em estufa a 80 °C durante 12 horas.
As placas de cromatografia em camada delgada foram obtidas de fontes
comerciais; Sílica G/UV254 (0,20 mm). Utilizou-se, como método de revelação,
cuba de iodo, luz ultravioleta e solução ácida de vanilina.
Para os produtos purificados utilizando cromatografia em coluna, o
material usado foi uma coluna de vidro, gel de sílica 60 (230-400 mesh –
MERCK) e, como eluente, um solvente ou mistura de solventes adequados.
52 Perrin, D. D.; Armarego, W. L. Em Purification of Laboratory Chemicals, 4th ed. Pergamon Press, New York, 1997. 53Watson, S. C.; Eastham, J. F. J. Organomet. Chem. 1967, 9, 165.
70
2.2 PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS
2.2.1 Preparação do Pd(PPh 3)4 54
A uma suspensão de PdCl2 (0,301g; 1,7 mmol) em água (2,5 mL),
adicionou-se NaCl (0,198g; 3,4 mmol). A mistura foi aquecida de forma lenta e
cuidadosa, em chapa de aquecimento, sob agitação, até quase a secura.
Resfriou-se a reação e adicionou-se água (2,5 mL) e repetiu-se a evaporação
até a secura total da reação. Em seguida, adicionou-se etanol (50 mL),
aqueceu-se a 60 °C e adicionou-se PPh 3 (2,67g; 10,2 mmol). Retirou-se o
aquecimento e adicionou-se N2H4.H2O (0,25 mL). Após 2-3 minutos de
agitação, o sólido levemente esverdeado foi separado por filtração em funil de
Büchner, lavado com éter etílico (2x 10 mL), e seco sob pressão reduzida, em
bomba de alto vácuo. Rendimento: 1,61g (80%).
2.2.2 Preparação do PdCl 2(PPh3)2 55
A uma suspensão de PdCl2 (0,301g; 1,7 mmol) em água (2,5 mL),
adicionou-se NaCl (0,198g; 3,4 mmol). A mistura foi aquecida de forma lenta e
cuidadosa, em chapa de aquecimento, sob agitação, até quase a secura.
Resfriou-se a reação e adicionou-se água (2,5 mL) e repetiu-se a evaporação
até a secura total da reação. Em seguida, adicionou-se etanol (50 mL),
aqueceu-se a 60 °C e adicionou-se PPh 3 (1,78g; 6,8 mmol). Depois de 1-2
minutos, formou-se um precipitado amarelo. Retirou-se o aquecimento e
manteve-se a agitação por mais 2-3 minutos. Filtrou-se a suspensão em funil
de Büchner, lavou-se o sólido com éter etílico (2x 10 mL) e secou-se em
bomba de alto vácuo. Rendimento: 1,15g (97%).
54 Coulson, R. D. Inorg. Synth. 1972, 13, 121. 55 Hartely, F. R. Organometal. Chem. Rev. A. 1970, 6, 119.
71
2.2.3 Preparação do PdCl 2(PhCN)2
56
Em 50 mL de benzonitrila, adicionou-se PdCl2 ( 2,0 g; 11,3 mmol) e
aqueceu-se a 100 ºC, em chapa de aquecimento, sob agitação, por vinte
minutos. O paládio dissolveu-se de modo que a solução adquiriu uma
coloração vermelha. Filtrou-se a solução ainda quente e adicionou-se o filtrado
em 300 mL de éter de petróleo. O sólido amarelo claro resultante foi removido
por filtração e lavado com éter de petróleo (10 mL). O sólido foi seco em bomba
de alto vácuo. Rendimento: 4,0 g (93%).
2.2.4 Preparação do Pd(acac) 2 55
A uma solução de Na2PdCl4, preparada in situ a partir do PdCl2 (0,354 g;
2 mmol) e NaCl (0,292g; 5 mmol) em água (4 mL), foi adicionado 2,4
pentanodiona (1 mL; 9,8 mmol) e uma solução aquosa de NaOH 4M (1,9 mL;
7,5 mmol). A mistura foi agitada até que ocorresse a formação de um sólido
amarelo. Este precipitado foi filtrado sob vácuo e lavado com água (2x 10 mL),
metanol (2x 10 mL) e, por fim, éter etílico (2x 10 mL). O solido foi seco em
bomba de alto vácuo. Rendimento: 0, 543 g (89%).
2.2.5 Preparação do Pd(dppe) 2 57
A uma suspensão de PdCl2(PhCN)2 (0,95 g; 2,5 mmol) em benzeno
seco, sob atmosfera de argônio foi adicionado o ligante dppe ( 2,0 g; 5,05
mmol). A coloração da solução mudou de vermelho escuro para amarelo claro,
quando começou a precipitar um sólido amarelo. A solução foi agitada por 30
minutos. Após este tempo, foram adicionados 10 mL de tolueno seco,
causando uma maior precipitação. O sólido foi seco em bomba de alto vácuo,
protegido da luz. Rendimento: 1,19 g (83%).
56 Doyle, J. R.; Slade, P.E.; Jonassen, H. B. Inorg. Synth. 1960, 216 57 Jenkins, J. M.; Verkade, J. G. Inorg. Synth.1968, 108.
72
2.2.10 Procedimento para a reação de acoplamento en tre but-3-in-1-
ol e o fenilacetileno
Em um balão de 50 mL, sob atmosfera inerte, adicionou-se o bromo
benzeno (20 mmol) a uma solução contendo o PdCl2(PPh3)2 (2 mol%, 0,280 g)
dissolvido em Et3N, e após adicionou-se o but-3-in-1-ol (25 mmol). Então a
solução foi agitada por 5 minutos. Após este tempo, adicionou-se o CuI (2
mol%, 0,076 g) e elevou-se a temperatura a 70 ºC e manteve-se a reação sob
agitação por 12 horas. A reação foi diluída em acetato de etila (20 mL),
lavando-se a fase orgânica com solução saturada de NH4Cl ( 3x 20 mL). A fase
orgânica foi seca MgSO4 e concentrada sob vácuo. Os produtos obtidos foram
purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando-se hexano
como eluente.
2.2.11 Procedimento para as reações entre os álcooi s
homopropargílico e o cloreto de tosila
Em um balão de 50 mL, sob atmosfera inerte, adicionou-se a Et3N (2
equivalentes, 20 mmol) em uma solução contendo o álcool homopropargílico
apropriado (10 mmol) em CH2Cl2, seguida da adição do DMAP (10 mol%,
0,122g). Então dissolveu-se o cloreto de tosila (1,1 equivalentes, 11mmol) em
10 mL de CH2Cl2 e adicionou-se esta solução na reação à 0 ºC. Manteve-se a
reação a temperatura ambiente sob agitação por 12 horas. A reação foi diluída
CH2Cl2 (20 mL), lavando-se a fase orgânica com solução saturada de NH4Cl
(3x 20 mL). A fase orgânica foi seca MgSO4 e concentrada sob vácuo. Os
produtos obtidos foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica
utilizando-se um gradiente de hexano\acetato de etila na proporção de 5:1.
73
2.2.12 Preparação do seleneto homopropargílico
Em um balão sob atmosfera inerte adicionou-se o n-BuLi (5 mmol) à
solução de Se0 (5 mmol) em THF (8 mL) à 0 ºC. Com formação do n-
butilselenolato de lítio, a solução que era de cor negra, passou a ser incolor.
Após adicionou-se o tosilato propargílico (5 mmol) apropriado dissolvido em 8
mL de THF . Manteve-se a reação a temperatura ambiente sob agitação por 8
horas. A reação foi diluída em acetato de etila (20 mL), lavando-se a fase
orgânica com solução saturada de NH4Cl ( 3x 20 mL). A fase orgânica foi seca
MgSO4 e concentrada sob vácuo. Os produtos obtidos foram purificados por
cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando-se hexano como eluente.
2.2.13 Procedimento para as reações entre o selenet o
homopropargílico e diferentes eletrófilos
Em tubo de Schlenck sob atmosfera inerte, adicionou-se o seleneto
homopropargílico (2,5 mmol) dissolvido em THF ( 9 mL), e logo após adicionou-
se o n-BuLi (2,5 mmol) à -78 ºC, e então deixou-se a reação por 1h sob
agitação. Após este tempo, adicionou-se o eletrófilo apropiado (2,5 mmol), e
então deixou-se a reação sob agitação por 8h. A reação foi diluída em acetato
de etila (20 mL), lavando-se a fase orgânica com solução saturada de NH4Cl (
3x 20 mL). A fase orgânica foi seca MgSO4 e concentrada sob vácuo. Os
produtos obtidos foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica
utilizando-se um gradiente de hexano e acetato de etila na proporção de 4:1
como eluentes para o seleneto homopropargílicos funcionalizado com
grupamento hidróxi e usando apenas hexano como eluente para os outros
selenetos homopropargílicos.
2.2.14 Preparação do 3-iodo-dihidroselenofenos 1
A uma solução de seleneto homopropargilico apropriado (1 mmol) em
CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado gradativamente 1,1 equivalentes de I2 (1,1 mmol)
dissolvidos em 10 mL de CH2Cl2, sob atmosfera inerte. Manteve-se o sistema a
temperatura ambiente sob agitação durante o tempo de 5 a 15 min, e após
formou-se um sólido. Após o consumo deste sólido, o excesso de I2 foi
74
removido lavando-se a mistura reacional com solução saturada de Na2S2O3.
Extraiu-se a reação com CH2Cl2 (3x 20 mL). A fase orgânica foi seca com
MgSO4 e concentrada sob vácuo. Os produtos obtidos foram purificados por
cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando-se um gradiente de hexano
e acetato de etila na proporção de 4:1 como eluentes para 3-iodo-
dihidroselenofeno 1d funcionalizados com gurpamento hidróxi e usando
apenas hexano como eluente para os 3-os outros iodo-dihidroselenofenos 1. .
2.2.7 Procedimento geral para reações de acoplament o de 3-
alquinildihidroselenofenos com alquinos.
Em um tubo de Schlenck, sob atmosfera inerte, contendo uma solução
do 3-alquinildihidroselefeno apropriado (0,25 mmol) em Et3N (1,5 mL) foi
adicionado PdCl2(PPh3)2 (0,0087 g, 0,0124 mmol). Então foi adicionado o
alquino apropriado dissolvido em 0,5 mL de Et3N. A solução foi agitada por 5
minutos. Após este tempo, adicionou-se o CuI (0,0033 g, 0,0017 mmol).
Manteve-se a reação a temperatura ambiente ambiente sob agitação por 12
horas. A reação foi diluída em acetato de etila (20 mL), lavando-se a fase
orgânica com solução saturada de NH4Cl ( 3x 20 mL). A fase orgânica foi seca
MgSO4 e concentrada sob vácuo. Os produtos obtidos foram purificados por
cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando-se um gradiente de hexano
e acetato de etila na proporção de 4:1 como eluentes para 3-alquinil-
dihidroselenofenos 3 funcionalizados com gurpamento hidróxi e usando
apenas hexano como eluente para os 3 os outros 3-alquinil-dihidroselenofenos
3.
Se Ph
OH
2-metil-4-(2-fenil-4,5-dihidroselenofen-3-il)but-3- in-2-ol (3a):
Rendimento: 0,069g (95%). RMN H1 (CDCl3, 400 MHz): δ 7,74-7,71 (m, 2H);
7,35-7,25 (m, 3H); 3,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 3,16 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,18 (sl, 1H);
1,51 (s, 6H). RMN C13 (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 135,58; 128,48; 128,75;
75
127,98; 114,50; 99,94; 96,83; 79,98; 65,76; 44,06; 32,21; 24,01. MS
(intensidade relativa) m/z: 288 (91), 270 (44), 231 (24), 208 (15), 176 (29), 151
(100), 139 (22), 115 (25), 88 (13). Anal.(%) Calculado: C15H16OSe: C: 61,86; H:
5,54. Encontrado: C: 62,10; H: 5,56
Se Ph
OH
3-(2-fenil-4,5-dihidroselenofen-3-il)prop-2-in-1-ol (3b).
Rendimento: 0,046g (70%). RMN H1 (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 7,73-7,68 (m,
2H); 7,39-7,28 (m, 3H); 4,37 (s, 2H); 3,37-3,14 (m, 4H); 1,84 (sl, 1H). RMN C13
(CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 145,53; 135,49; 128,54; 128,31; 128,13; 114,37;
90,33; 83,22; 51,69; 44,09; 24,04 MS (intensidade relativa) m/z: 261 (65), 163
(59), 151 (100), 139 (25), 126 (52), 114 (31).
Se Ph
OH
3-metil-1-(2-fenil-4,5-dihidroselenofen-3-il)pent-1 -in-3-ol (3c).
Rendimento: 0,073g (95%). RMN H1 (CDCl3, 200 MHz), δ (ppm): 7,74-7,70 (m,
2H); 7,38-7,26 (m, 3H); 3,37-3,13 (m, 4H); 1,97 (sl, 1H); 1,75-1,64 (quart, J =
6,1 Hz, 2H); 1.47 (s, 3H); 1,02-0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H). RMN C13 (CDCl3, 100
MHz) δ (ppm): 144,76; 135,53; 128,46; 128,35; 127,97; 114,61; 95,79; 80,97;
69,28; 44,14; 36,39; 29,09; 24,00; 8,98. MS (intensidade relativa) m/z: 302 (19),
284 (100), 188 (28), 177 (59), 163 (52), 151 (70), 114 (24). Anal.(%)
Calculado:C16H18OSe: C:62,95; H: 5,94. Encontrado: C:62,69; H:5,91.
4-(2-fenil-4,5-dihidroselenofen-3-il)but-3-in-1-ol (3d).
Rendimento: 0,050g (72%). RMN H1 (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 7,74-7,70 (m,
2H); 7,38-7,26 (m, 3H); 3,72-3,66 (t, J = 6,1 Hz ); 3,35-3,12 (m, 4H); 2,61-2,45
(t, J = 6,2 Hz, 2H); 1,86 (sl, 1H). RMN C13 (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 135,81;
76
128,41; 128,25; 128,11; 115,29; 89,76; 80,25; 60,97; 44,21; 24,15; 23,94. MS
(intensidade relativa) m/z: 275 (97), 229 (30), 163 (100), 151 (64), 138 (37), 114
(22).
3-(3-(benzyloxi)prop-1-inil)-2-fenil-4,5-dihidrosel enofeno
(3e). Rendimento: 0,081g (91%). RMN H1 (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 7,74-
7,72 (m, 2H); 7,37-7,24 (m, 8H); 4,55 (s, 2H); 4,28 (s, 2H); 3,32-3,28 (m, 2H);
3,21-3,18 (m, 2H). RMN C13 (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 145,52; 137,42;
135,57; 128.51; 128,35; 128,12; 128.04; 127,77; 127,71; 127,57; 88,32; 84,09;
71,33; 57,94; 44,11; 24,07.
3-(hex-1-inil)-2-fenil-4,5-dihidroselenofeno (3f). Rendimento:
0,056g (77%). RMN H1 (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 7,77-7,75 (m, 2H); 7,33-
7,24 (m, 3H); 3,32-3,25 (m, 2H); 3,18-3,14 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,34-2,31 (t, J =
7,1, 2H); 1,55-1,37 (m, 5H); 0,920-0,88 (t , J = 7,3 Hz, 3H); RMN C13 (CDCl3,
100 MHz) δ (ppm): 142,03; 135,85; 128,30; 127,91; 120,06; 115,91; 94,26;
78,28; 44,63; 30,59; 23,62; 21,89; 19,40; 13,54. MS (intensidade relativa) m/z:
286 (71), 242 (18), 178 (28), 163 (100), 151 (72), 138 (29), 114 (19). Anal.(%)
Calculado: C16H18Se: C: 66,43; H: 6,27. Encontrado: C:66,70; H:6,30.
3-(hept-1-inil)-2-fenil-4,5-dihidroselenofeno (3g).
Rendimento: 0,062g (81%). RMN H1 (CDCl3, 400 MHz): δ 7,79-7,74 (m, 2H);
7,38-7,26 (m, 3H); 3,34-3,12 (t, 4H); 2,36-2,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 1,56-1,36 (m,
6H); 0,92-0,85 (m, J = 6,8 Hz, 3H). C13 RMN (CDCl3, 100 MHz): δ 142,03;
77
135,87; 128,32; 128,08; 127,94; 115,94; 94,34; 78,29; 44,64; 31,04; 28,24;
23,63; 22,19; 19,71; 13,50. MS (intensidade relativa) m/z: 304 (55), 246 (52),
231 (17), 181 (21), 165 (100), 152 (50), 141 (24), 115 (19). Anal.(%) Calculado:
C17H20Se: C:67,32; H:6,65.Encontrado: C:67,52; H:6,70
4-(oct-1-inil)-5-fenil-2,3-dihidroselenofeno (3h). Rendimento:
0,060g (76%). RMN H1 (CDCl3, 400 MHz), δ (ppm): 7,78-7,74 (m, 2H); 7,36-
7,25 (m, 3H); 3,33-3,12 (m, 4H); 2,36-2,29 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 1,53-1,29 (m,
9H); 0,913-0,848 (t, J = 6,62 Hz, 3H). RMN C13 (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm):
135,89; 128,33; 128,08; 127,95; 115,96; 99,94; 94,36; 78,28; 44,65; 31,34;
28,56; 28,53; 23,63; 22,53; 19,76; 14,03. MS (intensidade relativa) m/z: 314
(69), 244 (48), 163 (100), 151 (78), 140 (27), 114 (16). Anal.(%) Calculado:
C18H22Se: C:68,13; H:6,99 Encontrado: C: 68,21; H:7,11.
Se
t-Bu
Ph 3-(3,3-dimetilbut-1-inil)-2-fenil-4,5-dihidroseleno feno (3i).
Rendimento: 0,058g (80%). RMN H1 (CDCl3, 200 MHz), δ (ppm): 7,81-7,77 (m,
2H); 7,32-7,25 (m, 3H); 3,32-3,10 (m, 4H); 1,24 (s, 9H). RMN C13 (CDCl3, 100
MHz) δ (ppm): 141,99; 137,79; 128,31; 129,07; 127,84; 115,85; 102,27; 99,94;
44,62; 30,75; 28,29; 23,62. MS (intensidade relativa) m/z: 286 (100), 191 (18),
177 (53), 163 (53), 151 (48), 140 (18), 114 (20).
Se
Ph
Ph 5-fenil-4-(2-feniletinil)-2,3-dihidroselenofeno (3j ). Rendimento:
0,058g (76%). RMN H1 (CDCl3, 200 MHz), δ (ppm): 7,85-7,84 (m, 2H); 7,41-
7,26 (m, 8H); 3,41-3,28 (m, 4H). RMN C13 (CDCl3, 50 MHz) δ (ppm): 145,16;
135,72; 131,20; 128,52; 128,29; 128,08; 127,94; 123,51; 115,13; 92,61; 87,50;
78
44,06; 24,15 MS (intensidade relativa) m/z: 306 (36), 225 (36), 199 (17), 151
(11), 112 (12), 100 (8). Anal.(%) Calculado: C18H14Se: C:69,91; H:4,56.
Encontrado: C: 70,15 H:4,63.
Se Ph
OMe
4-(2-(2-metoxifenil)etinil)-5-fenil-2,3-dihidrosele nofeno (3k).
Rendimento: 0,068g (80%). RMN H1 (CDCl3, 200 MHz), δ (ppm): 7,93 (d, J =
7.0 Hz, 2H); 7,37-7,23 (m, 5H); 6,90-6,84 (q, J = 7,3 Hz); 3,86 (s, 3H); 3,34 (s,
4H). RMN C13 (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 159,89; 144,48; 135,71; 133,00;
129,45; 128,61; 128,32; 127,96; 120,42; 115,38; 112,82; 110,56; 91,51; 89,69;
55,69; 44,40; 24,00. MS (intensidade relativa) m/z: 306 (36), 225 (36), 199 (17),
151 (11), 112 (12), 100 (8). Anal.(%) Calculado: C19H16OSe: C:67,26; H:4,75.
Encontrado: C: 67,42; H:4,82.
Se
Ph
4-(2-fenyletinil)-2,3-dihidroselenofeno (3l). Rendimento: 0,053g
(90%). H1 RMN (CDCl3, 200 MHz), δ (ppm): 7,45-7,25 (m, 5H); 7,07 (s, 1H);
3,36 (t, J = 8,4Hz, 2H); 2,98 (t, J = 8,4Hz, 2H). RMN C13 (CDCl3, 100 MHz) δ
(ppm): 131,31; 130,02; 128,27; 127,99; 123,29; 121,36; 99,95; 89,21; 86,53;
40,60; 25,52. MS (intensidade relativa) m/z: 233 (100), 152 (74), 126 (69), 115
(28), 75 (14). Anal.(%) Calculado: C12H10Se: C:61,80; H:4,32. Encontrado:
C:62,10; H:4,37
4-(4,5-dihidroselenofe-3-il)-2-metilbut-3-in-2-ol ( 3m)
Rendimento: 0,022g (41%). RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 6,94 (s, 1H); 3,30 (t,
J= 8,37Hz, 2H); 2,85 (t, J = 8,37Hz, 2H); 2,00 (s, 1H); 1,53 (s, 6H). RMN 13C
79
(CDCl3, 50 MHz): δ 129,75; 120,68; 93,52; 79,15; 65,59; 40,55; 31,39; 25,37.
MS (intensidade relativa) m/z: 215 (77), 200 (100), 172 (14), 135 (72), 122 (51),
91 (49), 77 (45). Anal.(%) Calculado: C9H12OSe: C:50,24; H:5,62. Encontrado:
C:50,15; H:5,58.
Se
t-Bu
4-(3,3-dimetilbut-1-inil)-2,3-dihidroselenofeno (3n ) Rendimento:
0,039g (72%).RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 6,80 (s, 1H); 3,27 (t, J= 8,31Hz ,
2H); 2,83 (t, J= 8,31Hz, 2H); 1,23 (s, 9H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ
127,05; 121,91; 98,40; 75,96; 40,98; 30,95; 30,56; 25,13. MS (intensidade
relativa) m/z: 231 (82), 198 (100), 133 (19), 119 (78), 103 (18), 91 (67), 77 (28).
Anal.(%) Calculado: C10H14Se: C:56.34; H:6.62. Encontrado: C:56,51; H:6,75.
Se
Ph
OH
2-(3-(2-feniletinil)-4,5-dihidroselenofen-2-il)prop an-2-ol (3o)
Rendimento: 0,072g (98%). RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 7,43-7,29 (m, 5H);
3,14 (m, 4H); 2,84 (sl, 1H); 1,65 (s, 6H). RMN 13C (CDCl3, 100 MHz): δ 159,62;
130,86; 128,33; 128,08; 123,21; 111,68; 96,63; 85,83; 73,75; 43,89; 29,42;
22,75. MS (intensidade relativa) m/z: 291 (100), 276 (56), 211 (30), 181 (21),
167 (40), 153 (51), 141 (31), 115 (37), 77 (22). Anal.(%) Calculado: C15H16OSe:
C:61,86; H:5,54. Encontrado: C:61,97; H:5,62.
Se
t-Bu
OH
2-(3-(3,3-dimetilbut-1-inil)-4,5-dihidroselenofen-2 -il)propan-2-ol
(3q). Rendimento: 0,054g (80%).RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 3,19 (s, 1H);
3,15-2,93 (m, 4H); 1,55 (s, 6H); 1,25 (s, 9H). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ
80
155,92; 112,50; 104,32; 75,58; 73,49; 43,91; 30,68; 29,30; 28,22; 22,83. MS
(intensidade relativa) m/z: 272 (100), 241 (21), 212 (30), 163 (23), 133 (63), 119
(38), 105 (47), 91 (64), 77 (34). Anal.(%) Calculado C13H20OSe: C:57,56;
H:7,43. Encontrado: C:57,68; H:7,48
Se
OH
SMe 2-metil-4-(2-(metiltio)-4,5-dihidroselenofen-3-il)b ut-3-in-2-ol
(3r). Rendimento: 0,045g (65%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 3,29 (t, J=
8,07Hz, 2H); 2,97 (t, J= 8,1Hz, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,21 (s, 1H); 1,56 (s, 6H).
RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ 142,03; 114,61; 99,98; 65,77; 42,00; 31,46; 25,52;
18,93. MS (intensidade relativa) m/z: 261 (65), 163 (59), 151 (100), 139 (29),
126 (52), 114 (31).
Se
Ph
SMe metil(3-(2-feniletinil)-4,5-dihidroselenofen-2-yl)s ulfeto (3s).
Rendimento: 0,068g (97%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,46-7,42 (m, 2H);
7,32-7,26 (m, 3H); 3,34 (t, J= 7,8 Hz, 2H); 3,09 (t, J= 7,8 Hz, 2H); 2,50 (s, 3H).
RMN C13 (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 142,37; 131,19; 128,23; 127,88; 123,51;
115,44; 95,49; 85,68; 42,08; 25,69; 19,13. MS (intensidade relativa) m/z: 280
(100), 132 (16), 184 (46), 152 (50), 141 (38), 126 (29), 115 (29), 89 (12).
Se
t-Bu
SMe (3-(3,3-dimetilbut-1-inil)-4,5-dihidroselenofen-2-i l)(metil)sulfeto
(3t). Rendimento: 0,057g (87%). RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 3,26 (t, J= 7,5
81
Hz, 2H); 2,94 (t, J= 7,8 Hz, 2H); 2,44 (s, 3H); 1.27 (s, 9H). RMN 13C (CDCl3, 50
MHz). MS (intensidade relativa) m/z: 259 (100), 244 (89), 149 (27), 135 (26),
115 (24), 91 (36), 77 (24).
Se
OH
SeBu 4-(2-(butilselanil)-4,5-dihidroselenofen-3-il)-2-me tilbut-3-in-2-
ol (3u). Rendimento: 0,085g (92%).RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 3,30 (t, J=
8,1Hz, 2H); 2,98-2,88 (m, 4H); 2.27 (s, 1H); 1,73 (quint, J= 7,5 Hz, 2H); 1,57 (s,
6H); 1,43 (m, 2H); 0,93 (t, J= 7,2 Hz, 3H). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ 132,83;
118,79; 99,05; 79,14; 65,77; 42,18; 32,88; 31,44; 28,90; 26,11; 22,77; 13,54.
MS (intensidade relativa) m/z: 351 (100), 333 (47), 236 (22), 214 (40), 181 (24),
117 (60), 90 (67), 77 (58).
Se
Ph
SeBu 2-(butilselanil)-3-(2-feniletinil)-4,5-dihidroselen ofeno (3v).
Rendimento: 0,070g (73%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,47-7,41 (m, 2H);
7,32-7,25 (m, 3H); 3,34 (t, J= 7,2 Hz, 2H); 3,05 (t, J= 7,2Hz, 2H); 2,96 (t, J=
7,5Hz, 2H); 1,76 (quint, J= 7,5Hz, 2H); 1,44 (sex, J= 7,5 Hz, 2H); 0,92 (t, J=
7,20Hz, 3H). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ 133,16; 131,17; 128,20; 127,85;
123,51; 119,64; 94,58; 86,58; 42,28; 32,89; 29,05; 26,24; 22,77; 13,51. MS
(intensidade relativa) m/z: 369 (50), 233 (44), 152 (100), 139 (20), 126 (28), 115
(21).
Se
t-Bu
SeBu 2-(butilselanil)-3-(3,3-dimetilbut-1-inil)-4,5-dihi droselenofeno
(3w). Rendimento: 0,086g (94%). RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ (ppm):4.30 ( t, J
7,8 Hz, 2H); 3,97-3,90 (m, 4H); 2,82-2,35 (m, 6H); 2,29 (s, 9H); 1,95 (t, J= 7,2
82
Hz, 3H).RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ 129,64; 120,12; 104,12; 76,02; 42,49;
32,90; 31,02; 30,55; 28,53; 25,87; 22,78; 13,55. MS (intensidade relativa) m/z:
349 (100), 334 (67), 278 (149), 196 (30), 131 (27), 117 (58), 91 (84), 77 (48).
2-(butilselanil)-3-(hept-1-inil)-4,5-dihidroselenof eno (3x).
Rendimento: 0,075g (82%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 3,28 ( t, J = 7,9 Hz,
2H); 2,92 (quart, J = 10,33 Hz, 4H); 2,35 (t, J = 6,7 Hz , 2H); 1,81-1,28 (m,
12H), 0,96-0,873 (m, 7H) RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ 129,27; 120,67; 95,89;
77,57; 42,60; 32,88; 30,97; 28,66; 28,41; 25,78; 22,77; 22,15; 19,68; 13,94;
13,50. MS (intensidade relatividade) m/z: 364 (71), 306 (80), 250 (100), 225
(38), 182 (16), 170 (58), 145 (32), 131 (21), 105 (27), 91 (98), 77 (75).
2.2.8 Procedimento geral para Iodociclizações
A uma solução do 2-alquilcalcogênio-3-alquinildihidroselenofeno
apropriado (0,25 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foram adicionados gradativamente
1,1 equivalentes de I2 dissolvido em 3 mL de CH2Cl2. Manteve-se a reação a
temperatura ambiente sob agitação pelos tempos indicados na Tabela 3. O
excesso de I2 foi removido lavando-se a reação com solução saturada de
Na2S2O3 (20 mL). Extraiu-se a reação com CH2Cl2 (3x 20 mL). A fase orgânica
foi seca com MgSO4 e concentrada sob vácuo. Os produtos obtidos foram
purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando-se um
gradiente de hexano e acetato de etila como eluentes.
3-iodo-2-fenil-4,5-dihidroselenofeno[2,3-b]tiofeno (4b)
Rendimento: 0,069g (70%) RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,57-7,35 (m, 2H);
3,84 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 3,22 (t, J = 7,8 Hz, 2H) RMN 13C (CDCl3, 50 MHz):
149,32; 144,02; 137,73; 129,06; 128,44; 128,36; 128,15; 128,85; 35,41; 31,31.
83
MS (intensidade relativa) m/z: 391 (54), 281 (31), 207 (62), 184 (48), 115 (13),
73 (43), 44 (100).
2-tert-butil-3-iodo-4,5-dihidroselenofeno[2,3-b]tio feno (4c).
Rendimento: 0,037g (40%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 3,76 (t, J= 7,8Hz,
2H); 3,15 (t, J = 7,8Hz, 2H); 1,48 (s, 9H). MS (intensidade relativa) m/z: 371
(32), 356 (100), 229 (13), 149 (14), 91 (19), 77 (15).
4-iodo-5-fenil-2,3-dihidroselenofeno[2,3-b]selenofe no (4e).
Rendimento: 0,079g (72%) RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 7,52-7,48 (m 2H);
7,43-7,34 (m, 3H); 3,77 (t, J= 7,8Hz, 2H); 3,24 (t, J= 7,8Hz, 2H).RMN 13C
(CDCl3, 50 MHz): δ 149,75; 147,53; 136,85; 132,33; 129,23; 128,42; 128,14;
127,49; 37,52; 30,67. MS (intensidade relativa) m/z: 439 (56), 312 (8), 231 (39),
152 (100), 126 (24), 112 (19).
2-tert-butil-3-iodo-4,5-dihidroselenofeno[2,3-b]sel enofeno
(4f). Rendimento: 0,037g (30%) RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 3,71 (t, J= 7,5Hz,
2H); 3,18 (t, J= 7,5Hz, 2H); 1,49 (s, 9H). MS (intensidade relativa) m/z: 419
(59), 404 (100), 277 (14), 196 (15), 116 (31), 91 (43), 65 (21).
4-iodo-5-pentil-2,3-dihidroselenofeno[2,3- b]selenofeno
(4g): Rendimento: 0,061g (35%) RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 3,74 (t, J = 7,7
Hz, 2H); 3,14 (t, J= 7,8Hz, 2H); 2,76 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 1,63-1,57 (m, 3H), 1,37-
84
1,30 (m, 4H); 0,98-0,91 (m, 3H). MS (intensidade relativa) m/z: 433 (45), 431
(41), 376 (100), 248 (24), 168 (28), 91 (22), 77 (30).
2.2.9 Procedimento para obtenção do 2-fenil-3-(feni letinil)-2,3-
dihidroselenofeno 5a
Em um tubo de Schlenck, sob atmosfera de argônio, contendo uma
solução de 5-fenil-4-(feniletinil)-2,3-dihidroselenofeno 4a ( 0,25 mmol, 0,078 g)
em tolueno (2 mL), adicionou-se o DDQ ( 0, 5 mmol, 0,112 g) e elevou-se a
temperatura a 90 ºC, e então deixou-se a reação sob agitação por 12 horas.
Após este tempo a reação foi diluída em acetato de etila (20 mL), extraindo-se
a fase orgânica com água (3x 20 mL). A fase orgânica foi seca MgSO4 e
concentrada sob vácuo. Os produtos obtidos foram purificados por
cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando-se hexano eluente.
2-fenil-3-(2-feniletinil)selenofeno (5a). Rendimento: 0,031g (40%)
RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): δ 7,87 (d, J = 5,9 Hz, 2H); 7,48-7,31 (m, 7H). RMN 13C (CDCl3, 50 MHz): δ 152,73; 135,69; 134,20; 131,36; 128,54; 128,32;
128,30; 128,21; 128,07; 123,40; 119,81; 102,34; 90,41; 86,66. MS (intensidade
relativa) m/z: 307 (98), 228 (100), 215 (20), 200 (17), 153 (21), 113 (48), 101
(14). Anal.(%) Calculado: C18H12Se: C:70.36; H:3.94. Encontrado: C: 70,49;
H:4,02.
85
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91
Capítulo 3
Espectros Selecionados
92
Se Ph
OH
Se Ph
OH
112233445566778899
1.9 3.4 2.0 2.1 6.7 0.8
Espectro de RMN 1H do composto 3a em CDCl3 a 200 MHZ.
101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150160160
Espectro de RMN 13C do composto 3a em CDCl3 a 50 MHZ.
93
Se Ph
OH
Se Ph
OH
001122334455667788991010
2.0 3.3 2.0 4.2 1.2
Espectro de RMN 1H do composto 3b em CDCl3 a 200 MHZ.
252550507575100100125125150150175175200200
Espectro de RMN 13C do composto 3b em CDCl3 a 50 MHZ.
94
Se Ph
OH
Se Ph
OH
001122334455667788991010
1.7 3.0 3.7 1.0 2.3 2.9 3.0
Espectro de RMN 1H do composto 3c em CDCl3 a 200 MHZ.
0255075100125150175200
127.2127.4127.6127.8128.0128.2128.4128.6128.8129.0129.2129.4129.6129.8130.0
Espectro de RMN 13C do composto 3c em CDCl3 a 50 MHZ.
95
Se Ph
OH
Se Ph
OH
-0.5-0.50.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.08.58.5
3.0 1.8 1.9 3.7 1.9 1.1
Espectro de RMN 1H do composto 3d em CDCl3 a 200 MHZ.
101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150
Espectro de RMN 13C do composto 3d em CDCl3 a 50 MHZ.
96
Se Ph
OBn
Se Ph
OBn
0123456789
8.4 1.6 2.2 1.5
3.103.153.203.253.303.353.403.45
1.9 2.0
Espectro de RMN 1H do composto 3e em CDCl3 a 200 MHZ.
255075100125150175200
127.20127.40127.60127.80128.00128.20128.40128.60128.80
Espectro de RMN 13C do composto 3e em CDCl3 a 50 MHZ
97
Se
n-C4H9
Ph
Se
n-C4H9
Ph
0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.08.58.5
1.5 2.8 1.8 1.6 1.7 4.7 3.3
Espectro de RMN 1H do composto 3f em CDCl3 a 200 MHZ.
255075100125150175200
146.60146.80147.00147.20147.40147.60147.80148.00148.20
Espectro de RMN 13C do composto 3f em CDCl3 a 50 MHZ
98
Se
n-C5H11
Ph
Se
n-C5H11
Ph
0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.08.58.5
3.0 1.6 3.9 1.9 2.4 4.2 3.0
Espectro de RMN 1H do composto 3g em CDCl3 a 200 MHZ.
101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150
Espectro de RMN 13C do composto 3g em CDCl3 a 50 MHZ
99
Se
n-C6H13
Ph
0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.08.58.5
2.7 1.5 1.8 1.8 1.8 10.1 3.8
Espectro de RMN 1H do composto 3h em CDCl3 a 200 MHZ
101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150
Espectro de RMN 13C do composto 3h em CDCl3 a 50 MHZ
100
Se
t-Bu
Ph
Se
t-Bu
Ph
0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.08.58.59.09.0
9.0 3.8 2.9 1.9
Espectro de RMN 1H do composto 3i em CDCl3 a 200 MHZ
0102030405060708090100110120130140150160170180190
126.4126.6126.8127.0127.2127.4127.6127.8128.0128.2128.4128.6128.8129.0129.2129.4129.6
Espectro de RMN 13C do composto 3i em CDCl3 a 50 MHZ
101
Se
Ph
Ph
Se
Ph
Ph
0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.08.58.5
4.0 1.9 9.2
Espectro de RMN 1H do composto 3j em CDCl3 a 200 MHZ
101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150
Espectro de RMN 13C do composto 3j em CDCl3 a 50 MHZ
102
Se Ph
OMe
Se Ph
OMe
0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.08.58.5
3.3 4.0 1.7 5.4 2.1
Espectro de RMN 1H do composto 3k em CDCl3 a 200 MHZ
101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150160160170170
Espectro de RMN 13C do composto 3k em CDCl3 a 50 MHZ
103
Se
Ph
Se
Ph
-0.5-0.50.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.08.58.5
5.0 0.7 1.9 1.8
Espectro de RMN 1H do composto 3l em CDCl3 a 200 MHZ
101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140
Espectro de RMN 13C do composto 3l em CDCl3 a 50 MHZ
104
Se
OH
Se
OH
0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.0
6.0 0.9 1.8 1.8 0.7
Espectro de RMN 1H do composto 3m em CDCl3 a 200 MHZ
101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140
Espectro de RMN 13C do composto 3m em CDCl3 a 50 MHZ
105
Se
t-Bu
Se
tBu
0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.0
1.7 1.8 0.8 9.0
Espectro de RMN 1H do composto 3n em CDCl3 a 200 MHZ
00101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150
Espectro de RMN 13C do composto 3n em CDCl3 a 50 MHZ
106
Se
Ph
OH
Se
Ph
OH
0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.0
3.9 6.0 0.8 5.3
Espectro de RMN 1H do composto 3o em CDCl3 a 200 MHZ
0102030405060708090100110120130140150160170
123124125126127128129130131132
Espectro de RMN 13C do composto 3o em CDCl3 a 50 MHZ
107
Se
tBu
OH
Se
tBu
OH
0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.0
9.0 5.7
2.953.003.053.103.153.20
0.9 4.0
Espectro de RMN 1H do composto 3q em CDCl3 a 200 MHZ
00101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150160160170170
Espectro de RMN 13C do composto 3q em CDCl3 a 50 MHZ
108
Se
OH
SMe
Se
OH
SMe
0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.5
2.0 2.0 3.0 0.8 6.0
Espectro de RMN 1H do composto 3r em CDCl3 a 200 MHZ
00101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150
Espectro de RMN 13C do composto 3r em CDCl3 a 50 MHZ
109
Se
Ph
SMe
Se
Ph
SMe
0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.08.58.59.09.0
3.0 1.8 2.0 2.1 3.0
Espectro de RMN 1H do composto 3s em CDCl3 a 200 MHZ
101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150160160170170180180
Espectro de RMN 13C do composto 3s em CDCl3 a 50 MHZ
110
Se
t-Bu
SMe
Se
t-Bu
SMe
0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.0
9.0 2.7 1.9 1.9
Espectro de RMN 1H do composto 3t em CDCl3 a 200 MHZ
00252550507575100100125125150150175175200200
Espectro de RMN 13C do composto 3t em CDCl3 a 50 MHZ
111
Se
OH
SeBu
Se
OH
SeBu
-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.0
3.0 0.9 4.1 1.9
1.201.301.401.501.601.701.801.90
1.0 2.6 0.9
Espectro de RMN 1H do composto 3u em CDCl3 a 200 MHZ
00101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150
Espectro de RMN 13C do composto 3u em CDCl3 a 50 MHZ
112
Se
Ph
SeBu
Se
Ph
SeBu
0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.0
1.8 2.0 2.2 3.0 2.0 3.0 2.2 1.7
Espectro de RMN 1H do composto 3v em CDCl3 a 200 MHZ
0102030405060708090100110120130140150
123124125126127128129130131132133134135
Espectro de RMN 13C do composto 3v em CDCl3 a 50 MHZ
113
Se
t -Bu
SeBu
Se
t -Bu
SeBu
0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.59.0
4.2 2.0 3.1
0.600.801.001.201.401.601.80
3.7 3.2 2.8 9.4
Espectro de RMN 1H do composto 3w em CDCl3 a 200 MHZ
00252550507575100100125125150150175175200200
Espectro de RMN 13C do composto 3w em CDCl3 a 50 MHZ
114
Se
n-C5H11
SeBu
Se
n-C5H11
SeBu
0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.0
1.9 3.7 1.9 10.3 6.0
Espectro de RMN 1H do composto 3x em CDCl3 a 200 MHZ
0102030405060708090100110120130140
74.674.875.075.275.475.675.876.076.276.476.676.877.077.277.477.677.878.078.278.478.678.879.079.2
Espectro de RMN 13C do composto 3x em CDCl3 a 50 MHZ
115
SSe
I
Ph
00112233445566778899
1.7 1.7 5.0
Espectro de RMN 1H do composto 4b em CDCl3 a 200 MHZ
255075100125150175200
146.8147.0147.2147.4147.6147.8148.0148.2148.4148.6148.8
Espectro de RMN 13C do composto 4b em CDCl3 a 50 MHZ
116
SSe
I
tBu
0011223344556677889910101111
1.7 1.8 9.0
Espectro de RMN 1H do composto 4c em CDCl3 a 200 MHZ
117
SeSe
I
Ph
SeSe
I
Ph
001122334455667788991010
1.9 1.8 5.0
Espectro de RMN 1H do composto 4e em CDCl3 a 200 MHZ
00101020203030404050506060707080809090100100110110120120130130140140150150
Espectro de RMN 13C do composto 4e em CDCl3 a 50 MHZ
118
0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.08.58.5
1.8 1.6 9.0
Espectro de RMN 1H do composto 4f em CDCl3 a 200 MHZ
119
SeSe
I
n-C5H11
0.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.0
1.6 1.6 1.6 3.0 4.4 2.3
Espectro de RMN 1H do composto 4g em CDCl3 a 200 MHZ
120
Se
Ph
Ph
Se
Ph
Ph
-0.5-0.50.00.00.50.51.01.01.51.52.02.02.52.53.03.03.53.54.04.04.54.55.05.05.55.56.06.06.56.57.07.07.57.58.08.08.58.5
9.0 2.6
Espectro de RMN 1H do composto 5a em CDCl3 a 200 MHZ
30405060708090100110120130140150160
126.8127.0127.2127.4127.6127.8128.0128.2128.4128.6128.8129.0129.2129.4129.6129.8
Espectro de RMN 13C do composto 5a em CDCl3 a 50 MHZ
121